Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Cholangiokarzinome – aktuelle Therapie Zusammenfassung Cholangiozelluläre Karzinome (CCC) sind seltene Tumoren und entstehen durch die maligne Entartung der Epithelzellen intra- und extrahepatischer Gallenwege. Eine Einteilung ist durch die anatomische Lokalisation in intrahepatische (periphere), perihiläre (Klatskin-Tumoren) und extrahepatische (distale) CCC möglich. Die Prognose der CCC ist aufgrund des meist fortgeschrittenen Stadiums bei Erstdiagnose schlecht. Die Operation ist die einzige kurative Therapieoption. Für die palliative Situation stehen neben der Chemotherapie verschiedene lokoregionäre Verfahren zur Verfügung. Schlüsselwörter Cholangiozelluläres Karzinom (CCC) | Klatskin-Tumor | photodynamische Therapie (PDT) PD Dr. Volker Brass PD Dr. Volker Brass Interdisziplinäre Gastrointestinale Endoskopie Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. Freiburg Fragenbeantwortung unter www.falkfoundation.de Titelbild: ERCP-Untersuchung eines distalen extrahepatischen Cholangiokarzinoms Falk Gastro-Kolleg Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 1 Cholangiokarzinome – aktuelle Therapie Einteilung und Staging Zusammen mit den Gallenblasenkarzinomen gehören die cholangiozellulären Karzinome (CCC) zu den biliären Neoplasien. Histologisch handelt es sich überwiegend um Adenokarzinome mit cholangiozytärer Differenzierung. CCC bilden eine heterogene Gruppe von Tumoren und können nach der anatomischen Lokalisation eingeteilt werden. Man unterscheidet intrahepatische CCC, die im Leberparenchym lokalisiert sind, von perihilären Klatskin-Tumoren und distalen extrahepatischen CCC unterhalb des Abgangs des Ductus cysticus. Die Klassifikation der intrahepatischen und distalen CCC erfolgt nach dem TNM (Tumor-Node-Metastasis)-System [1]. Im Gegensatz hierzu unterteilt die Bismuth-Corlette-Einteilung Klatskin-Tumoren anhand der Ausbreitung entlang der Gallengänge im Hilusbereich (Typ I, II, IIIa, IIIb, IV) [2]. P CCC bilden eine heterogene Gruppe von Tumoren und können nach der anatomischen Lage eingeteilt werden. Epidemiologie und Risikofaktoren CCC sind seltene Tumoren mit einer Inzidenz von ca. 1–2/100.000, sodass mit ca. 1500 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland zu rechnen ist. CCC sind nach dem hepatozellulären Karzinom (HCC) die zweithäufigsten lebereigenen Tumoren [3, 4]. In Industrieländern steigt die Inzidenz in den letzten Jahren, wobei sich das Verhältnis zugunsten der intrahepatischen CCC verschiebt [5, 6]. Die Gründe für diese Entwicklung sind nicht verstanden, mögliche Erklärungen könnten der demografische Wandel sowie die verbesserte bildgebende Diagnostik der Leber sein. P CCC sind die zweithäufigsten lebereigenen Tumoren. Verschiedene Risikofaktoren für die Entstehung eines CCC sind beschrieben [7]. Neben Erkrankungen des metabolischen Syndroms wie Diabetes und Übergewicht besteht ein Zusammenhang mit einer Reihe von Lebererkrankungen. Die Inzidenz von CCC scheint bei Patienten mit chronischer Virushepatitis und bei nicht-viralen Lebererkrankungen erhöht zu sein. Weiterhin sind Gallenwegserkrankungen wie die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), kongenitale Gallengangsanomalien (z. B. Caroli-Syndrom), Gallensteinleiden, aber auch parasitäre Gallenwegsinfektionen (z. B. Clonorchis und Opisthorchis) mit einem vermehrten Auftreten von Gallengangsneoplasien vergesellschaftet. Darüber hinaus werden verschiedene toxische Kanzerogene vermutet und es konnte ein Zusammenhang mit erblichen Tumorsyndromen wie dem Lynch-Syndrom hergestellt werden [7]. Klinik und Diagnose Intrahepatische CCC imponieren als hepatische Raumforderungen und die Diagnose ergibt sich meist im Rahmen der Abklärung eines Lebertumors mittels perkutaner Biopsie. Spezifische Beschwerden gibt es nicht, meist bestehen unspezifische klinische Zeichen wie Oberbauchschmerzen, Abgeschlagenheit und Gewichtsverlust. Im Gegensatz hierzu fallen Klatskin-Tumoren und extrahepatische CCC durch eine Gallengangsobstruktion mit schmerzlosem Ikterus auf. Die diagnostische Abklärung ist eine Herausforderung, da extrahepatische CCC (inkl. Klatskin-Tumoren) einer histologischen Sicherung mittels perkutaner Biopsie meist nicht zugänglich sind. Oft basiert die Diagnose auf endoskopischen/bildgebenden Verfahren, z. B. Endosonografie, endoskopisch retrograder Cholangiopankreatikografie (ERCP), Magnetresonanztomografie (MRT) und Computertomografie (CT). Die endoskopische endoluminale Biopsieentnahme sowie die Brush-Zytologie hat zwar eine gute Spezifität, die Sensitivität liegt aber bei nur 30–60%. Die diagnostische Ausbeute kann möglicherweise durch eine cholangiosko­ pische Entnahme der Biopsien (s. Abb. 1) sowie den Einsatz molekularer Methoden wie der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) verbessert werden [8–11]. P Die histologische Sicherung kann eine Herausforderung darstellen. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 2 Abb. 1 A B Methoden der Histologiegewinnung. A: intraduktale Biopsie via ERCP. B: cholangioskopische Untersuchung via ERCP. Therapie Chirurgie Die komplette Tumorresektion ist der einzige kurative Therapieansatz. Die Entscheidung, ob eine Resektion möglich ist, hängt vom Stadium und der Lokalisation ab. Distale extrahepatische Tumoren weisen im Gegensatz zu intrahepatischen oder perihilären Karzinomen höhere Resektionsraten auf. Die Resektabilität der Klatskin-Tumoren richtet sich insbesondere nach der Beteiligung des rechten und linken Ductus hepaticus und deren Abgänge zweiter Ordnung. Leider werden die meisten CCC in einem inoperablen Stadium diagnostiziert. Wichtig in diesem Zusammenhang ist die Beurteilung der Resektabilität im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards in einem Zentrum mit breiter leberchirurgischer Expertise, um alle chirurgischen Möglichkeiten inklusive möglicher multimodaler Konzepte (z. B. präoperative Pfortaderembolisation) auszuschöpfen. Nach einer R0-Resektion liegt die 5-Jahres-Überlebensrate leider bei nur 20–60% [12–14], sodass effektive neoadjuvante und adjuvante Therapiestrategien wünschenswert wären. P Die komplette Tumorresektion ist der einzige kurative Ansatz. Adjuvante Therapie Vor dem Hintergrund der hohen postoperativen Rezidivwahrscheinlichkeit wurden verschiedene adjuvante Therapiekonzepte bei CCC untersucht. P Die Datenlage zur adjuvanten Therapie ist unklar, sodass keine eindeutige Empfehlung möglich ist. In einer Phase-III-Studie untersuchte eine japanische Gruppe die Bedeutung einer Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Mitomycin bei Patienten nach Resektion von Cholangio-, Gallenblasen-, Pankreas- oder Ampullenkarzinomen [15]. Eine signifikante Verlängerung des Überlebens zeigte sich nur bei Patienten mit Gallenblasenkarzinomen. Ebenfalls zu einem negativen Ergebnis kam die ESPAC-3-Studie, die 5-FU oder Gemcitabin im Vergleich zu einer reinen Nachbeobachtung nach der Operation von Ampullen- und Cholangiokarzinomen untersuchte [16]. Patienten mit Cholangiokar­ zinomen profitierten nicht von einer adjuvanten Chemotherapie. Für eine adjuvante Radiochemotherapie gibt es Berichte, die auf eine Wirksamkeit, insbesondere bei R1-Resektionsstatus, hinweisen [17]. Eine zusammenfassende Metaanalyse zeigte die sehr heterogenen Daten zu unterschiedlichen adjuvanten Therapiemodalitäten bei Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 3 intra- und extrahepatischen CCC auf [18]. Diese Arbeit wies keinen statistisch signifikanten Vorteil in Bezug auf das 5-Jahres-Überleben nach. Allerdings schien ein gewisser Vorteil für eine adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie zu bestehen. Insbesondere profitierten Patienten mit befallenen Lymphknoten und positiven Resek­ tionsrändern von einem adjuvanten Konzept. Aufgrund der enormen Heterogenität der eingeschlossenen Studien müssen die Ergebnisse dieser Arbeit allerdings vorsichtig interpretiert werden. Eine generelle Empfehlung zur adjuvanten Therapie gibt es nicht. Eine adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie bei nodal-positiven Tumoren oder in der R1-Situation als interdisziplinäre Individualentscheidung kann erwogen werden. Bei einer R1-Situation erscheint die Radiochemotherapie plausibel, um eine optimale lokale Tumorkontrolle zu erreichen. Insgesamt ist aber die Datenlage sehr unbefriedigend und muss beispielsweise im Rahmen der aktuell laufenden ACTICCA-1-Studie geklärt werden. Endoskopische Verfahren Gallengangsdrainage Der Verlauf, insbesondere der Klatskin-Tumoren in palliativer Situation, wird beeinflusst durch Komplikationen des gestörten Galleabflusses wie rezidivierende Cholangitiden und zunehmende Leberinsuffizienz. Daher ist die effektive Gallengangsdrainage von großer Bedeutung für die Prognose, aber auch für die Lebensqualität. Endoskopisch retrograde Verfahren im Rahmen einer ERCP (s. Abb. 2), aber auch perkutane Interventionen wie die perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) können genutzt werden, um Kunststoffendoprothesen oder Metallstents einzubringen und so den Gallefluss zu verbessern. Die Art der Intervention hängt von Faktoren wie Lokalisation und Ausdehnung der Stenose sowie der lokal vorhandenen Expertise ab. Der wich­ tige Stellenwert der Gallengangsdrainage für die Prognose der Klatskin-Tumoren unterstreicht die Bedeutung innovativer endoluminal-ablativer Verfahren wie der photo­ dynamischen Therapie (PDT) oder der Radiofrequenz-Thermoablation (RFTA). P Die effektive Gallengangsdrainage ist wichtig für den Verlauf der Erkrankung und die Lebensqualität. Abb. 2 A B Gallengangsdrainage bei einer Patientin mit Klatskin-Tumor: A: perihiläres Cholangiokarzinom im Sinne eines Klatskin-Tumors mit Beteiligung beider Seiten. B: Einlage von Kunststoffendoprothesen sowohl nach links als auch nach rechts. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 4 Die Drainage gestauter Gallenwege vor Operation in kurativer Intention ist nicht generell notwendig und kann sich sogar durch eine komplizierende Cholangitis negativ auswirken. Indikationen zur Gallengangsdrainage in dieser Situation sind eine floride Cholangitis sowie die Drainage von Leberbereichen, bei denen im Rahmen eines multimodalen Konzepts eine Hypertrophie induziert werden muss. Photodynamische Therapie (PDT) und Radiofrequenzablation (RFA) der Gallenwege Bei der PDT wird ein Photosensitizer infundiert, der das Tumorgewebe für eine endoskopische intraluminale Bestrahlung mit Laserlicht sensibilisiert. Zwei kontrollierte Stu­ dien konnten einen beeindruckenden Effekt der PDT mit Verlängerung des Gesamtüberlebens nachweisen [19, 20]. Auch die Kombination der PDT mit systemischer Chemotherapie könnte eine mögliche therapeutische Strategie sein [21]. Ein relevanter Nachteil dieser Methode stellt die Ablagerung des Photosensitizers in der Haut dar, sodass die Patienten bis zu 4 Wochen das Sonnenlicht meiden müssen. Vor diesem Hintergrund könnte die intraluminale RFA der Gallenwege zukünftig eine weniger belastende und einfacher durchführbare Therapiealternative darstellen. Einzelne Fallberichte zu dieser Methode sind beschrieben, die eine Machbarkeit zeigen konnten [22]. Größere Studien müssen zukünftig die Wirksamkeit dieses Verfahrens untersuchen. P Die PDT und RFA der Gallenwege können als intraluminale ablative Verfahren eingesetzt werden. Lokoregionäre Verfahren Strahlentherapie Die Strahlentherapie allein oder im Rahmen kombinierter Therapiekonzepte (Radiochemotherapie in Kombination mit intraluminaler Afterload-Therapie) kann in palliativer Situation zu einer lokalen Tumorkontrolle führen und darüber hinaus tumor­ bedingte Symptome wie Schmerzen und mechanische Cholestase vermindern [23–26]. Somit stellt die Strahlentherapie eine mögliche Therapieoption zur Behandlung lokalisierter CCC dar, z. B. wenn eine Resektion technisch nicht durchführbar oder der Pa­ tient aufgrund von Komorbiditäten nicht operabel ist. Durch den Einsatz moderner stereotaktischer 3D-Bestrahlungskonzepte erreicht man hohe Strahlendosen im Tumorgewebe bei günstigem Nebenwirkungsprofil [27, 28]. P Bei ausgewählten Patienten können lokal-ablative Verfahren sinnvoll eingesetzt werden. TACE, SIRT, RFTA Der Einsatz lokoregionärer Verfahren wie die transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder die selektive interne Radiotherapie (SIRT) könnte bei umschriebenen Tumor­ manifestationen mit Beschränkung auf die Leber sinnvoll sein. Kleinere Fallserien und unkontrollierte klinische Studien untersuchten die Bedeutung der TACE [29–34]. Es konnten Ansprechraten bis 55% und eine Tumorkontrolle bis zu 70% erreicht werden. Auch die SIRT zeigte vielversprechende Ansprechraten in kleinen Fallserien [35–38]. Weitere klinische Studien sind notwendig, um den genauen Stellenwert für die Behandlung der CCC zu definieren. Weiterhin kann die perkutane RFTA zur Behandlung lokalisierter Tumoren in der Leber eingesetzt werden. Bei intrahepatischen CCC konnte so eine gute lokale Tumorkontrolle bei kleinen Läsionen (bis 3–5 cm) erreicht werden [39]. Zusammenfassend können TACE, SIRT und RFTA bei ausgewählten Patienten als individuelles Konzept im Rahmen einer interdisziplinären Versorgung wirksam zur Kontrolle von CCC eingesetzt werden. Welche lokal-ablative Modalität überlegen ist und wie die Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Therapieoptionen in der palliativen Situation einzuordnen ist, kann aufgrund der aktuellen Datenlage nicht sicher beurteilt werden. Patienten mit einem leber­ dominanten Befall und schlechter Verträglichkeit der systemischen Chemotherapie könnten besonders von diesen Verfahren profitieren. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 5 Palliative Chemotherapie von Klatskin- und Cholangiokarzinomen Die meisten Untersuchungen zur palliativen Chemotherapie gibt es für 5-FU und Gemcitabin. Die zu erwartenden objektiven Ansprechraten liegen bei 10–30%. Eine Kombinationstherapie kann die Wirksamkeit weiter steigern. In einer Metaanalyse von über 100 Studien zur palliativen Chemotherapie des Cholangiokarzinoms waren die Ansprechraten für die Kombination von Gemcitabin mit Platinderivaten am höchsten [40]. Weitere klinische Untersuchungen unterstützen diese Beobachtung. In der Studie von Sharma et al. wurden Patienten mit Gallenblasenkarzinomen mit 5-FU, Gemictabin/ Oxaliplatin (GemOx) oder best supportive care behandelt. Die Gabe von GemOx führte zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens von 4,5 auf 9,5 Monate [41]. Eine überlegene Wirksamkeit konnte die prospektive randomisierte ABC-02-Studie für die Kombinationsbehandlung von Gemcitabin mit Cisplatin nachweisen. In dieser Studie wurden 410 Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten Gallenblasen-, Gallengangs- oder Ampullenkarzinomen eingeschlossen. Die zusätzliche Gabe von Cisplatin in Kombination mit Gemcitabin führte zu einer signifikanten Verlängerung des me­ dianen Überlebens von 8,1 auf 11,7 Monate bei vergleichbarer Toxizität [42]. Ähnliche Ergebnisse ergab eine kleinere Phase-II-Studie aus Japan [43]. Die Interpretation der aktuellen Datenlage wird insgesamt erschwert durch die meist kleinen Studien mit oft retrospektivem und unkontrolliertem Design sowie durch die Zusammenfassung heterogener Tumorentitäten. Die Kombination aus Gemictabin und Cisplatin stellt aktuell die Standardtherapie dar. Eine sinnvolle Alternative ist die Therapie nach dem GemOxSchema. Wissenschaftliche Belege für die Wirksamkeit einer Zweit­linienchemotherapie gibt es nicht. Bei ausgewählten Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit hohem Therapiewunsch können nach Versagen Gemcitabin-haltiger Protokolle individuelle Therapiekonzepte mit 5-FU-basierten Schemata (z. B. in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin) trotz fehlender breiter Datenbasis diskutiert werden [44, 45]. P Die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin ist die aktuelle Standardtherapie. Hinweise für die Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie gibt es aktuell nicht. Den Einsatz von Erlotinib untersuchte eine randomisierte Studie an 268 Patienten in Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin [46]. Erlotinib konnte das progressionsfreie Überleben (PFS) nicht signifikant verlängern. Eine Subgruppenanalyse an Patienten mit Cholangiokarzinomen unter Ausschluss der Gallenblasen- und Ampullentumoren ergab zwar eine signifikante Verlängerung des PFS von 3 auf 5,9 Monate; dieser Effekt erscheint allerdings klinisch wenig relevant zu sein, sodass Erlotinib aktuell nicht als wirksames Therapiekonzept angesehen werden kann [46]. Weitere molekular zielgerichtete Therapieoptionen wurden bei Patienten mit Cholan­ giokarzinomen eingesetzt, inklusive Bevacizumab, Sorafenib, Cetuximab und Panitumumab [47–51]. Eine Wirksamkeit konnte aber bisher nicht in kontrollierten prospek­ tiven Studien gezeigt werden, sodass zielgerichtete Substanzen aktuell nicht für den breiten klinischen Gebrauch außerhalb von Studien zur Verfügung stehen. Es bleibt abzuwarten, ob das neue Konzept der Immun-Checkpoint-Inhibition eine wirksame Strategie bei Cholangiokarzinomen sein könnte [52]. Fazit Cholangiozelluläre Karzinome sind seltene Tumoren mit einer schlechten Prognose. Die Operation ist die einzige kurative Therapieoption. Eine adjuvante Therapie kann nicht generell empfohlen werden, ist in ausgewählten Situationen aber möglicherweise sinnvoll. Für die Prognose und die Lebensqualität ist die effektive Gallengangsdrainage von großer Bedeutung. Die Gabe von Gemcitabin in Kombination mit einem Platinderivat ist aktuell der Chemotherapiestandard in der palliativen Situation. Zielgerichtete Therapieverfahren haben bisher keinen Stellenwert für die Behandlung des CCC. In ausgewählten Situationen sind Behandlungen mit Radiochemotherapie, TACE, RFTA oder der PDT sinnvolle und wirksame Therapiealternativen. Interessenkonflikt Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt vorliegt. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 6 Nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht wichtiger Studien zur systemischen The­ rapie des CCC mit Chemotherapie und zielgerichteter Therapie. Autor Eingeschlossene Tumorentitäten Therapiearme n Medianes PFS (Monate) Medianes OS (Monate) GBC BSC vs. FUFA vs. GemOx 27 28 27 2,8 3,5 8,5 4,5 4,6 9,5 Valle J, et al. [42] CCC, GBC, AC Gem vs. Gem/Cis 206 204 5,0 8,0 8,1 11,7 Okusaka T, et al. [43] CCC, GBC, AC Gem vs. Gem/Cis 42 41 3,7 5,8 7,7 11,2 Koeberle D, et al. [53] CCC, GBC Gem/Cap 44 7,2 13,2 Knox JJ, et al. [54] CCC, GB, AC Gem/Cap 75 6,2 12,7 Andre T, et al. [55] CCC, GBC GemOx 33 5,7 15,4 Harder J, et al. [56] CCC, GBC GemOx 31 6,5 11,0 Philip PA, et al. [57] CCC, GBC Erlotinib* 42 2,6 7,5 Lubner SJ, et al. [48] CCC, GBC Bevacizumab + Erlotinib 53 4,4 9,9 Gruenberger B, et al. [58] CCC, GBC GemOx + Cetuximab 30 8,8 15,2 Malka S, et al. [51] CCC, GBC, AC GemOx GemOx + Cetuximab 40 48 5,5 6,1 12,4 11,0 Leone F, et al. [50] CCC, GBC GemOx GemOx + Panitumumab 45 44 5,3 4,4 9,9 10,2 Zhu, AX, et al. [47] CCC, GBC GemOx + Bevacizumab 35 7,0 12,7 Sharma A, et al. [41] BSC: best supportive care; FUFA: 5-Fluorouracil + Folsäure; Gem: Gemcitabin; Ox: Oxaliplatin; Cis: Cisplatin; Cap: Capecitabin; GBC: Gallenblasenkarzinom; CCC: cholangiozelluläres Karzinom; AC: Ampullenkarzinom; PFS: progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben * 57% der Patienten waren vorbehandelt Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 7 Zu empfehlende Literatur Literatur 1 Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A: AJCC cancer staging manual. 7th ed. New York (NY): Springer; 2010. 2 Bismuth H, Nakache R, Diamond T. Management strategies in resection for hilar cholangiocarcinoma. Ann Surg. 1992;215(1):31–8. 3 Shaib Y, El-Serag HB. The epidemiology of cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis. 2004;24(2):115–25. 4 Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2013;63(1):11–30. 5 Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology. 2001;33(6):1353–7. 6 Shaib YH, Davila JA, McGlynn K, El-Serag HB. Rising incidence of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a true increase? J Hepatol. 2004;40(3):472–7. 7 Tyson GL, El-Serag HB. Risk factors for cholangiocarcinoma. Hepatology. 2011;54(1):173–84. 8 Fritcher EG, Kipp BR, Halling KC, Oberg TN, Bryant SC, Tarrell RF, et al. A multivariable model using advanced cytologic methods for the evaluation of indeterminate pancreatobiliary strictures. Gastroenterology. 2009;136(7):2180–6. 9 Furmanczyk PS, Grieco VS, Agoff SN. Biliary brush cytology and the detection of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis: evaluation of specific cytomorphologic features and CA19-9 levels. Am J Clin Pathol. 2005;124(3):355–60. 10 Kurzawinski TR, Deery A, Dooley JS, Dick R, Hobbs KE, Davidson BR. A prospective study of biliary cytology in 100 patients with bile duct strictures. Hepatology. 1993;18(6):1399–403. 11 Weber A, von Weyhern C, Fend F, Schneider J, Neu B, Meining A, et al. Endoscopic transpapillary brush cytology and forceps biopsy in patients with hilar cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2008;14(7):1097–101. 12 DeOliveira ML, Cunningham SC, Cameron JL, Kamangar F, Winter JM, Lillemoe KD, et al. Cholangiocarcinoma: thirty-one-year experience with 564 patients at a single institution. Ann Surg. 2007;245(5):755–62. 13 Cheng Q, Luo X, Zhang B, Jiang X, Yi B, Wu M. Distal bile duct carcinoma: prognostic factors after curative surgery. A series of 112 cases. Ann Surg Oncol. 2007;14(3):1212–9. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 8 14 Nuzzo G, Giuliante F, Ardito F, Giovannini I, Aldrighetti L, Belli G, et al. Improvement in perioperative and long-term outcome after surgical treatment of hilar cholangiocarcinoma: results of an Italian multicenter analysis of 440 patients. Arch Surg. 2012;147(1):26–34. Literatur 15 Takada T, Amano H, Yasuda H, Nimura Y, Matsushiro T, Kato H, et al. Is postoperative adjuvant chemotherapy useful for gallbladder carcinoma? A phase III multicenter prospective randomized controlled trial in patients with resected pancreaticobiliary carcinoma. Cancer. 2002;95(8):1685–95. 16 Neoptolemos JP, Moore MJ, Cox TF, Valle JW, Palmer DH, McDonald AC, et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial. JAMA. 2012;308(2):147–56. 17 Ben-Josef E, Guthrie KA, El-Khoueiry AB, Corless CL, Zalupski MM, Lowy AM, et al. SWOG S0809: a phase II intergroup trial of adjuvant capecitabine and gemcitabine followed by radiotherapy and concurrent capecitabine in extrahepatic cholangiocarcinoma and gallbladder carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(24):2617–22. 18 Horgan AM, Amir E, Walter T, Knox JJ. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2012;30(16):1934–40. 19 Ortner ME, Caca K, Berr F, Liebetruth J, Mansmann U, Huster D, et al. Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma: a randomized prospective study. Gastroenterology. 2003;125(5):1355–63. 20 Zoepf T, Jakobs R, Arnold JC, Apel D, Riemann JF. Palliation of nonresectable bile duct cancer: improved survival after photodynamic therapy. Am J Gastroenterol. 2005;100(11):2426–30. 21 Wentrup R, Winkelmann N, Mitroshkin A, Prager M, Voderholzer W, Schachschal G, et al. Photodynamic therapy plus chemotherapy compared with photodynamic therapy alone in hilar nonresectable cholangiocarcinoma. Gut Liver. 2016;10(3):470–5. 22 Zacharoulis D, Lazoura O, Sioka E, Potamianos S, Tzovaras G, Nicholls J, et al. Habib EndoHPB: a novel endobiliary radiofrequency ablation device. An experimental study. J Invest Surg. 2013;26(1):6–10. 23 Ben-Josef E, Normolle D, Ensminger WD, Walker S, Tatro D, Ten Haken RK, et al. Phase II trial of high-dose conformal radiation therapy with concurrent hepatic artery floxuridine for unresectable intrahepatic malignancies. J Clin Oncol. 2005;23(34):8739–47. 24 Kamada T, Saitou H, Takamura A, Nojima T, Okushiba SI. The role of radiotherapy in the management of extrahepatic bile duct cancer: an analysis of 145 consecutive patients treated with intraluminal and/or external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;34(4):767–74. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 9 25 Leong E, Chen WW, Ng E, Van Hazel G, Mitchell A, Spry N. Outcomes from combined chemoradiotherapy in unresectable and locally advanced resected cholangiocarcinoma. J Gastrointest Cancer. 2012;43(1):50–5. Literatur 26 Robertson JM, Lawrence TS, Dworzanin LM, Andrews JC, Walker S, Kessler ML, et al. Treatment of primary hepatobiliary cancers with conformal radiation therapy and regional chemotherapy. J Clin Oncol. 1993;11(7):1286–93. 27 Kopek N, Holt MI, Hansen AT, Høyer M. Stereotactic body radiotherapy for unresectable cholangiocarcinoma. Radiother Oncol. 2010;94(1):47–52. 28 Tse RV, Hawkins M, Lockwood G, Kim JJ, Cummings B, Knox J, et al. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(4):657–64. 29 Burger I, Hong K, Schulick R, Georgiades C, Thuluvath P, Choti M, et al. Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single institution. J Vasc Interv Radiol. 2005;16(3):353–61. 30 Gusani NJ, Balaa FK, Steel JL, Geller DA, Marsh JW, Zajko AB, et al. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma with gemcitabine-based transcatheter arterial chemoembolization (TACE): a single-institution experience. J Gastrointest Surg. 2008;12(1):129–37. 31 Kiefer MV, Albert M, McNally M, Robertson M, Sun W, Fraker D, et al. Chemoembolization of intrahepatic cholangiocarcinoma with cisplatinum, doxorubicin, mitomycin C, ethiodol, and polyvinyl alcohol: a 2-center study. Cancer. 2011;117(7):1498–505. 32 Poggi G, Amatu A, Montagna B, Quaretti P, Minoia C, Sottani C, et al. OEM-TACE: a new therapeutic approach in unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2009;32(6):1187–92. 33 Aliberti C, Benea G, Tilli M, Fiorentini G. Chemoembolization (TACE) of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma with slow-release doxorubicin-eluting beads: preliminary results. Cardiovasc Intervent Radiol. 2008;31(5):883–8. 34 Kim JH, Yoon HK, Sung KB, Ko GY, Gwon DI, Shin JH, et al. Transcatheter arterial chemoembolization or chemoinfusion for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: clinical efficacy and factors influencing outcomes. Cancer. 2008;113(7):1614–22. 35 Ibrahim SM, Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Sato KT, Ryu RK, Masterson EJ, et al. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma using yttrium-90 microspheres: results from a pilot study. Cancer. 2008;113(8):2119–28. 36 Hoffmann RT, Paprottka PM, Schön A, Bamberg F, Haug A, Dürr EM, et al. Transarterial hepatic yttrium-90 radioembolization in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: factors associated with prolonged survival. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(1):105–16. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 10 37 Rafi S, Piduru SM, El-Rayes B, Kauh JS, Kooby DA, Sarmiento JM, et al. Yttrium-90 radioembolization for unresectable standard-chemorefractory intrahepatic cholangiocarcinoma: survival, efficacy, and safety study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013;36(2):440–8. Literatur 38 Mouli S, Memon K, Baker T, Benson AB 3rd, Mulcahy MF, Gupta R, et al. Yttrium-90 radioembolization for intrahepatic cholangiocarcinoma: safety, response, and survival analysis. J Vasc Interv Radiol. 2013;24(8):1227–34. 39 Kim JH, Won HJ, Shin YM, Kim KA, Kim PN. Radiofrequency ablation for the treatment of primary intrahepatic cholangiocarcinoma. AJR Am J Roentgenol. 2011;196(2):W205–9. 40 Eckel F, Schmid RM. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials. Br J Cancer. 2007;96(6):896–902. 41 Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, Deo SV, Pal S, Sreenivas V, et al. Best supportive care compared with chemotherapy for unresectable gall bladder cancer: a randomized controlled study. J Clin Oncol. 2010;28(30):4581–6. 42 Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273–81. 43 Okusaka T, Nakachi K, Fukutomi A, Mizuno N, Ohkawa S, Funakoshi A, et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with biliary tract cancer: a comparative multicentre study in Japan. Br J Cancer. 2010;103(4):469–74. 44 He S, Shen J, Sun X, Liu L, Dong J. A phase II FOLFOX-4 regimen as second-line treatment in advanced biliary tract cancer refractory to gemcitabine/cisplatin. J Chemother. 2014;26(4):243–7. 45 Guion-Dusserre JF, Lorgis V, Vincent J, Bengrine L, Ghiringhelli F. FOLFIRI plus bevacizumab as a second-line therapy for metastatic intrahepatic cholangiocarcinoma. World J Gastroenterol. 2015;21(7):2096–101. 46 Lee J, Park SH, Chang HM, Kim JS, Choi HJ, Lee MA, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(2):181–8. 47 Zhu AX, Meyerhardt JA, Blaszkowsky LS, Kambadakone AR, Muzikansky A, Zheng H, et al. Efficacy and safety of gemcitabine, oxaliplatin, and bevacizumab in advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18-fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome: a phase 2 study. Lancet Oncol. 2010;11(1):48–54. 48 Lubner SJ, Mahoney MR, Kolesar JL, Loconte NK, Kim GP, Pitot HC, et al. Report of a multicenter phase II trial testing a combination of biweekly bevacizumab and daily erlotinib in patients with unresectable biliary cancer: a phase II Consortium study. J Clin Oncol. 2010;28(21):3491–7. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 11 49 Moehler MH, Schimanski CC, Kanzler S, Woerns MA, Denzer U, Kolligs FT, et al. A randomized, double-blind, multicenter phase II AIO trial with gemcitabine plus sorafenib versus gemcitabine plus placebo in patients with chemotherapy-naive advanced or metastatic biliary tract cancer: First safety and efficacy data. J Clin Oncol. 2011;29(Suppl):abstr. 4077. Literatur 50 Leone F, Marino D, Cereda S, Filippi R, Belli C, Spadi R, et al. Panitumumab in combination with gemcitabine and oxaliplatin does not prolong survival in wild-type KRAS advanced biliary tract cancer: A randomized phase 2 trial (Vecti-BIL study). Cancer. 2016;122(4):574–81. 51 Malka D, Cervera P, Foulon S, Trarbach T, de la Fouchardière C, Boucher E, et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced biliary-tract cancer (BINGO): a randomised, open-label, non-comparative phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):819–28. 52 Diaz LA Jr, Le DT. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;373(20):1979. 53 Koeberle D, Saletti P, Borner M, Gerber D, Dietrich D, Caspar CB, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced biliary tract cancers receiving gemcitabine plus capecitabine: a multicenter, phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol. 2008;26(22):3702–8. 54 Knox JJ, Hedley D, Oza A, Feld R, Siu LL, Chen E, et al. Combining gemcitabine and capecitabine in patients with advanced biliary cancer: a phase II trial. J Clin Oncol. 2005;23(10):2332–8. 55 André T, Tournigand C, Rosmorduc O, Provent S, Maindrault-Goebel F, Avenin D, et al. Gemcitabine combined with oxaliplatin (GEMOX) in advanced biliary tract adenocarcinoma: a GERCOR study. Ann Oncol. 2004;15(9):1339–43. 56 Harder J, Riecken B, Kummer O, Lohrmann C, Otto F, Usadel H, et al. Outpatient chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin in patients with biliary tract cancer. Br J Cancer. 2006;95(7):848–52. 57 Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, Thomas J, Pitot HC, Kim G, et al. Phase II study of erlotinib in patients with advanced biliary cancer. J Clin Oncol. 2006;24(19):3069–74. 58 Gruenberger B, Schueller J, Heubrandtner U, Wrba F, Tamandl D, Kaczirek K, et al. Cetuximab, gemcitabine, and oxaliplatin in patients with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer: a phase 2 study. Lancet Oncol. 2010;11(12):1142–8. Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 12 Fragen zur aktuellen Therapie von Cholangiokarzinomen (CCC) Frage 1: Welche Aussage zur Einteilung der CCC trifft zu? Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Bei CCC handelt es sich meist um Plattenepithelkarzinome Die Einteilung erfolgt hauptsächlich mithilfe molekularer Marker Die Einteilung der perihilären Tumoren erfolgt nach der Bismuth-CorletteKlassifikation Die Einteilung der intrahepatischen Tumoren basiert auf der Proliferationsrate Intrahepatische CCC werden auch Klatskin-Tumoren genannt Frage 2: Welche Aussage zu Epidemiologie und Risikofaktoren trifft nicht zu? Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Cholangiokarzinome sind seltene Tumoren mit einer Inzidenz von ca. 1–2/100.000 Die Inzidenz ist in den letzten Jahrzehnten ansteigend Das metabolische Syndrom und der Diabetes mellitus sind protektiv Die primär sklerosierende Cholangitis steigert das Risiko für die Entstehung von CCC Es gibt parasitäre Erkrankungen, die mit der Entstehung eines CCC vergesellschaftet sind Frage : Welche Aussage zur Diagnostik der CCC trifft zu? Die histologische Sicherung ist meist problemlos möglich Die Histologiegewinnung mittels endoskopisch retrograder Cholangiopankreatikografie (ERCP) ist durch eine hohe Spezifität, aber geringe Sensitivität gekennzeichnet Klatskin-Tumoren imponieren meist als Tumor im peripheren Lebergewebe Die bildgebende Diagnostik trägt kaum zur Diagnosesicherung bei Die Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie (MRCP) kann immer sicher zwischen malignen und postentzündlichen Veränderungen unterscheiden Frage : Welche Aussage zur chirurgischen Therapie trifft nicht zu? Die Beurteilung der Resektabilität ist meist trivial und bedarf keiner weiterführenden Expertise Die meisten CCC sind bei Erstdiagnose aufgrund des Stadiums nicht resektabel Neben dem Stadium spielt der Allgemeinzustand des Patienten eine wichtige Rolle zur Beurteilung der Resektabilität Multimodale Ansätze können zur effizienten Resektion notwendig sein Die komplette Resektion ist der einzige kurative Therapieansatz Frage : Welche Aussage zur adjuvanten Therapie von CCC trifft zu? Es gibt eine breite einheitliche Datenlage zur adjuvanten Chemotherapie Die Rezidivwahrscheinlichkeit nach R0-Resektion liegt unter 20% Zielgerichtete Substanzen haben eine überzeugende Wirksamkeit in der adjuvanten Therapie gezeigt Die Strahlentherapie ist sicher unwirksam Als Individualentscheidung können insbesondere in der N+- und R1-Situation adjuvante Strategien diskutiert werden Wichtig: Fragenbeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 13 Frage : Welche Aussage zur endoskopischen Therapie trifft zu? Vor einer Operation ist eine Gallengangsableitung obligat Die photodynamische Therapie (PDT) und die Radiofrequenzablation (RFA) der Gallenwege können bei ausgewählten Patienten sinnvoll und effektiv sein Der perkutane Zugang mittels perkutaner transhepatischer Cholangiodrainage (PTCD) ist der ERCP eindeutig unterlegen Kunststoffendoprothesen sind selbstexpandierenden Metallstents eindeutig vorzuziehen Die PDT ist für den Patienten praktisch nebenwirkungsfrei Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege Frage : Welche Aussage zu lokal-ablativen Verfahren trifft zu? Die Strahlentherapie zeigt keine Wirksamkeit bei CCC Die Strahlentherapie und lokal-ablative Verfahren wie die selektive interne Radiotherapie (SIRT) können als palliatives Konzept zu einer lokalen Tumorkontrolle führen und tumorbedingte Beschwerden reduzieren Die perkutane Radiofrequenz-Thermoablation (RFTA) ist unabhängig von der Größe des Befunds wirksam Lokal-ablative Verfahren sind insbesondere bei ausgedehnter Fernmetastasierung sinnvoll Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) wird insbesondere als adjuvante Therapie nach Operation eingesetzt Frage : Welche Aussage zur palliativen Chemotherapie trifft nicht zu? Häufig eingesetzte Substanzen sind Gemcitabin und 5-Fluorouracil Die Kombinationstherapie ist wirksamer als die Monotherapie Die aktuelle Standardtherapie ist das FOLFIRI-Schema Es gibt keine gute Datenlage zur Wirksamkeit einer Zweitlinientherapie Die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin ist eine sinnvolle Erstlinientherapie Bitte beachten Sie: Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich. Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken! Frage : Welche Aussage zur zielgerichteten Therapie trifft zu? Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind eine zugelassene Therapieoption Cetuximab und Panitumumab konnten eine überzeugende Wirksamkeit zeigen Der Einsatz von Erlotinib wurde auch zusammen mit klassischer Chemotherapie untersucht Verschiedene Biomarker können die Wirksamkeit zielgerichteter Therapiekonzepte zuverlässig vorhersagen Bevacizumab ist die einzige wirksame zielgerichtete Therapie Frage 1: Welche Aussage zum CCC trifft nicht zu? Die Prognose der CCC ist insgesamt schlecht Intrahepatische CCC imponieren meist als Leberraumforderung ohne spezifische Beschwerden Das Leitsymptom von Klatskin-Tumoren und extrahepatischen CCC ist der schmerzlose Ikterus Eine effiziente Galleableitung ist auch für die Lebensqualität der Patienten essenziell Falls möglich, sollte eine Therapie im Rahmen klinischer Studien angestrebt werden, um die insgesamt geringe Datenbasis zu verbessern Wichtig: Fragenbeantwortung unter www.falkfoundation.de Falk Gastro-Kolleg Falk Gastro-Kolleg 1/2017 | 14