Leitlinie, Management der frühen rheumatoiden Arthritis

Management
der
frühen rheumatoiden Arthritis
Klinische Leitlinie im Auftrag der
Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie
In Anlehnung an die Leitlinie
Management of Early Rheumatoid Arthritis
des Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Datum der letzten Überarbeitung Juli 2004
Die Leitlinien ist nach 2 Jahren zu aktualisieren.
2
INHALTSVERZEICHNIS
Autorenverzeichnis...................................................................................... 6
Abkürzungen ............................................................................................... 7
1 Einleitung ............................................................................................... 8
1.1
Epidemiologie
8
1.2
Krankheitsverlauf / Prognose
8
1.3
Begründung der Leitlinie
8
1.4
Ziel / Adressaten der Leitlinie
9
1.5
Methodik
9
2 Diagnose.............................................................................................. 11
2.1
Symptome
11
2.2
Technische Untersuchungen
12
2.2.1
Laboruntersuchungen
12
2.2.2.
Bildgebende Verfahren
12
2.3
Empfohlene Diagnostik
13
3 Prinzipien der Therapie ....................................................................... 16
3 Prinzipien der Therapie ....................................................................... 16
3.1
Frühe Therapieeinleitung (Früher Therapiebeginn)
16
3.2
Koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäre Behandlung
17
3.3
Patienteninformation / Patientenschulung
18
3.4
Dokumentation der Krankheitsaktivität
18
3.5
Stationäre Behandlung
19
4 Medikamentöse Therapie ................................................................... 20
4.1
Antirheumatika – DMARDs
20
4.1.1
Evaluation - Übersicht
21
4.1.2
Zeitpunkt des Therapiebeginns
22
3
4.1.3
Wirksamkeit
23
4.1.4
Kombinationstherapie
24
4.1.5
Toxizität – unerwünschte Wirkungen
25
4.1.6
Wahl der Basistherapie
26
4.2
Corticoide
28
4.2.1
Symptomatischer Effekt
28
4.2.2
Akute-Phase-Reaktion
28
4.2.3
Beeinflussung der Funktion
28
4.2.4.
Radiologische Progression
29
4.2.5
Unerwünschte Wirkungen
29
4.2.6
Intraartikuläre Corticoide
30
4.3
Symptomatische Medikamentöse Therapie
32
4.3.1
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
32
4.3.2
Analgetika
36
5 Multidisziplinäre Behandlung .............................................................. 37
5.1
Physiotherapie
37
5.1.1
Krankengmnastik / Funktionstraining
37
5.1.2
Hydro-Therapie
38
5.1.3
Thermo-, Elektro-, Ultraschall-Therapie
38
5.1.4
Sport
38
5.2
Ergo-Therapie
39
5.3
Orthopädische Schuhversorgung
39
5.4
Diätetische Maßnahmen
40
5.5
Nahrungsmittelergänzung
40
5.6
Alternative Medizin
40
Anhang 1 ................................................................................................... 42
Statements of Evidence – Hierarchie der Evidenz
42
Grades of Recommendation – Härtegrad der Empfehlung
43
Anhang 2 ................................................................................................... 44
ACR (American College of Rheumatology) – Klassifikationskriterien
44
Anhang 3 ................................................................................................... 45
4
Remissionskriterien der rheumatoiden Arthritis
45
Anhang 4 ................................................................................................... 46
Health Assessment Questionnaire – HAQ
Anhang
5:
Intrumente
zur
Evaluation
46
der
antirheumatischen
Basistherapie............................................................................................. 48
ACR-Responder-Kriterien
48
DAS – EULAR Responder-Kriterien (European League against Rheumatism)
48
Radiologische Progression
48
Funktions-Fragebogen Hannover – FFBH
49
Anhang 6: Evidenztabellen....................................................................... 51
Tabelle 4:
Monotherapie klassische DMARDs
51
Tabelle 5:
Leflunomid
53
Tabelle 6:
Biologicals zur Therapie der rheumatoiden Arthritis
55
Tabelle 7:
Kombinationstherapie der frühen rheumatoiden Arthritis
57
Literaturliste ............................................................................................... 58
5
Autorenverzeichnis
Prof. Dr. Matthias Schneider
Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie
Kompetenznetz Rheuma
Monika Lelgemann, MSc
Deutsches Cochrane Zentrum
Kompetenznetz Rheuma
Professor Dr. Heinz-Harald Abholz
Deutsche Gesellschaft für Allgemein-und Familienmedizin
Dr. Roberto Caratti
Niedergelassener Internist
Christel Flügge
Deutscher Verband für Physiotherapie
Zentralverband der Physiotherapeuten/Krankengymnasten e.V.
Helga Jäniche
Deutsche Rheuma-Liga
Bundesverband e.V.
PD Dr. Regina Kunz, MSc
Gemeinsamer Bundesausschuss
Prof. Dr. Klaus Krüger
Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie
PD Dr. Stefan Rehart
Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie
Sektion Rheumaorthopädie
PD Dr. Christof Specker
Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie
Kompetenznetz Rheuma
6
Abkürzungen
ACR
American College of Rheumatology
ANA
anti-nukleäre Antikörper
AUC
Area Under Curve
BMI
Body Mass Index
BSG
Blutsenkungsgeschwindigkeit
CRP
C-reaktives Protein
DAS
Disease Activity Score
DMARD
Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug
EULAR
European League against Rheumatism
FFBH
Funktions -Fragebogen Hannover
HAQ
Health Assessment Questionnaire
NSAR
Nichtsteroidale Antirheumatika
RA
rheumatoide Arthritis
SF-36
Short-Form 36 (Fragebogen zur Lebensqualität)
TNF-Inhibitor
Tumornekrosefaktor-Inhibitor
7
1
Einleitung
1.1
Epidemiologie
Die rheumatoide Arthritis (RA) hat entsprechend neuerer Daten eine Prävalenz von 0,5-1%,
wobei Frauen etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Männer. Angaben über die Inzidenz
schwanken zwischen 34/100.000 pro Jahr bis zu 83/100.000 pro Jahr (Angaben für Frauen).
Es gibt Hinweise darauf, dass die Inzidenz der rheumatoiden Arthritis abgenommen hat. Der
Gipfel der Neuerkrankungsrate liegt bei Frauen im Alter zwischen 55 und 64 Jahren, bei
Männern im Alter von 65-75 Jahren [1] .
Die rheumatoide Arthritis führt zu schmerzhaften, geschwollenen Gelenken mit Bewegungseinschränkungen und fortschreitender Gelenkzerstörung. In den ersten 10 Jahren der
Erkrankung erleiden etwa die Hälfte aller Patienten schwere Einschränkungen ihrer Funktionsfähigkeit [2] . Zwar scheint der Schweregrad der Erkrankung insgesamt abgenommen zu
haben, dennoch besteht weiter eine erhöhte Mortalität. Der Verlust sozialer und finanzieller
Selbstständigkeit stellt für die Patienten ein großes Problem dar.
1.2
Krankheitsverlauf / Prognose
Die Vorhersage des Verlaufes der Erkrankung für den einzelnen Patienten ist schwer.
Dieses wäre unter anderem wünschenswert, um einerseits die Patienten identifizieren zu
können, die von einer intensivierten Therapie profitieren, und andererseits diejenigen mit
einem milden Verlauf vor einer unnötigen Therapie zu bewahren.
Prognostisch ungünstige Faktoren sind:
positiver Rheumafaktor frühzeitig im Krankheitsverlauf
höheres Alter bei Beginn der Erkrankung (> 60 Jahre)
Geschlecht; Frauen erleiden eine größere Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit;
es besteht kein Unterschied hinsichtlich der radiologischen Progression; die
krankheitsbedingte Mortalität ist bei Frauen höher
fehlende soziale Bezugssysteme, schlechte ökonomische Bedingungen und
niedriges Bildungsniveau [3, 1]
1.3
Begründung der Leitlinie
Trotz geringer Inzidenz hat die rheumatoide Arthritis auf Grund der Schwere der Erkrankung
und des chronischen Verlaufes eine erhebliche Bedeutung für den einzelnen Patienten und
die Gesellschaft. Das früher übliche Schema einer langsam eskalierenden Therapie ist in
den letzten Jahren in Frage gestellt worden und es gibt vermehrt Hinweise darauf, dass
8
insbesondere der frühe Beginn einer Therapie mit Basistherapeutika entscheidend ist für die
weitere Prognose [4, 5].
Um dieses „window of opportunity“ auszunutzen, sollte bei Vorliegen einer rheumatoiden
Arthritis innerhalb von 3 Monaten eine krankheitsmodifizierende Therapie begonnen werden
[6, 7]. Dieses ist nur zu gewährleisten, wenn bei entsprechendem Anfangsverdacht eine
zügige Überweisung der Patienten zum Rheumatologen erfolgt und die Patienten hier
zeitnah eine antirheumatische Therapie erhalten, falls diese indiziert ist.
1.4
Ziel / Adressaten der Leitlinie
Die oben genannte frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung soll durch diese Leitlinie
verbessert werden. Sie richtet sich in erster Linie an die betreuenden Primärärzte, also
Hausärzte, hausärztliche Internisten und Orthopäden. Aber auch alle weiteren an einer
koordinierten, problemorientierten Versorgung von Rheumapatienten beteiligten Fachgruppen sind Adressaten. Neben den internistischen Rheumatologen gehören hierzu u.a.
orthopädische Rheumatologen, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter sowie
Krankenschwestern und -pfleger. Hier dient die Leitlinie unter anderem der Verbesserung
von Organisationsabläufen, z.B. einer schnelleren Übernahme von Patienten, die mit dem
Verdacht auf eine rheumatoide Arthritis zugewiesen werden. Darüber hinaus soll die Leitlinie
dazu beitragen, diejenigen Informationen, welche der Patienten im Rahmen der Versorgung
durch das multidisziplinäre Team erhält, zu synchronisieren.
Die beigefügte Patienteninformation beruht auf den in dieser Leitlinie enthaltenen Informationen und Empfehlungen.
1.5
Methodik
Es handelt sich bei der vorliegenden Leitlinie um die adaptierte und modifizierte Fassung der
Leitlinie Management of Early Rheumatoid Arthritis des Scottish Intercollegiate Guidelines
Network [8, erschienen 2001]. Die verwendeten Schemata der Evidenzhierarchie und Einteilung
der Stärke der Empfehlungen entsprechen denen der schottischen Arbeitsgruppe (s. Anhang
1). Alle in der Leitlinie abgegebenen Empfehlungen, Evidenzeinteilungen und Literaturzitate
sind von uns überprüft und gegebenenfalls modifiziert worden.
Modifizierungen erfolgten im Falle von:
relevanten Unterschieden zwischen den nationalen Versorgungssystemen
neuen Erkenntnissen der internationalen Forschung
anderer Interpretation der zu Grunde liegenden Evidenz
fehlender Einbeziehung vorliegender Evidenz, insbesondere systematischer
Übersichtsarbeiten
9
Eine grundlegende inhaltliche Modifizierung besteht bezüglich der Definition der frühen
rheumatoiden Arthritis. In der schottischen Leitlinie wurde hierunter eine Krankheitsdauer
von 5 Jahren seit Beginn der Symptome gefasst. Wir definieren frühe rheumatoide Arthritis
als einen Zeitraum von 2 Jahren seit Beginn der Symptome. Dieser Unterschied hat Einfluss
auf die Auswahl der relevanten Literatur. Die Empfehlungen behalten auch Gültigkeit für die
primäre Behandlung der RA, bei einer verzögerten Diagnosestellung (>2 Jahre).
Eine detaillierte Darstellung der angewandten Methodik sowie der Unterschied zur
schottischen Leitlinie kann dem gesonderten publizierten Methodenreport entnommen
werden.
10
2
Diagnose
Notwendige Vorraussetzung, um eine Therapie der RA früh beginnen zu können, ist die
frühe Diagnosestellung, welche nicht immer einfach ist. Sie beruht im Wesentlichen auf der
Anamneseerhebung und der körperlichen Untersuchung, weitere diagnostische Verfahren
sind nur ergänzend und zielgerichtet sinnvoll.
Die Diagnose-Kriterien des American College of Rheumatology (ACR – früher American
Rheumatism Association) [9] spiegeln dieses wider (s. Anhang 2). Einschränkend muss
allerdings gesagt werden, dass die ACR-Kriterien in erster Linie für Forschungszwecke
entwickelt wurden und im Alltag weniger nützlich sind, insbesondere nicht für die frühe
Diagnose der RA.
2.1
Symptome
Ein typischer Patient mit einer RA beschreibt folgende Symptome: Schmerz, Schwellung und
Steifheit der Gelenke, welche am Morgen am deutlichsten ausgeprägt ist und mindestens 60
Minuten andauert [10]. Die körperliche Untersuchung (s. Tabelle 1) zeigt eine symmetrische
Schwellung und Schmerzhaftigkeit (Synovitis) der Hand-, Fingergrund- und/oder Fingermittelgelenke. Im Bereich der Füße ist oft ein sog. Querdruckschmerz der Zehengrundgelenke festzustellen. Selten können auch schon in der Frühphase der Erkrankung größere
Gelenke betroffen sein. Die Gelenkschwellung ist als 'prallelastische' Weichteilschwellung
der Gelenkkapsel zu palpieren. Knöcherne Auftreibungen wie z.B. bei Fingerpolyarthrose
sind hiervon zu unterscheiden. Typisch bei der RA ist das polytope (mindestens 3 Gelenke)
und symmetrische (beidseitige) Befallsmuster [11]. Die Symptome der Synovitis sollten
mindestens 6 Wochen bestehen, bei einer Persistenz von mehr als 3-6 Monaten ist eine RA
sehr wahrscheinlich, sofern keine anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen vorliegen [12]. Grippe-ähnliche Allgemeinsymptome treten nicht selten begleitend auf. Atypische
Patienten sind z.B. solche mit primärem Befall der großen Gelenke, solche mit
Schultergürtelbefall, der an eine
Polymyalgia rheumatica erinnert, und solche mit
dauerhafter Mon- bis Oligoarthritis (< 5 Gelenke). Die oben beschriebenen Befunde finden
sich nicht allein bei Patienten mit RA, sondern können auch bei einer Reihe weiterer
entzündlicher Gelenkerkrankungen auftreten. Daher sollten im frühen Stadium der
Erkrankung immer differentialdiagnostische Überlegungen (s. Tabelle 2) angestellt werden.
11
2.2
Technische Untersuchungen
Ein einzelner diagnostischer Test für die RA existiert nicht. Die Ergebnisse verschiedener
Untersuchungen müssen zur Unterstützung der klinischen Verdachtsdiagnose verwendet
werden.
2.2.1
Laboruntersuchungen
Bei Patienten mit einer RA spiegelt sich die Krankheitsaktivität gut in serologischen
Entzündungszeichen (sog. Akut-Phase-Reaktion) wider. Neben der BSG ist hierfür vor allem
das CRP geeignet. Ein Fehlen solcher unspezifischer Entzündungszeichen macht eine RA
unwahrscheinlich. Es sollte aber bei Persistenz der klinischen Symptome eine Vorstellung
beim Rheumatologen zur Überprüfung der Diagnose nicht unterbleiben. Auf der anderen
Seite muss betont werden, dass eine Erhöhung der BSG und des CRP sehr unspezifisch
und somit keinesfalls beweisend für das Vorliegen einer RA sind. Spezifische Labortests,
welche die Diagnose einer RA erhärten, sind IgM-Rheumafaktoren, welche in ca. 65 – 80%
der RA-Patienten, aber auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen positiv sein können.
(Spezifität IgM-RF ELISA ca. 80%, Sensitivität ca. 70%, cut off level ≥ 0,110 Optische Dichte;
sehr viel schlechtere Werte hinsichtlich der Sensitivität weist der Latex Test auf, ≥ 20 IU
Sensitivität ca. 55%, Spezifität ca. 93%. Ermittelt bei Patienten, die zur weiteren Abklärung in eine
Rheumaambulanz überwiesen wurden [13].)
Anti-Citrullin-Ak (Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide), sind zwar in bisherigen
Untersuchungen etwas weniger sensitiv (ca. 50%) für die RA, aber dafür hochspezifisch (>
95%) und somit geeignet zur Diagnose früher und seronegativer Verlaufsformen der RA [14,
15]. Die Bestimmung anderer Auto-Ak (z.B. ANA) dient vor allem dem Nachweis oder
Ausschluss anderer, klinisch manchmal ähnlich verlaufender rheumatischer Erkrankungen
(z.B. Kollagenosen).
2.2.2. Bildgebende Verfahren
Die nativ radiologische Untersuchung, insbesondere von Händen und Füßen, ist essentieller
Bestandteil
der
Primärdiagnostik
der
RA.
Das
Vorliegen
multipler
erosiver
Gelenkveränderungen ist beweisend und typisch für die fortgeschrittene RA, aber kein
Zeichen der frühen Phase. Auch eine aggressiv erosiv verlaufende RA benötigt für die
Ausbildung röntgenologisch fassbarer Erosionen 6-24 Monate. Das Fehlen entsprechender
Röntgenveränderungen schließt also das Vorliegen einer frühen RA keinesfalls aus. Bei
einer Beschwerdedauer von im Mittel 8 Wochen haben lediglich 13% der Patienten, bei
denen sich später die Diagnose RA bestätigt, röntgenologisch nachweisbare Erosionen [16] .
Andere Methoden der Bildgebung wie Szintigraphie, Sonographie und Kernspintomographie
erlauben zum Teil eine frühere Sicherung struktureller Gelenkveränderungen oder die
bessere Darstellung von Knochenstoffwechselveränderungen und Gelenkergüssen.
12
2.3
Empfohlene Diagnostik
Tabelle 1:
Anamnese und klinische Untersuchung von Patienten mit entzündlichen
Gelenksymptomen
Anamnese:
körperliche Untersuchung:
-
Morgensteife = 60 Min
-
-
symmetrisches Verteilungsmuster
der betroffenen Gelenke
Schwellung > 2 Gelenke
-
-
Schmerz
(Wo?, Was?, Wann? seit wann?)
Schwellung vs. knöcherne
Auftreibung/Deformierung
-
Bewegungseinschränkung
(nicht durch andere Ursachen)
-
extraartikuläre Manifestationen
z.B.(Rh.-Knoten)
-
allgemeines Krankheitsgefühl
Klinisch richtungsweisender Befund für die Verdachtsdiagnose RA:
Mehr als 2 betroffe ne Gelenke seit =
6 Wochen, symmetrisches Verteilungsmuster
und Dauer der Morgensteife = 60 Minuten.
Bei über 6 Wochen bestehenden Gelenkschwellungen in mehr als 2
Gelenken sollten die Patienten unter dem Verdacht auf eine frühe RA
dem Rheumatologen vorgestellt werden.
Diese Empfehlung gilt unabhängig von den Ergebnissen der im Folgenden aufgeführten
Laboruntersuchungen, die der weiteren Diagnosesicherung dienen.
13
Tabelle 2:
Laboruntersuchungen, welche bei der Diagnostik einer RA hilfreich sind
Blutsenkung (BSG)
praktisch immer erhöht bei der (unbehandelten) RA, aber unspezifisch (auch bei Anämien, anderen entzündlichen Erkrankungen)
C-reaktives Protein (CRP)
quantitativ genauer und schneller im Verlauf als die BSG,
reflektiert besser die sog. Akut-Phase-Reaktion (Krankheitsaktivität), ansonsten aber genauso unspezifisch wie die BSG.
bei länger dauernder aktiver Erkrankung:
Blutbild
Entzündungsanämie (normochrom oder hypochrom, normocytär,
Thrombozytose)
Wenn die obigen Untersuchungen unauffällig sind, sollte die (Verdachts-)
Diagnose kritisch hinterfragt werden. Bei anhaltendem klinischen Verdacht
auf eine RA werden folgende weiteren Untersuchungen empfohlen:
Rheumafaktor (RF)
positiv bei 65 – 80% der RA-Patienten
häufig auch bei Kollagenosen, Virushepatitis, Malignomen und
(selten, niedrig) auch bei Normalpersonen
Antikörper gegen
hochspezifisch für die RA (~95%), etwas weniger sensitiv als der
cyclische citrullinierte
RF (~50%), somit für die Differentialdiagnostik der frühen RA
Peptide (CCP)
geeignet.
Urinuntersuchung
Ausschluss einer Hämaturie, Proteinurie als Hinweis für andere
Erkrankungen (z.B. Kollagenosen)
Antinukleäre-Ak (ANA)
differentialdiagnostischer Hinweis für Kollagenosen (z.B. SLE),
schwach positiv auch bei der RA oder Normalpersonen
Antineutrophilen-
differentialdiagnostischer
Hinweis
für
Vaskulitiden
(z.B.
M.
Cytoplasma-Ak (ANCA)
Wegener)
HLA-B27
differentialdiagnostischer Hinweis für Spondyloarthritiden
Harnsäure / Gelenkpunktat
Abgrenzung zur polyartrikulären Gicht (selten!) und infektiösen
Arthritiden (meist einzelne, große Gelenke)
Richtungsweisende Laborbefunde sind:
Erhöhte BSG, erhöhtes CRP, Nachweis von Rheumafaktoren und Nachweis von Antikörpern
gegen cyclische citrullinierte Peptide.
Sind mehr als 2 Gelenkregionen betroffen, bestehen die Entzündungszeichen seit
mehr als 6 Wochen und sind sie begleitet von einer morgendlichen Gelenksteife von
=
14
60 Minuten, dann beträgt die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer
persistierenden entzündlichen Gelenkerkrankung etwa 45%. Von diesen 45% werden
wiederum 25% erosiv verlaufen.
Liegt zusätzlich ein positiver Rheumafaktor (IgM-RF = 5 IU) vor, beträgt die Wahrscheinlichkeit einer persistierenden Arthritis 71%, von denen wiederum 50% erosiv
verlaufen werden.
Die
Wahrscheinlichkeiten
entstammen
einem
Prognosemodell,
welches
in
einer
spezialisierten Ambulanz zur Versorgung von Patienten mit früher Arthritis in den
Niederlanden entwickelt wurde. Eingeschlossen waren Patienten, die von den betreuenden
Hausärzten auf Grund von mindestens zwei der folgenden Symptome überwiesen worden
waren:
Gelenkschmerz
Gelenkschwellung
Bewegungseinschränkung der Gelenke
Alle Patienten wurden innerhalb von 2 Wochen nach Überweisung von einem
Rheumatologen untersucht [10] .
15
3
Prinzipien der Therapie
3.1
Frühe Therapieeinleitung (Früher Therapiebeginn)
Es ist gut dokumentiert, dass Patienten mit RA im zeitlichen Verlauf eine progrediente
Gelenkzerstörung
entwickeln,
die
zu
Funktionsverlust
und
Einschränkungen
der
Lebensqualität führt. Die radiologisch fassbare Gelenkdestruktion schreitet zu Beginn der
Erkrankung nicht nur am stärksten fort, sondern ist zu diesem Zeitpunkt auch am besten
durch eine krankheitsmodifizierende Therapie (DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic
Drug) zu inhibieren. Zu Beginn der Erkrankung lässt sich häufiger eine Remission erreichen
als in späteren Phasen. DMARDs können die Krankheitsprogression und den damit
einhergehenden Verlust an Funktion verlangsamen, die Langzeitprognose kann nach dem
heutigen Kenntnisstand durch eine frühzeitige, d.h. innerhalb 6 Monaten nach Beschwerdebeginn eingeleitete Behandlung mit einer sog. Basistherapie (mit DMARDs), entscheidend
verbessert werden.
Etwa die Hälfte der Patienten mit noch undifferenzierter Arthritis und 2/3 aller
Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis (RA, chronischen Polyarthritis)
entwickeln im Verlauf von 5 Jahren eine wesentliche Funktionseinschränkung [17, 18,
19] , die übrigen Patienten haben ohne Therapie einen milden Verlauf [20].
Bei einem DMARD-Einsatz in den ersten 6 Monaten lässt sich das Risiko für einen
solchen Funktionsverlust halbieren [21] und die Chance für eine Krankheitsremission
signifikant (um das 3-fache) verbessern [22] .
Die Zahl der Erosionen von RA-Patienten ist signifikant mit der Krankheitsdauer bis
zur Ersttherapie assoziiert [23] , dies gilt auch für die sehr frühen Krankheitsphasen.
DMARDs hemmen die radiologisch fassbare Progression der Gelenkzerstörung [24] .
Das Risiko einer radiologischen Progression ist durch den frühzeitigen Einsatz von
DMARDs
signifikant
(bis
in
den
Bereich
Nichtbehandlungsbedürftiger [20] )
reduzierbar [25, 26] . Vor allem die 2/3 Patienten mit einem hohen Risiko profitieren
von einer Therapie in den ersten 6 Monaten [27] . Der konsequente kontinuierliche
Einsatz von DMARDs halbiert das Risiko einer radiologischen Progression [28] .
o
Extremverläufe (< 10% der Patienten) sind aber auch durch Einsatz
klassischer DMARDs nicht sicher beeinflussbar.
Die DMARD-Therapie muss häufig (in etwa 30% in den ersten 24 Monaten [29] )
wegen Nebenwirkungen oder Ineffektivität modifiziert werden, insgesamt liegt ihre
Toxizität nicht über der von nur symptomatisch wirkenden nicht-steroidalen Antirheumatika [30] . Über einen Zeitraum von 6 Jahren bedeutet dies im Durchschnitt
einen Einsatz von 3,3 DMARDs pro Patient, etwa 55% der DMARDs müssen wegen
unerwünschter Wirkungen gewechselt werden, etwa 60% wegen Ineffektivität [28] .
16
Die Mortalität von Patienten mit rheumatoider Arthritis ist signifikant erhöht [31] , bei
einem frühen Einsatz von DMARDs findet sich jedoch keine erhöhte Mortalität der
Patienten mehr [32] .
Von den etwa 2/3 der Patienten mit einer frühen RA, die einer DMARD-Therapie bedürfen,
profitiert etwa jeder 2. bezüglich Funktion und radiologischer Progression von einem Beginn
der Therapie in den ersten 6 Monaten. Die dafür in Kauf zu nehmende Toxizität ist
hinsichtlich unerwünschter Wirkungen vergleichbar zum Einsatz von nur symptomatisch
wirkenden Medikamenten.
Level 1- ⇒ 33
Level 2+ ⇒
34, 25, 35,
22, 21
Level 3 ⇒ 36
B
Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit
DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung
der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die
Langzeitprognose zu verbessern.
Zur Vermeidung eines vorhersehbar abwendbar gefährlichen Verlaufes
sollte eine Therapie mit DMARDs möglichst innerhalb von 12 Wochen
nach Krank heitsbeginn gestartet werden.
3.2
Koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäre
Behandlung
Der Patient mit RA benötigt von Beginn an eine umfassende Behandlung, die die individuellen medizinischen, psychosozialen, verhaltenstherapeutischen und krankheitsbezogenen finanziellen Probleme aufgreift. Dieser ganzheitliche Therapieansatz ist das Ziel einer
koordinierten, problemorientierten Behandlung durch konservativ und operativ tätige
Rheumatologen, Hausärzte, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter, Pflegekräfte, Psychologen und andere Komplementärdisziplinen: die Versorgung durch ein multidisziplinäres Team, im Sinne einer kontinuierlichen Rehabilitation [37, 38 ⇒ beide 1+, 39] . Die
gemeinsame Betreuung des Patienten durch Haus- und Fachärzte, evtl. unterstützt durch
speziell geschulte Pflegekräfte, gewährleistet die bestmögliche Überwachung der Therapie
hinsichtlich Wirksamkeit und unerwünschten Wirkungen.
Gleiches gilt für das schnelle Erkennen von Komplikationen der RA oder der hierfür
verabreichten Therapien.
Die Versorgung von Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte möglichst
von Beginn an in Form einer koordinierten, problemorientierten, multidisziplinären Behandlung erfolgen.
17
3.3
Patienteninformation / Patientenschulung
Die koordinierte Behandlung durch alle beteiligten Disziplinen soll auch gewährleisten, dass
der Patient konsistente Informationen erhält (s. Anhänge) [40] . Umfassende Informationen
über seine Erkrankung, sowie Rat und Hilfe zur Selbsthilfe sollen dem Betroffenen helfen,
ein möglichst normales Leben führen zu können (entsprechendes Informationsmaterial stellt
z.B. die Deutsche Rheuma-Liga unter www.rheumaliga.de zur Verfügung).
Studien [41 ⇒ 1++; 42, 43 ⇒ beide 1-], welche verschiedene Formen der Patientenschulung
untersuchen, auch solche, die verhaltens therapeutische Maßnahmen beinhalten, zeigen:
kurzfristige positive Effekte hinsichtlich funktionaler Einschränkungen, Anzahl der
betroffenen Gelenke, sowie der Selbstbeurteilung durch den Patienten
langfristig einen positiven Trend bezüglich des Funktionsstatus
Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie hat in Kooperation mit der Deutschen
Rheuma-Liga für die RA ein Patientenschulungsprogramm entwickelt und evaluiert. Es wird
in Kleingruppenseminaren von einem Team aus einem Rheumatologen, Psychologen,
Krankengymnasten und Ergotherapeuten durchgeführt [44, 45, 46].
3.4
Patienteninformation und -schulung sind wesentliche Bestandteile der
koordinierten Versorgung von RA-Patienten.
Dokumentation der Krankheitsaktivität
Eine regelmäßige Erfassung und Dokumentation der Krankheitsaktivität und ihres Verlaufes
sind entscheidend für die Beurteilung, den Vergleich und die Qualitätssicherung der Therapie
der RA.
Diese Erfassung sollte ca. alle 3 Monate erfolgen. Als Standardinstrument hat sich in der
Praxis der Disease Ac tivity Score (DAS 28, s. auch Anhang 5) bewährt, in den verschiedene
Parameter der Krankheitsaktivität eingehen. Werte < 2,8 reflektieren eine gut kontrollierte
Krankheitsaktivität, Werte > 5 bedeuten eine nicht ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität; eine Änderung der Therapie sollte erfolgen.
18
Klinische Parameter zur Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie sind u.a.:
subjektive Einschätzung des Patienten
subjektive Einschätzung durch den Arzt
Ausmaß der Synovitis (Anzahl geschwollener und / oder schmerzhafter Gelenke)
Dauer / Ausmaß der Gelenksteifigkeit nach Ruhe (z.B. Morgensteifigkeit)
Funktionsstatus (z.B. FFbH – Funktions-Fragebogen Hannover, s. Anhang 5)
Laboruntersuchungen – radiologische Untersuchungen
akute Phase Reaktionen (BSG, CRP)
Anämie
radiologische Progression (jährliche Erfassung)
3.5
Zur Gewährleistung einer bestmöglichen Therapie gehört die regelmäßige Erfassung und Dokumentation der Krankheitsaktivität (DAS28 =
Disease Activity Score) und der radiologischen Progression (jä hrliche
Röntgenkontrolle).
Stationäre Behandlung
Ausgewählte Patienten profitieren möglicherweise von einer intensiveren Betreuung durch
ein multidisziplinäres Team im Rahmen eines stationären Aufenthaltes oder einer rheumatologischen Tagesklinik. Klare Identifikationskriterien für diese Patienten liegen nicht vor [47],
[48], [37], [38] ⇒ alle 1+].
Zumeist wird die Aufnahmeindikation in Deutschland durch die gegebene fachspezifische
regionale Versorgungsmöglichkeit mitbestimmt. In entsprechenden Facheinrichtungen sollten die Voraussetzungen für die notwendige koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäre Behandlung gegeben sein, für die ambulant zumeist sowohl hinsichtlich der Strukturals auch der Prozessqualität erhebliche Defizite bestehen.
19
4
Medikamentöse Therapie
4.1
Antirheumatika – DMARDs
Unter DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, sog. Basistherapeutika) wird eine
Gruppe von Medikamenten gefasst, die über symptomatische Effekte hinaus, krankheitsmodifizierende Eigenschaften besitzen. Sie sollen einer Gelenkzerstörung vorbeugen, bzw.
diese verzögern und somit die Funktionsfähigkeit der Gelenke erhalten. Im Gegensatz zu
einer symptomatischen Therapie soll eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufes erzielt
werden. Die Wirkung nahezu aller zur Verfügung stehender Substanzen tritt verzögert ein,
der Zeitraum bis zum Wirkeintritt beträgt 4 – 16 Wochen.
Tabelle 3 enthält die zusammengefassten Informationen zu den zum Zeitpunkt des
Erscheinens der Leitlinie in Deutschland zugelassenen Substanzen. Die häufigen unerwünschten Wirkungen sowie die Anforderungen an die Therapieüberwachung sind den
Therapieüberwachungsempfehlungen zu entnehmen. Zur Information der Patienten über
den möglichen Nutzen, die möglichen Gefahren und die notwendigen Überwachungsmaßnahmen stehen für alle Substanzklassen entsprechende Patienteninformationsbögen zur Verfügung.
Tabelle 3: Disease Modifying Drugs
Präparate
Handelsnamen
u.a.
Wirkbeginn
nach
Adalimumab
Humira
2.3 Wochen
Anakinra
Kineret
2 Wochen
Antimalariamittel
Quensyl
Resochin
Weimer quin
Arthrabas
Chloroquin
3-6 Monaten
Azafalk
Azamedac
Azathiodura
Colinsan
Imurek
Zytrim
4-8 Wochen
Cicloral
Sandimmun optoral
Sandimmun
4-8 Wochen
54, 55
Metalcaptase,
Trisorcin
3 Monaten
49
Wirkstoff
Abkürzung
Hydroxychloroquin
Chloroquin
HCQ
CQ
Azathioprin
AZA
Cyclosporin
D-Penicillamin
20
D-Pen
Studien frühe
RA
(Mono- u.
KombinationsTherapie)
93
49, 50, 29, 51, 52,
53
Etanercept
Enbrel
1-2 Wochen
Infliximab
Remicade
2-3 Wochen
Leflunomid
Arava
4-6 Wochen
Lantarel
Metex
Methotrexat Lederle
4-8 Wochen
50, 57, 58, 59, 60,
52, 61, 55
orales Gold
Auranofin
Ridaura
3 Monaten
49, 33, 25
parenterales Gold
Natriumthiomalat
Tauredon
3 Monaten
49, 34, 50, 54, 57,
58
Azulfidine, Pleon
RA,
Sulfsalazin-Heyl,
Sulfasalazin medac
4-12 Wochen
29, 59, 60, 52, 61,
55, 62, 63
Methotrexat
Sulfasalazin
4.1.1
MTX
SSZ
56
Evaluation - Übersicht
Der lange und individuell unterschiedliche Verlauf einer RA hat erhebliche Konsequenzen für
die Beurteilung der Wirksamkeit einer DMARD-Therapie. Klinische harte Endpunkte lassen
sich kaum in einem von Studien abgedeckten Zeitraum erfassen. Üblicherweise erfolgt die
Beurteilung der Effektivität einer DMARD-Therapie bezüglich folgender Bereiche: Krankheitsaktivität (DAS), Funktionalität (FFBH, HAQ), Lebensqualität (SF-36, Patientenselbsteinschätzung) und radiologische Progression.
Zur Beurteilung der Effektivität einer DMARD-Therapie im Rahmen klinischer Studien haben
sich die „response“ Kriterien des American College of Rheumatology durchgesetzt, üblicherweise wird heutzutage ACR 20 (s. Anhang 5) verwendet. Die Vergleichbarkeit der Ergebnisse älterer Studien ist demgegenüber auf Grund der Vielfalt der verwendeten Zielkriterien
stark eingeschränkt.
Die letzte Aussage gilt auch für den Vergleich der DMARDs gegenüber Placebo. Dennoch
gilt die Wirksamkeit als belegt [64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ⇒ alle 1++].
Eine bereits 1990 veröffentliche Metaanalyse untersucht die Wirksamkeit von 6 klassischen
DMARDs anhand der Anzahl geschwollener Gelenke, der Griffstärke und der BSG; alle
Substanzen sind der reinen Placebogabe überlegen [72 ⇒ 1+].
Weitere Evidenz, die den Gebrauch von DMARDs unterstützt, resultiert aus Kohortenstudien.
Der vermehrte Gebrauch von DMARDs ist eng mit besseren Werten des long-term disability
index korreliert [36 ⇒ 2+]. Für Methotrexat gibt es Anhaltspunkte, dass es die Mortalität von
Patienten mit RA senkt [73 ⇒ 2+, 74 ⇒ 3].
21
4.1.2
Zeitpunkt des Therapiebeginns
Es gibt Hinweise darauf, dass ein möglichst frühzeitiger Einsatz von DMARDs die Prognose
der RA günstig beeinflusst. Patienten im frühen Stadium der RA sprechen besser auf die
Therapie an. Ein längerer Krankheitsverlauf vor Beginn der ersten Therapie hat zwar keinen
Einfluss auf die erzielte Symptomreduktion oder auf die Akute Phase Antwort, aber einen
negativen Effekt auf den Funktionsstatus. Dieser Effekt lässt sich über einen Zeitraum von 5
Jahren nachweisen.
A
Die medikamentöse Therapie der RA sollte von
Beginn an mit einem DMARD durchgeführt werden.
Level 1+ ⇒
33, 34,
50, 175
B
Ein möglichst früher Beginn der Therapie ist
entschiedend zum Erhalt der Funktion und zur
Verminderung späterer Funktionseinschränkung.
Level 2+ ⇒
21, 22, 25,
26, 35
Level 3 ⇒ 36
4.1.2.1 Aufrechterhaltung der Therapie – Therapiedauer
Entscheidend für die Prognose ist neben einem frühen Beginn die Aufrechterhaltung der
Therapie zur dauerhaften Unterdrückung der Krankheitsaktivität, auch wenn eine komplette
Remission (s. Anhang 3) nur selten erreicht wird. Auch eine Heilung wird selten erzielt, so
dass eine Beendigung der Therapie aus diesem Grund ungewöhnlich ist.
Zwei randomisierte placebo-kontrollierte Studien zeigen eine erhöhte Rezidivrate bei
Beendigung der DMARD-Therapie [82, 83 ⇒ beide 1+]. In beiden Studien ist der Effekt der
Immunmodulation eindeutig. Werden bei Patienten, die bereits seit 5 Jahren eine Therapie
mit DMARDs erhalten, diese abgesetzt, erleiden 38% innerhalb eines Jahres ein Rezidiv
verglichen mit 22% der Patienten, bei denen die Therapie fortgeführt wird [82].
Im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate auf einer bestimmten DMARD-Therapie,
bevor diese gewechselt wird. Ursache für das Umsetzen können ein Wirkverlust und / oder
unerwünschte Wirkungen sein [84, 72]. Bezüglich der unerwünschten Wirkungen ist die
dauerhafte Gabe eines DMARDs oder einer DMARD-Kombination mit einem vertretbaren,
über die Zeit nicht ansteigendem Risiko behaftet [84 ⇒ 2+, 85 ⇒ 1-.]
A
22
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft
fortgesetzt werden.
Level 1+ ⇒
82, 83
4.1.3
Wirksamkeit 1
4.1.3.1 DMARD – Monotherapie
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1990 ergab, dass die Wirksamkeit von Sulphasalazin, intramuskulär appliziertem Gold, D-Penicillamin und Methotrexat vergleichbar ist [72 ⇒ 1-]. In
diese Auswertung wurden alle bis dahin erschienen vergleichenden Studien eingeschlossen,
eine gesonderte Auswertung der Patienten im frühen Stadium der RA erfolgte dabei nicht.
Frühe RA (s. auch Tabelle 4 im Anhang 6)
Die vorliegenden randomisierten Studien zeigen hinsichtlich des Erzielens einer Response
eine vergleichbare Wirksamkeit von Methotrexat und parenteralem Gold, und Chloroquin und
Cyclosporin. Hydroxychloroquin und Auranofin sind Penicillamin, Sulfasalazin und
Methotrexat unterlegen [49, 29, 57, 53]. Die Hinweise auf eine schwächere Wirksamkeit des
HCQ und des Auranofin werden durch Studien unterstützt, in denen die radiologische
Progression gemessen wird. SSZ ist HCQ überlegen, kein Unterschied besteht zwischen
parenteralem Gold und Cyclosporin bzw. parenteralem Gold und MTX [54, 51, 58]. Leflunomid
ist nicht untersucht bei Patienten im frühen Stadium der RA, zum Wirksamkeitsnachweis bei
RA in späteren Stadien liegen vier vergleichende randomisierte kontrollierte Studien vor [86,
87, 88, 89 ⇒ alle 1+] (s. Tabelle 5 im Anhang 6).
4.1.3.2 Biologicals (s. auch Tabelle 6 im Anhang 6)
Zu den in Deutschland für die RA zugelassenen Biologicals gehören TNF-a-inhibierende
Substanzen (Adalimumab, Etanercept, Infliximab) und IL-1-Effekte blockierende Therapeutika
(Anakinra). Die TNF-a Inhibitoren Infliximab, Etanercept und Adalimumab sind bei
Patienten indiziert, die nur unzureichend auf eine Therapie mit DMARDs einschließlich
MTX angesprochen haben.
Anakinra ist ein humaner Interleukin-Rezeptorantagonist, der für die Kombinationstherapie
mit MTX bei Patienten zugelassen ist, die unzureichend auf MTX allein ansprechen.
Infliximab
Zum Wirksamkeitsnachweis von Infliximab in der Therapie der RA liegen 2 randomisierte
kontrollierte Studien und eine Auswertung der Daten nach weiteren 6 Monaten vor [90, 91, 92
⇒ alle 1+]. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine MTX-Therapie ansprechen, ist die
Kombination mit Infliximab einer Fortführung der Monotherapie mit MTX überlegen. Zur
Wirksamkeit von Infliximab bei Patienten im frühen Stadium der RA liegen nur vereinzelte
Daten vor.
1
Detaillierte Informationen zu den im Folgenden zitierten Studien sind den Tabellen 4 – 7 im Anhang
6 zu entnehmen
23
Adalimumab
Für die Kombination mit MTX zeigt sich gegenüber alleiniger MTX-Gabe nach 24 Wochen
ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der Ansprechrate, untersucht an Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium [93 ⇒ 1+].
Etanercept
Im frühen und fortgeschrittenen Stadium ist die Wirksamkeit von Etanercept der einer MTXTherapie vergleichbar. Bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ist die
Gabe von Etanercept einer Placebotherapie und die Kombination mit MTX sowohl der
alleinigen MTX-Gabe als auch der Monotherapie mit Etanercept überlegen [94, 56, 95 ⇒ alle
1+, 175⇒ 2+].
Anakinra
Neben der Überlegenheit gegenüber der Placebo-Therapie ist die Gabe von Anakinra auch
in Kombination mit MTX gegenüber alleiniger MTX-Therapie untersucht, allerdings sind die
Ergebnisse nicht ganz eindeutig [96, 97 ⇒ beide 1+].
Die Datenlage rechtfertigt zum jetzigen Zeitpunkt keine endgültige Empfehlung im Vergleich
mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapieformen. In der Therapie der frühen RA ist
Anakinra bisher nicht untersucht.
Fazit:
Nur eine Studie untersucht die Wirksamkeit der Biologicals bei Patienten im frühen Stadium
der RA; ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Ansprechrate gemessen an ACR-Kriterien besteht in den ersten 6 Monaten. Bei Patienten mit einem Therapieversagen unter MTX
erbringt das Umsetzen bzw. das Hinzufügen eines Biologicals einen Nutzen hinsichtlich des
Ansprechens. Vergleiche mit anderen Kombinationstherapien fehlen.
B
4.1.4
Bei Patienten, die auf die DMARD-Therapie nicht
ausreichend ansprechen, ist der Einsatz eines
TNF-Inhibitors sinnvoll.
Level 1+ ⇒
90, 91
Kombinationstherapie
In wieweit die Therapie der RA bereits initial mit einer Kombination mehrerer DMARDs
begonnen werden sollte, ist umstritten (s. hierzu Tabelle 7 im Anhang 6). Eine 1994
veröffentlichte Metaanalyse zeigt eine Überlegenheit von Kombinationstherapien gegenüber
Monotherapien, lediglich hinsichtlich der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke. Diese
Auswertung bezieht sich nicht speziell auf Patienten im frühen Stadium der RA; die fünf
aufgenommenen Studien schließen Patienten mit einer mittleren Krankheitsdauer von vier
Jahren ein [98 ⇒ 1+].
24
Eine Übersichtsarbeit zum Thema verzichtet bewusst auf eine gemeinsame statistische
Auswertung, da die Unterschiede zwischen den Studien so groß sind [99 ⇒ 1+]; auch sind
seither neue Studien erschienen.
Die Kombination von SSZ und MTX zeigt gegenüber Monotherapie mit einer der beiden
Substanzen keinen Vorteil [59, 60]. Gleiches gilt für die Kombination aus MTX und
Cyclosporin gegenüber einer SSZ-Monotherapie [55]. SSZ plus MTX plus HCQ plus
Prednison ist der alleinigen Gabe von SSZ oder MTX bezüglich der Rate an Remissionen
nach 2 Jahren überlegen [52]. Deutliche Überlegenheit zeigt sich auch für ein Therapieregime, welches initial neben SSZ und MTX zusätzlich eine hoch dosierte Prednisolongabe
enthält. In den ersten sechs Wochen beträgt die kumulative Dosis – für den einzelnen
Patienten – 1190 mg Prednisolon. Die Krankheitsaktivität, gemessen mit einem gepoolten
Index, ist nach 52 Wochen in der Gruppe mit Kombinationstherapie signifikant geringer als in
der Monotherapiegruppe [61]. Eine offene Nachbeobachtung der Patienten ergibt Hinweise
auf einen anhaltenden Benefit [100].
A
Die routinemäßige Anwendung einer KombinationsTherapie von DMARDs für Patienten im frühen
Stadium der RA kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht
empfohlen werden.
Entscheidend ist die engmaschige Therapiekontrolle, um rechtzeitig ein
Therapieversagen erkennen zu können und die Therapie zu modifizieren. Dabei können Kombinationstherapien hilfreich sein.
4.1.5
Level 1+ ⇒
59, 60, 52,
61, 55
Toxizität – unerwünschte Wirkungen
Zur Toxizität liegt eine initiale Metaanalyse von Felson vor, welche 71 Studien mit insgesamt
129 Behandlungsgruppen umfasst [72] . Im Verlauf eines Jahres bricht nahezu ein Drittel der
Patienten (30,3%) die Therapie ab. Bei der Hälfte ist Toxizität die Ursache. In dieser
Metaanalyse sind die toxischen Nebenwirkungen und die Abbruchraten unter parenteralem
Gold häufiger als unter den übrigen Substanzen. Antimalariamittel und Auranofin zeigen
relativ geringe Toxizität. In einer weiteren Metaanalyse aktualisieren die Autoren ihre
ursprüngliche Studie, indem sie die nach 1990 publizierten Studien und Studien mit
Azathioprin in die Auswertung miteinbeziehen [101] .
Hydroxychloroquin geht mit der geringsten Toxizität einher, bei allerdings nur moderater
Wirksamkeit. Für Methotrexat ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis am besten. Sulphasalazin
reicht nahe an Methotrexat heran, geht aber mit einer geringfügig höheren Toxizität einher.
25
Für Leflunomid und die Biologicals liegen bisher deutlich weniger Daten bezüglich möglicher
Störeffekte vor, insbesondere bezüglich der Langzeitanwendung. Diese Unsicherheit ist bei
der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.
Folsäure (1 mg/Tag) und Folinsäure (2,5 mg/Woche) verringern die Häufigkeit von Leberwerterhöhungen unter MTX und senken damit die Rate an Therapieabbrüchen [102 ⇒ 1+].
Die Ergebnisse bezüglich der Beeinflussung von gastrointestinalen Schleimhautschäden
sind widersprüchlich [102, 103 ⇒ 1+].
4.1.5.1 Spätschäden
Bei der Auswahl der geeigneten Substanz aus der Gruppe der DMARDs muss das Risiko
einer unkontrollierten Krankheitsaktivität, welche zu weiteren Schäden führen kann, gegenüber dem Risiko kumulativer oder später Toxizität der Arzneimittel abgewogen werden.
Das Risiko der Entwicklung von Malignomen unter Therapie mit Immunsuppressiva ist
Gegenstand von Beobachtungsstudien, die Ergebnisse sind schwer interpretierbar. Insbesondere wird die Aussage dadurch erschwert, dass Patienten mit RA im Verlaufe ihrer
Erkrankung unterschiedlichste DMARDs und NSAR erhalten und das Risiko bestimmter
Malignome bereits durch die Erkrankung als solche erhöht zu sein scheint [104, 105, 106] .
4.1.6
Wahl der Basistherapie
Eine geprüfte Differentialindikation der verschiedenen DMARDs für die frühe RA liegt nicht
vor. Die allgemeinen Daten zur Therapie mit DMARDs belegen die Vorteile einer Methotraxat-Therapie aufgrund des relativ kurzfristigen Ansprechens und der längerfristigen
Kontrolle der Erkrankung. Es gibt jedoch Hinweise, dass im Frühstadium der RA auch
scheinbar weniger effektive Substanzen eine gute Wirksamkeit entfalten. Entscheidend ist
die Kontrolle der Krankheitsaktivität durch die DMARD Therapie.
26
Die Patienten sollten über Nutzen und Risiko der einzelnen DMARDs
beraten werden und darüber hinaus noch weiteres schriftliches Informations material erhalten.
⇒ s. Patienteninformation aus den Therapieüberwachungsbögen
Die Therapieüberwachung sollte im Hinblick auf anhaltende Wirksamkeit
regelmäßig erfolgen. Hierzu eignet sich der Disease Activity Score
(DAS28).
Es sollte eine Therapieüberwachung im Hinblick auf mögliche unerwünschte Wirkungen erfolgen (s. Therapieüberwachungsbögen).
Die notwendigen Informationen sollten auch dem Patienten zur
Verfügung stehen.
27
4.2
Corticoide
4.2.1
Symptomatischer Effekt
Die Cortison-Therapie hat sich auf Grund ihrer symptomlindernden und entzündungshemmenden Wirkung gut etabliert [107] . Der Effekt setzt in der Regel rasch ein. Daher ist die
überbrückende Gabe von Cortison eine Möglichkeit, eine symptomatische Besserung zu
erzielen, bis der verzögerte Effekt der DMARDs einsetzt; der symptomatische Effekt ist dem
der NSAR überlegen [108 ⇒ 1++]. Nach Absetzen besteht die Gefahr eines ReboundEffektes [109] .
Für Patienten mit früher RA ohne vorherige Therapie mit DMARDs ist beschrieben, dass der
symptomlindernde Effekt von Cortison im Laufe der Zeit nachlässt, so dass nach einem Jahr
gegenüber den Patienten, die kein Cortison erhalten haben, kein Unterschied hinsichtlich der
Gesamtfunktionalität feststellbar ist. Kraft beim Faustschluss und radiologische Progression
unterschieden sich signifikant [110 ⇒ 1+].
A
Die zusätzliche Gabe einer niedrigdosierten
Cortison-Therapie ist geeignet, die Krankheitsaktivität bis zum Erreichen der Wirkung der
Basistherapie zu unterdrücken.
Die Indikationsstellung sollte durch einen Rheumatologen erfolgen.
4.2.2
Level 1+ ⇒
61, 108, 111
Akute-Phase-Reaktion
In vielen Studien ist der Effekt der Corticoide durch die gleichzeitige Verabreichung anderer
Substanzen, die bekanntermaßen die Akute-Phase-Reaktion beeinflussen, verwischt.
Verglichen mit Placebo erbringt hier die zusätzliche Gabe niedrig-dosierten Cortisons ein
schnelleres Ansprechen [61, 111 ⇒ 1+].
4.2.3
Beeinflussung der Funktion
Auch wenn ein gewisser Nutzen der Cortison-Therapie hinsichtlich der Funktionalität
berichtet wird [112 ⇒ 1-], konnte bisher kein objektivierbarer Langzeitnutzen nachgewiesen
werden. Neuere
Studien,
welche
den
gut
validierten
HAQ
(Health
Assessment
Questionnaire, s. Anhang 4) [76] zur Beurteilung der Funktionalität verwenden, zeigen einen
frühen Vorteil einer initial hohen "step-down" Cortison-Gabe [61 ⇒ 1+]. Die Verbesserung der
HAQ-Werte, die durch die zusätzliche Gabe von Cortison erreicht wird, ist nach einem Jahr
nicht mehr signifikant; nach 15 Monaten lässt sich kein Unterschied mehr nachweisen [111 ⇒
28
1+]. Bisher untersucht keine kontrollierte Studie, welche Auswirkungen eine Cortison-
Therapie auf die Funktionalität im Langzeitverlauf tatsächlich hat.
4.2.4. Radiologische Progression
Oral verabreichtes Cortison verzögert relevant die radiologisch nachweisbare Gelenkzerstörung. Nach Absetzen der Cortison-Therapie schreitet die Progression der Gelenkzerstörung fort [110, 111, 113 ⇒ alle 1+, 112 ⇒ 1-].
In den meisten Studien wird Cortison in einer Dosierung von 7,5 oder 10 mg Prednisolon pro
die verabreicht. In einer Studie werden initial 60 mg Prednisolon über sechs Monate stufenweise reduziert. Die Prednisolongruppe zeigt auch nach 4,5 Jahren noch einen signifikant
geringeren röntgenologischen Gelenkschaden. Allerdings erhielten die Patienten der Prednisolongruppe zusätzlich zwei DMARDs, die der Kontrollgruppe nur ein DMARD [61 ⇒ 1+, 100
⇒ 1+].
4.2.5
Unerwünschte Wirkungen
Eine Kohortenstudie (8.068 Patienten, Therapiedauer 4 Jahre, mittlere Cortisondosis 5 mg
Prednisolon täglich) zeigt eine Abnahme der Knochendichte mit einem Anstieg der
Frakturrate unter „low-dose“-Cortison. Nach Adjustierung für verschiedene Einflussgrößen ist
das Frakturrisiko unter Cortison verdoppelt [114 ⇒ 2+].
Aus weiteren Beobachtungsstudien ist bekannt, dass die Cortison-Therapie der RA weitere
unerwünschte Wirkungen auslöst; hierzu gehören u.a. Katarakte, Infektionen und avaskuläre
Nekrosen [115, 116, 117] .
Es liegen ebenfalls Berichte über eine erhöhte Mortalitätsrate vor [31] . Allerdings waren die
Patienten, die Cortison erhielten, möglicherweise schwerer krank.
Sowohl die kumulative als auch die durchschnittliche Cortisondosis sind unabhängige starke
Prädiktoren der unerwünschten Effekte [116] . Studien mit längerer Beobachtungsdauer
wären erforderlich, um den kumulativen Effekt einer niedrig dosierten Cortisongabe und der
intermittierenden Gabe beurteilen zu können.
Bei Beginn einer Cortison-Therapie mit ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent und einem
voraussichtlichen Therapiezeitraum von mindestens 6 Monaten sollte eine Osteoporoseprophylaxe eingeleitet werden. Als Grundtherapie wird neben Maßnahmen zur Verminderung
der Risikofaktoren die Gabe von Kalzium und Vitamin D empfohlen (s. Leitlinie des
Dachverbandes der deutschsprachigen osteologischen Fachgesellschaften auf der Leitlinienseite der AWMF: www.awmf-online.de).
Die prophylaktische Gabe von Calcium und Vitamin D ist bei Neubeginn
einer Steroid-Therapie empfehlenswert.
29
4.2.6
Intraartikuläre Corticoide
Die intraartikuläre Gabe von Corticoiden ist eine häufig angewandte Maßnahme, um eine
schnelle, manchmal auch anhaltende Linderung von Beschwerden und Reduktion der
Schwellungen einzelner Gelenke (target-joints) zu erzielen.
Intraartikuläre Cortisoninjektionen
ermöglichen die lokale Therapie einzelner entzündeter Gelenke, bei minimalen
unerwünschten systemischen Effekten.
können eine symptomatische Besserung während der Latenzzeit von DMARDs
bewirken.
eignen sich zur Therapie besonders befallener einzelner Gelenke, wenn die
Krankheitsaktivität insgesamt gut unter Kontrolle ist.
können zur Therapie von Mon-/Oligoarthritiden herangezogen werden, wenn eine
Therapie mit DMARDs nicht angemessen erscheint.
Es liegen jedoch nur wenige kontrollierte Studien zu diesem Thema vor. Langzeiteffekte
solcherart behandelter Gelenke bezüglich der Funktion oder der radiologischen Progression
sind nicht untersucht. Nach den Ergebnissen einer großen retrospektiven Untersuchung in
Frankreich ist die Infektion als Komplikation der intraartikulären Injektion von Cortisonpräparaten sehr selten (1:77.000) [118 ⇒ 3] . Abpunktieren der Gelenkflüssigkeit vor Injektion des
Cortisons führt zu einer Halbierung des Risikos des Auftretens eines Rückfalls [119 ⇒ 1] .
Die körperliche Schonung post-injektionem verbessert den symptomatischen Effekt der
Behandlung (24 Stunden Bettruhe betroffener Gelenke der unteren Extremität verlängert u.
a. die Gehstrecke) [120 ⇒ 1-].
30
Die intraartikuläre Injektion kann zu einer schnellen, manchmal auch
anhaltenden Besserung der Symptome im "Zielgelenk" führen.
Differentialdiagnostisch ist bei Entzündung einzelner Gelenke immer
auch ein Empyem in Betracht zu ziehen
Die Verabreichung einer intraartikulären Injektion hat unter sterilen
Kautelen zu erfolgen.
Die Patienten sind über Maßnahmen zu informieren, die sie ergreifen
sollen, wenn das Gelenk nicht zur Ruhe kommt.
Bei persistierender Symptomatik einzelner Gelenke kommen auch
andere lokale Therapieformen (Synovektomie, Synoviorthese) zur
Anwendung.
31
4.3
Symptomatische Medikamentöse Therapie
4.3.1
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Es gibt Belege für eine gute Wirksamkeit der NSAR auf die Gelenkschmerzen der RA.
Sie verringern damit auch die Gelenksteife und verbessern die Mobilität, ohne das Krankheitsgeschehen anhaltend und langfristig zu beeinflussen [121, 122] . Die Entscheidung für ein
Präparat mit kurzer, mittlerer oder langer Halbwertszeit sollte den Bedürfnissen des
Patienten entsprechend gefällt werden und sich am Nebenwirkungsprofil der einzelnen
Substanzen orientieren.
4.3.1.1 Unerwünschte Wirkungen der NSAR
Die Nebenwirkungen können ein wesentlicher limitierender Faktor einer Therapie mit NSAR
sein. Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind bestimmt durch die Dosis, die Halbwertszeit der einzelnen Substanzen, die Therapiedauer und durch bestimmte Risikofaktoren
seitens der Patienten. Häufige Nebenwirkungen, insbesondere bei älteren Patienten sind
gastrointestinale Nebenwirkungen, Flüssigkeitsretention und Hypertonie. Eine vorbestehende Herzinsuffizienz kann sich durch Medikation mit NSAR verschlechtern [123, 124, 125] .
Weitere seltene aber potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen sind: Nierenfunktionsstörungen und Hypersensitivitätssyndrome, incl. Asthma. Seltene und überwiegend nicht
bedrohliche unerwünschte Effekte sind: Kopfschmerz, Schwindel, Benommenheit, Tinnitus,
Exantheme und erhöhte Leberwerte (insbesondere unter Diclofenac).
Die durch NSAR bedingte Hemmung der Thrombozytenaggregation besteht im Gegensatz
zu der durch ASS ausgelösten Hemmung nur für die Wirkdauer der Substanz
4.3.1.2 Gastrointestinale Toxizität
Der Gebrauch von NSAR geht mit gastrointestinaler Toxizität einher.
Die folgenden Nebenwirkungen treten in unterschiedlichem Ausmaß bei allen Präparaten
und allen Darreichungsformen auf:
32
Dyspepsie
Magenschleimhauterosionen
peptische Ulzera
Entzündung und Blutung im Dünndarm
Perforationen
Haematemesis oder Melaena
okkulte gastrointestinale Blutung und Anämie
Nach den Ergebnissen des Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System
(ARAMIS) erleiden 13 von 1000 Patienten mit RA, welche NSAR über ein Jahr einnehmen,
eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung. Das jährliche Mortalitätsrisiko wird,
verglichen mit Patienten, die keine NSAR einnehmen, um den Faktor 4 erhöht [123, 124, 126] .
Tabelle 8
Risikofaktoren für NSAR induzierte gastrointestinale Ulzera
gesicherte Risikofaktoren
potentielle Risikofaktoren /
nicht eindeutig geklärt
Höheres Lebensalter
Rauchen
Ulzera in der Anamnese
Alkoholkonsum
Dosis der NSAR
Besiedlung mit Helicobacter pylori
Kombination mehrer Substanzen aus der
Gruppe der NSAR
Komedikation mit Kortikosteroiden
Schwere der Begleiterkrankung
Die gleichzeitige Gabe von Antikoagulantien erhöht das Risiko gastrointestinaler
Blutungen.
Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die gastrointestinale Toxizität der NSAR
unabhängig von der Darreichungsform ist; die Gabe von magensaftresistenten Kapseln oder
Suppositorien schützt nicht vor gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Ulkusprophylaxe:
Das Auftreten von Ulkuskomplikationen korreliert schlecht mit vorher bestehenden
gastrointestinalen Beschwerden. Erhalten die Patienten H2-Rezeptoren-Blocker in StandardDosierung, werden die Beschwerden unterdrückt, nicht aber die Ulkuskomplikationen; eine
Situation, die es zu vermeiden gilt.
Zur Ulkusprophylaxe stehen Misoprostol, Protonen-Pumpen-Hemmer und H2-RezeptorenBlocker zur Verfügung.
Misoprostol in einer Dosierung von 800 µg täglich senkt effektiv die Rate an Ulkuskomplikationen.
Diese Dosierung ist schlecht verträglich, die Compliance gering. Niedrigere Dosen sind
besser verträglich, aber weniger effektiv; von ihrem Einsatz ist abzuraten.
Standard-Dosierungen von H2-Rezeptoren-Blocker sind nicht wirksam zur Vermeidung von
NSAR induzierten Magenulzera.
33
Protonen-Pumpen-Hemmer in Standard-Dosierung und H2-Blocker in doppelter Dosierung
verhindern endoskopisch nachgewiesene Magen- und Darm-Ulzera, Studien mit Ulkuskomplikationen als Endpunkt fehlen [127 ⇒ 1++].
Helicobacter Pylori und NSAR-Therapie:
Die Daten zur Bedeutung der Besiedlung mit Helicobacter pylori sind widersprüchlich.
Nach älteren Ergebnissen gilt, dass eine Eradikations-Therapie dann von Vorteil ist, wenn
kein Ulkus in der Vorgeschichte bekannt ist. Die Rate an neuen Ulzera lässt sich relevant
senken [128 ⇒ 1+].
Anders ist die Situation bei bekanntem Ulkus oder Ulkus in der Anamnese, hier verzögert die
Eradikations-Therapie die Ulkusabheilung bzw. hat keinen Vorteil hinsichtlich der Rate neu
auftretender Ulzera. Das Risiko von Rezidivblutungen unter Fortführung der NSAR-Gabe
und Eradikationstherapie ist erhöht [129 ⇒ 1+]. Allerdings liegen auch hier widersprüchliche
Daten vor [130 ⇒ 1+].
Weiter gilt, dass die Eradikations-Therapie dann von Vorteil ist, wenn aktuell kein Ulkus
besteht und / oder in der Anamnese bekannt ist.
4.3.1.3 COX-2-selektive NSAR (Coxibe)
Neuere Entwicklungen haben sich auf die Existenz zweier Isoenzyme der Cyclooxygenase,
COX-1 und COX-2, konzentriert. COX-2-selektive NSAR sollen eine Hemmung der Entzündungsmediatoren entsprechend der bisherigen NSAR bewirken und einen geringeren Effekt
auf die Zytoprotektion und die regulatorischen Effekte der COX-1 nehmen. Drei dieser
Substanzen, Celecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib [131] sind bisher für die Therapie der RA
in Deutschland zugelassen, für die ersten zwei Substanzen bestehen bereits größere Erfahrungen [132, 133, 134, 135, 131].
Celecoxib:
Die Wirksamkeit der Substanz in der Therapie von Patienten mit RA ist mit der von
Diclofenac (2 x 75 mg täglich) und von Naproxen (2 x 500 mg täglich) vergleichbar. Dies gilt
für unterschiedliche Dosen des Celecoxib (200 – 400 mg täglich). Hinsichtlich der geringeren
Rate gastroduodenaler Komplikationen sind die Ergebnisse widersprüchlich. Nach den
Ergebnissen der größten Studie, welche diese Fragestellung untersucht, lässt sich ein
signifikanter Vorteil zugunsten des Celecoxib für die ersten 6 Monate nachweisen; nach 12
Monaten besteht kein statistisch signifikanter Unterschied mehr. Die gleichzeitige Einnahme
von ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung hebt den Vorteil hinsichtlich der gastrointestinalen Nebenwirkungen auf [135 ⇒ 1++, 132 ⇒ 1+].
34
Rofecoxib:
Die Inzidenz von Komplikationen im oberen Gastroduodenaltrakt unter Rofecoxib ist geringer
als unter Naproxen (2 x 500 mg täglich), Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit bestehen
nicht [133 ⇒ 1++, 134 ⇒ 1+].
In der größten Studie, die Rofecoxib untersucht, liegt als Nebenresultat die Rate neu aufgetretener Herzinfarkte unter Rofecoxib signifikant über der in der Vergleichsgruppe [133] . Ob
es sich hierbei um ein Zufallsergebnis, einen substantiellen Nachteil der Substanz oder um
einen Effekt aller COX-2-selektiven NSAR handelt, ist bei Fehlen sonstiger Daten bisher
unklar.
Die COX-2-selektiven NSAR haben im Gegensatz zu den herkömmlichen NSAR keine
thrombozytenaggregations hemmende Wirkung [136, 137] .
Rofecoxib und Celecoxib:
Das Risiko gastrointestinaler Komplikationen unter COX-2-Hemmern und gleichzeitiger
Ulkus prophylaxe ist bisher nicht gut untersucht.
Die Empfehlung, insbesondere bei Risikopatienten COX-2-Hemmer einzusetzen, ist durch
Studien nicht abgesichert. Es gibt Hinweise darauf, dass die Rate an Ulkusblutungen unter
Celcoxib der von Diclofenac plus Protonen-Pumpen-Hemmern entspricht [138 ⇒ 1+].
4.3.1.4 Renale Nebenwirkungen
Der Gebrauch von NSAR ist auch mit dem Auftreten renaler Funktionsstörungen assoziiert.
Prostaglandine regulieren die Nierendurchblutung. Sie sorgen für die Aufrechterhaltung einer
ausreichenden Perfusion auch bei reduziertem Blutfluss (z.B. Dehydratation, Blutverlust,
Herzversagen, chronisches Nierenversagen, Diuretikaeinnahme oder Hypertonus). Kommt
es unter diesen Bedingungen zu einer zusätzlichen Prostaglandinsynthese-Hemmung durch
NSAR, kann eine weitere Verminderung des renalen Blutflusses zu einer weiteren Nierenfunktionseinschränkung führen. Auch ein akutes Nierenversagen, Hyperkaliämie, Ödeme
und Bluthochdruck können die Folge sein. Besonders ausgeprägt sind diese Probleme bei
älteren Patienten.
Die interstitielle Nephritis ist eine seltene, Idiosynkrasie-bedingte Nebenwirkung, die unabhängig ist vom oben geschilderten pharmakologischen Profil der NSAR. Der zugrunde
liegende Mechanismus ist unabhängig von der Prostaglandinsynthese.
Keines der bisher zur Verfügung stehenden NSAR ist bezüglich renaler Effekte völlig sicher.
Alle bisherigen Ergebnisse sprechen dafür, dass die Auswirkungen der COX-2-Hemmer auf
die Niere denen der nicht-selektiven NSAR entsprechen [139, 140, 141] .
35
4.3.1.5 Empfehlungen zum Umgang mit NSAR
Die niedrigste noch wirksame NSAR-Dosis sollte
gewählt werden.
Level 2++ ⇒
142, 143, 144
B
NSAR sollten reduziert oder ganz abgesetzt werden,
wenn ein gutes Ansprechen auf die DMARDs
vorliegt.
Es sollte immer nur eine Substanz aus der Gruppe der NSAR zur
gleichen Zeit verschrieben werden.
Patienten mit Risikofaktoren sollten eine Ulkusprophylaxe erhalten.
Bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren für Nebenwirkungen sollte die
Notwendigkeit einer Therapie mit NSAR besonders sorgfältig überprüft
werden.
4.3.2
Analgetika
4.3.2.1 Nicht-Opioide
Auch Nicht-Opioidanalgetika können zur symptomatischen Therapie bei der frühen RA
eingesetzt werden.
Es gibt Hinweise dafür, dass Paracetamol effektiv die Schmerzen bei Patienten mit RA
lindert. Allerdings sind die durchgeführten Studien alt und von mangelhafter methodischer
Qualität [145, 146, 147 ⇒ alle 1-].
In Ausnahmefällen und bei bestehenden Kontraindikationen gegen NSAR kann die Gabe
von Paracetamol indiziert sein.
4.3.2.2 Opioidanalgetika
Die Anwendung von Opioidanalgetika zur symptomatischen Therapie von Patienten mit RA
sollte die Ausnahme darstellen, insbesondere bei Patienten im frühen Stadium der Erkrankung.
Die Indikation sollte erst nach Ausschöpfung aller bisher genannten Therapieoptionen
gestellt werden.
In Ausnahmefällen und bei bestehenden Kontraindikationen gegen NSAR kann ihre Gabe
auch bei Patienten im frühen Stadium der Erkrankung gerechtfertigt sein.
Die Auswahl der einzelnen Substanzen sollte sich am Stufenschema der WHO orientieren.
36
5
Multidisziplinäre Behandlung
Wie auch andere Patienten mit chronischen Erkrankungen benötigt der Patient mit RA eine
umfassende Behandlung, die die individuellen medizinischen, psychosozialen, verhaltenstherapeutischen und krankheitsbezogenen finanziellen Probleme aufgreift. Dieser ganzheitliche Therapieansatz ist Ziel der Versorgung durch ein multidisziplinäres Team: eine koordinierte, problemorientierte Behandlung durch konservativ- und operativtätige Rheumatologen,
Hausärzte, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter, Pflegekräfte, Psychologen
und andere Komplementärdisziplinen.
5.1
Physiotherapie
Die Bedeutung der Physiotherapie in der Beurteilung und Behandlung von Patienten mit RA
ist in der Praxis allgemein akzeptiert.
Physiotherapie erhöht die Selbsteffizienz, die Kenntnis und verbessert die morgendliche
Gelenksteife [148 ⇒ 1+]; die Evidenzlage ist jedoch begrenzt.
Genaue Angaben über die Elemente der Physiotherapie können der „Lose Blattsammlung“
der Kommission für Qualitätssicherung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie
entnommen werden. ⇒ www.rheumanet.org/qs_dgrh
5.1.1
Krankengmnastik / Funktionstraining
Empfehlung zur regelmäßigen krankengymnastischen Übungsbehandlung soll entsprechend
den Zielen der Heilmittel-Richtlinien gegeben werden; s. Auszug aus Heilmittel-Richtlinien .
Ergänzende dynamische Übungen werden mit dem Ziel durchgeführt, die negativen Effekte
der RA auf die muskuläre Kraft, die Ausdauer und die aerobe Kapazität (Belastbarkeit) des
Patienten auszugleichen.
Eine systematische Übersichtsarbeit zeigt, dass die aerobe Kapazität durch eine dynamische
Übungstherapie verbessert werden kann. Bei allen anderen Ergebnisparametern sind die
Studienergebnisse widersprüchlich. Keine der Studien zeigt negative Effekte auf Schmerz
oder Krankheitsaktivität [149 ⇒ 1++].
2
Für die Aussagen dieses Kapitels gilt generell die Einschränkung, dass die in Studien gewonnenen
Erkenntnisse fast ausnahmslos nicht speziell aus der Gruppe der Patienten mit früher RA stammen.
Eine Differenzierung der Aussagen hinsichtlich verschiedener Krankheitsstadien ist daher nicht
möglich.
37
Es gibt Hinweise darauf, dass spezielle Krafttrainingsprogramme den Grad der Beeinträchtigung verringern können [150 ⇒ 1+]. Studien, welche die langfristigen Effekte auf die Krankheitsprogression und die Funktionalität untersuchen, fehlen bisher.
Krankengymnastik ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung eines
Patienten mit früher RA.
B
Die Patienten sollten ermutigt werden, einfache
„dynamische Übungen" durchzuführen.
5.1.2
Level 1++ ⇒ 149
Hydro-Therapie
Die Hydro-Therapie ist eine der ältesten Therapieformen der RA, dennoch ist die Datenlage
spärlich. Hinweise aus Studien sprechen dafür, dass mittels Hydro-Therapie eine Steigerung
bzw. Aufrechterhaltung der Selbstständigkeit sowie ein gewisser klinischer und psychischer
Gewinn erreicht werden kann [151 ⇒ 3, 152 ⇒ 1-].
Die Autoren einer systematischen Übersichtsarbeit zur Wirksamkeit der Hydro-Therapie
kommen zu dem Schluss, dass aufgrund schlechter methodischer Qualität der vorliegenden
Studien eine Aussage hinsichtlich der Wirksamkeit der Maßnahme nicht möglich ist [153 ⇒
1+].
Weitere Studien sind erforderlich.
5.1.3
Thermo-, Elektro-, Ultraschall-Therapie
Kälteapplikation zeigt eine gute lokale symptomatische Wirkung für akut entzündete
Gelenke.
Systematische Übersichtsarbeiten zur Eis- und/oder Wärmeapplikation, sowie zur Elektrooder Laser-Therapie zeigen eine widersprüchliche oder unzureichende Datenlage [154, 155,
156 ⇒ alle 1+].
Begrenzte Hinweise existieren für den symptomatischen Effekt der Ultraschalltherapie [157 ⇒
1+].
5.1.4
Sport
Die positiven Effekte moderat ausgeübten Sports und Trainings sind neben dem Erhalt von
Gelenkführung und Beweglichkeit in einer ausreichend kräftigen Muskulatur sowie der
Wirkung auf den Gesamtorganismus zu sehen.
Bei Empfehlungen ist die individuelle Belastbarkeit auf jeden Fall zu berücksichtigen.
Im akuten Schub sollten die Patienten auf Sport verzichten.
38
Empfehlenswerte Sportarten sind vor allem Schwimmen und Radfahren, evtl. Gymnastik,
Gehen / Walking auf weichem Boden und Tanzen. Spitzenbelastungen sind zu vermeiden.
Nicht zu empfehlen sind Kampfsportarten, Krafttraining mit hohen Belastungsintensitäten,
Sportarten mit hohem Verletzungsrisiko, extreme Dauerleistungen und Sportarten, die zu
einseitigen Belastungen führen.
Valide Studien zum Thema liegen uns nicht vor.
5.2
Entsprechend seiner individuellen Belastbarkeit sollte jede Motivation
des Patienten zu sportlicher Betätigung unterstützt werden.
Ergo-Therapie
Gelenkschutzunterweisung ist für jeden Patienten mit früher RA sinnvoll.
Die Inhalte einer solchen Unterweisung können zumindest orientierend der „losen Blattsammlung“ entnommen werden [158] .
Nur wenige randomisierte Studien sind bisher zum Thema durchgeführt worden. Nach den
Ergebnissen einer neuen systematischen Übersichtsarbeit liegt begrenzte Evidenz für den
Nutzen einer umfassenden Ergo-Therapie bei Patienten mit RA vor, definiert als Verbesserung des Funktionsstatus’ [159 ⇒ 1++].
Bei Analyse der Einzelmaßnahmen lässt sich allein für die Anleitung zum gelenkschonenden
Verhalten ein Effekt belegen; auch hier ist verbesserte Funktionalität das Resultat.
Der Nutzen von Gelenkschienen ist nicht durch Studien hoher Qualität belegt. Es existieren
Hinweise für einen begrenzten Effekt hinsichtlich der Schmerzreduktion.
B
5.3
Allen Patienten mit einer eingeschränkten Funktionsfähigkeit sollte eine qualifizierte ergotherapeutische Beratung angeboten werden.
Level 1++ ⇒ 159
Orthopädische Schuhversorgung
Auf gutes Schuhwerk, welches ausreichend Komfort, Mobilität und Stabilität bietet, ist zu
achten. Individuell angefertigte orthopädische Schuheinlagen können Schmerzen lindern. Es
ist nicht geklärt, ob hierdurch auch typische, im Verlauf auftretende Fehlstellungen von Rückoder Vorfuß protrahiert werden können. Ergebnisse valider Studien zum Beleg dieser
Aussagen liegen nicht vor.
39
5.4
Diätetische Maßnahmen
In der Betreuung der Patienten mit RA spielt die Ernährungsberatung deshalb eine Rolle, da
Fragen zur Ernährung zu den von den Patienten am häufigsten gestellten Fragen überhaupt
gehören. Insbesondere Patienten, bei denen tragende Gelenke betroffen sind, profitieren von
einer Gewichtsreduktion.
Aus allgemein gesundheitlichen Gründen sollte ein adäquater BMI aufrechterhalten werden.
Nur wenige Studien untersuchen den Effekt einer Diät-Therapie (incl. Fastenkur) auf die
Krankheitsaktivität bei RA. Einige Patienten können vorübergehend symptomatisch profitieren, Langzeiteffekte sind bisher nicht nachgewiesen [160 ⇒ 4, 161 ⇒ 1-].
Die Evidenz hinsichtlich empfehlenswerter Nahrungsmittelauswahl hat oft anekdotischen und
widersprüchlichen Charakter.
5.5
Nahrungsmittelergänzung
Eine Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Studien, welche den Gebrauch von Fischöl
bei Patienten mit RA untersuchen, konnte eine signifikante Reduktion der Anzahl
geschwollener Gelenke und der Dauer der Morgensteifigkeit nachweisen. Die Therapiedauer
betrug 3 Monate. Kein Effekt zeigte sich hinsichtlich der Krankheitsaktivität oder Progression
der RA [162 ⇒ 1+].
Eine systematische Übersichtsarbeit untersucht den Effekt verschiedener Kräutertherapien
bei Patienten mit RA. Gammalinolensäure (enthalten in Nachtkerzenöl und Samen der
schwarzen Johannisbeere) scheint einen positiven Einfluss auf Schmerz, Morgensteife und
Gelenkbefall zu haben, allerdings ist die Studienlage nicht ausreichend, um eine Empfehlung
auszusprechen [163 ⇒ 1+].
Für die Gabe hoher Dosen Vitamin E fehlen bisher eindeutige Belege der Wirksamkeit,
allerdings gibt es Hinweise hinsichtlich möglicher Einsparungen von NSAR [164] .
Der klinische Nutzen von Zink und Selenium ist nicht nachgewiesen [165 ⇒ 1-].
5.6
Alternative Medizin 3
Die Belege eines möglichen Nutzens der Homöopathie gegenüber Placebo sind bisher trotz
bestehender Hinweise auf einen Effekt nicht ausreichend [166 ⇒ 1++].
Eine Metaanalyse konnte keinen Nutzen der Akupunktur für Patienten mit RA nachweisen,
allerdings ist die Qualität der Metaanalyse limitiert [167 ⇒ 1-].
3
Innerhalb dieses Gebietes liegen nur sehr wenige Studien vor, die sich speziell mit der
Rheumatoiden Arthritis beschäftigen. Darüber hinaus wurden viele der Studien für diese Leitlinie auf
Grund ihres mangelhaften Designs und/oder ihrer geringen Studiengröße nicht berücksichtigt.
40
Patienten haben generell das Gefühl, dass diese "natürlichen" Therapien keine Nebenwirkungen haben; eine Annahme, die in dieser Form nicht stimmt [168] .
Insgesamt erlaubt das Fehlen adäquater Studien keine definitive Aussage zu diesem Thema.
Weitere methodisch hochwertige Forschung auf diesem Gebiet ist erforderlich.
41
Anhang 1
Statements of Evidence – Hierarchie der Evidenz
nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network
1++
Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit von RCTs, oder RCTs hoher
Qualität mit sehr geringem Risiko für systematische Verzerrung
1+
gut-durchgeführte Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit von RCTs,
oder RCT mit geringem Risiko für systematische Verzerrung
1-
Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit oder RCTs mit hohem Risiko für
systematische Verzerrung
systematische Übersichtsarbeit hoher Qualität von Kohorten- oder Fall-KontrollStudien
2++
Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien hoher methodischer Qualität und sehr
geringem Risiko für systematische Verzerrung und einer hohen
Wahrscheinlichkeit, dass die gefundene Assoziation kausal ist
gut-durchgeführte Fall-Kontroll- oder Kohortenstudie mit einem geringem Risiko
2+
für systematische Verzerrung oder confounding und einer mittleren
Wahrscheinlichkeit, dass die gefundene Assoziation kausal ist.
Fall-Kontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko für confounding oder
2-
systematische Verzerrung und dem erheblichen Risiko, dass die gefundene
Assoziation nicht kausal ist.
3
Fallserien, Fallberichte
4
Expertenmeinungen
42
Grades of Recommendation – Härtegrad der Empfehlung
nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Mindestens eine Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit oder RCT,
mit 1++ bewertet und direkt anwendbar auf die Patientenpopulation
A
oder
eine Evidenzlage (body of evidence), die aus mehreren mit 1+ bewertet
Studien besteht, direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann
und konsistente Ergebnisse zeigt
Evidenzlage, die aus mehreren mit 2++ bewerteten Studien besteht,
direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann und
B
konsistente Ergebnisse zeigt
oder
extrapolierte Evidenz, die aus Studien der Klasse 1++ oder 1+ besteht.
Evidenzlage, die aus mehreren mit 2+ bewerteten Studien besteht,
direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann und
C
konsistente Ergebnisse zeigt
oder
extrapolierte Evidenz,
die aus Studien mit der Hierarchieebene 2++ besteht
Evidenzlage aus Studien bzw.
D
Erkenntnissen der Hierarchieebene 3 oder 4
oder
extrapolierte Evidenz der Hierarchieebene 2+
Gute klinische Praxis
Empfehlung basierend auf der klinischen Erfahrung der Mitglieder
der Leitlinien-Gruppe
43
Anhang 2
ACR (American College of Rheumatology) – Klassifikationskriterien
Die Diagnose rheumatoide Arthritis ist bei Vorliegen von mindestens 4 der 7 Kriterien gesichert.
Zeichen und Symptome
Kommentare / Ausführungen
Morgensteifigkeit
> 1 Std. für > 6 Wochen
Arthrits in drei oder mehr
Gelenkregionen
Schwellung oder Erguss > 6 Wochen
Arthritis an Hand - oder
Fingergelenken
Befall mindestens eines HandMetacarpophalangeal- oder proximalen
Interphalangealgelenkes > 6 Wochen
Symmetrische Arthritis
mindestens eine Region > 6 Wochen
mögliche Regionen:
(gleichzeitig beidseitiger Befall
der gleichen Gelenkregion)
44
-
Metacarpophalangealgelenke (MCP)
-
proximale Interphalangealgelenke (PIP)
-
Hand-, Ellenbogen-, Knie-, Sprung- und
Metatarsophalangealgelenke (MTP)
Subkutane Rheumaknoten
objektiv beobachtete subkutane Knoten
Rheumafaktornachweis
mit einer Methode, deren positiver Nachweis
unter 5% in einer normalen Kontrollgruppe liegt
Radiologische Veränderungen
typische Veränderungen der dorsovolaren
Aufnahme von Hand und Handgelenk
Anhang 3
Remissionskriterien der rheumatoiden Arthritis
Eine Remission liegt vor, wenn mehr als 5 Kriterien über mehr als 2 Monate erfüllt sind.
1. Morgendliche Gelenksteife < 15 Min.
2. Kein Auftreten von Ermüdung
3. Keine Gelenkschmerzen
4. Keine druckschmerzhaften Gelenke, kein Gelenkschmerz bei Bewegung
5. Keine Gelenkschwellungen
6. BSG < 30mm/h bei Frauen, < 20mm/h bei Männern
Es dürfen darüber hinaus keine Zeichen aktiver systemischer Manifestationen vorliegen.
45
Anhang 4
Health Assessment Questionnaire – HAQ
(Fragebogen zum Gesundheitszustand)
1.
Ohne
Schwierigkeiten
Mit leichten
Schwierigkeiten
Mit großen
Schwierigkeiten
Konnte ich
nicht
Score = 0
Score = 1
Score = 2
Score = 3
ANZIEHEN &
KÖRPERPFLEGE
Konnten Sie:
Sich selbst anziehen,
einschließlich Schuhe binden
und Knöpfe schließen?
Sich die Haare waschen?
2.
AUFSTEHEN
Konnten Sie:
Von einem Stuhl ohne
Armlehne aufstehen?
Sich ins Bett legen und
aufstehen?
3.
ESSEN
Konnten Sie:
Fleisch schneiden?
Eine volle Tasse oder ein volles
Glas zum Mund führen?
Einen neuen Milchkarton
(TetraPak) öffnen?
4.
GEHEN
Konnten Sie:
Draußen auf ebenem
Untergrund gehen?
Fünf Treppenstufen
hochgehen?
Bitte kreuzen Sie alle HILFSMITTEL an, die Sie für gewöhnlich für die oben genannten Tätigkeiten
benutzt haben:
Gehstock
Gehhilfe (Rollator)
Hilfsmittel zum Anziehen
(Knopföffner, Schlitten für Reißverschlüsse, langer Schuhlöffel, usw.)
Speziell angepasste Hilfsmittel (z.B. zum Essen und Kochen)
Krücken
Speziell angepasster Stuhl
Rollstuhl
Bitte kreuzen Sie alle Tätigkeiten an, bei denen Sie für gewöhnlich HILFE einer anderen Person
benötigt haben:
Anziehen und
Körperpflege
46
Aufstehen
Essen
Gehen
- Fortsetzung des HAQs -
5.
Ohne
Schwierigkeiten
Mit leichten
Schwierigkeiten
Mit großen
Schwierigkeiten
Konnte ich
nicht
Score = 0
Score = 1
Score = 2
Score = 3
HYGIENE
Konnten Sie:
Sich ganz waschen und
abtrocken?
Ein Vollbad nehmen?
Sich auf die Toilette setzen
und wieder aufstehen?
6.
NACH ETWAS GREIFEN
Konnten Sie:
Einen etwa 2 kg schweren
Gegenstand von einer Stelle
über Kopfhöhe herunterheben
(z.B. eine große Tüte Zucker)?
Sich bücken, um ein
Kleidungsstück vom Fußboden
aufzuheben
7.
GREIFEN UND ÖFFNEN
Konnten Sie:
Autotüren öffnen?
Konservengläser öffnen, die
schon einmal offen waren?
Wasserhähne auf- und
zudrehen?
8.
ANDERE TÄTIGKEITEN
Konnten Sie:
Besorgungen machen und
einkaufen?
In ein Auto ein- und
aussteigen?
Hausarbeiten oder
Gartenarbeiten erledigen (z.B.
Staubsaugen oder Unkraut
jäten?
Bitte kreuzen Sie alle HILFSMITTEL an, die Sie für gewöhnlich für die oben genannten Tätigkeiten
benutzt haben:
Erhöhter Toilettensitz
Badewannenhandgriff
Badewannensitz
Greifhilfen mit
langem Handgriff
Bitte kreuzen Sie alle Tätigkeiten an, bei denen Sie für gewöhnlich HILFE einer anderen Person
benötigt haben:
Hygiene
Nach etwas greifen
Greifen und Öffnen von Gegenständen
Besorgungen und
Hausarbeiten
Scoring:
Addition der Werte aller 8 Bereiche und anschließende Division durch 8 ergibt einen Wert zwischen 0
und 3
keine Beeinträchtigung = 0
stärkste Beeinträchtigung = 3
[169, 170]
47
Anhang 5: Intrumente zur Evaluation der antirheumatischen
Basistherapie
ACR-Responder-Kriterien
Anzahl der empfindlichen / schmerzhaften Gelenke
Anzahl der geschwollenen Gelenke
Bei mindestens 3 der folgenden 5 Parameter muss es zu einer Besserung im Vergleich zum
Ausgangswert gekommen sein [171]:
Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt
(physician’s global assessment)
Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten
(patient’s global assessment)
Patientenbeurteilung des Schmerz (visuelle Analogskala)
Funktionsbehinderungsindex (Health Assessment Questionnaire – HAQ)
akute Phase Parameter (CRP / BSG)
ACR 20, ACR 50, ACR 70 entsprechen jeweils einer 20%, 50% oder 70%-Besserung der oben
genannten Kriterien.
DAS – EULAR Responder-Kriterien (European League against Rheumatism)
Den EULAR-Kriterien [172] liegt die Interpretation der Veränderungen der Werte des DAS (Disease
Activity Score) zu Grunde, der Folgendes beinhaltet:
Anzahl schmerzhafter Gelenke
Anzahl geschwollener Gelenke
BSG
Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten
DAS-Werte > 2,8 reflektieren üblicherweise eine Krankheitsaktivität, welche die Aufnahme in
klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit der Basistherapeutika zulässt.
Interpretation der Veränderung der DAS-Werte:
> 1,2
gutes Ansprechen
= 1,2 > 0,6
moderates Ansprechen
= 0,6
kein Ansprechen
Radiologische Progression
Zwei Score-Systeme werden im wesentlichen verwendet. Sharp Method [173] und Larsen Methode
[174]. siehe Diagnoseteil der “Lose Blattsammlung” der Kommission für Qualitätssicherung in der
Rheumatologie www.rheumanet.org/qs_dgrh.
48
Funktions-Fragebogen Hannover – FFBH
In den folgenden Fragen geht es um Tätigkeiten aus dem täglichen Leben.
Bitte beantworten Sie jede Frage so, wie es für Sie im Moment (in Bezug auf die letzten 7 Tage) zutrifft
und kreuzen Sie die entsprechende Zahl an.
Sie haben drei Antwortmöglichkeiten:
1 Ja
2 Ja, aber mit Mühe
3 Nein oder nur mit fremder Hilfe
Sie können die Tätigkeit
ohne Schwierigkeiten
ausführen
Sie haben dabei Schwierigkeiten, z.B.
Schmerzen, es dauert länger als früher
oder Sie müssen sich dabei abstützen
Sie können es gar nicht oder nur, wenn
eine andere Person Ihnen dabei hilft
Ja
Ja, aber
mit Mühe
Nein,
oder nur mit
fremder Hilfe
1.
Können Sie Brot streichen?
1
2
3
2.
Können Sie aus einem normal hohen Bett aufstehen?
1
2
3
3.
Können Sie mit der Hand schreiben (mindestens eine
Postkarte)?
1
2
3
4.
Können Sie Wasserhähne auf- und zudrehen?
1
2
3
5.
Können Sie sich strecken, um z.B. ein Buch von einem
hohen Regal oder Schrank zu holen?
1
2
3
6.
Können Sie einen mindestens 10 kg schweren Gegenstand
(z.B. einen vollen Wassereimer oder Koffer) hochheben und
10 Meter weit tragen?
1
2
3
7.
Können Sie sich von Kopf bis Fuß waschen und
abtrocknen?
1
2
3
8.
Können Sie sich bücken und einen leichten Gegenstand
(z.B. ein Geldstück oder zerknülltes Papier) vom Fußboden
aufheben?
1
2
3
9.
Können Sie sich über einem Waschbecken die Haare
waschen?
1
2
3
10.
Können Sie 1 Stunde auf einem ungepolsterten Stuhl
sitzen?
1
2
3
11.
Können Sie 30 Minuten ohne Unterbrechung stehen (z.B. in
einer Warteschlange)?
1
2
3
12.
Können Sie sich im Bett aus der Rückenlage aufsetzen?
1
2
3
13.
Können Sie Strümpfe an- und ausziehen?
1
2
3
14.
Können Sie im Sitzen einen kleinen heruntergefallenen
Gegenstand (z.B. eine Münze) neben Ihrem Stuhl
aufheben?
1
2
3
15.
Können Sie einen schweren Gegenstand (z.B. einen
gefüllten Kasten Mineralwasser) vom Boden auf den Tisch
stellen?
1
2
3
16.
Können Sie sich einen Wintermantel an- und ausziehen?
1
2
3
17.
Können Sie ca. 100 Meter schnell laufen (nicht gehen), etwa
um einen Bus zu erreichen?
1
2
3
18.
Können Sie öffentliche Verkehrsmittel (Bus, Bahn usw.)
benutzen?
1
2
3
49
50
Hydroxychloroquin
Penicillamin
Gold i.m.
Auranofin
49
v.d. Heijde, D
et al. 1989
51
SSZb
54
HCQa
Gold i.m.b
Cyclosporina
Jaarsveld, C
et al. 2000
Zeidler, H
et al. 1998
Jede
⇔
die jeweils
anderen
Therapiearme
Jede
⇔
die jeweils
anderen
Therapiearme
Kontrolle
3 Strategien
HCQ → Auranofina
Gold i.m. → D-Penb
MTX → SSZc
29
Jessop, J
et al. 1998
Intervention
Referenz
60
375
313
541
N
Gesamt
vergleichende Studien bei der frühen RA
Tabelle 4: Monotherapie klassische DMARDs
Anhang 6: Evidenztabellen
15 / 13
Monate
1 Jahr
<1 Jahr
2 Jahre
Kh-dauer
51
48
Wochen
18
Monate
2 Jahre
5 Jahre
Dauer
radiolog.
Progression
(% Patienten
ohne Erosionen)
radiolog.
Progression
(joint damage
score = 3 Punkte
= responder)
- Schmerz
- Funktion
- Gelenkscore
- BSG
- radiolog. nachg.
Schaden
sign. Unterschied
12%a
⇔
32%b
kein sign.
Unterschied
30%a
⇔
34%b
(responder)
Kein sign.
Unterschied mit
Ausnahme radiolog.
Progression
Strategie a sign.
schlechter als b und
c
HCQ 30%
Penicillamin 53%
Gold i.m. 34%
Auranofin 31%
Ergebnis für
primäres
Zielkriterium
keine adäquate
Definition eines
primären
Zielkriteriums / kein
primärer
Gruppenvergleich
kein primärer
Gruppenvergleich
definiert
Anmerkungen
getestet gegen
gefolgt von
Strategie a
Health Assessment Score
Disease Activity Score
American College of Rheumatology - 20 %
Area Under Curve
% Pat., die nach
5 Jahren noch
erstes DMARD
erhalten oder
erzielte
Remission
primäres
Zielkriterium
HAQ
DAS
ACR 20
AUC
xya
⇔
→
Landewe, R
et al. 1994
53
Menninger, H
et al. 1998
57
Cyclosporin
MTXa
Chloroquin
Gold i.m.b
88
174
7/6
Monate
26 / 22
Monate
52
24 Wo.
3 Jahre
Abnahme
swollen joint
count
Prozentsatz der
Pat. mit Inaktivität
keine sign.
Unterschiede
keine sign.
Unterschiede
33% a
⇔
38%b
ebenfalls kein
Unterschied im
DAS; kein
Unterschied
hinsichtl. radiolog.
Progression nach 1
Jahr [58]
Emery, P.
et al. 2000
88
Strand, V
et al. 1999
Leflunomid
MTX
Placebob oder
MTXc
Leflunomida
87
Smolen, J
et al. 1999
Placebo
oder
Sulfasalazin
Leflunomid
86
Kontrolle
Intervention
Leflunomid
Referenz
Tabelle 5:
999
482
358
3,5 – 3,8
Jahre
6,5 – 7
Jahre
5,7 – 7,6
Jahre
N
Kh-dauer
Gesamt
53
104 Wo.
52 Wo.
24 Wo.
Dauer
- tender joint count
- swollen joint
count
- patients globl
assessment
- physicians global
assessment
ACR 20
(Leflunomid ⇔
Placebo)
Veränderung
- tender joint count
- swollen joint
count
- Gesamtbeurteilung
primäres
Zielkriterium
nach 1 Jahr
sign. Unterschied
zugunsten LEF in
allen 4 Parametern,
nach 2 Jahren sign
Unterschied
zugunsten LEF nur
für swollen joint
count und physicians
global assessment
sign.Unterschiied
52%a
⇔
26%b
46%c
Leflunomid sign.
besser als Placebo;
kein Unterschied zu
SSZ
Ergebnis für
primäres
Zielkriterium
keine
Adjustierung für
multiples Testen
ACR 20 nach 24
Wochen
55% Leflunomid
56% SSZ
29% Placebo
Anmerkungen
Kremer, J
et al 2002
89
Leflunomid +
MTXa
MTXb
263
10,5 – 127
Jahre
54
24 Wo.
ACR 20
sign. Unterschied
46%a
⇔
19,5%b
Bathon, J
et al. 2000
56
Weinblatt, M
et al. 1999
94
Weinblatt, M
et al. 2003
93
Maini, R
et al. 1998
92
Lipsky, P
et al. 2000
Etanercept
10mg a /
25mgb
MTX +
Etanercept
(3 Dosierungen)
MTX +
Adalimumaba
(3 Dosierungen)
MTX +
Infliximaba
MTXc
MTX
MTXb
oder
MTX
3 Dos.
Infliximab
Nachbeobachtung von [90]
91
632
89
271
101
428
428
MTXb
(4 Dosierungen)
MTX +
Infliximaba
90
N
Gesamt
Kontrolle
Maini, R
et al. 1999
Intervention
12
Monate
13 Jahre
11,1 –
13,1
Jahre
7,6 – 14
Jahre
ca. 8
Jahre
Khdauer
55
12 Mon.
24 Wo.
24 Wo.
26 Wo.
54 Wo.
30 Wo.
Dauer
Gesamtansprechrate in
den ersten 6
Monaten (AUC)
ACR 20
ACR 20
ACR 20
primäres
Zielkriterium
Biologicals zur Therapie der rheumatoiden Arthritis
Referenz
Tabelle 6:
signifikanter Unterschied
25mgb Etanercept besser
als MTXc
signifikanter Unterschied
71%
⇔
27%
signifikanter Unterschied
48% - 67%a
⇔
14,5%b
signifikanter Unterschied
42% - 59%a
⇔
17%b
signifikanter Unterschied
ca. 50%a
⇔
20%b
Ergebnis für
primäres Zielkriterium
ACR 20 nach 12 Mon.
kein Unterschied
72%a
⇔
65%b
Dosisfindungsstudie
keine exakte Angabe
der Werte für ACR 20
im Text
Anmerkungen
et al.2004
Klareskog,
180
Bresnihan, B
et al. 1998
97
Cohen, S
et al. 2002
96
Moreland, L
et al. 1999
95
Genovese, L
et al. 2002
175
Etanercept +
L. MTX
(3 verschiedene
Dosierungen)
Anakinraa
(5 Dosierungen)
Etanercept
oder
MTX
Placebob
MTXb
682
472
419
234
Etanercept
Placeboc
a
b
10mg / 25mg
Anakinraa
414
vollständig
Nachbeobachtung von [56]
6,3 – 6,8
Jahre
3,7 – 4,3
Jahre
6,3 – 8,8
Jahre
12 Jahre
56
24 Wo.
24 Wo.
24 Wo.
6 Mon.
weitere
12
Monate
ACR-N AUC
ACR 20 nach 24
Wochen
ACR 20 nach 12
und 24 Wochen
ACR 20 und ACR
50
nach 3 und 6
Monaten
ACR 20
signifikante besseres
Abschneiden der
Kombinationstherapie
gegenüber den
Monotherapien bezügl.
primärem Zielparameter
höchste Dosis
(150mg/Tag) ist Placebo
überlegen
43%a
⇔
27%b
nach 24 Wochen
signifikanter Unterschied
1mg/kg/Kg Anakinra
(42%)a
⇔
MTX (23%)b
signifikanter Unterschied
nach 6 Monaten ACR 20
51%a / 59%b ⇔
11% c
signifikanter Unterschied
72% Etanercept 25mga
⇔
59% MTXc
ACR-N AUC schlecht
hinsichtlich klein.
Relevanz zu
beurteilendes primäres
Zielkriterium
Kein Unterschied
hinsichtlich ACR
20/50/70 der beiden
Monotherapien
keine Adjustierung für
multiples Testen
für alle weiteren
Dosierungen kein sign.
Unterschied
nachweisbar
ACR 50
nach 6 Monaten
40%a / 24%b ⇔
5%c
Radiolog. Progression
(Veränderung
Sharp score)
signifikant geringer
1.3 Einheitenc
⇔
3.2 Einheitenc
MTX +
Cyclosporina
SSZ + MTX +
Prednisolona
“step down”
Therapie
SSZb
SSZb
(gemeinsame
Auswertung)
82
155
199
209
105
offen
doppelblind
offen
doppelblind
doppelblind
N
Typ
Gesamt
48
Wo.
28
Wo.
2
Jahre
52
Wo.
52
Wo.
Dauer
ACR 20 und
ACR 50
Veränderung
„pooled index“
5 Messpunkte
zusammengefasst
Remission
Veränderung
patient’s global
assessment
Veränderung DAS
primäres
Zielkriterium
kein sign. Unterschied
ACR 20
58%a ⇔ 45%b
ACR 50
40%a ⇔31%b
Kombination besser
1,4a ⇔ 0,8b
Kombination besser
37%a ⇔ 18%b
kein sign. Unterschied
-0,8a ⇔ -0,9b, c
kein sign. Unterschied
-1,9a
⇔
b
-1,6 / -1,7c
Ergebnis für primären
Zielkriterium
-2,2 a
⇔
-1,9b
-2,1a
⇔
-1,3b
keine
Angabe
-1,26 a
⇔
-1,2 SSZb
-0,9 MTXc
s. primärer
Zielkriterium
DAS
-0,6a
⇔
-0,6b
-1,1a
⇔
-0,6b
-0,6a
⇔
-0.6b
-0,7a
⇔
-0,74 SSZb
-0,73 MTXc
-0,5 a
⇔
-0,3 b SSZ
-0,4 c MTX
HAQ
sekundäre Zielkriterium
57
Eine weitere Studie untersucht HCQ + Dapsone versus HCQ oder Dapsone allein, aber nur die Patienten in den beiden Monotherapiegruppen haben
eine mittlere Krankheitsdauer von < 2 Jahren [177] . In einer Studie, welche die Kombination von D-Penicillamin und Chloroquin mit den jeweiligen
Monosubstanzen vergleicht, bestehen ebenfalls große Unterschiede hinsichtlich der Krankheitsdauer der eingeschlossenen Patienten [178].
Proudman,
SM
et al. 2000
55
Boers, M
et al. 1999
61
Möttonen, T
et al. 1999
52
Dougados,
M
et al. 1999
SSZ
oder
MTXb
SSZb
oder
MTXc
MTX + SSZa
60
SSZ + MTX +
HCQ +
Prednisonea
SSZb
oder
MTXc
SSZ + MTXa
59
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Kontrolle
Intervention
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