PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL``

Fachinformation
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Gegebenenfalls ist die Kombination mit
einem weiteren geeigneten Antibiotikum angezeigt.
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘
Wirkstoff: Benzylpenicillin (= Penicillin G)
Bei überwiegend durch Staphylokokken verursachten Infektionen wie Osteomyelitis und
Wundinfektionen muß heute von Benzylpenicillin-resistenten Staphylokokken ausgegangen werden. Eine Therapie mit Benzylpenicillin ist nur nach Resistenzprüfung indiziert.
Benzylpenicillin-Na
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ sollte bei
schweren Infektionen durch unbekannte Erreger nicht in Monotherapie angewendet
werden.
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig.
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Antibiotikum, parenteral anwendbares Penicillin.
3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
nach Art und Menge
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 1 MEGA:
1 Injektionsflasche enthält:
0,599 g (entspr. 1 Million I.E.) Benzylpenicillin-Natrium.
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 5 MEGA:
1 Infusionsflasche enthält:
2,881 g Benzylpenicillin-Natrium und 0,118 g
Benzylpenicillin-Kalium, entspr. insgesamt
5 Millionen I.E. Benzylpenicillin.
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 10 MEGA:
1 Infusionsflasche enthält:
5,762 g Benzylpenicillin-Natrium und 0,236 g
Benzylpenicillin-Kalium, entspr. insgesamt
10 Millionen I.E. Benzylpenicillin.
3.3 Sonstige Bestandteile
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 1 MEGA:
1,7 mmol Na+ ‘ 38,6 mg Na+
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 5 MEGA:
8,1 mmol Na+ und 0,3 mmol K+ ‘ 186,3 mg
Na+ und 11,7 mg K+
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 10 MEGA:
16,2 mmol Na und 0,6 mmol K
372,6 mg Na+ und 23,5 mg K+
+
+
‘
5. Gegenanzeigen
Wegen der Gefahr eines anaphylaktischen
Schocks darf PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘
bei Patienten mit erwiesener Penicillin-Überempfindlichkeit nicht angewendet werden.
Bei einer Überempfindlichkeit gegen andere
Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Carbapeneme) ausgenommen Monobactame (Aztreonam), kann eine Kreuzallergie bestehen.
Anwendung in Schwangerschaft und
Stillzeit:
Aus tierexperimentellen Untersuchungen
und den bisherigen Erfahrungen mit der Anwendung von Benzylpenicillin bei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für
fruchtschädigende Wirkungen ergeben.
Eine Anwendung von PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ während der gesamten Schwangerschaft ist bei entsprechender Indikationsstellung möglich.
Die Milchgängigkeit von Benzylpenicillin ist
gering. Die Konzentration in der Muttermilch
kann 2 – 15 % der mütterlichen Serumwerte
erreichen. Obwohl bislang bei mit Muttermilch ernährten Säuglingen keine Nebenwirkungen berichtet wurden, muß die Möglichkeit einer Sensibilisierung oder einer Beeinträchtigung der Darmflora in Betracht gezogen werden (s. a. Punkt 13.2).
6. Nebenwirkungen
Juli 1999
4. Anwendungsgebiete
Systemische und/oder lokale Infektionen,
die durch Benzylpenicillin-empfindliche Erreger verursacht sind, insbesondere solche
durch Streptokokken, Pneumokokken, Gonokokken, Meningokokken und Spirochäten, wie z. B.
– Infektionen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches
– Infektionen der unteren Atemwege
– Infektionen des gynäkologischen Bereiches
– Aktinomykose
– Diphtherie
– Endokarditis und Endoplastitis
– Erysipel
– Gasbrand
– Meningitis und Hirnabszeß
– Osteomyelitis
– Peritonitis
– Septikämien
– Tetanus
– Wundinfektionen.
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Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Häufigkeitsangaben über das Auftreten
allergischer Reaktionen schwanken in einem
weiten Bereich von 0,6 – 10 %. Anaphylaktische Schockreaktionen treten bei 1 – 5 von
10 000 mit Penicillin behandelten Patienten
auf.
Milde Verlaufsformen manifestieren sich als
polymorphes (morbilli- oder skarlatiniformes) Exanthem mit und ohne Eosinophilie.
Schwerwiegender sind urtikarielle oder ödematöse Hauterscheinungen, angioneurotisches Ödem, Larynxödem, allergische Vasculitis, Erythema nodosum, allergische Purpura, arterielle Gefäßverschlüsse, eosinophile pulmonale Infiltrate, Bronchospasmus,
Arzneimittelfieber,
Serumkrankheits-Syndrom und anaphylaktische Reaktionen.
Eine urtikarielle Sofortreaktion muß immer
als bedrohliches Zeichen angesehen werden und zwingt strikt zum Therapieabbruch.
In Einzelfällen kann es zum lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock kommen.
Im Zusammenhang mit einer Benzylpenicillin-Therapie wurde in Einzelfällen über das
Auftreten schwerer, zum Teil lebensbedrohlicher bullöser Hautreaktionen, in der Regel
mit Schleimhautbeteiligung, berichtet (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom).
Zwischen Penicillinen und Stoffwechselprodukten von Dermatophyten kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so daß bei Patienten mit Dermatomykosen bereits bei
erstmaliger Gabe von PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ allergische Reaktionen auftreten
können.
(Zur Therapie des
Schocks s. Punkt 12.)
anaphylaktischen
Wirkungen auf Blut und Blutbestandteile
In Einzelfällen kann es bei hoher Dosierung
und längerer Anwendung zu Auswirkungen
auf das Blutbild kommen in Form von Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie und Panzytopenie. Ferner können Blutgerinnungsstörungen, ein positiver direkter Coombs-Test sowie eine hämolytische Anämie auftreten.
Ein positiver direkter Coombs-Test entwikkelt sich bei ca. 3 % der Patienten, die
10 Millionen E (entsprechend 6 g) Benzylpenicillin oder mehr pro Tag erhalten. Nur ein
geringer Prozentsatz hiervon entwickelt eine
immunvermittelte hämolytische Anämie. Voraussetzung dafür ist eine längerdauernde,
hochdosierte Therapie. Als mittlere Totaldosis wurden 411 Millionen E (entsprechend
246,6 g) Benzylpenicillin errechnet, die während einer mittleren Behandlungszeit von
20 Tagen gegeben wurden. Andere allergische Manifestationen sind gewöhnlich nicht
vorhanden. Nach Absetzen des Penicillins
kann der direkte Antiglobulin-Test noch während 6 – 8 Wochen positiv bleiben und die
Hämolyse anhalten.
Ebenfalls nach längerer, hochdosierter Benzylpenicillin-Therapie kann es zum Auftreten
einer dosisabhängigen Neutropenie kommen. Bei Totaldosen von über 200 Millionen E (entsprechend 120 g) Benzylpenicillin
liegt die Inzidenz bei 5 – 15 %, unterhalb dieser Dosis ist diese sehr gering. Nach Absetzen der Therapie kommt es in 90 % der
Fälle innerhalb von 2 – 8 Tagen zu einer raschen Erholung. Bei Weiterführung der Therapie kann es zur vollständigen Agranulozytose kommen.
Blutgerinnungsstörungen infolge Hemmung
der Thrombozytenaggregation unter der
Therapie mit Benzylpenicillin sind ebenfalls
dosisabhängig. Eine relevante Verlängerung
der Blutungszeit tritt bei Nierengesunden
oberhalb einer Tagesdosis von 20 Millionen E (entsprechend 12 g) Benzylpenicillin
ein. Die Störung tritt innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Therapie ein und persistiert bis zu 4 Tage nach Absetzen von Benzylpenicillin. Bei höheren Konzentrationen
können zusätzlich Störungen der plasmatischen Gerinnung auftreten, und zwar durch
Störung der Fibrinpolymerisation, einer erhöhten Antithrombin-III-Aktivität und einer
Hemmung der Faktor-Xa-Aktivierung.
1
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PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘
Wirkungen auf die Niere
In seltenen Fällen wurde nach hochdosierter, längerdauernder Therapie mit Benzylpenicillin über das Auftreten einer interstitiellen
Nephritis berichtet. Die tägliche Benzylpenicillin-Dosis variierte zwischen 12 und 60 Millionen E bzw. 7,2 und 36 g (im Mittel 28 Millionen E bzw. 16,8 g), die Therapiedauer betrug 7 – 42 Tage (im Mittel 17 Tage). Neben
Proteinurie und Hämaturie bestehen meist
Fieber, Eosinophilie und Exantheme. Es
kann sich aber auch eine schwere Niereninsuffizienz mit Anurie einstellen. Ebenfalls beschrieben wurden angiitische und glomerulonephritische Läsionen sowie ein akutes
Nierenversagen mit vollständiger Anurie
nach einer einzigen Penicillin-Injektion. Ein
ursächlicher Zusammenhang mit der Penicillin-Therapie ist jedoch fraglich.
Wirkungen auf die Leber
In Einzelfällen wurde über das Auftreten
einer Hepatitis und/oder Cholestase berichtet. Diese Reaktionen traten im Gefolge von
oder begleitend mit Schock, Exanthem, exfoliativer Dermatitis, Fieber und/oder Eosinophilie oder einem Serumkrankheits-Syndrom auf.
Wirkungen auf das Nervensystem
Unter hochdosierter Benzylpenicillin-Therapie, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Krampfbereitschaft (Epilepsie), kann es gelegentlich zu
neurotoxischen Effekten in Form von Benommenheit, Halluzinationen, Hyperreflexie
und Myoklonien kommen. Letztere können
in fokale, später generalisierte Krampfanfälle
und komatöse Zustände übergehen. In wenigen Fällen wurde über einen letalen Verlauf
berichtet.
Neurotoxische Reaktionen wurden bei Benzylpenicillin-Tagesdosen von 40 – 60 Millionen E (entsprechend 24 – 36 g) bei Nierengesunden, von 20 Millionen E (entsprechend
12 g) bei Patienten mit leicht- bis mittelgradig
eingeschränkter Nierenfunktion und von
10 Millionen E (entsprechend 6 g) bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet.
Besondere Dispositionen sind auch gegeben bei Säuglingen und alten Menschen, bei
Patienten mit Septikämien durch gramnegative Erreger, Endokarditis oder herzchirurgischen Eingriffen mit Herz-Lungen-Maschinen.
Bei neurotoxischen Reaktionen, die meist
12 – 72 Stunden nach Beginn der Therapie
auftreten, sollte PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ sofort abgesetzt oder gegebenenfalls
die Dosis reduziert werden.
(Zur symptomatischen Therapie cerebraler
Krämpfe s. Punkt 12.)
Elektrolytstörungen
In PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ sind Natrium- und Kalium-Ionen in einem physiologischen Verhältnis gemischt, so daß Elektrolytstörungen kaum auftreten können.
Natriumintoxikationen (Hypokaliämie, metabolische Alkalose) wurden nach Gabe von
100 Millionen E (entsprechend 60 g) Benzylpenicillin-Natrium/Tag beobachtet.
2
Nach Gabe von 20 Millionen E (entsprechend 12 g) Benzylpenicillin-Kalium an Patienten mit Niereninsuffizienz wurden schwere, zum Teil tödlich verlaufende Hyperkaliämien beobachtet.
Beeinflussung des Magen-Darm-Traktes
Glossitis, Stomatitis, Lingua villosa nigra,
Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle sind in
seltenen Fällen möglich. Beim Auftreten von
schweren, wäßrigen Durchfällen während
oder nach der Therapie, die mit Fieber oder
Bauchschmerzen einhergehen können, ist
an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Enterokolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen sehr seltenen
Fällen ist PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie
einzuleiten, z. B. Vancomycin oral, 4 g
250 mg täglich. Peristaltikhemmende Mittel
sind kontraindiziert.
Jarisch-Herxheimer-Reaktion
Bei der Behandlung von Spirochäteninfektionen (Lues, Borreliose) kann es (meist
2 – 12 Stunden nach der ersten Dosis) zum
Auftreten einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion
kommen, die durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herdsymptome gekennzeichnet ist.
Lokale Reaktionen
Treten Durchfälle auf, so kann die Resorption
anderer oral verabreichter Arzneimittel gestört und somit deren Wirkung beeinträchtigt
werden.
Beeinflussung labordiagnostischer Untersuchungen
Die Eiweißbestimmung im Urin mittels Präzipitationsverfahren (Sulfosalicylsäure, Trichloressigsäure), der Folin-Ciocalteu-LowryMethode oder der Biuret-Methode kann zu
falsch positiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung im Harn sollte daher mit
anderen Methoden durchgeführt werden.
Ebenfalls zu falsch positiven Ergebnissen
kann die Aminosäurebestimmung im Urin
mittels der Ninhydrin-Methode führen.
Penicilline binden an Albumin. In elektophoretischen Methoden zur Albumin-Bestimmung kann dadurch eine Pseudobisalbuminämie vorgetäuscht werden.
Unter der Therapie mit PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ können der nicht-enzymatische
Harnzuckernachweis und der Urobilinogennachweis falsch positiv ausfallen.
Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden
(mittels der Zimmermann-Reaktion) im Urin
können unter der Therapie mit PENICILLIN
,,GRÜNENTHAL‘‘ erhöhte Werte auftreten.
Gelegentlich treten bei intramuskulärer Gabe Schmerzen an der Injektionsstelle auf.
Bei intravenöser Verabreichung kann es zu
Reizungen der Venenwand bis hin zur
Thrombophlebitis kommen.
8. Warnhinweise
Sonstige Nebenwirkungen
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Die langfristige und wiederholte Anwendung
von PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ kann zu
Superinfektionen mit resistenten Bakterien
und Sproßpilzen führen.
7. Wechselwirkungen mit
anderen Mitteln
Die Kombinationstherapie mit geeigneten
Antibiotika kann zu einem synergistischen
Effekt führen. PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘
sollte jedoch nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika, wie Tetracyclinen, Chloramphenicol, Makroliden, Sulfonamiden, kombiniert werden.
Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt
durch Hemmung der tubulären Sekretion
von Benzylpenicillin zu erhöhten Serumkonzentrationen und zu einer Verlängerung der
Eliminationshalbwertszeit. Darüber hinaus
hemmt Probenecid auch den PenicillinTransport aus der Zerebrospinalflüssigkeit,
so daß bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid die ohnehin schlechte Penetration von
Benzylpenicillin in das Gehirngewebe noch
verringert wird.
Die Eliminationshalbwertszeit von Benzylpenicillin wird gleichfalls unterschiedlich verlängert durch Salicylate, Phenylbutazon, Indometacin und Sulfinpyrazon.
Unter der Therapie mit PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Es
empfiehlt sich deshalb, zusätzlich andere
Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
Keine.
Benzylpenicillin-Lösungen sind am stabilsten im pH-Bereich 6 – 7 (Optimum pH 6,8).
å Benzylpenicillin ist in Lösung u. a. inkompatibel mit:
– Chlorpromazin-HCl
– Heparin-Na
– Hydroxyzin-HCl
– Lincomycin-HCl
– Oxytetracyclin-HCl
– Prochlorperazinmesylat
– Tetracyclin-HCl
– Thiopental-Na.
å Benzylpenicillin ist nicht kompatibel mit
Vitamin-B-Komplex und Ascorbinsäure in
gemeinsamer Lösung.
å Benzylpenicillin sollte auch nicht gemischt werden mit Metaraminoltartrat,
Pentobarbital, Hydrogencarbonaten oder
Lactaten.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Der Internationale Biologische Referenzstandard für Benzylpenicillin wurde 1968 abgeschafft, nachdem die Substanz vollständig
durch analytische Prüfmethoden charakterisiert werden konnte. Für die quantitative Angabe der Dosierung bevorzugt man jedoch
noch die (biologischen) Einheiten.
Für Einheiten und Masseangaben gelten folgende Beziehungen:
1 mg Benzylpenicillin-Natrium entspricht
1670 Einheiten, 1 mg Benzylpenicillin-Kalium
entspricht 1598 Einheiten Benzylpenicillin.
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1 Million Einheiten Benzylpenicillin entsprechen 598,9 mg Benzylpenicillin-Natrium bzw.
625,9 mg Benzylpenicillin-Kalium.
Im allgemeinen betrachtet man 600 mg Benzylpenicillin-Natrium oder 600 mg Benzylpenicillin-Kalium als äquivalent zu 1 Million Einheiten Benzylpenicillin.
Benzylpenicillin hat einen breiten Dosierungsspielraum, wobei sich die Art der Anwendung, die Höhe der Dosis und das Dosierungsintervall nach Art und Empfindlichkeit des Erregers, der Schwere der Infektion
und dem Zustand des Patienten richten.
Bei Erwachsenen und Kindern über 12 Jahren wird bei normalempfindlichen Keimen
eine Tagesdosis von 1 – 5 Millionen E Benzylpenicillin (entsprechend 600 – 3000 mg
Benzylpenicillin-Natrium/-Kalium) verteilt auf
4 – 6 Einzelgaben empfohlen. Bei schweren
Infektionen wie z. B. bakterieller Endokarditis
oder Meningitis sollten die Tagesdosen auf
20 – 60 Millionen E Benzylpenicillin (entsprechend 12 000 bis 36 000 mg Benzylpenicillin-Natrium/-Kalium) erhöht werden.
Kinder (1. – 12. Lebensjahr):
0,05 – 0,5 Millionen E Benzylpenicillin (entsprechend 30 – 300 mg Benzylpenicillin-Natrium/-Kalium)/kg KG und Tag in 4 – 6 Einzelgaben.
Säuglinge (1. – 12. Lebensmonat):
0,05 – 1,0 Millionen E Benzylpenicillin (entsprechend 30 – 600 mg Benzylpenicillin-Natrium/-Kalium)/kg KG und Tag in 3 – 4 Einzelgaben.
Cave: Bei zu rascher Infusion kann es zu
cerebralen Krämpfen kommen.
Neugeborene (bis 4. Lebenswoche):
0,05 – 0,1 ( – 0,5) Millionen E Benzylpenicillin
[entsprechend 30 – 60 ( – 300) mg Benzylpenicillin-Natrium/-Kalium]/kg KG und Tag in
2 Einzelgaben.
Bei Früh- und Neugeborenen sollte wegen
der Leberunreife und der verminderten Exkretion von Benzylpenicillin ein Dosierungsintervall von 12 Stunden nicht unterschritten
werden.
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Initialdosis gleich der bei Nierengesunden.
Juli 1999
Die Erhaltungsdosis sollte jedoch reduziert
bzw. das Dosierungsintervall verlängert werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion werden folgende Dosierungen
(bezogen auf ein Körpergewicht von 70 kg)
empfohlen:
Glomeruläre Filtrationsrate
(ml/min)
SerumKreatinin
(mg/
100 ml)
Dosis Mio E
Benzylpenicillin (mg BenzylpenicillinNatrium/-Kalium)
Dosierungsintervall
(h)
120
45
18
8
2
unter 2
0,8
2,0
3,5
6,0
15,5
—
5 (3000)
5 (3000)
4 (2400)
5 (3000)
3 (1800)
2 (1200)
6
8
8
12
12
12
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11. Art und Dauer der Anwendung
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ wird intravenös injiziert oder infundiert oder intramuskulär verabreicht.
Zur Herstellung der Injektions- bzw. Infusionslösung sollte die Trockensubstanz in
Wasser für Injektionszwecke gelöst werden.
Als Lösungsmittel kann auch 5%ige Glucoselösung verwendet werden.
Die Injektions- bzw. Infusionslösungen von
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ sind vor der
Gabe stets frisch zuzubereiten und auf Klarheit zu prüfen. Lösungen mit Trübungen
oder Ausfällungen sind nicht anzuwenden.
Intravenöse Injektion und Infusion
Bei der intravenösen Injektion oder Infusion
sollten isotonische Lösungen angestrebt
werden.
Isotonische Lösungen enthalten ca.
100 000 E Benzylpenicillin (entsprechend 60 mg Benzylpenicillin-Natrium/-Kalium)/ml Wasser für Injektionszwecke.
Dosen über 2 Millionen E Benzylpenicillin
(entsprechend 1200 mg BenzylpenicillinNatrium/-Kalium) sollten langsam (höchstens 0,5 Millionen E bzw. 300 mg/min) verabreicht werden, um zentralnervöse Störungen zu vermeiden.
Intramuskuläre Injektion
Lösungen die bis zu 100 000 E/ml Benzylpenicillin (entsprechend 60 mg Benzylpenicillin-Natrium/-Kalium)/ml Wasser für Injektionszwecke enthalten, werden am besten
toleriert. Die intramuskuläre Gabe höher
konzentrierter Lösungen von Benzylpenicillin, z. B. 0,5 – 1,0 Millionen E (entsprechend
300 – 600 mg Benzylpenicillin-Natrium/-Kalium)/ml Wasser für Injektionszwecke ist
möglich, sie ist jedoch aufgrund der Hypertonie nicht ganz schmerzfrei. Letzteres trifft in
verstärktem Maße für Lösungen von Benzylpenicillin in isotonischer Natriumchloridlösung zu.
Es empfiehlt sich nicht, Einzeldosen von
mehr als 10 Millionen E Benzylpenicillin
(entsprechend 6000 mg BenzylpenicillinNatrium/-Kalium), gelöst in 10 – 20 ml Wasser für Injektionszwecke, intramuskulär zu
verabreichen.
Dauer der Anwendung
Die Behandlungsdauer ist vom Ansprechen
der Erreger bzw. dem klinischen Erscheinungsbild abhängig, sie sollte mindestens
3 Tage über die Entfieberung hinaus fortgeführt werden.
Sollte nach 3 – 4 Tagen ein Therapieeffekt
nicht erkennbar sein, ist eine erneute Sensibilitätsbestimmung durchzuführen und das
Präparat gegebenenfalls zu wechseln.
12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
Spezielle Maßnahmen bei Überdosierung,
außer dem Absetzen von PENICILLIN
,,GRÜNENTHAL‘‘, sind nicht erforderlich.
Benzylpenicillin ist hämodialysierbar.
Im Rahmen einer hochdosierten PenicillinTherapie sind neurotoxische Reaktionen
möglich (s. Punkt 6. Nebenwirkungen). Bei
cerebralen Krämpfen ist eine Behandlung
mit Diazepam (5 – 10 mg i.v.) angezeigt. In
schweren Fällen sollte eine Kohle-Hämoperfusion erfolgen.
Therapie des anaphylaktischen Schocks:
Neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen (Atemwege freihalten!) medikamentöse Sofortmaßnahmen:
Sofort: Epinephrin (Adrenalin) i.v.
Nach Verdünnen von 1 ml der handelsüblichen Lösung (1: 1000) auf 10 ml oder unter
Verwendung einer Epinephrin-Fertigspritze
(1: 10 000) wird zunächst davon 1 ml (=
0,1 mg Epinephrin) unter Puls- und Blutdruckkontrolle langsam intravenös injiziert
(cave: Herzrhythmusstörungen!). Die Epinephrin-Gabe kann wiederholt werden.
danach: Antihistaminika; Volumensubstitution i.v., z. B. Plasmaexpander, Humanalbumin, Vollelektrolytlösung.
anschließend: Glucocorticoide i.v.,
z. B. 250 – 1000 mg Prednisolon (oder äquivalente Menge eines Derivats). Die Glukokortikoid-Gabe kann wiederholt werden.
Bei Kindern ist die Dosierung der genannten
Präparate dem Körpergewicht bzw. dem Alter entsprechend zu reduzieren.
Weitere Therapiemaßnahmen sind zu erwägen, z. B. künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation.
Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist erforderlich, da die Symptome rezidivieren können.
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Benzylpenicillin ist ein biosynthetisches,
nicht penicillinasefestes, bakterizid wirkendes Antibiotikum, das die Zellwandbiosynthese proliferierender Mikroorganismen
durch Blockierung der bakteriellen Transpeptidase hemmt. Keime im Ruhestadium
werden nur in geringem Maße bakteriostatisch beeinflußt.
Das Wirkungsspektrum von Benzylpenicillin
umfaßt folgende Keime:
Actinomyces spp., Arachnia propionica, Bacillus anthracis, Bifidiobacterium, Borrelien,
Clostridium perfringens, Corynebacterium
diphtheriae, Erysipelothrix rhusiopathiae,
Fusobacterium spp., Gaffkya anaerobius,
Gardnerella vaginalis, Lactobacillus sp., Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella
multocida, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptokokken der Gruppe C und G, Streptokokken der Viridans-Gruppe, Treponema pallidum, Veillonella parvulva.
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Unterschiedlich bzw. schwach empfindlich
sind:
Actinobacillus
actinomycetemcomitans,
Bacteroides melaninogenicus, Eikenella
corrodens, Leptospira spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium.
Stets oder meist resistent sind:
Bacteroides fragilis und andere Bacteroides spp., Brucella, Chlamydien, Enterobacteriaceae (Enterobacter, Escherichia coli,
Klebsiella u. a.), Haemophilus influenzae, Legionellen, Mycoplasmen, Nocardien, Pseudomonas spp., Vibrionen.
Eine Kreuzresistenz von Benzylpenicillin besteht mit Oralpenicillinen und teilweise mit
Ampicillin.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
a) Akute Toxizität
Nach 1stündiger Kurzinfusion von 1; 5 bzw.
10 Millionen E (entsprechend 600; 3000
bzw. 6000 mg) Benzylpenicillin-Natrium werden maximale Plasmakonzentrationen von
ca. 15; 78 bzw. 240 mg/l erreicht.
Verteilung:
Benzylpenicillin ist gut gewebegängig, in
den meisten Organen und Körperflüssigkeiten werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht. Die Diffusion in Muskulatur, Knochen, Nervengewebe und Gehirn ist schlecht. Die Liquorgängigkeit ist gering, bei entzündeten Meningen allerdings
deutlich erhöht, so daß im Liquorraum bis zu
50 % der Serumspiegel erreicht werden.
b) Chronische Toxizitätsstudien
Benzylpenicillin ist plazentagängig. Im fetalen Kreislauf findet man 10 – 20 % der mütterlichen Plasmakonzentrationen. Hohe
Konzentrationen werden auch im Fruchtwasser erreicht. Dagegen ist der Übergang
in die Milch gering (2 – 15 % der mütterlichen Plasmawerte).
Tierexperimentelle Studien zur Toxizität nach
wiederholter Gabe liegen nicht vor. Siehe
auch Punkt 5. Gegenanzeigen und Punkt
6. Nebenwirkungen.
Das Verteilungsvolumen beträgt etwa
0,3 – 0,4 l/kg, bei Kindern etwa 0,75 l/kg.
Benzylpenicillin bindet zu ca. 45 – 65 % an
Plasmaproteine.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes
Potential
Elimination:
Die Toxizität von Benzylpenicillin ist sehr gering. In tierexperimentellen Untersuchungen
fanden sich nach parenteraler Gabe nur geringe akut toxische Wirkungen.
Benzylpenicillin wurde nur unzureichend auf
mutagene Wirkungen untersucht. Mehrere
bakterielle Tests ergaben keine Hinweise
auf eine Induktion von Genmutationen. Invitro- und In-vivo-Tests zum Nachweis von
Chromosomenaberrationen sind methodisch unzulänglich, ergeben aber keine relevanten Verdachtsmomente.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.
d) Reproduktionstoxizität
Benzylpenicillin ist placentagängig. 1 – 2
Stunden post applicationem werden im fetalen Serum der mütterlichen Serumwerte entsprechende Konzentrationen erreicht. Bisherige Erfahrungen mit Schwangeren sowie
Untersuchungen an Ratten, Kaninchen und
Affen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben.
Die Konzentration in der Muttermilch kann
2 – 15 % der mütterlichen Serumwerte betragen.
13.3 Pharmakokinetik
Benzylpenicillin ist nicht säurestabil und daher nur parenteral anwendbar.
Die Alkalisalze von Benzylpenicillin werden
nach i.m. Injektion rasch und nahezu vollständig resorbiert.
Nach intramuskulärer Injektion von 0,2; 0,5;
1 bzw. 5 Millionen E (entsprechend 120;
300; 600 bzw. 3000 mg) BenzylpenicillinNatrium werden nach 1 Stunde Plasmakonzentrationen von 1,7; 4,8; 12 bzw. 42 mg/l
gemessen.
4
Nach intravenöser Injektion von 1 bzw. 5 Millionen E (entsprechend 600 bzw. 3000 mg)
Benzylpenicillin-Natrium betragen die maximalen Plasmakonzentrationen 45 bzw.
234 mg/l.
Benzylpenicillin wird fast ausschließlich renal ausgeschieden, und zwar zu 90 %
durch tubuläre Sekretion und zu 10 %
durch glomeruläre Filtration. Ein geringer
Teil wird biliär ausgeschieden.
Bei i.v. Gabe werden 50 – 70 % der Dosis in
antibakteriell aktiver Form renal eliminiert,
weitere 20 % in Form von inaktiven Zerfallsprodukten, von denen Penicilloinsäure den
Hauptanteil bildet.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt im Mittel
30 – 40 Minuten bei Nierengesunden. Sie
verlängert sich im Alter bis 1,5 Stunden, bei
Kindern bis 2 Stunden und bei Säuglingen
bis 3 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die
Halbwertszeit ebenfalls verlängert, bei Anurie kann sie 10 Stunden betragen.
14. Sonstige Hinweise
å Vorsichtsmaßnahmen bei Risikogrup-
pen
– Bei Patienten mit Herzerkrankungen
oder schweren Elektrolytstörungen anderer Genese sollte auf die Elektrolytzufuhr geachtet werden, insbesondere auf
die Kaliumzufuhr.
– Bei Diabetikern ist mit einer verzögerten
Resorption aus dem intramuskulären
Depot zu rechnen.
– Bei Patienten mit Dermatomykosen
sind bereits bei erstmaliger Gabe von
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ paraallergische Reaktionen möglich.
– Dosierungsanpassung bei Patienten
mit eingeschränkter Nierenfunktion s.
unter Punkt 10.
å Hinweise zur Schwangerschaft
Aus der bisherigen klinischen Anwendung sind für Benzylpenicillin keine Anhaltspunkte für eine fetale Schädigung
abzuleiten. Eine Anwendung während der
gesamten Schwangerschaft ist bei entsprechender Indikationsstellung möglich.
å Hinweis zur Stillzeit
Die Milchgängigkeit von Benzylpenicillin
ist gering. Sie beträgt etwa 5 – 10 % der
entsprechenden Serumspiegel. Obwohl
bislang bei mit Muttermilch ernährten
Säuglingen keine Nebenwirkungen berichtet wurden, muß jedoch die Möglichkeit einer Sensibilisierung bzw. einer Beeinträchtigung der Darmflora in Betracht
gezogen werden.
å Hinweis
für notwendige Überwachungsmaßnahmen
Bei länger andauernder Therapie, insbesondere hoher Dosierung, sollte in regelmäßigen Abständen eine Kontrolle des
Blutbildes, der Nierenfunktion und der
Serumelektrolyte durchgeführt werden.
å Beeinflussung von Laborwerten
Die Eiweißbestimmung im Urin mittels
Präzipitationsverfahren (Sulfosalicylsäure,
Trichloressigsäure), dem Folin-Ciocalteus-Reagens nach Lowry oder der Biuret-Methode kann zu falsch positiven Ergebnissen führen.
Die Eiweißbestimmung im Harn sollte
entweder mit dem Bromphenolblau-Test
oder nach Dialyse des Harns durchgeführt werden.
Ebenfalls zu falsch positiven Ergebnissen
kann die Aminosäurebestimmung im Urin
mittels der Ninhydrin-Methode führen.
Penicilline binden an Albumin. In elektrophoretischen Methoden zur AlbuminBestimmung kann dadurch eine Pseudobisalbuminämie vorgetäuscht werden.
Unter der Therapie mit Benzylpenicillin
kann der nicht-enzymatische Harnzuckernachweis und der Urobilinogennachweis
falsch positiv ausfallen.
Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden (mittels der Zimmermann-Reaktion)
im Urin, können unter der Therapie mit
Benzylpenicillin erhöhte Werte auftreten.
å Hinweise zur topischen Anwendung
Benzylpenicillin sollte, wie alle anderen
Penicilline, nicht topisch, z. B. in Form von
Salben, Pudern oder Tropfen, eingesetzt
werden, da die allergisierende Potenz bei
topischer Anwendung besonders groß
ist.
15. Dauer der Haltbarkeit
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ Trockensubstanz ist 5 Jahre haltbar und darf nach dem
auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum
nicht mehr angewendet werden.
Lösungen von PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘
(100 000 E Benzylpenicillin/ml Wasser für
Injektionszwecke) sind bei Raumtemperatur
maximal 6 Stunden haltbar. Die rekonstituierte Lösung soll jedoch unmittelbar nach
Herstellung angewendet werden.
1639-r864 -- Penicillin Grünenthal --
Fachinformation
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘
16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise
Keine besonderen Anforderungen.
17. Darreichungsformen und
Packungsgrößen
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 1 MEGA:
Packung mit 10 Injektionsflaschen
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 5 MEGA:
Packung mit 10 Infusionsflaschen
PENICILLIN ,,GRÜNENTHAL‘‘ 10 MEGA:
Packung mit 5 Infusionsflaschen
18. Stand der Information
Juli 1999
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen
Unternehmers
Grünenthal GmbH · Aachen
Anschrift:
Grünenthal GmbH
Postfach 50 04 44
52088 Aachen
Telefon: (02 41) 5 69-0
Telefax: (02 41) 5 69-27 99
E-Mail: vd.med.wis ´gruenenthal.com
Zentrale Anforderung an:
Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e. V.
Juli 1999
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
1639-r864 -- Penicillin Grünenthal --
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