2012_11_21_Einfluss d. neuroendokr. Stressantwort

21. November 2012
Der Einfluss der neuroendokrinen Stressantwort
auf atopische Erkrankungen
Dr. rer. nat. Katrin Huesker
Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected]
Neurodermitis ist ein gut untersuchtes Beispiel für
atopische Erkrankungen
• Prävalenz 1-3% bei Erwachsenen
(Schmitt et al., Hautarzt 2008; 59: 841-850)
• Quälender Juckreiz
• Immunologie der Neurodermitis:
- Überschießende Immunreaktion in der Haut
- TH2-Dominanz
- Eosinophilie
www.dermpedia.org
Zwischen Atopie und Stress
besteht ein enger Zusammenhang
Jucknix.de
Schmitt et al., Hautarzt 2008; 59: 841-850
Welche Rolle spielt die neuroendokrine Stressantwort
bei der Pathogenese?
Liezmann et al.,
Dermato-endocrinology
2011; 3: 37-40
HHN
NNA
SA
Neuroendokrine Stressantwort -> drei Stressachsen:
• HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde
• SA: sympathische Stressachse
• NNA: Neuropeptid-Neurotrophin-Achse („brain-skin-connection“)
Welche Rolle spielt die neuroendokrine Stressantwort
bei der Pathogenese?
Liezmann et al.,
Dermato-endocrinology
2011; 3: 37-40
HHN
NNA
SA
Neuroendokrine Stressantwort -> drei Stressachsen:
• HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde
• SA: sympathische Stressachse
• NNA: Neuropeptid-Neurotrophin-Achse („brain-skin-connection“)
Die „brain-skin-connection“ bei Atopie:
Nervensystem und
Haut sind funktionell
verknüpft!
Roosterman et al.,
Physiological reviews 2006;
86:1309-79
BDNF (brain derived neurotrophic factor)
ist ein Botenstoff zwischen Immunsystem und Nervensystem
-> fördert die Akkumulation von Eosinophilen und vermittelt Juckreiz
„Juckreiz“
Eosinophile
BDNF
sensorische
Nervenfaser
Raap et al., Journal of allergy and clinical immunology 2005; 115: 1268-1275
Der BDNF-Serumspiegel korreliert mit dem Schweregrad
der Neurodermitis und dient als Verlaufsparameter
Raap et al., Journal of allergy and clinical immunology 2005; 115: 1268-1275
Stresshormone der HHN-Achse und aus dem
Nebennierenmark spielen eine ursächliche Rolle
Liezmann et al.,
Dermato-endocrinology
2011; 3: 37-40
HHN
Cortisol
NNA
SA
Noradrenalin,
Adrenalin
HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde
SA: sympathische Stressachse
NNA: Neuropeptid-Neurotrophin-Achse („brain-skin-connection“)
Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden
(HHN) -Achse produziert Cortisol
Cortisol wirkt über Bindung an
den Glukokortikoid-Rezeptor (GR)
Hypothalamus
Hypophyse
GR
GR
Cortisol
Squire et al., Academic Press 2008
Nebennierenrinde
Neurodermitis-Patienten produzieren weniger Cortisol bei Stress
Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:4245-4251
Eine insuffiziente Cortisol-Produktion begünstigt
eine überschießende Immunreaktion
Straub (Hrsg.),
Psycho-NeuroEndokrinoImmunologie,
2006
Hemmung des Glukokortikoid-Rezeptors (GR)
verursacht Exantheme
RU486
Hypothalamus GR
RU486
Hypophyse
GR
Cortisol
Nebennierenrinde
Laue et al., J Clin Endocrinol
Metab 1990; 71: 1474-1480
Trotzdem ist die Aktivität des Glukokortikoid-Rezeptors bei
Neurodermitis normal (nach Buske-Kirschbaum et al., 2002)
Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:4245-4251
Daher ist anders als bei Depression und Chronic Fatigue
bei Neurodermitis eine normale GR-Aktivität zu erwarten ?
Stresshormone der HHN-Achse und aus dem
Nebennierenmark spielen eine ursächliche Rolle
Liezmann et al.,
Dermato-endocrinology
2011; 3: 37-40
HHN
Cortisol
NNA
SA
Noradrenalin,
Adrenalin
HHN: Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinde
SA: sympathische Stressachse
NNA: Neuropeptid-Neurotrophin-Achse („brain-skin-connection“)
Die sympathische Stressachse produziert Adrenalin
und Noradrenalin
Noradrenalin,
Adrenalin
Rückenmark
Nebennierenmark
Neurodermitis-Patienten haben häufig
erhöhte Adrenalin- und Noradrenalin-Spiegel
(basal und bei Stressreiz)
Basal:
Bei Stressreiz:
Buske-Kirschbaum et al., J Clin Endocr Metabol 2002; 87:4245-4251
Noradrenalin / Adrenalin fördern TH2-Dominanz
Straub (Hrsg.), Psycho-Neuro-Endokrino-Immunologie, 2006
CD4-Lymphozyten
(Helferzellen)
TH1-Helferzellen
TH2-Helferzellen
CD25+/CD127
Treg-Zellen
TH17-Helferzellen
„Angriffszellen“
sezernieren nach Aktivierung IFN-γγ
Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer TZellen, Elimination von infizierten,
veränderten und vermeintlich veränderten
Körperzellen
„Immunmodulierende Zellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5
Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der
Soforttypallergie
„Toleranzinduzierende Zellen“
„Bremszellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-10
Aufgabe: Verhinderung und Bremsung
von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung
„Kontrollzellen“
sezernieren nach Aktivierung IL-17
Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der
dauerhaften Kontrolle wenn diese
nicht aus dem Körper entfernt werden
TH2-Dominanz ist typisch nicht nur für Atopie
sondern generell für chronisch-entzündliche Erkrankungen
Beispielbefund TH1-TH2-Balance:
TH2-Dominanz bei Nicht-Atopikern: chronische Entzündung!
Metalle
Pestizide
Traumata
Pilze
EMF
Industriegifte
Bakterien
Lösungsmittel
Viren
Weichmacher
Nahrungsmittel
Nitrosativer Stress
Stickstoffmonoxid ↑
Superoxid ↑
iNOS ↑
Peroxynitrit ↑
Mitochondriopathie
ATP ↓
Entzündung
TNF-α
IFN-γ
Histamin
Gestörte
Immuntoleranz
TH2-Dominanz
Verlust von
Treg-Zellen
Oxidativer Stress
Abb. modifiziert nach Pall: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple
Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others, ISBN 078902389X
chronischer – aber nicht akuter – Stress fördert auch bei
Nicht-Atopikern Immunsuppression und TH2-Dominanz
akuter Stress
chronischer Stress
Resilienz
erhöhte Entzündungsbereitschaft
Immunbalance
Immunsuppression
• angeborene u. adaptive
Immunreaktion ↑
• angeborene u. adaptive
Immunreaktion ↓
• TH1- oder TH2-Antwort ↑
• TH2-Antwort ↑
modifiziert nach Dhabhar et al., Integr comp Biol 2009; 49: 215-236
Bei Neurodermitis-Patienten verursacht bereits akuter Stress
die typischen immunologischen Veränderungen
HHN-Achse hypoaktiv
(Cortisol ↓)
• Immunologie der Neurodermitis:
- Überschießende Immunreaktion in der Haut
- TH2-Dominanz
- Eosinophilie
• quälender Juckreiz
sympath. Stressachse hyperaktiv
(Adrenalin, Noradrenalin ↑)
Brain-skin-connection
(BDNF ↑)
Zwischen der neuroendokrinen Stressantwort
und dem Immunsystem bestehen
Wechselwirkungen!
HHN-Achse hypoaktiv
(Cortisol ↓)
• Immunologie der Neurodermitis:
- Überschießende Immunreaktion in der Haut
- TH2-Dominanz
- Eosinophilie
• quälender Juckreiz
sympath. Stressachse hyperaktiv
(Adrenalin, Noradrenalin ↑)
Brain-skin-connection
(BDNF ↑)
z.B. wirkt im Übermaß freigesetztes Histamin
auch im ZNS
HHN-Achse hypoaktiv
(Cortisol ↓)
• Immunologie der Neurodermitis:
- Überschießende Immunreaktion in der Haut
- TH2-DominanzHistamin- Eosinophilie Überschuss
• quälender Juckreiz
sympath. Stressachse hyperaktiv
(Adrenalin, Noradrenalin ↑)
Brain-skin-connection
(BDNF ↑)
Histamin wirkt auf die HHN-Achse
– direkt und indirekt
Aktivierung der HHN-Achse
über H1- und H2-Rezeptoren
im Hypothalamus
IL-1, IL-6,
TNF-α
α
Hypothalamus GR
GR
Hypophyse
Macht Blut-Hirn-Schranke
durchlässig für Zytokine, die
die HHN-Achse aktivieren
Kjaer et al., European J Endocrinology 1998; 139: 238-243
Ashton und Cunha-Vaz, Archives of Ophthalmology 1965; 73: 211-223
Cortisol
Nebennierenrinde
Ein Histamin-Überschuss entsteht nicht nur bei
allergischer Entzündung
...sondern generell bei Missverhältnis zwischen Histamin-Freisetzung
(Ernährung!) und Histamin-Abbau (Diaminooxidase, DAO)
-> verminderte DAO-Aktivität bei Darmerkrankungen, aber auch DAO-SNPs!
Spielt Histamin-Intoleranz eine Rolle in der
Pathogenese der Neurodermitis?
Neurodermitis
-> DAO-Aktivität erniedrigt
(Ionescu und Kiel, Allergy 1988; 43:318-319)
-> histaminreiche Kost verschlechtert die Symptomatik
(New England Journal of Medicine 1984; 311: 372-376)
Befundbeispiel
Fallvorstellung:
Besserung der Symptomatik durch histaminarme Kost?
Stress-Management wirksam bei Neurodermitis
Zusammenfassung
• Akuter Stress führt bei Atopikern zu einer inadäquaten
Reaktion der drei neuroendokrinen Stressachsen
• Die fehlregulierte Stressantwort ist ursächlich für die
überschießende Immunantwort mit TH2-Dominanz,
Eosinophilie, Juckreiz
• Bei Nicht-Atopikern führen chronischer (nicht akuter) Stress
oder chronische Entzündung ebenfalls zu TH2-Dominanz
• Studien weisen darauf hin, dass Histamin aus der Nahrung
das Krankheitsgeschehen beeinflusst