Physiologische und molekulare Mechanismen der Wirkung von

Leitthema: Körperliche Aktivität und Gesundheit
Bundesgesundheitsbl 2012 · 55:3–9
DOI 10.1007/s00103-011-1400-4
Online publiziert: 24. Dezember 2011
© Springer-Verlag 2011
C.M. Ulrich1 · J.  Wiskemann1, 2 · K. Steindorf1, 3
1 Abteilung Präventive Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Heidelberg
2 Abteilung Medizinische Onkologie, Universitätsklinikum Heidelberg und
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT), Heidelberg
3 Arbeitsgruppe Umweltepidemiologie, Deutsches
Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg
Physiologische und molekulare
Mechanismen der Wirkung von
körperlicher Aktivität auf das
Krebsrisiko und den Verlauf
einer Krebserkrankung
Hintergrund
Körperliche Bewegung verringert das Erkrankungsrisiko für mehrere Tumorentitäten, vor allem für das Kolonkarzinom
sowie für postmenopausalen Brust-, Endometrium-, Lungen- und Pankreaskrebs
[1]. Für ein diesbezügliches Review siehe auch den Beitrag von Steindorf et al.
in dieser Ausgabe des Bundesgesundheitsblattes. Gleichzeitig steigt die Evidenz, dass Bewegung und Training auch
nach einer Krebsdiagnose die Lebensqualität und klinische Parameter bis hin zum
Überleben verbessern können. Da körperliche Aktivität ein komplexes Verhalten mit zahlreichen physiologischen Effekten darstellt, ist es wichtig, die biologischen Wirkmechanismen besser zu verstehen, die im Zusammenhang mit der
Krebsinzidenz und -prognose von Bedeutung sind. Wenn in randomisierten Studien Effekte von körperlicher Aktivität
auf solche Biomarker festgestellt werden,
steigt die Evidenz für das Vorliegen eines
kausalen Zusammenhanges. Gleichzeitig
ergibt sich aus dem Verständnis der biologischen Wirkmechanismen das Potenzial für gezieltere Interventionen und Gesundheitsempfehlungen.
Sehr wichtig für die Beziehung zwischen körperlicher Aktivität und Krebs ist
die Frage, ob die Bewegung allein positi-
ve Effekte auf das metabolische Profil und
das Krebsrisiko hat oder ob gleichzeitig
eine Gewichtsabnahme erforderlich ist.
Lieber dick und aktiv oder schlank um jeden Preis? Diese Frage lässt sich nur bedingt in epidemiologischen Studien klären, da ein enger Zusammenhang zwischen Aktivität und Übergewicht besteht
und die statistische Adjustierung nicht
immer präzise ist. Klinische Interventionsstudien mit mehreren Armen (Bewegung/Training allein und in Kombination
mit kalorienreduzierter Ernährung zur
Gewichtsreduktion) können diese wichtige Fragestellung beantworten.
Randomisierte Interventionsstudien
zu Wirkmechanismen, die Biomarker als
Endpunkt untersuchen, sind vor allem
deshalb wichtig, weil die Durchführung
randomisiert kontrollierter Studien mit
dem Outcome „Krebsrisiko“ oder „Überleben“ nahezu unmöglich ist. Ein experimentelles Design mit dem Outcome
„Krebsrisiko“ erfordert eine enorm hohe Zahl an Probanden, die sich freiwillig bereit erklären, zufällig verteilt über
Jahre oder Jahrzehnte aktiv zu sein oder
Sport zu treiben, idealerweise vom frühen Kindesalter an. Hingegen müsste die
Kontrollgruppe inaktiv sein. Es ist offensichtlich, dass eine solche Studie nicht
nur aufgrund der hohen Kosten, sondern auch aus ethischen Gründen nie-
mals durchgeführt werden kann. Zum
Aspekt „Körperliche Aktivität und Rezidivrisiko oder Überlebensrate“ gibt es erste Anstrengungen, solche Studien zu initiieren. Aber auch hier sind die Kosten
sehr hoch. Aus diesem Grund sind Evidenzen aus beobachtenden epidemiologischen Studien (idealerweise mit einer prospektiven Erhebung des körperlichen Aktivitätsniveaus mittels präziser Instrumente, zum Beispiel mittels Akzelerometer) in
Kombination mit randomisierten Studien,
die Biomarker als intermediäre Endpunkte messen, wichtige Teile zur Analyse des
Zusammenhanges zwischen Bewegung
und Krebs. Allerdings gilt es auch hier zu
bedenken, dass die Dauer der randomisierten Studien unter Umständen zu kurz
ist, um Wirkungen auf Biomarker erzielen beziehungsweise messen zu können.
Ein nicht-signifikantes Ergebnis in einer
kurzen Interventionsstudie bedeutet also nicht unbedingt, dass auch auf längere
Sicht keine Effekte erzielt werden können.
In der vorliegenden Übersichtsarbeit
sollen die wichtigsten Wirkmechanismen von körperlicher Bewegung auf das
Krebsrisiko und die Krebsprognose dargestellt werden (für weitere Reviews zum
Thema siehe [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8]). Per Definition muss ein „Intermediate Biomarker“
sowohl durch körperliche Aktivität veränderbar und gleichzeitig mit dem Krebsrisi-
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Leitthema: Körperliche Aktivität und Gesundheit
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ko assoziiert sein (. Abb. 1). Hierbei gilt
es zu bedenken, dass es für jede Tumorentität unterschiedliche Risikofaktoren
gibt und folglich unterschiedliche Wirkmechanismen körperlicher Aktivität von
Bedeutung sein können. Zum Beispiel ist
ein Effekt auf Adipokine oder auf Faktoren, die mit dem metabolischen Syndrom
im Zusammenhang stehen (zum Beispiel
Insulin-like-growth-Faktor), vor allem für
das Tumorwachstum bei Tumorentitäten
relevant, die mit Übergewicht assoziiert
sind. Andererseits können Auswirkungen auf allgemein gültige Mechanismen,
wie zum Beispiel auf Immunfunktionen,
theoretisch eine große Zahl von Krebsarten beeinflussen.
Biologische Wirkmechanismen
körperlicher Aktivität (. Tab. 1)
Wirkung auf Geschlechtshormone
Die wichtigsten Krebsarten, die in einem
Zusammenhang mit erhöhten Spiegeln an
Geschlechtshormonen stehen, sind der
Brust-, Gebärmutter- und Prostatakrebs.
Frauen mit erhöhtem Östrogenspiegel
(ohne gleichzeitige Gestagengabe) und
möglicherweise Androgenspiegel haben
ein erhöhtes Risiko, an Brust- und Gebärmutterkrebs zu erkranken. Auch scheinen erhöhte Androgenspiegel eine wichtige Rolle beim Prostatakrebs und für die
Überlebenswahrscheinlichkeit der Erkrankten zu spielen.
Die protektiven Wirkmechanismen
von körperlicher Aktivität scheinen beim
prä- und postmenopausalen Brustkrebs
jedoch teilweise unterschiedlich zu sein
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Abb. 1 9 Potenzielle
Mechanismen der Wirkung von körperlicher
Aktivität und kalorien­
reduzierter Ernährung
auf das Krebsrisiko.
Die Pfeile zeigen eine
positive, Hemmzeichen eine negative Beziehung an. Durchgezogene Linien stellen
nachgewiesene Effekte
dar, gestrichelte Linien
mögliche Effekte
[2]: Beobachtungsstudien bei jungen Athletinnen (zum Beispiel Gymnastinnen)
zeigen, dass intensives Training den Eintritt der ersten Menstruation verzögern
sowie zu menstrualen Störungen führen
kann [9]. Prospektive randomisierte Studien, die bei prämenopausalen Frauen die
Effekte eines Trainings auf den Östrogenund auf andere Hormonspiegel messen,
sind methodisch schwierig, da die Messungen mit dem Menstruationszyklus koordiniert werden müssen. Erste Resultate
lassen jedoch geringfügige Effekte auf die
Ovulation und den Menstruationszyklus
vermuten [10, 11, 12].
Bei postmenopausalen Frauen werden Östrogene primär aus Vorstufen im
Fettgewebe gebildet. Aus diesem Grund
besteht bei ihnen ein enger Bezug zwischen Übergewicht, Körperkomposition
und Östrogenspiegeln. Dies erklärt wahrscheinlich auch zum großen Teil die Effekte von körperlicher Aktivität auf die
Geschlechtshormonspiegel (insbesondere auf die Östrogenspiegel im Blut) bei
postmenopausalen Frauen. In einer randomisierten Studie an 173 übergewichtigen, körperlich inaktiven postmenopausalen Frauen (Einschlusskriterium: BMI
≥ 24 kg/m2 und > 33% Körperfett), die ein
Jahr lang entweder an einem moderaten
Ausdauertraining oder an Dehn­übungen
(Kontrollgruppe) teilnahmen, reduzierten
sich bei der Interventionsgruppe die Konzentrationen mehrerer Östrogenvarianten
und anderer Geschlechtshormone im Blut
signifikant [13]. Das moderate Ausdauertraining wurde fünfmal pro Woche durchgeführt. In den ersten drei Monaten wurden drei Trainingseinheiten unter thera-
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peutischer Aufsicht und zwei Einheiten zu
Hause (eigenverantwortlich) absolviert.
In diesem Zeitraum wurde das Trainingspensum kontinuierlich von einem 16-minütigen Training bei 40% der maximalen Herzfrequenz (Hf) bis zu einem Umfang von mindestens 45 Minuten pro Trainingseinheit (Hf: 60 bis 75%) gesteigert.
Ab dem vierten Monat wurde nur noch
eine Trainingseinheit von den Therapeuten/Trainern überwacht. Das Training erfolgte primär auf Laufbändern und Fahrradergometern oder durch zügiges Spazierengehen. Am größten waren die Trainingseffekte bei Frauen, deren Körperfettanteil sich erheblich verringerte. Die Ergebnisse einer Studie (ALPHA-Studie) aus
Kanada an 320 postmenopausalen Frauen bestätigten diese Beobachtungen [14].
Das hier absolvierte Trainingsprogramm
war nahezu identisch mit dem oben beschriebenen, jedoch wurden durchgängig
mindestens drei Trainingseinheiten von
den Trainern/Therapeuten überwacht.
Eine randomisierte Studie aus den Niederlanden (SHAPE-Studie) mit 183 inaktiven postmenopausalen Frauen und
einer ebenfalls einjährigen Interventionsdauer (Ausdauer- und Krafttraining) zeigte jedoch weniger eindeutige Effekte von
körperlicher Aktivität auf Geschlechtshormone (Östrogen- und Androgenspiegel) [15]. Die Frauen in dieser Studie waren allerdings nicht im gleichen Maße auf
Bewegungsarmut als Einschlusskriterium
selektiert worden. Zudem wurde das Training auch nur dreimal pro Woche (zweimal überwacht à eine Stunde und einmal
eigenverantwortlich für 30 Minuten) und
somit in einem deutlich geringeren Umfang durchgeführt.
Sowohl in der ALPHA-Studie als auch
in einigen Querschnittstudien [16, 17] waren die Effekte von körperlicher Aktivität
auf den Hormonspiegel nicht vollständig
über eine Veränderung der Körperzusammensetzung zu erklären. Es wird daher
vermutet, dass körperliche Aktivität den
Geschlechtshormonspiegel noch über andere Wirkmechanismen beeinflusst, zum
Beispiel über die Beeinflussung des Insu­
linspiegels und das mit diesem im Zusammenhang stehende Sexual-Hormon-Bindungsglobulin (SHBG) [6].
Bei Männern sind die Effekte von körperlicher Aktivität und Training auf die
Zusammenfassung · Abstract
Hormonspiegel weniger genau untersucht [2]. Allerdings belegen die Ergebnisse einer randomisierten Studie an
102 Männern, dass sich der Dihydrotesteron-Spiegel bei den Teilnehmern der
Interventionsgruppe signifikant um etwa 10% erhöhte, während im Kontrollarm nur minimale Veränderungen festzustellen waren.
Wirkung auf inflammatorische
Marker
Nach neuen Erkenntnissen ist das
menschliche Fettgewebe metabolisch
hochaktiv und auch eine Quelle für zahlreiche pro-inflammatorische Zytokine
[zum Beispiel Interleukin-6 (IL-6) und
Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha)].
IL-6 induziert in der Leber die Produktion
des C-reaktiven Proteins (CRP), einem
Akutphaseprotein und nicht-spezifischen
Entzündungsmarker. Folglich ist es auch
nicht überraschend, dass ein enger Bezug
zwischen dem Body-Mass-Index (BMI)
und dem CRP-Spiegel berichtet wird (mit
Korrelationen bis zu 0,60).
Erhöhte Entzündungsmarkerwerte
sind mehrfach mit einem erhöhten Risiko für Tumorerkrankungen in Verbindung gebracht worden [18]. Gleichzeitig
können CRP-Spiegel auch eine wichtige
Rolle in der Krebsprognose spielen [19,
20, 21, 22]. In der HEAL-Kohorten­studie
mit 732 Brustkrebspatientinnen waren
24 Monate nach der Erstdiagnose erhöhte
inflammatorische Biomarkerwerte (CRPWerte und Serum-Amyloid-A-Werte)
wichtige Prädiktoren für eine etwa dreifach erhöhte Sterblichkeit [22]. Diese Assoziation war gegenüber einer Adjustierung für den BMI oder für andere prognostische Faktoren robust. Zudem waren
auch Charakteristika der Körperzusammensetzung eng mit den Spiegeln der inflammatorischen Marker verknüpft [23].
Mehrere randomisierte Studien haben
die Effekte von körperlicher Aktivität auf
den CRP-Spiegel untersucht. Eine erste
Metaanalyse von fünf Studien [24] zeigte eine nicht-signifikante Reduktion des
Spiegels um 3% durch ein Ausdauertraining, das mindestens acht Wochen umfasste. Unsere eigenen Studien bei postmenopausalen Frauen stellen den Bezug
noch genauer dar: In einer Untersuchung
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Physiologische und molekulare Mechanismen der
Wirkung von körperlicher Aktivität auf das Krebsrisiko
und den Verlauf einer Krebserkrankung
Zusammenfassung
Körperliche Aktivität verringert das Risiko, an
Kolon-, Brust-, Endometrium-, Lungen- und
Pankreaskrebs zu erkranken. Die Evidenz für
einen kausalen Zusammenhang zwischen
körperlicher Aktivität und Krebs wird durch
den Nachweis der diesem zugrunde liegenden molekularen Wirkmechanismen in experimentellen Studien erheblich gestärkt. Randomisierte Interventionsstudien belegen inzwischen Effekte von körperlicher Aktivität
auf das metabolische Profil (einschließlich
Hormone wie Östrogene und Insulin), auf inflammatorische Biomarker (zum Beispiel CRP)
und den Adipokinlevel (zum Beispiel Leptin),
deren Ausmaß mit gleichzeitigen Veränderungen der Körperkomposition verstärkt werden kann. Weitere erste Evidenzen liegen für
die Wirkung körperlicher Aktivitäten auf die
Immunfunktion, den oxidativen Stress und
DNA-Reparaturmechanismen vor. Vermutlich kann körperliche Aktivität (vor allem im
Freien) auch über den Vitamin-D-Metabolismus wirken. Weitere randomisierte Biomarkerstudien zu Wirkmechanismen körperlicher Aktivität sind essenziell, um die kausale
Evidenz zum Zusammenhang zwischen dieser und der Krebsinzidenz/-prognose zu stärken und die effektivsten Interventionen und
pharmakologischen Targets zu identifizieren.
Schlüsselwörter
Körperliche Aktivität · Krebs · Biomarker ·
Inflammation · Vitamin D
Physiologic and molecular mechanisms linking
physical activity to cancer risk and progression
Abstract
Physical activity is associated with a reduced
risk of colon, breast, endometrial, lung, and
pancreatic cancer. Evidence for mediating
molecular mechanisms from experimental
studies substantially strengthens the causal inference for this relationship. Randomized
controlled trials indicate that exercise affects
metabolic profiles, including hormone levels (estrogen, insulin signaling), inflammation
(e.g., C-reactive protein), and adipokine concentrations (e.g., leptin). The size of the effect
depends frequently on concurrent changes
in body composition. There is also initial evidence for effects on immune function, oxi-
dative stress, and possibly DNA repair capacity. Finally, outdoor physical activity can directly increase 25(OH)-vitamin D levels, providing another potential mechanism for linking physical activity to cancer risk. Randomized controlled studies with biomarker measurements are essential to increase evidence
for causality and to identify the most effective intervention strategies and pharmacologic targets.
Keywords
Physical activity · Cancer · Biomarker ·  
Inflammation · Vitamin D
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Leitthema: Körperliche Aktivität und Gesundheit
Tab. 1 Potenzielle Wirkmechanismen beziehungsweise Targets von körperlicher Aktivität und deren Bedeutung für unterschiedliche Tumorentitäten. (Adaptiert von [2])
Target
Geschlechtshormone
Insulinsensitivität, IGF-Signaltransduktion
Tumorentitäten
Brust-, Endometrium-, Prostatatumore
Tumorentitäten, die mit Übergewicht zusammenhängen, vor
allem Kolon-, Brust-, Pankreas-, Leber-, Endometrium-, unterer
Ösophagus-Tumore
Adipokine
Tumorentitäten, die mit Übergewicht zusammenhängen, vor
allem, Kolon-, Brust-, Pankreas-, Leber-, Endometrium-, unterer
Ösophagus-, Prostatatumore
Entzündungsparameter
Solide Tumoren, vor allem Kolontumore
Immunfunktionen
Prinzipiell alle Tumorentitäten
DNA-Reparaturmechanismen und Prinzipiell alle Tumorentitäten
oxidativer Stress
Vitamin D
Vor allem Kolon-, eventuell Brusttumore
von 115 übergewichtigen Frauen (körperliches Ausdauertraining fünfmal pro
Woche über ein Jahr versus Dehnungsübungen; detaillierte Informationen siehe
oben) wurde im Durchschnitt eine signifikante Reduktion der CRP-Spiegel (etwa
um 10%) beobachtet – allerdings nur bei
Frauen, die zu Beginn der Studie adipös
waren (BMI > 30 kg/m2) und die während
der Intervention mindestens 2% Körperfett verloren [25]. Diese Veränderungen in
der Körperzusammensetzung wurden erreicht, obwohl die allgemeine Gewichtsabnahme im Interventionsarm minimal
war (etwa 1,8 kg über ein Jahr). Der CRPSpiegel in der adipösen Gruppe reduzierte sich durchschnittlich um 1,59 mg/l; dies
kann durchaus für das Krebsrisiko relevant sein, da eine prospektive Studie zeigte, dass eine Erhöhung des CRP-Wertes
um 1,02 mg/l mit einem etwa 35% erhöhten Kolonkarzinomrisiko einhergeht.
Eine bisher erst als Abstract veröffentlichte Studie [26], die in einem vierarmigen Design die unabhängigen und kombinierten Effekte eines Trainings und einer
Kalorienreduktion bei 439 postmenopausalen Frauen untersuchte, zeigt, dass die
Effekte einer kombinierten Intervention
auf inflammatorische Biomarkerwerte erheblich sind und sich damit die CRP-Werte bei Übergewichtigen halbieren lassen.
Wirkung auf die Insulinsensitivität,
Insulin und auf die Insulin-likeGrowth-Factor (IGF)-Achse
Eine Insulinresistenz ist ein Risikofaktor
für Brust-, Darm-, Pankreas- und Gebärmutterkrebs [27]. Patienten mit Typ-2-
6 | Diabetes oder Hyperglykämie tragen ein
deutlich erhöhtes Risiko, an Darmkarzinomen und zu einem gewissen Grad auch
an anderen Tumorentitäten zu erkranken
[27]. Zu den physiologischen Wirkungen
des Insulins zählt unter anderem auch
die Stimulation der Zellproliferation, die
Hemmung der Apoptose und die Regulation des Geschlechtshormonmetabolismus [27].
Bewegung kann sowohl akut die Insulinsensitivität beeinflussen, als auch –
wenn sie regelmäßig ausgeführt wird –
die Insulinsensitivität verbessern [2, 28,
29, 30]. Wichtig ist dabei, dass die durch
ein Training induzierten Effekte auf die
Insulinsensitivität unabhängig von Veränderungen des BMI oder der Körperkomposition zu sein scheinen [31, 32, 33].
Die Rolle des Insulin-like-GrowthFaktors (IGF) im Zusammenhang mit
körperlicher Aktivität und ihrem tumorprotektiven Effekt ist weniger klar. Zumindest beim Brustkrebs ist nicht zu erwarten, dass hier die IGF-Achse (insbesondere IGF-1 und IGFBP-3) von Bedeutung ist. Zwar gilt es als gesichert, dass die
IGF-Achse beim prämenopausalen Brustkrebs von Relevanz ist, jedoch reduziert
körperliche Aktivität vor allem das Risiko für postmenopausalen Brustkrebs, sodass eine plausible Assoziation zwischen
der IGF-Achse und körperlicher Aktivität
schwer zu formulieren ist [34]. Die meisten bisherigen Studien mit älteren Frauen
haben zudem gezeigt, dass erhöhte körperliche Aktivität den IGF-1-Spiegel nicht
senkt [6]. Die Evidenz für einen potenziellen tumorprotektiven Wirkmechanismus
körperlicher Aktivität über die Beeinflus-
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sung der IGF-Achse ist für das Kolonkarzinom stärker als für das Mammakarzinom [35, 36].
Wirkung auf Adipokine
Adipokine sind Hormone und Signalmoleküle, die im Fettgewebe gebildet und
dann in das Blut abgegeben werden. Mit
Blick auf die Tumorgenese sind vor allem das Leptin und Adiponektin relevant, aber auch der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) und das Interleukin-6 (IL-6), die wiederum proinflammatorische Kaskaden induzieren können [3]. Da alle Adipokine im Fettgewebe
entstehen, sind ihre Blutspiegel oft hochgradig korreliert und es ist schwierig, für
einen einzelnen Faktor Zusammenhänge
zum Tumorgeschehen zu belegen. Leptin
kann das Wachstum und die Proliferation
von Tumorzellen oder dem umliegenden
Stroma anregen, vermutlich sowohl über
den Östrogenrezeptor als auch über davon unabhängige Mechanismen. Adiponektin wirkt als Gegenspieler, regt die Insulinsensitivität an und hat direkte wachstumshemmende Effekte auf Tumorzellen
[37, 38, 39]. Randomisierte Studien, die die
Effekte von körperlicher Aktivität unabhängig von einer kalorienreduzierten Ernährung untersuchen, sind selten. Frank
et al. zeigten, dass sich der Leptinspiegel
bei postmenopausalen Frauen nach einem
zwölfmonatigen Training um 7% reduzierte (bei den Kontrollen blieb er konstant; p = 0,03) [31]. Eine Studie zur Wirkung körperlicher Aktivität auf das Leptin
und Adiponektin, die auf der NEW-Studie
basiert (n = 439 Probanden, randomisiert
verteilt auf kalorienreduzierte Diät, körperliches Training, einer Kombination aus
beidem oder auf den Kontrollarm) ist derzeit in der Analysephase.
Wirkung auf das Immunsystem
Das Immunsystem spielt eine zentrale
Rolle beim Erkennen und der Elimina­
tion von Tumorzellen. Allerdings sind die
diesbezüglichen Zusammenhänge komplex und hängen vom Stadium der Tumorentwicklung ab [40]. Sowohl das unspezifische [zum Beispiel Natural-Killer
(NK)-Zellen] als auch das spezifische Immunsystem sind hier aktiv. Zu den rele-
vanten Biomarkerassays, die die Funktionalität des Immunsystems messen, zählt
die Bestimmung der NK-Zellaktivität
gegen eine Leukämie-Zelllinie oder der
Lymphozytenproliferation nach einer Stimulation.
Zahlreiche Beobachtungsstudien weisen auf einen Zusammenhang zwischen
körperlicher Aktivität oder Training und
der Immunfunktion hin. So erhöht sich
während und kurz nach einer aktiven
Trainingsphase die Konzentration verschiedener Immunzellen im Blut (zum
Beispiel die von Lymphozyten und von
Monozyten), gefolgt von einer anschließenden mehrstündigen Depression ihrer
Zellzahlen. Neben diesen akuten Effekten von Training wird in der Sportimmunologie bei langfristigen Effekten eine Jgeformte Beziehung vermutet (Inverted
J Hypothesis): Während moderates Training als immunfördernd betrachtet wird,
gelten extreme Belastungen als immunsuppressiv [41]. Die diesbezügliche Evidenz entstammt zahlreichen Studien, die
eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
des oberen Atemtraktes nach Belastungen (zum Beispiel nach einem Marathon)
belegen. Allerdings gibt es zum Thema
„kontinuierliches moderates Training
und Effekte auf das Immunsystem“ nur
sehr wenige randomisierte Studien, die
wenigsten davon mit Fallzahlen von über
25 Personen pro Arm [42]. Grund hierfür
ist sicherlich die Komplexität der Probengewinnung und ihrer Analysen, die erforderlich sind, um valide und aussagekräftige Daten zu erhalten.
Anhaltspunkte für immunspezifische
Effekte körperlicher Aktivität ergaben
sich aus der Studie von Fairey et al [43].
Hier wurden bei Frauen mit einem überlebten Mammakarzinom positive Effekte eines 15-wöchigen Ausdauertrainings
(dreimal pro Woche, Fahrradergometer) auf die NK-Zellen-Zytotoxizität und
die Lymphozytenproliferation beobachtet
(Größe der Interventionsgruppe: 25 Frauen, der Kontrollgruppe: 28 Frauen). Das
Training wurde anfänglich mit einer
Dauer von 15 Minuten pro Trainingseinheit (zuzüglich fünf Minuten Aufwärmund Abwärmphase) durchgeführt und alle drei Wochen um fünf Minuten gesteigert. Die Belastungssteuerung erfolgte
über eine vorgeschaltete spiroergometri-
sche Untersuchung. Basierend auf diesem
Test, wurde das Training wattgesteuert bei
70 bis 75% der maximalen Sauerstoffaufnahme durchgeführt (VO2peak). In anderen Studien mit mindestens 10 Personen
pro Gruppe und weniger als 15% Dropout wurde allerdings keine Wirkung von
Sportinterventionen auf Immunparameter festgestellt [44, 45, 46, 47, 48].
In unserer randomisierten Studie, die
bei 115 postmenopausalen Frauen die Effekte eines einjährigen Trainings im Vergleich zu einer Kontrollgruppe mit Dehnungsübungen (siehe oben) auf ein umfassendes Spektrum an Immunmarkern
untersuchte, konnten ebenfalls keine direkten Effekte des Trainings auf diese
nachgewiesen werden [42]. Es fanden sich
trotz hoher Zahl an untersuchten Blutproben (nach drei Monaten von 95% der Teilnehmer, nach zwölf Monaten von 94%
der Teilnehmer), sehr guter Adhärenz zur
Intervention (im Durchschnitt 87%) und
deutlich verbesserter Fitness (um 13,8%
verbesserter VO2max im Interventionsarm) keine Unterschiede mit Blick auf die
NK-Zytotoxizität, die T-Lymphozytenproliferation, die Zellzahlen, die Zellphänotypen und die Immunoglobuline. Allerdings wurde in der Studie eine signifikante Reduktion der Erkältungshäufigkeit
mit einem diesbezüglich nahezu vierfach
geringeren Risiko im 4. Quartal der Intervention beobachtet [49]. Diese klinischen
Ergebnisse bedürfen der Re­plikation.
Es stellt sich in diesem Zusammenhang
grundsätzlich die Frage nach den immunologischen Biomarkern, die am besten
mit klinischen Endpunkten bei gesunden
Menschen korrelieren. Wichtig sind zudem auch funktionelle immunologische
Untersuchungen mit Blick auf tumorspezifisches Gewebe.
Wirkung auf den
oxidativen Stress und auf
DNA-Reparatur-Mechanismen
Oxidativer Stress entsteht, wenn die Produktion an reaktiven Substanzen (zum
Beispiel an reaktiven Sauerstoffverbindungen wie O2−, H2O2 und dem Hydroxyradikal OH) ihren Abbau durch das
antioxidative Verteidigungssystem übersteigt. Die dadurch entstehenden Schäden
an der DNA, an Proteinen und Fett wer-
den mit erhöhten Risiken für kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, neurodegenerativen Veränderungen und mehreren Krebsarten in Verbindung gebracht
[50, 51]. Übergewichtige haben im Allgemeinen hohe oxidative Stresslevel. Auch
Bewegung und Sport können akut oxidativen Stress auslösen. Eine Hypothese zur Erklärung des positiven Einflusses
von körperlichem Training auf eine oxidative Stressstoffwechsellage lautet, dass
die Antioxidationsmechanismen im Körper durch regelmäßige körperliche Aktivität „trainiert“ werden, zum Beispiel durch
eine generelle Hochregulierung der Gene­
xpression von Enzymen relevanter Antioxidationsmechanismen.
Ein spezifischer Biomarker der Lipidperoxidation, das F2-Isoprostan, gilt als
allgemeiner Marker zur Messung von oxidativem Stress. In Studien unserer Gruppe
wurde der Effekt einer einjährigen Sport­
intervention (siehe oben) bei postmenopausalen, übergewichtigen Frauen auf
den im Urin gemessenen F2-IsoprostanSpiegel untersucht. Es waren jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen
dem Interventions- und Kontrollarm festzustellen (p = 0,26). In einer Subgruppenanalyse nach Berücksichtigung der aeroben Fitness (VO2max) zeigte sich allerdings eine lineare Reduktion der F2-Isoprostan-Level mit Zunahme des VO2max
(p = 0,005). Ähnliche positive Effekte wurden in einem Sportprogramm mit kürzerer Dauer (tägliches laktat-/wattgesteuertes Ausdauertraining für zwei Wochen)
beobachtet, bei dem als oxidativer Stressmarker die Konzentration der oxidierten
DNA-Base 8-oxo-dG im Urin gemessen
wurde [52]. Allerdings war hier die Wirkung auf die Gruppe mit einer moderaten
Trainingsintensität beschränkt.
Vergleichbare Resultate werden auch
aus mehreren nicht-kontrollierten Interventionsstudien berichtet, bei denen um
25 bis 34% erniedrigte F2-Isoprostankonzentrationen nach einem körperlichen
Training über zwölf bis 15 Wochen gemessen wurden [53, 54]. In einer randomisierten achtwöchigen Studie bei älteren Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden
hingegen keine signifikanten Effekte beobachtet [55].
Für Effekte von körperlicher Aktivität
auf DNA-Reparaturmechanismen gibt es
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Leitthema: Körperliche Aktivität und Gesundheit
bis heute keine Evidenz aus randomisierten Studien. Allerdings gilt hier das­selbe
wie für die Lipidperoxidation: Durch regelmäßige körperliche Aktivität entstehen Schäden an der DNA und an anderen Makromolekülen – jedoch wird
durch diese gleichzeitig auch das DNAReparatursystem, speziell das Basenexzisions- und RekombinationsreparaturSystem, „trainiert“, um rascher auf akute Schäden zu reagieren. Falls es Effekte
körperlicher Aktivität auf DNA-Reparaturmechanismen gibt, könnte dieser für
den Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und Krebsrisiko von großer Bedeutung sein. Die Verhinderung
von Mutationen durch mehrere spezialisierte DNA-Reparaturkomplexe spielt
für die Krebsprävention eine große Rolle.
Dies ist auch dadurch erwiesen, dass Mutationen oder Polymorphismen in DNAReparatur­enyzmen das Risiko, an mehreren Tumorentitäten zu erkranken, erheblich erhöhen können [56].
Wirkung auf das Vitamin D
Höhere 25(OH)D-Spiegel, dem relevanten Biomarker für den Vitamin-D-Status,
korrelieren mit einem geringeren Risiko,
an Dickdarmkrebs zu erkranken oder zu
sterben [57, 58]. Diese Beziehung ist abgeschwächt auch für Brustkrebs zu beobachten. Da Vitamin D zahlreiche molekulare Funktionen besitzt, die mit der zellulären Proliferation, Signaltransduktion
und Apoptose zusammenhängen, wird
eine kausale Beziehung zwischen dem Vi­
tamin-D-Status und der Karzinogenese in
Betracht gezogen [59].
Vitamin D wird nicht nur über verschiedene Nahrungsmittel (zum Beispiel
fettreiche Fische) aufgenommen, sondern zu einem sehr großen Teil auch in
der Haut (nach UV-B-Bestrahlung) aus
einer Vorstufe synthetisiert [60]. Die häufigsten Arten der körperlichen Aktivität
(zum Beispiel zügiges Gehen, Wandern,
Radfahren etc.) finden unter freiem Himmel statt. Daher ist es nicht überraschend,
dass zahlreiche Studien deutliche bis starke Korrelationen zwischen körperlicher
Aktivität und dem Spiegel an 25(OH)D
zeigen [61, 62, 63]. Es ist aber noch unklar,
ob Vitamin D schlicht ein Biomarker für
körperliche Aktivität im Freien ist oder ob
8 | es kausal verschiedene Krebsarten verhindern kann und damit ein Wirkmechanismus der Aktivität-Krebsrisiko-Achse ist.
Derzeit werden mehrere randomisierte Studien mit Vitamin-D-Supplementen
durchgeführt, um diese Frage zu klären.
Fazit
Es ist unbestritten, dass ein höheres Maß
an körperlicher Aktivität mit einem geringeren Risiko, an häufig vorkommenden Tumorentitäten zu erkranken, assoziiert ist. Die hier vermuteten Wirkmechanismen körperlicher Aktivität können
je nach Krebsart unterschiedlich sein:
Körperliche Aktivität kann sich direkt auf
Faktoren, die das Krebsrisiko erhöhen,
auswirken (zum Beispiel Reduktion des
oxidativen Stresslevels), aber das Krebsrisiko auch indirekt beeinflussen, vor allem
durch Effekte auf die Körperzusammensetzung und das Übergewicht (wodurch
sich zum Beispiel der Östrogenspiegel
und die Spiegel an inflammatorischen
Biomarkern reduzieren). Die Evidenz ist
derzeit am stärksten für die positiven
Effekte eines regelmäßigen Trainings
auf den Östrogenspiegel und die Spiegel an C-reaktivem Protein und an anderen inflammatorischen Biomarkern. Diese Wirkmechanismen spielen auch zweifellos bei der Entstehung wichtiger Tumorentitäten (Kolonkarzinom, postmenopausaler Brustkrebs) eine bedeutende Rolle. Adipokine, die Insulinsensitivität und die IGF-Achse können durch körperliche Aktivität ebenfalls positiv beeinflusst werden, sind aber weniger deutlich
mit Krebsrisiken assoziiert. Für die Einflüsse körperlichen Trainings auf die Immunfunktion gibt es positive Anhaltspunkte, aber inkonsistente Ergebnisse
aus randomisierten Studien. Andere relevante Mechanismen können Effekte von
Bewegung auf den oxidativen Stress und
auf DNA-Reparaturmechanismen sein.
Dieser Zusammenhang wurde allerdings
bisher kaum in randomisierten Studien
untersucht. Letztlich hängt der VitaminD-Status [das heißt der 25 (OH) D-Spiegel im Blut] eng mit dem Ausmaß an körperlicher Aktivität zusammen, da die
Synthese von 25(OH)D in der Haut bei
UV-Bestrahlung erfolgt und zahlreiche
sportliche Aktivitäten im Freien betrie-
Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 1 · 2012
ben werden. Die Evidenz für einen kausalen Zusammenhang zwischen körperlicher Bewegung und Krebs wird durch
den Nachweis molekularer Wirkmechanismen in experimentellen Studien erheblich verstärkt. Regelmäßige körperliche Aktivität ist damit eine wichtige Public-Health-Intervention, mit der das
Krebsrisiko und Krebsprognosen positiv
beeinflusst werden können. Jedoch müssen die effektivsten Interventionen und
pharmakologischen Targets durch weitere große randomisierte Studien identifiziert werden.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. C.M. Ulrich
Abteilung Präventive Onkologie, Deutsches
Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Nationales
Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Im Neuenheimer Feld 460, 69120 Heidelberg
[email protected]
Interessenkonflikt. Die korrespondierende Autorin
gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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