Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms: Nach - GI

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms:
Nach klinischer Situation oder
molekularen Markern entscheiden?
PD Dr. Ulrich Hacker, Uniklinik Leipzig (UCCL)
Übersicht
1) Aktuelle Therapiestandards:
• Stadium II/Stadium II mit Risikofaktoren
• Stadium III/Stadium III bei älteren Patienten
(>70 Jahren)
2) Stellenwert molekularer Marker:
• Prognoseabschätzung/Therapiewahl
Aktuelle S3-Leitlinienempfehlungen
Stadium
Stadium III
Stadium III
>70 Jahre
Empfehlungsgrad Protokoll
A
FOLFOX/CAPOX
5-FU/Capecitabin
A
5-FU/Capecitabin
Stadium II mit RF*
B
5-FU/Capecitabin
Stadium II ohne RF
0
5-FU/Capecitabin
* Tumoreinriss/-perforation, Not-OP, ≤ 12 untersuchte LK
TNM Staging System AJCC-7 vs. AJCC-6
AJCC-6
AJCC-7 (2010)
T3a/bN0
T4aN0
Infiltration des viszeralen Peritoneums
T4bN0
Infiltration/Adhärenz anderer
Organe/Strukturen
AJCC-7
IIB; 76,3%
IIC; 58,8%
p<0,001
SEER-Database 1991-2003: n=158.483
Gao, BMC Cancer 2013 13:123
5-FU beim Kolonkarzinom im Stadium II
QUASAR-Studie: Beobachtung vs. 5-FU/LV
n=3238, 92% St. II, 71% Kolonkarzinome
• Kolonkarzinom St. II: Gewinn
im 5-Jahres OS 3,6%
• Kein Vorteil für Patienten
≥70 Jahre
QUASAR, Lancet 2007 370:2020
• Metaanalysen zeigen Verbesserung im DFS, nicht aber im OS.
5-FU/Oxaliplatin Kombinationen im Stad. II
MOSAIC Studie:
R
LV/5-FU
FOLFOX4: LV/5-FU+Oxaliplatin
alle 2 Wochen, 6 Monate
• Kein Vorteil für FOLFOX in
der Subgruppe im Stad. II
• NSABP C-07 Stadium II: Geringer Vorteil im DFS (ns).
• HR Stadium II: Verbesserung im DFS (82 vs. 77%), OS 2%
besser (ns), kleine Fallzahl.
Andre, J Clin Oncol. 2009 27:3109
Kuebler, J Clin Oncol. 2007 25:2198
Tournigand, J Clin Oncol. 2012 30:3353
„Stage-Migration“ im Stad. II
Daten aus der ACCENT Database
5-FU basierte CTx; Vergleich zweier Zeiträume: 1978-1995 vs. 1996-2007
• Niedrigere Rückfallrate im Stadium II im Zeitraum 1996-2007 vs.
1978-1995 (HR 0,76; 95% CI 0,67-0,87; p<0,001)
• Besseres Überleben bei 5-FU behandelten Patienten im Stadium
II im jüngeren Zeitraum (HR 0,76; 95% CI 0,58-0,76; p<0,001)
• Absoluter Rückgang in der 5-Jahres Mortalität von 17% auf 11%
(HR 0.67; 95% CI 0,58 to 0,76; p<0,001)
• Es wurden im jüngeren Zeitraum mehr LK untersucht.
„Stage Migration“
Shi, J Clin Oncol. 2013 31:3656
„Stage-Migration“ im Stad. II
Daten aus der ACCENT Database
5-FU basierte CTx; Vergleich zweier Zeiträume: 1978-1995 vs. 1996-2007
• Niedrigere Rückfallrate im Stadium II im Zeitraum 1996-2007 vs.
1978-1995 (HR 0,76; 95% CI 0,67-0,87; P<0,001)
• Besseres Überleben bei 5-FU behandelten Patienten im Stadium
II im neueren Zeitraum (HR 0,76; 95% CI 0,58-0,76; p<0,001)
• Absoluter Rückgang in der 5-Jahres Mortalität von 17% auf 11%
(HR 0.67; 95% CI 0,58 to 0,76; p<0,001)
• Es wurden im jüngeren Zeitabschnitt mehr LK untersucht.
„Stage Migration“
Shi, J Clin Oncol. 2013 31:3656
Mismatch-Repair Defizienz (dMMR)/MSI
• Etwa 15% der kolorektalen Karzinome entwickeln sich auf
dem Boden einer Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR).
Mismatch-Repair Proteine
(Immunhistochemie)
Mikrosatelliteninstabilität
(Mikrosatelliten-Marker)
• Gute Übereinstimmung zwischen den Methoden
Mismatch-Repair Defizienz (dMMR)/MSI
• Eine MMR-Defizienz ist im Stad. II etwas häufiger als im
Stadium III (21 vs. 14%).
Bertagnolli, J Clin Oncol. 2011 29:315
• Die Prognose von Tumoren mit dMMR ist besser.
Ribic, NEJM. 2003 349:247
Roth, J Clin Oncol. 2010 28:466
• Eine 5-FU basierte Chemotherapie ist bei dMMR nicht/weniger
wirksam.
Popat, J Clin Oncol. 2005 23:60
Sargent, J Clin Oncol. 2010 28:3219
• Wirksamkeit von 5-FU ist bei hereditärem, nicht aber bei
sporadischem Auftreten der MMR-Defizienz erhalten.
Sinicrope, JNCI 2011 103:863
Prognose und MMR-Status
Daten aus der ACCENT Database
n=7803 (17 Studien)
• Follow-up von 7 Jahren (OS, Zeit bis zum Rezidiv)
• Prognostische Analyse in der Chirurgie-Gruppe und der
5-FU Mono-Gruppe
• Analysenmethode:
5-FU/
Irinotecan
OP
14 Studien MSI
1 Studie Immunhistochemie (IHC)
2 Studien MSI + IHC
• Gute Übereinstimmung der Methoden
5-FU
5-FU/
Oxaliplatin
Sargent, ASCO 2014 Abstract 3507
Prognose und MMR-Status
• MSI: Jüngeres Alter, weibl. Geschlecht, N0, T3/4, re. Kolon
TTR
5-Jahres rezidivfreies
Intervall
Stad. II
dMMR
pMMR
Chirurgie
89%
74%
5-FU
mono
88%
Chirurgie
5-FU
mono
OS
HR
5-Jahres Overall
Survival
HR
dMMR
pMMR
0,35*
90%
78%
0,37*
83%
0,84
88%
87%
0,91
60%
47%
0,79
59%
54%
0,84
72%
64%
0,82
77%
71%
0,81
* p=0,013
Stad. III
p=0,040
p=0,039
• MMR-Status ist nach OP prognostisch im Stadium II und III
• Formal keine sichere Aussage bzgl. 5-FU-Wirksamkeit.
Nur 868 (11,1%) der Patienten waren randomisiert zwischen OP und 5-FU.
Sargent, ASCO 2014 Abstract 3507
Prognose und MMR-Status
TTR
5-Jahres rezidivfreies
Intervall
Stad. II
dMMR
pMMR
Chirurgie
89%
74%
5-FU
mono
88%
Chirurgie
5-FU
mono
OS
HR
5-Jahres Overall
Survival
HR
dMMR
pMMR
0,35*
90%
78%
0,37*
83%
0,84
88%
87%
0,91
60%
47%
0,79
59%
54%
0,84
72%
64%
0,82
77%
71%
0,81
* p=0,013
Stad. III
p=0,040
p=0,039
• aber: Hervorragende Prognose bei dMMR im Stad. II
Sargent, ASCO 2014 Abstract 3507
Oxaliplatin-Kombination und MSI-H
AGEO Multizentrische Studie
• n=528;11 Zentren; MSI-Analyse; Alter: 70±17 Jahre
• Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)
• 57% Stadium II, 43% Stadium III
• Effektivität einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU
bzw. FOLFOX hinsichtlich Relaps-Free Survival?
RFS
5-FU mono
n=51
FOLFOX
n=119
HR 1,02
95%CI 0,60-1,73
HR 0,46
95%CI 0,23-0,79
66%
84%
3-Jahres RFS*
* OP alleine, n=263: 75%
Tougeron, ASCO 2014 Abstract 3508
Oxaliplatin-Kombination und MSI-H
Multivariate Analyse:
• Adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin verbessert RFS
(HR 0,29; 95% CI 0,13-0,65 p=0,003)
Subgruppenanalyse:
• Signifikanter Vorteil von FOLFOX im Vergleich zu 5-FU
und Chirurgie allein im Stadium III
(HR 0,32; 95% CI 0,17-0,62; p<0,001)
• Trend für Hochrisiko-Stadium II
(HR 0,13; 95% CI 0,02-0,96; p=0,05)
• Kein Einfluss des Mechanismus (sporadisch vs. HNPCC)
Tougeron, ASCO 2014 Abstract 3508
Aspirin/NSAR und PIK3CA-Mutationen
• Die Einnahme von Aspirin nach der Diagnosestellung
verbessert die Prognose von KRK Patienten.
• Für diesen Effekt wurde kürzlich eine Abhängigkeit vom
Vorhandensein von Mutationen in der PIK3CA gezeigt.
Liao, NEJM 2012 367:1596
Aspirin/NSAR und PIK3CA-Mutationen
VICTOR Studie (Rofecoxib vs. Placebo)
n=896; Kolonkarzinom im Stadium II und III
• PIK3CA-Mutationsstatus nicht prädiktiv für Rofecoxib aber für ASS Effekt.
ASS-Einnahme/
keine PIK3CA-Mutation
ASS-Einnahme/
PIK3CA-Mutation
• Verminderte Rezidivrate HR 0,11; 95% CI, 0,001- 0,832; p=0,027
pINTERACTION=0,024
• Vorteil im OS nicht signifikant
Domingo, J Clin Oncol 2013 31:4297
Aspirin/NSAR und PIK3CA-Mutationen
• Holländische Registerdaten haben ein entgegengesetztes
Ergebnis erbracht.
• Patienten mit KRK ohne PIK3CA Mutation profitierten hier
besonders von einer ASS Einnahme.
 mut. PI3KCA HR 0,73; p=0,4
 wt PI3KCA HR 0,55; p<0,001
Reimers, JAMA Int Med 2014 174:732
Datenlage noch sehr inkonsistent
• In Großbritannien wird aktuell der Add-Aspirin Trial
aufgelegt mit prospektiver Biomarker Validierung.
Genexpressionsprofile
• Verschiedene Tests, die auf der Analyse der mRNA-Expression an
gefrorenem Frischgewebe oder Paraffin-fixiertem Material basieren.
• Es ergeben sich unterschiedliche Signaturen (n=5 bis n=634 Gene).
Beispiel: Oncotype DX
Test/Hersteller
Signatur
Material
Studien
Literatur
Oncotype DX
12 Gene
Colon Cancer assay
bezogen auf
Zellzyklus u.
Tumorstroma
Formalinfixiert
Etablierung:
NSABP C-01/02
NSABP C-04
NSABP C-06
n=1851
O´Connell, J Clin
Oncol.
2010 28:3937
Genomic Health
Validierung:
QUASAR
Gray, J Clin Oncol.
2011 29:4611
CALGB 9581
Venook, J Clin Oncol.
2013 31:1775
NSABP C-07
Yothers , J Clin Oncol.
2013 31:4512
Genexpressionsprofile
NSABP C-07: Stadium II/III, FLOX vs. LV/5-FU
• Prognosefaktor für Rezidiv unabhängig von: Stadium, MMR-Status,
LK, Grading, Behandlungsarm; p=0,01. DFS und OS; p<0,001.
CALGB 9581: Stadium II, Edrecolomab vs. Beobachtung
• Prognosefaktor für Rezidiv unabhängig von: T-Stadium, MMR-Status,
LK-Anzahl, Grading und lymphatischer Invasion.
• Subgruppe pMMR/T3:
RS
Pat. [%]
5-Jahres Rezidivrate
niedriger RS
44%
13% (10% - 16%)
int RS
34%
16% (13% - 19%)
hoher RS
22%
21% (16% - 26%)
Keine Prädiktion bzgl. Therapie, noch kein Standard
Ausblick: Konsensus-Signatur beim KRK
Colorectal Cancer Subtyping Consortium
Dienstmann, ASCO 2014 Abstr. 3511
Zusammenfassung
1. Keine Änderungen im Stadium III.
2. Keine Änderungen bei der Stratifizierung nach klinischer
Risikokonstellation im Stadium II.
3. MMR-Status bedeutsam für die Therapiewahl im Stadium II.
4. FOLFOX wirksam bei dMMR in der adjuvanten Situation.
5. Widersprüchliche Daten bzgl. PIK3CA-Mutationen und
ASS-Wirkung.
6. Noch kein Stellenwert von Genexpressionsprofilen für die
Therapiewahl in der Praxis.
Anhang
Klinische Risikostratifizierung
Hochrisiko-Konstellation
Risikofaktor
T4
Anzahl untersuchter LK
S3-Leitlinie 2012
ESMO 2012
NCCN
Version 3
2014
+
+
+
+ (<12)
+ (<12)
+ (<12)
+
+*
Schlechte Differenzierung
Perforation
+
+
+
Obstruktion
+
+
+
Lymphatische Invasion
+
+
Perineurale Invasion
+
+
Resektionsrand
Notfall-OP
* nur bei MSI-H
+
+
K-Ras Status als Prognosefaktor im
Stadium II/III
• Es existieren widersprüchliche Daten zum prognostischen
Einfluss von K-Ras Mutationen beim kolorektalen Karzinom.
• In der PETACC-3 Studie waren K-Ras-Mutationen im
Stadium II/III nicht prognostisch für das RFS und das OS.
Roth, J Clin Oncol 2010 28:466
Daten aus der N0147 Studie (FOLFOX±Cetuximab)
Stadium III, n=3018, B-Raf wt; Codon 12 (n=779) und 13 (n=220) Mutationen
• Codon 12 mit kürzerem DFS (multivariat, HR 1,52; p<0,0001)
• Codon 13 mit kürzerem DFS (multivariat, HR 1,36; p=0,0284)
• Mutationen im proximalen Kolon sign. häufiger.
Yoon, Clin Cancer Res 2014 20:OF1
K-Ras Status als Prognosefaktor im
Stadium II/III
Daten aus der PETACC8 Studie (FOLFOX±Cetuximab)
Stadium III, n=3018, B-Raf wt; K-Ras Exon 2 Mutationen
• 638 von 1657 Patienten mit K-Ras Mutation
• Codon 12 Mutationen mit kürzerer TTR (HR1,67; p<0,001)
• Codon 13 Mutationen nicht prognostisch für TTR
(HR 1,23; p=0,26)
• Effekt des K-Ras-Status auf die TTR nur bei distalen
Tumoren.
Taieb, WCGCI 2014 Abstract O-0024
Daten aus der NO147 Studie werden bestätigt
„CpG Island Methylator“ Phänotyp (CIMP)
und Therapieansprechen
• Eine genomweite Erhöhung der Frequenz von
Methylierungen in CpG-Inseln wird als „CpG Island
Methylator“ Phänotyp (CIMP) bezeichnet
• 30%-40% proximale KRK, 3-12% distal KRK und Rektum.
• CIMP kann eine dMMR bedingen, überwiegend durch
Methylierung des MMR-Proteins MLH1.
• Es liegen widersprüchliche Daten zum Stellenwert von
CIMP für die Prädiktion der Wirksamkeit von 5-FU in der
adjuvanten Therapie aus kleinen Kohorten vor.
„CpG Island Methylator“ Phänotyp (CIMP)
und Therapieansprechen
Daten aus der CALGB 89803 Studie (5-FU vs. ILF)
Stadium III, n=615, CIMP
• Kein prognostischer Stellenwert von CIMP+ (multivariat).
• CIMP+: Schlechteres OS in 5-FU-Arm (HR 2,06; p=0,0005).
• kein Unterschied im OS IFL
vs. 5-FU (HR 0,9; p=0,65)
• Interaktion dMMR/CIMP:
CIMP+/dMMR-D günstig vs.
CIMP+/pMMR; OS p=0,005,
DFS p=0,005
5-FU/CIMP-
5-FU/CIMP+
Shiovitz, Gastroenterology 2014 accept. Manuscript