Von einfach bis flexibel – zur Auswahl stehen drei Strategien

CME DER MMW
ZERTIFIZIERTE FORTBILDUNG– FOLGE 350
–
Dr. med. Andreas Liebl
Diabetes- und Stoffwechselzentrum,
m&i-Fachklinik Bad Heilbrunn
In Zusammenarbeit mit der
Bayerischen Landesärztekammer
Teilnahme unter www.springermedizin.de/
kurse-mmw
Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes
Von einfach bis flexibel – zur Auswahl
stehen drei Strategien
Jeder dritte Typ-2-Diabetiker braucht Insulin. Nun haben Sie
die Wahl zwischen basaler Insulintherapie, Mischinsulintherapie
und prandialer Insulintherapie. Bei der Therapieentscheidung
ist natürlich die optimale Blutzuckereinstellung, aber auch die
Fähigkeiten und Vorstellungen der Patienten zu berücksichtigen.
Mehr dazu erfahren Sie im folgenden Beitrag.
Die normnahe Blutglukoseeinstellung
unter gleichzeitiger Vermeidung schwe­
rer Hypoglykämien und übermäßiger
Gewichtszunahme bleibt eines der
Haupttherapieziele bei Typ-2-Diabetes.
Metaanalysen unter Berücksichtigung
der umfangreichen Interven­tions­studien
ACCORD, ADVANCE, UKPDS, VADT
und PROactive unterstreichen den pro­
tektiven Effekt einer nahe-normoglyk­
ämischen Blutglukoseeinstellung nicht
nur auf mikrovaskuläre, sondern auch
auf makrovaskuläre Komplikationen
[1]. Vor diesem Hintergrund sind die
HbA1c-Ziele der internationalen Fach­
gesellschaften nach wie vor streng und
bewegen sich zwischen < 6,5% (DDG,
AACE) und < 7% (ADA, EASD, IDF),
müssen aber selbstverständlich indivi­
dualisiert werden.
In den aktuellen Leitlinien der Inter­
national Diabetes Federation (IDF) aus
dem Jahr 2011 wird erneut die große
Bedeutung der postprandialen Glukose­
regulation unterstrichen. Hier wird ein
Zielwert von unter 160 mg/dl (9,0
mmol/l) für den Blutglukosewert ein bis
66
zwei Stunden nach einer Mahlzeit ange­
geben (Tab. 1) [2].
Aufgrund der strengen Blutglukose­
ziele und der progredienten Pathophy­
siologie des Typ-2-Diabetes ist zu er­
warten, dass bei ausreichend langer Dia­
betesdauer früher oder später die meis­
ten Patienten mit Typ-2-Diabetes mit
Insulin behandelt werden müssen. Zah­
len der UKPD-Studie machen deutlich,
dass nach fünf bis sechs Jahren Thera­
piedauer mit Sulfonylharnstoffen bereits
bei mehr als 50% der Patienten mit einer
Insulinbedürftigkeit zu rechnen ist [3].
Es wird im Allgemeinen davon ausge­
gangen, dass in Deutschland derzeit et­
wa ein Drittel der Patienten mit be­
kanntem Typ-2-Diabetes mit Insulin
behandelt wird.
Tabelle 1
Zielwerte der International Diabetes Federation (IDF)
HbA1c-Wert
≤ 7%
Nüchtern-/präprandiale Blutglukosekonzentration
< 110 mg/dl (6 mmol/l)
2-h-postprandiale Blutglukosekonzentration
< 160 mg/dl (9 mmol/l)
MMW-Fortschr. Med. Sonderheft 3 / 2012 (154. Jg.)
Nach [5]
_
Pathophysiologische Überlegungen
Einer der ersten feststellbaren und
wichtigsten pathophysiologischen De­
fekte des Typ-2-Diabetes ist der Mangel
an rascher prandialer Insulinproduk­
tion und -sekretion durch das Pankreas,
wohingegen die basale Produktion
nachts und zwischen den Mahlzeiten
zunächst in den meisten Fällen noch
ausreichend ist (Abb. 1) [4]. Erst später
kommt es meist auch zum Insulinman­
gel während der Nachtstunden und be­
sonders in den frühen Morgenstunden
(Dawn-Phänomen). Im Gegensatz zum
Typ-1-Diabetes ist beim Typ-2-Diabe­
tes eine basale Insulinsubstitution wäh­
rend der Tagesstunden nur in Ausnah­
mefällen bei bereits sehr weit zurückge­
gangener Insulineigenproduktion erfor­
derlich.
Der Mangel an prandia­lem Insulin
führt zu erhöhten Glukagonspiegeln
und einer verringerten Suppression der
hepatischen Glukoneogenese während
der Mahlzeiten. Daraus resultiert ein
überschießender Blutglukoseanstieg
postprandial.
FORTBILDUNG – ÜBERSICHT
Postprandiale Blutglukosespitzen
scheinen nicht nur eine Schrittmacher­
rolle bei der Entstehung schwerer vasku­
lärer Komplikationen zu spielen [6],
sondern sie beeinflussen auch maßgeb­
lich das erreichbare HbA 1c-Ergebnis.
Gerade bei zielwertnahen HbA1c-Wer­
ten ist eine gezielte Absenkung der post­
prandialen Blutglukose entscheidend,
weil in diesen HbA 1c-Bereichen die
postprandialen Werte im Vergleich zu
den Nüchternblutglukosewerten den
weitaus größten Anteil an der Glykämie
haben [7].
Basale Insulintherapie
Die basale Insulintherapie ist besonders
einfach für den Einstieg in eine Insulin­
therapie. Die Patienten schätzen die Tat­
sache, dass täglich nur eine Injektion
beim Zubettgehen erforderlich ist (Abb.
MMW-Fortschr. Med. Sonderheft 3 / 2012 (154. Jg.)
800
Stoffwechselgesunde
Patienten mit Typ-2-Diabetes
700
Insulinsekretion (pmol/min)
600
500
400
300
200
100
0
Nach [5]
Insulinschemata
Mehr oder weniger an der Pathophysio­
logie orientiert konkurrieren derzeit
drei prinzipielle Insulinschemata bei der
Therapie des Typ-2-Diabetes:
■ Die basale Insulintherapie in Kombi­
nation mit oralen Antidiabetika zielt in
erster Linie auf die Nüchternblutgluko­
se, das prandiale Insulindefizit wird
nicht direkt verringert. Die wichtigen
postprandialen Blutglukosewerte nach
dem Frühstück können sich auch hier
oft verbessern, weil die Betazellen sich
nachts durch die Basalinsulingabe „er­
holen“ können („beta-cell rest“), und die
metabolisch bedingte Insulinresistenz
im Rahmen der generellen Blutglukose­
verbesserung sinkt (Verringerung der
Glukosetoxizität).
■ Die Mischinsulintherapie erfolgt
durch meist zweimal tägliche Injektion
von biphasischem Insulin, wodurch zu­
mindest am Morgen und am Abend eine
prandiale Komponente substituiert
wird. Im Sinn einer Kompromissthera­
pie deckt die langwirksame Komponen­
te der morgendlichen Injektion häufig
den Insulinbedarf des Mittagessens ab.
■ Die prandiale Insulintherapie ohne
oder mit nächtlicher Basalinsulinsubs­
titution orientiert sich weitgehend an
den pathophysiologischen Defekten der
Insulinsekretion.
Abbildung 1
6.00
10.00
14.00
18.00
22.00
2.00
6.00
Uhrzeit
Abb. 1 Prandialer Insulinmangel bei frühem Typ-2-Diabetes.
2). Ärzte profitieren vom relativ gerin­
gen Schulungsaufwand, den diese The­
rapie erfordert, und vom relativ gerin­
gen Risiko für Unterzuckerungen.
Für die basale Insulintherapie stehen
derzeit drei verschiedene Verzögerungs­
insuline zur Auswahl [8]. Von wenigen
regionalen Besonderheiten abgesehen
(z. B. kein Insulin glargin für AOK-Versi­
cherte in Bayern, kein Insulin detemir für
AOK-Versicherte in Baden-Württem­
berg) sind aufgrund von Rabattverträgen
in Deutschland die Preise aller Insuline –
Humaninsuline wie Insulin­ana­loga –
gleich. Kostenüber­legungen spielen daher
bei der Entscheidung für ein bestimmtes
Insulin in der Regel keine Rolle mehr.
NPH-Verzögerungsinsulin
NPH-Verzögerungsinsulin ist seit Jahr­
zehnten in Gebrauch und erprobt.
Nachteile dieses Insulins sind z. T. uner­
wünschte Wirkungsspitzen mit der Ge­
fahr nächtlicher Unterzuckerungen so­
wie eine erhebliche Schwankung der er­
zielbaren Nüchternblutglukosewerte.
Insulin glargin
Insulin glargin weist im Vergleich zum
NPH-Insulin einen flacheren Wirkungs­
verlauf mit einem geringeren Risiko für
nächtliche Unterzuckerungen auf. In
Studien sind gute HbA1c-Werte erzielt
worden, die sogar aufwändigen pran­
dialen Mehrfach-Spritzen-Therapien
gleich­wertig sein können [9, 10].
Insulin detemir
Insulin detemir weist Vorteile im Hin­
blick auf die Gewichtsentwicklung auf
und durch ein innovatives Verzöge­
rungsprinzip eine noch bessere Re­
produzierbarkeit der Nüchternblutglu­
kosewerte [11]. Daher ist es möglich,
besonders niedrige Blutglukosewerte zu
erzielen, ohne dass das Hypoglykämie­
risiko in der Nacht stark ansteigt. In
neueren pharmakodynamischen Unter­
su­c hun­g en an Patienten mit Typ-2Dia­b etes zeigten sich jedoch nahezu
deckungsgleiche Wirkungskurven für
Insulin glargin und Insulin detemir [12].
Dosierung
Der Beginn einer nächtlichen Insulinsub­
stitution, die ihre Berechtigung in erster
Linie bei erhöhten Nüchternblutglukose­
werten hat, erfolgt meist mit einer Dosis
von etwa zehn Einheiten (oder 0,2 Ein­
heiten pro kg Körpergewicht, wenn das
Therapieziel rascher erreicht werden soll).
Gespritzt wird das Insulin meist beim Zu­
bettgehen. Insulin glargin und Insulin de­
temir können auch zum Abendessen oder
morgens injiziert werden.
Die weitere Dosissteigerung sollte
anhand von validierten Titrationssche­
mata erfolgen (Beispiel: Tab. 2). Beson­
67
FORTBILDUNG – ÜBERSICHT
ders einfach, effektiv und sicher ist die
Titration von Insulin detemir nach dem
3–0–3-Schema [13]: Alle drei Tage wird
die Dosis um drei Einheiten erhöht, bis
der individuelle Zielnüchternblutgluko­
sewert erreicht ist. Wird der Zielwert
unterschritten oder treten Hypoglyk­
ämien auf, wird die Dosis um drei Ein­
heiten verringert. Dieses Schema eignet
sich auch besonders gut zur Selbsttitra­
tion durch die Patienten. Für die Titra­
tion ist nur die Messung des Nüchtern­
blutglukosewerts erforderlich. Wenn
normnahe Nüchternblutglukosewerte
erreicht sind, sollte sporadisch auch eine
nächtliche Blutglukosemessung gegen
2.00 Uhr erfolgen, um Unterzuckerun­
gen auszuschließen.
Vorgehen bei unzureichender Wirkung
Falls trotz guter Nüchternblutglukose
der HbA1c-Wert nicht erwartungsge­
mäß abfällt, sollte ein Blutglukose­
den mit einer relativ geringen Insulin­
dosis, geringer Hypoglykämierate und
unter Beibehaltung des gewichts­
reduzieren­den Effekts der Inkretinmi­
metika trotz Insulintherapie.
tagesprofil mit postprandialen Werten
vom Patienten erstellt werden. Bei die­
sen Patienten sind dann meist auch die
postprandialen Werte deutlich zu hoch.
Dann sollte eine Intensivierung der
Therapie durch Einführung einer pran­
dialen Insulinkomponente (Basis-BolusPrinzip oder Mischinsulin) erfolgen.
Dies ist nach dem Beginn einer Basalin­
sulintherapie in der Regel nach relativ
kurzer Zeit erforderlich und darf nicht
zu lang hinausgeschoben werden. Nach
Berechnungen von Monnier ist eine Er­
höhung von Basalinsulindosen über 0,5
Einheiten pro kg Körpergewicht hinaus
nicht sinnvoll.
Kombination mit Inkretinmimetika
Seit Kurzem ist die Kombination von in­
jizierbarem Inkretinmimetika mit Ba­
salinsulin erlaubt. Diese Kombinatio­nen
sind ein zukunftsweisendes Konzept, bei
dem gute Blutglukosewerte erreicht wer­
Abbildung 2
Sulfonylharnstoff (SH)
Lang wirksames Insulin (Analogon)
Physiologischer Insulinspiegel
SH
7.00
12.00
Uhrzeit
19.00
Nach [5]
Seruminsulinspiegel
Abb. 2 Insulinspiegel bei einer basalen Insulintherapie (Insulin glargin oder Insulin
detemir) in Kombination mit einem oralen Antidiabetikum (Sulfonylharnstoff).
Tabelle 2
Nüchternblutglukosewert
Anpassung der Insulindosis
< 80 mg/dl (< 4,4 mmol/l)
−2 Einheiten
80–110 mg/dl (4,4–6,1 mmol/l)
Keine Änderung
111–140 mg/dl (6,2–7,8 mmol/l)
+2 Einheiten
141–180 mg/dl (7,8–10 mmol/l)
+4 Einheiten
> 180 mg/dl (> 10 mmol/l)
+6 Einheiten
Beginn mit zehn Einheiten (oder 0,2 IE/kg KG) Basalinsulin beim Zubettgehen oder
vor dem Abendessen (nur bei lang wirkenden Insulinanaloga). Ziel ist die Nüchternblutglukosekonzentration vor dem Frühstück: ideal < 110 mg/dl (< 6,1 mmol/l).
68
Nach [5]
Titrationsschema für die basale Insulintherapie
in Kombination mit oralen Antidiabetika (Beispiel)
Mischinsulintherapie
Die Verwendung von Mischinsulinen
hat in Deutschland eine lange Tradition.
Mischinsuline erlauben einfache Insu­
linschemata mit meist zwei Injektionen
täglich.
Der Beginn ist auch hier für Arzt
und Patient einfach. Die morgendliche
Injektion deckt über den kurz wirk­
samen Anteil das Frühstück und über
den lang wirksamen Anteil das Mitta­
gessen ab (Abb. 3). Daher ist der Tages­
ablauf nach der Injektion weitgehend
vorbestimmt. Insbesondere das Mittag­
essen muss innerhalb eines festgelegten
Zeitfensters und in der üblichen Menge
eingenommen werden. Die schon im
Verlauf des Vormittags einsetzende
Wirkung des Verzögerungsanteils er­
höht die Hypoglykämiegefahr vor dem
Mittagessen, weshalb eine Zwischen­
mahlzeit am Vormittag in der Regel un­
abdingbar ist.
Bei früh eingenommenem Abend­
essen reicht der Anteil an Verzögerungs­
insulin oft nicht aus, um die Glukoneo­
genese der Leber bis in die Morgenstun­
den hinein zu unterdrücken. Eine hohe
Nüchternblutglukose ist die Folge. Häu­
fig ist eine erhebliche Zunahme des Kör­
pergewichts zu beklagen.
Um einen Teil der geschilderten
Nachteile konventioneller Mischinsuline
zu vermeiden, wurden in den letzten
Jahren Mischinsuline entwickelt, deren
schnell wirksamer Anteil aus einem kurz
wirksamen Insulinanalogon besteht [9].
Durch diese Modifikation resultiert eine
verbesserte Pharmakodynamik (Abb. 3).
Die für die Gefäßschäden verantwort­
lichen postprandialen Blutglukosewerte
sinken im Vergleich zu konventionellem
Misch­insulin, und die Neigung zu Hy­
poglykämien geht sowohl tagsüber als
auch nachts zurück. Dies führt häufig zu
günstigeren Gewichtsverläufen. Die un­
geliebten und zu Fehlern führenden
Spritz-Ess-Abstände (bei konventio­
nellen Mischinsulinen morgens oft
MMW-Fortschr. Med. Sonderheft 3 / 2012 (154. Jg.)
FORTBILDUNG – ÜBERSICHT
Abbildung 3
Analoges Mischinsulin
Physiologischer Insulinspiegel
Seruminsulinspiegel
7.00
Prandiale Insulintherapie und
Basis-Bolus-Therapie
Die Substitution kurz wirksamer Insu­
line vor den Hauptmahlzeiten, oft er­
gänzt durch eine nächtliche Gabe von
Verzögerungsinsulin (Basis-Bolus-The­
rapie), wird meist prandiale oder sup­
plementäre Insulintherapie genannt.
Der Ausdruck „intensivierte Insulinthe­
rapie“ oder „intensivierte konventionelle
Insulintherapie (ICT)“ sollte dem Typ1-Diabetes vorbehalten bleiben. Die
prandiale Therapie orientiert sich im
Wesentlichen an der Pathophysiologie,
bei der der Insulinmangel zum Essen im
Vordergrund steht.
Prandiale Insulintherapien können
sowohl mit Normalinsulin als auch mit
kurz wirksamen Analoga durchgeführt
werden. Nachdem mittlerweile in ganz
Deutschland auch die Kosten für kurz
wirksame Analoginsuline denen der
Normalinsuline angeglichen wurden,
dürfte die weitere Verbreitung von kurz
MMW-Fortschr. Med. Sonderheft 3 / 2012 (154. Jg.)
19.00
Uhrzeit
1.00
7.00
Abb. 3 Insulinspiegel unter Verwendung analoger Mischinsuline (25/75 oder 30/70).
Tabelle 3
Dosierung
Titrationsschema für analoge Mischinsuline (Beispiel)
Nach [5]
Mit analogen Mischinsulinen empfiehlt
sich entsprechend der Studien ein Be­
ginn mit zehn Einheiten vor dem
Abendessen (eine Injektion täglich) bzw.
sechs Einheiten vor dem Frühstück und
sechs Einheiten vor dem Abendessen
(zwei Injektionen täglich) [16].
Die Titration erfolgt anhand von ein­
fachen Titrationsschemata (Beispiel:
Tab. 3). Auf Hypoglykämien vor dem
Mittagessen ist bei morgendlicher Insu­
lingabe zu achten. Meistens ist morgens
ungefähr ebenso viel Insulin erforder­
lich wie abends (1 : 1).
12.00
Nach [5]
mehr als 30 Minuten) können weitge­
hend wegfallen.
Aktuelle Studien zeigen, dass mit mo­
dernen analogen Mischinsulinen ein
Großteil der Typ-2-Diabetiker HbA1cWerte von unter 7% erreichen kann [14].
Die Therapie mit analogen Misch­
insulinen zweimal täglich kann auch
durch eine dritte Injektion des selben In­
sulins vor dem Mittagessen intensiviert
werden [15]. Die Flexibilität im Alltag ist
aber nach wie vor gering, und der Ge­
wichtsverlauf (insbesondere im Vergleich
zu Insulin detemir) ist ungüns­tiger.
Nüchternblutglukosewert
Insulindosisanpassung
< 80 mg/dl (< 4,4 mmol/l)
−2 Einheiten
80–110 mg/dl (4,4–6,1 mmol/l)
Keine Änderung
111–140 mg/dl (6,2–7,8 mmol/l)
+2 Einheiten
141–180 mg/dl (7,8–10 mmol/l)
+4 Einheiten
> 180 mg/dl (> 10 mmol/l)
+6 Einheiten
Beginn mit zehn Einheiten vor dem Abendessen oder jeweils sechs Einheiten vor dem
Frühstück und dem Abendessen. Zielwert für die abendliche Injektion ist der Nüchternblutzucker vor dem Frühstück, für die morgendliche Injektion der präprandiale
Blutzucker vor dem Abendessen: ideal < 110 mg/dl (< 6,1 mmol/l).
wirksamen Insulinanaloga kaum mehr
aufzuhalten sein.
Die überwiegende Mehrzahl der Pa­
tienten kann bei flexiblem Lebensstil
mit den kurz wirksamen Insulinanaloga
ein besseres Therapieergebnis erzielen:
Die postprandialen Blutglukosewerte
und damit auch die HbA1c-Werte wer­
den besser. Ob mikro- und makrovasku­
läre Komplikationen damit reduziert
werden können, ist bisher nicht eindeu­
tig belegt. Die ungeliebten Spritz-EssAbstände und Zwischenmahlzeiten sind
weitgehend überflüssig, Hypoglyk­ämien
gehen zurück, und die Gewichtskontrol­
le ist erleichtert. Postprandiale Injek­
tionen sind ohne wesentliche Nachteile
möglich. Die Flexibilität und Spontanei­
tät im täglichen Leben ist besser mög­
lich, womit für Patienten, denen diese
Möglichkeiten wichtig sind und die sie
auch ausnutzen können, eine bessere
Lebensqualität resultiert.
Die metabolische (Hypoglykämien
und Gewichtszunahme) und die mole­
kulare (Mitogenität) Sicherheit von In­
sulinanaloga ist hoch [17]. Daher sind
Insulin aspart und Insulin lispro nicht
nur für Kinder, sondern auch in allen
Phasen der Schwangerschaft zugelassen.
In der Praxis bestehen keine nen­
nenswerten Unterschiede zwischen den
drei im Handel befindlichen kurz wirk­
samen Insulinanaloga Insulin aspart, In­
sulin lispro und Insulin Glulisin. Die in­
dividuelle Auswahl kann daher auf­
grund der unterschiedlichen Handha­
bung der Insulinpens erfolgen.
Dosierung
Weit verbreitet hat sich der vorsichtige
Beginn einer prandialen Insulintherapie
unter Verwendung von Normalinsulin
oder besser eines kurz wirksamen Insu­
lin­analogons in der Dosierung 12–4–8
Einheiten jeweils vor dem Frühstück,
Mittagessen und Abendessen. Weil aber
von einer Insulingesamtdosis von 0,5–1
Einheit pro kg Körpergewicht (und z. T.
noch viel mehr) ausgegangen werden
69
FORTBILDUNG – ÜBERSICHT
muss, dauert die Titration bis zur End­
dosis bei dieser Variante oft sehr lang.
Daher ist es günstiger, mit einer Rechen­
regel eine realistischere Startdosis zu be­
stimmen: Tagesinsulindosis = Nüch­
ternblutglukose in mg/dl x 0,2 (bei aus­
geprägter abdomineller Adipositas x
0,3). Diese Tagesinsulindosis wird dann
im Verhältnis 3 : 1 : 2 auf die drei Haupt­
mahlzeiten aufgeteilt, bei Verwendung
von Insulinanaloga besser im Verhältnis
1 : 1 : 1.
Nach dem Start der prandialen In­
sulintherapie müssen die einzelnen Do­
sen um jeweils 10–20% erhöht werden,
bis die postprandialen Blutglukoseziel­
werte erreicht sind (nach den aktuellen
Leitlinien der IDF möglichst < 160 mg/
dl) [2]. Die prozentuale Erhöhung der
Insulindosis ist wichtig, um in vertret­
barer Zeit die Therapieziele zu errei­
chen. Das bedeutet, dass bei einer ak­
tuel­len Dosis von z. B. 30 Einheiten vor
dem Frühstück die nächste Dosisstufe
34 oder 36 Einheiten beträgt, und nicht
32 Einheiten.
Bei Verwendung moderner kurz
wirksamer Insulinanaloga hat sich ge­
zeigt, dass die resultierenden Enddosen
zu den jeweiligen Mahlzeiten bei durch­
schnittlichen mitteleuropäischen Essge­
wohnheiten sich nahezu bei einer Ver­
teilung von 1 : 1 : 1 bewegen [14], auch
wenn mit 3 : 1 : 2 begonnen wurde.
Abendessen bzw. beim Zubettgehen im­
mer noch hohe Nüchternblutglukose­
werte auftreten, muss zusätzlich nächt­
liches Verzögerungsinsulin gespritzt
werden (Basis-Bolus-Therapie, Abb. 4).
Bei Typ-2-Diabetikern ist eine Substitu­
tion von Basalinsulin tagsüber meist
nicht erforderlich.
Für die Auswahl des Verzögerungsin­
sulins gelten die gleichen Überlegungen
wie für die basale Insulintherapie in
Kombination mit oralen Antidiabetika.
In der 4-T-Studie wurden beispielsweise
mit der Analoga-Kombination Insulin
aspart und Insulin detemir gute Thera­
pieresultate erreicht, insbesondere wenn
die Therapie zunächst mit Insulin dete­
mir begonnen und dann im zweiten
Schritt durch Zugabe von Insulin aspart
intensiviert wurde [18]. Die ungüns­ti­
geren Ergebnisse (Zunahme von Unter­
zuckerungen und Gewicht) bei umge­
kehrter Reihenfolge, d. h. Beginn mit
Insulin aspart und Zugeben von Insulin
detemir, dürften u. a. durch das dann
deutliche Überwiegen der Dosis des
kurz wirksamem Insulins verursacht
sein. Daher sollte beim Standardpati­
enten mit einer Basis-Bolus-Therapie
auf ähnliche Gesamtmengen von ba­
salem und kurz wirksamem Insulin ge­
achtet werden.
Vorgehen bei unzureichender Wirkung
Ein häufiger Irrtum besteht in der Über­
tragung typischer Regeln der intensi­
viert konventionellen Insulintherapie
Wenn nach Erreichen guter postpran­
dia­l er Blutglukosewerte nach dem
(ICT) bei Typ-1-Diabetikern auf die
prandiale Therapie bei Typ-2-Diabeti­
kern. Im Rahmen üblicher Variationen
des Kohlenhydratgehalts der Mahlzeiten
ist es nicht erforderlich, Broteinheiten
(BE) exakt zu zählen und mit BE-Insu­
lin-Faktoren zu multiplizieren [19]. Nur
bei Abweichungen zu sehr viel mehr
oder sehr viel weniger Broteinheiten als
normalerweise vom Patienten gewohnt,
müssen die prandialen Insulindosen er­
höht oder erniedrigt werden, z. B. um
ein Drittel. Dies erklärt sich durch die
Tatsache, dass mit der prandialen The­
rapie in erster Linie die Glukoneogenese
der Leber unterdrückt wird. Die dafür
erforderliche Insulindosis ist abhängig
von der individuellen Insulinresistenz;
die Menge der aufgenommenen Kohlen­
hydrate spielt nur eine untergeordnete
Rolle. Dies erleichtert den Schulungs­
aufwand erheblich.
Auch Blutglukosemessungen sind
nicht in dem Maß erforderlich wie bei
Typ-1-Diabetes. Nur während der Ein­
stellungs- und Umstellungsphasen sind
engmaschige Blutglukoseprofile mit
prä- und postprandialen Messungen er­
forderlich, oft ergänzt durch eine nächt­
liche Messung gegen 2.00 Uhr. Nach
dem Abschluss der Einstellung sind bei
stabilem Verlauf und Fehlen von Stör­
faktoren (z. B. Krankheit, Essfehler usw.)
nur im Abstand von mehreren Tagen
vollständige Profile nötig (Frequenz in­
dividuell festzulegen), ergänzt durch
einzelne Messungen nach Bedarf an den
anderen Tagen [19].
Broteinheiten, Insulindosis und
Blutzuckerprofile
Abbildung 4
Kurz wirksames Insulinanalogon
Physiologischer Insulinspiegel
NPH-Insulin zur Nacht
7.00
9.00 11.00 13.00 15.00 17.00 19.00 21.00 23.00
Uhrzeit
Kurz wirksames Insulinanalogon
1.00
3.00
5.00
7.00
NPH-Insulin
Abb. 4 Insulinspiegel bei einer prandialen Therapie unter Verwendung kurz wirksamer
Insulinanaloga und Basalinsulin (NPH-Insulin) zur Nacht.
70
Nach [5]
Seruminsulinspiegel
Kombination mit oralen Antidiabetika
Bei jeder der geschilderten Insulinthera­
pien sollte möglichst eine Kombination
mit Metformin erfolgen. Diese grund­
sätzliche Feststellung wurde auch in den
evidenzbasierten Analysen des Cochra­neInstituts bestätigt [20]. Dadurch verrin­
gert sich der Insulinbedarf, insbesonde­
re nachts, und die Gewichtszunahme
fällt geringer aus. Selbstverständlich
sind die Kontraindikationen für Metfor­
min zu beachten, wobei in letzter Zeit
zunehmend Daten publiziert wurden,
nach denen praktisch ausschließlich der
eingeschränkten Nierenfunktion eine
Bedeutung zukommt.
MMW-Fortschr. Med. Sonderheft 3 / 2012 (154. Jg.)
FORTBILDUNG – ÜBERSICHT
Fazit für die Praxis
Die basale Insulintherapie mit oralen
Antidiabetika beeinflusst besonders
die Nüchternblutglukosewerte. Sie
ist eine einfache Einstiegstherapie
bei Typ-2-Diabetes, die frühzeitig mit
prandialem Insulin zur Basis-BolusTherapie intensiviert werden muss.
Mischinsulintherapien verringern
sowohl die Nüchternblutglukose als
auch die pathophysiologisch und für
Spätschäden wichtigen postprandialen
Blutglukosewerte. Bei dieser ebenfalls
einfachen Therapie ist die Flexibilität
im täglichen Leben eingeschränkt und
der Gewichtsverlauf oft ungünstiger.
Basis-Bolus-Therapien orientieren sich
an der Pathophysiologie und führen
bei professioneller Schulung und
Durchführung zu hervorragenden
Ergebnissen bei großer Flexibilität im
Alltag. Alle Insulinanaloga bieten im
Vergleich zu Humaninsulinen Vorteile
hinsichtlich Therapieergebnis, Sicherheit und Patientenfreundlichkeit ohne
zusätzliche Kosten in Deutschland. Für
alle Therapien existieren einfache praktische Schemata zur Durchführung.
Solange die Insulindosis noch niedrig
ist (bis etwa 30 Einheiten pro Tag) und
nur eine Injektion täglich durchgeführt
wird, kann auch eine Kombination mit
einem Sulfonylharnstoff (Glibenclamid
oder Glimepirid) empfehlenswert sein
und den metabolischen Therapieerfolg
unterstützen.
Pathophysiologisch sinnvoller, insbe­
sondere in Kombination mit nächt­
lichem Basalinsulin, sind kurz wirksame
Sekretagoga (Nateglinid oder Repagli­
nid). Hierbei ist aber zu klären, ob die
Compliance des Patienten für die regel­
mäßige Einnahme der Glinide vor jeder
Hauptmahlzeit ausreicht.
Prinzipielle Vorbehalte gegen lang
wirksame Sulfonylharnstoffe (rascherer
Abfall der Insulinsekretionskapazität
der Betazellen) wurden in der ADOPTStudie bestätigt [21], darüber hinaus
sind das erhöhte Hypoglykämierisiko
und die weitere Gewichtszunahme kri­
tisch zu bewerten.
Die neuerdings für die Insulinkombi­
nation zugelassenen DPP-4-Inhibitoren
(Sitagliptin und Saxagliptin) sind in die­
ser Hinsicht wesentlich positiver zu be­
trachten, führen zu einer Verringerung
der Insulindosis und der Gewichtszu­
MMW-Fortschr. Med. Sonderheft 3 / 2012 (154. Jg.)
nahme und dürften daher im weiteren
Verlauf den Sulfonylharnstoffen den
Rang ablaufen.
Auswahl des Insulinschemas
Vor dem Beginn einer Insulintherapie
sollte ein Blutglukosetagesprofil mit präund postprandialen Werten erstellt,
mindestens aber die Werte vor und nach
dem Frühstück erfasst werden. Dabei ist
zu beachten, dass etwa 25–30% der
Menschen in Deutschland nicht früh­
stücken.
Bei der Auswahl des Insulinschemas
ist zu berücksichtigen, dass eine Thera­
pie mit Basalinsulin und oralen Antidia­
betika in erster Linie auf erhöhte Nüch­
ternblutglukosewerte zielt, eine prandia­
le Therapie auf erhöhte postprandiale
Werte. Wird die prandiale Therapie mit
nächtlichem Basalinsulin kombiniert
(Basis-Bolus-Therapie), werden sowohl
die postprandialen Werte als auch die
Nüchternblutglukose wirkungsvoll ge­
senkt. Gleiches gilt für die zwei- bis drei­
mal tägliche Injektion von Mischinsulin.
Mit Basalinsulin allein ist nur eine li­
mitierte HbA1c-Senkung zu erreichen.
Bei hohen HbA1c-Ausgangwerten ist da­
her i. d. R. von vornherein bzw. sehr früh
auch eine prandiale Insulinkomponente
erforderlich, um normnahe Zielwerte zu
erreichen [18].
Neben diesen metabolischen Para­
metern spielen in erster Linie die Wün­
sche und Fähigkeiten des Patienten und
seine Multimorbidität eine entschei­
dende Rolle. Die Therapie mit Basalin­
sulin in Kombination mit oralen Anti­
dia­betika und die Mischinsulintherapie
sind einfache Varianten mit konstanten
Insulindosen und einer geringen Anzahl
von Injektionen und Blutglukosemes­
sungen. Sie eignen sich daher auch für
schlecht schulbare oder pflegebedürftige
Patienten mit angehobenem HbA 1cZielwert oder auch bei anfänglich ableh­
nender Haltung des Patienten gegen­
über einer Insulintherapie. Die Flexibili­
tät im Alltag und bei der Ernährung ist
mit diesen Therapien eher gering, der
zeitliche Erfolg oft kurz.
Die prandiale Therapie bzw. die Ba­
sis-Bolus-Therapie ist aufwändiger, er­
fordert eine bessere Compliance des Pa­
tienten im Hinblick auf Injektionen und
Blutglukosekontrollen, bietet dafür aber
die größte Flexibilität und sichert beim
geeigneten Patienten und professioneller
medizinischer Betreuung einen langfris­
tigen Erfolg mit normnahen Blutgluko­
sewerten.
Angesichts der verschiedenen ein­
fach strukturierten Therapieschemata,
der hohen metabolischen und moleku­
laren Sicherheit moderner Insuline und
der bedienungsfreundlichen Pens spielt
das rein kalendarische Alter kaum mehr
eine Rolle bei der Auswahl der geeig­
neten Insulintherapie.
Letztendlich sind es gerade bei einer
Insulintherapie das vertrauensvolle und
ehrliche Gespräch mit dem Patienten, das
optimale individuelle angepasste Trai­
ning und der langfristige Kontakt mit
professionellen, erfahrenen Diabetologen
und Diabetesberaterinnen, die den nach­
haltigen Erfolg der Therapie sichern.
Literatur unter mmw.de
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Andreas Liebl
Diabetes- und Stoffwechselzentrum,
m&i-Fachklinik Bad Heilbrunn
Wörnerweg 30
D-83670 Bad Heilbrunn
E-Mail:
[email protected]
Keywords
Insulin therapy of typ 2 diabetes:
From simple to flexible – three strategies are available
Insulin therapy – type 2 diabetes –
insulin analogues – premixed insulin –
prandial therapy
Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass er sich bei der Erstellung des
Beitrages von keinen wirtschaftlichen Interessen
leiten ließ. Er legt folgende potenzielle Interessenkonflikte offen: Vortragstätigkeit, Mitwirkung in Advisory Boards, Unterstützung für wissenschaftliche
Projekte durch Berlin-Chemie, Lilly, Novo Nordisk,
Sanofi-Aventis, AstraZeneca, MSD, Roche, Medtronic.
Der Verlag erklärt, dass die inhaltliche Qualität
des Beitrags von zwei unabhängigen Gutachtern
geprüft wurde. Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe hat keinen Bezug zur CME-Fortbildung. Der
Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie
die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen
und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies
gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des
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Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes
Welche Zielwerte für die postprandialen
Blutglukosewerte sind nach den aktuellen
Leitlinien der International Diabetes Federation (IDF) aus 2011 empfohlen?
☐☐ < 100 mg/dl (< 5,5 mmol/l)
☐☐ < 120 mg/dl (< 6,7 mmol/l)
☐☐ < 145 mg/dl (< 8,1 mmol/l)
☐☐ < 160 mg/dl (< 9 mmol/l)
☐☐ < 180 mg/dl (< 10 mmol/l)
Wie hoch ist der Anteil der Typ-2-Diabetiker, bei denen laut den Ergebnissen der
UKPDS nach fünf- bis sechsjähriger Therapiedauer mit Sulfonylharnstoffen mit einer
Insulinbedürftigkeit gerechnet werden
muss?
☐☐ 20%
☐☐ 30%
☐☐ 50%
☐☐ 90%
☐☐ 100%
Welche der folgenden Aussagen zu post­
prandialen Blutglukosewerten ist falsch?
☐☐ Die postprandialen Blutglukosewerte besitzen eine Assoziation zu den typischen
makrovaskulären Diabetesfolgeschäden.
☐☐ Gerade für das Erreichen normnaher
HbA1c-Werte ist die Absenkung der postprandialen Blutglukosewerte wichtig.
☐☐ Im Bereich normnaher HbA1c-Werte ist
der Beitrag der postprandialen Werte
zum HbA1c-Ergebnis wesentlich höher
72
als der Beitrag der Nüchternblutglukosewerte.
☐☐ Mikrovaskuläre Schäden sind mit post­
prandialen Blutglukosewerten assoziiert.
☐☐ Postprandiale Blutglukosespitzen führen
zur Suppression der hepatischen Glukoneogenese.
Welche Aussage zur Kombination von
Inkretinmimetika mit einer Insulintherapie
trifft nicht zu?
☐☐ Möglich ist der Einsatz von kurz und
lang wirksamen Insulinen.
☐☐ Der gewichtsreduzierende Effekt von Inkretinmimetika bleibt auch in Kombination mit Insulin weitgehend erhalten.
☐☐ Die notwendige Insulindosis ist in der
Regel gering.
☐☐ Die Hypoglykämierate einer solchen
Kombination ist sehr gering.
☐☐ Es handelt sich um eine sinnvolle und
zugelassene Kombinationstherapie.
Ein Patient mit Typ-2-Diabetes wird mit
einer basalen Insulintherapie unter Verwendung von NPH-Insulin zur Nacht in
Kombination mit Metformin tagsüber
behandelt. Obwohl er mit 108 mg/dl (6
mmol/l) durchschnittlich gute Nüchternblutglukosewerte erreicht hat, sinkt der
HbA1c-Wert nicht unter 7,8%. Was ist die
wahrscheinlichste Ursache für das mangelhafte Therapieergebnis?
☐☐ Falsch gemessene Nüchternblutglukosespiegel.
☐☐ Fehler in der HbA1c-Bestimmung.
☐☐ Hohe postprandiale Anstiege der Blutglukose tagsüber.
☐☐ Nächtliche Hypoglykämien mit gegen­
regulatorischen Blutglukosespitzen während der Nachtstunden.
☐☐ Unkontrolliertes und verheimlichtes ☐
Essen des Patienten in der Nacht.
Welche Aussage trifft für Therapie mit
analogen Mischinsulinen zu?
☐☐ Bei normalem Essverhalten beträgt das
Mengenverhältnis des erforderlichen ☐
Insulins bei Frühstück und Abendessen
meist 3 : 1.
☐☐ Der HbA1c-Wert ist bei den meisten Patienten schlechter als bei einer abendlichen Basalinsulintherapie in Kombina­
tion mit einem oralen Antidiabetikum
tagsüber.
☐☐ Bei einer Intensivierung dieser Therapie
können bis zu drei präprandiale Injektionen täglich erfolgen.
☐☐ Ein Spritz-Ess-Abstand von 15–30 Minuten sollte berücksichtigt werden.
☐☐ Es besteht keine Hypoglykämiegefahr
im Verlauf des Vormittags.
Bei einer prandialen Insulintherapie zeigen sich bei Verwendung von kurz wirk­
samen Insulinanaloga im Vergleich zu
MMW-Fortschr. Med. Sonderheft 3 / 2012 (154. Jg.)
humanem Normalinsulin Unterschiede.
Welche Aussage ist falsch?
☐☐ Die Kosten der Therapie nehmen zu.
☐☐ Die postprandialen Werte sind niedriger.
☐☐ Es sind in der Regel weniger Zwischenmahlzeiten erforderlich.
☐☐ Hypoglykämien gehen zurück.
☐☐ In besonderen Fällen kann das Analogon
auch nach dem Essen gespritzt werden.
Welche Aussage zur prandialen Insulintherapie bei einem Typ-2-Diabetiker trifft zu?
☐☐ Blutglukosemessungen müssen ebenso
häufig wie bei einer Insulintherapie des
Typ-1-Diabetes durchgeführt werden.
☐☐ Der Patient soll in der Lage sein, wie
beim Typ-1-Diabetes den Kohlenhydratgehalt seiner Mahlzeit richtig abzuschätzen, um die erforderliche Insulindosis
errechnen zu können.
☐☐ Im Rahmen einer Therapie mit kurz wirksamen Insulin, das vor den Mahlzeiten
injiziert wird, darf abends nie ein Verzögerungsinsulin verabreicht werden.
☐☐ Die meisten Patienten profitieren von ☐
einer zusätzlichen Gabe von Metformin.
☐☐ Die typischen Essenszeiten müssen
möglichst exakt eingehalten werden.
Welche Aussage zur Kombination von oralen Antidiabetika mit einer Insulintherapie
bei Diabetes mellitus Typ 2 ist richtig?
☐☐ Die DPP-4-Hemmer Sitagliptin und Saxagliptin sind in Kombination mit Insulin
kontraindiziert.
☐☐ Die Kombination von Metformin mit einer Insulintherapie bei Diabetes mellitus
Typ 2 ist bei sehr langer Diabetesdauer
(mehr als 15 Jahre) nicht mehr sinnvoll.
☐☐ Metformin kann in Kombination mit einer Insulintherapie auch bei schwerer
Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)
noch gegeben werden.
☐☐ Wenn hohe prandiale Insulindosen erforderlich sind, sollte zusätzlich mit
Glimepirid therapiert werden.
☐☐ Lang wirkende Sulfonylharnstoffe (z. B.
Glimepirid) können bei geringen Insulin-
dosen und nur einer Injektion täglich
eine sinnvolle Ergänzung zum Insulin
sein.
Welche Aussage zur basalen Insulintherapie ist richtig?
☐☐ Die Patienten müssen nur einmal täglich
Insulin injizieren.
☐☐ Die basale Insulintherapie ist eine der
kompliziertesten Insulintherapien des
Typ-2- Diabetes.
☐☐ Die Körpergewichtszunahme der Patienten ist mit einer basalen Insulintherapie
im Vergleich zu einer Mischinsulintherapie besonders hoch.
☐☐ Die Insulindosisanpassung erfolgt aufgrund der postprandialen Werte, die
nach den Leitlinien der IDF < 160 mg/dl
(< 9 mmol/l) liegen sollten.
☐☐ Zu Beginn einer Basalinsulintherapie
dürfen vor dem Zubettgehen höchstens
fünf Einheiten verabreicht werden.
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FORTBILDUNG – ÜBERSICHT
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