Resovist 0,5 mmol Fe/ml Injektionslösung, Fertigspritze
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FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS (SPC)) Resovist 0,5 mmol Fe/ml Injektionslösung, Fertigspritze 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Resovist 0,5 mmol Fe/ml Injektionslösung, Fertigspritze Ferucarbotran 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG 1 ml Injektionslösung enthält: Ferucarbotran 540 mg entsprechend 0,5 mmol (28 mg) Eisen. 0,9 ml der Lösung enthalten 486 mg Ferucarbotran und 1,4 ml Lösung enthalten 756 mg Ferucarbotran. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Injektionslösung, rötlich-braune Flüssigkeit in einer Fertigspritze 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Resovist ist ein Kontrastmittel zur Anwendung für die Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) zur Darstellung fokaler Leberläsionen, wenn eine Untersuchung ohne Kontrastmittel keine eindeutige Diagnose ermöglicht hat. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Allgemeine Informationen Übelkeit und Erbrechen sind bekannte Nebenwirkungen, die beim Einsatz von Kontrastmitteln (siehe auch Abschnitt 4.8 ,,Nebenwirkungen‘‘) auftreten können. Der Patient sollte daher zwei Stunden vor der Untersuchung nichts mehr essen, um ein Aspirieren zu vermeiden. Art der Anwendung Resovist ist eine gebrauchsfertige wässrige Injektionslösung, die nur gefiltert unter Verwendung des in der Packung mitgelieferten 5 µm-Filters durch eine großkalibrige Nadel oder einen Verweilkatheter (Empfehlung: 18 – 20 Gauge) verabreicht werden darf, falls erforderlich mit Infusionsschlauch. Um die ordnungsgemäße Lage der Injektionsnadel sicherzustellen, wird empfohlen, vor der Verabreichung von Resovist mit 0,9%iger steriler physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ ml) vorzuspülen. Nach der Injektion des Kontrastmittels sollen der Infusionsschlauch und die Nadel mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (0,9 % (9 mg/ml)) gespült werden. Durch die Verwendung eines 3-Wegehahns kann das Verfahren vereinfacht werden. April 2007 (6. Auflage) Die Aufsteckkappe soll erst unmittelbar vor Gebrauch von der Spritze abgezogen werden. Nur zur Einmalentnahme. Die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Kontrastmittellösung ist zu verwerfen. Unmittelbar nach der Verabreichung von Resovist als Bolusinjektion empfiehlt sich ein dynamisches MRT-Bildgebungsverfahren, z. B. mittels T2*-gewichteten oder T1-gewichteten Gradientenechosequenzen (GRE). 003609-Z761 -- Resovist 0,5 mmol Fe/ml -- n Eine Darstellung während der Akkumulationsphase ist 10 min bis mindestens 8 Stunden nach der Injektion möglich. Die Aufnahme erfolgt mittels T2- oder T2*-gewichteter MR-Sequenzen wie dem herkömmlichen T2-Spin-Echo (SE) oder den MR-Sequenzen mit schneller Bildfolge (FastSpin-Echo/Turbo-Spin-Echo (FSE/TSE)). Diagnostische Informationen über die intrahepatischen Gefäße lassen sich z. B. mittels MR-angiographischen Time-of-flight (TOF)Sequenzen innerhalb von 20 min nach der Injektion von Resovist gewinnen. Die empfohlene Dosierung für Resovist bei Erwachsenen ist: Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg: 0,9 ml Resovist (entsprechend 0,45 mmol Eisen). Bei Patienten mit einem Körpergewicht ab 60 kg: 1,4 ml Resovist (entsprechend 0,7 mmol Eisen). Dosierung bei älteren Menschen und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Wiederholte Gabe: Es liegen keine klinischen Daten über die wiederholte Verabreichung von Resovist vor (siehe auch Abschnitt 4.4 ,,Warnhinweise‘‘). Kinder und Jugendliche: Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Daher kann der Einsatz von Resovist bei diesen Patienten nicht empfohlen werden. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegenüber Ferucarbotran oder einen der sonstigen Bestandteile oder Überempfindlichkeit gegenüber Dextran. Die allgemein gültigen Sicherheitsvorkehrungen für die Magnetresonanztomographie, insbesondere der Ausschluss ferromagnetischer Materialien (z. B. Herzschrittmacher, Gefäßklips) gelten auch für die Anwendung von Resovist. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Daher kann der Einsatz von Resovist bei diesen Patienten nicht empfohlen werden. Diagnostische Verfahren unter Einsatz eines Kontrastmittels sollen nur unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden, der entsprechend geschult und mit der Durchführung der jeweiligen Untersuchungsmethode hinreichend erfahren ist. Es wurde beobachtet, dass Resovist bei dextransensibilisierten Hunden anaphylaktische (Überempfindlichkeits-) Reaktionen auslöst. Diese Reaktionen, die mit dextraninduzierten anaphylaktoiden Reaktionen (DIAR) vergleichbar sind, können auch bei Menschen mit einer Überempfindlichkeit auf Dextran auftreten (siehe auch Abschnitte 4.3 ,,Gegenanzeigen‘‘, 4.8 ,,Nebenwirkungen‘‘ und 5.3 ,,Präklinische Daten zur Sicherheit‘‘). Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollten entsprechende Arzneimittel, Trachealtubus und Beatmungsgerät griffbereit sein. Nach der Anwendung von Resovist wurden anaphylaktoide Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.8 ,,Nebenwirkungen‘‘). Es sind auch schwere Nebenwirkungen wie anaphylaktoider/allergischer Schock möglich. Die meisten dieser Reaktionen treten innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung von Resovist auf. Es können jedoch auch kutane Spätreaktionen auftreten (nach Stunden oder Tagen). Bei Patienten mit allergischer Disposition einschließlich Asthma in der Anamnese soll die Anwendung mit besonderer Vorsicht erfolgen, da bei diesen Patienten die Nebenwirkungsrate verdoppelt ist. Bei Patienten mit Erkrankungen, die mit einer erhöhten Eisenspeicherung assoziiert sind (z. B. Hämosiderose), ist zu bedenken, dass ein hoher Eisengehalt in der Leber die Signalintensität in diesem Bereich beeinträchtigt, so dass der Nutzen von Resovist hier beschränkt sein könnte. Um eine paravenöse Injektion zu vermeiden, die langanhaltende lokale Verfärbungen der Haut hervorrufen kann (siehe auch Abschnitt 5.3 ,,Präklinische Daten zur Sicherheit‘‘), soll vor der Injektion von Resovist unbedingt die korrekte Lage der Injektionsnadel durch Spülen mit 0,9%iger (9 mg/ml) steriler Kochsalzlösung (siehe auch Abschnitt 4.2 ,,Dosierung, Art und Dauer der Anwendung‘‘) überprüft werden. Es liegen keine klinischen Daten über die wiederholte Anwendung von Resovist vor. Resovist soll erst wieder verabreicht werden, wenn die Signalabschwächung in der Leber auf den Ausgangswert zurückgegangen ist. Dies ist frühestens nach 14 Tagen der Fall. Resovist enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium je 1,4 ml, d. h. es ist nahezu ,,natriumfrei‘‘. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht beobachtet. Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Es liegen nur beschränkte Erfahrungen über die klinische Anwendung von Resovist an schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Untersuchungen mit Dosierungen weit oberhalb der zur Diagnostik empfohlenen Dosis wurden toxische Wirkungen auf die Reproduktion beobachtet (siehe auch Abschnitt 5.3 ,,Präklinische Sicherheitsdaten‘‘). Das potentielle Risiko einer Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt. Resovist soll daher, wenn nicht unbedingt erforderlich, während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei säugenden Ratten wurde innerhalb von 24 Stunden kein Übergang von Ferucarbotran oder metabolisiertem Eisen in die Muttermilch beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Resovist in die Muttermilch des Menschen übergeht. Eine Anwendung während der Stillzeit soll daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung 1 FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS (SPC)) Resovist 0,5 mmol Fe/ml Injektionslösung, Fertigspritze In der nachstehenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklassen laut MedDRA aufgeführt (MedDRA SOCs). Systemorganklasse Gelegentlich Häufig (1/100, 1/10) (1/1.000, 1/100) Selten (1/10.000, 1/1.000) Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen Psychiatrische Erkrankungen Ängstlichkeit Erkrankung des Nervensystems Parästhesie Krampfanfälle, Schwindel, Hypästhesie, Parosmie Schmerzen in der Brust Herzerkrankungen Gefäßerkrankungen Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen Vasodilatation Hypertonie, Phlebitis Dyspnoe, vermehrter Husten, Rhinitis Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Übelkeit Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus, Hautrötung Allgemeine Erkrankun- Schmerzen gen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie, Rückenschmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle Urtikaria, Ekzem Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen zu beschreiben. erfolgen. Nach Anwendung von Resovist soll das Stillen für einige Tage unterbrochen und die abgepumpte Muttermilch verworfen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Nicht zutreffend. 4.8 Nebenwirkungen Während der klinischen Entwicklungsphase betrug die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit der Anwendung von Resovist angenommen wurde, 7,6 %. Bei Patienten mit allergischer Disposition einschließlich Asthma in der Anamnese soll die Anwendung mit besonderer Vorsicht erfolgen, da bei diesen Patienten die Nebenwirkungsrate verdoppelt ist. Ein Unterschied hinsichtlich der Art und der Schwere der Symptome besteht nicht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Schmerzen, Vasodilatation (Wärmegefühl) und Parästhesie (Kältegefühl) und wurden bei weniger als 2 % der Patienten beobachtet. Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter bis mittelschwerer Intensität. Bei der Anwendung an mehr als 1000 Patienten wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, bei denen ein Zusammenhang mit der Gabe von Resovist als möglich, wahrscheinlich oder sicher angenommen wurde (siehe Tabelle oben). 2 In Zusammenhang mit einem Rückgang an Faktor XI-Aktivität (max. Rückgang des Mittelwertes um circa 15 %) kann es gelegentlich zu einer vorübergehenden und leichten Verlängerung der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) kommen, während der Quick-Wert unverändert bleibt. Nach der Gabe von Resovist kam es zum dosisabhängigen Anstieg der Eisen- und Ferritinspiegel im Plasma, die nach 24 Stunden ihr Maximum erreichten. Die Gesamteisenbindungskapazität blieb unverändert. Wie auch bei anderen MRT-Kontrastmitteln wurde in seltenen Fällen über Überempfindlichkeitsreaktionen und Anaphylaxie einschließlich Schock berichtet, die eine sofortige medizinische Intervention erforderlich machen können. Spontanmeldungen: Anaphylaktoide Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen Von anaphylaktoiden Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen nach der Anwendung von Resovist wurde gelegentlich berichtet. Diese Beobachtungen umfassen die klinischen Zeichen und Symptome, die durch Allergien hervorgerufen werden, wie Manifestationen an der Haut, dem kardiovaskulären System, dem Gastrointestinaltrakt und dem respirativen System. Spätreaktionen wurden selten berichtet (vergleiche auch Abschnitt 4.4 ,,Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise‘‘). Von schweren Sofortreaktionen, wie anaphylaktoidem Schock, die eine Notfall- behandlung erforderten, wurde selten berichtet. 4.9 Überdosierung Untersuchungen zur akuten Toxizität ergaben kein Risiko für eine akute Intoxikation nach der Gabe von Resovist. Das Präparat erwies sich bis zu einer Dosierung von 0,08 ml (entspr. 40 micromol Fe)/kg Körpergewicht bei Probanden als sicher (das entspricht etwa dem Vierfachen der diagnostischen Dosis) (siehe Abschnitt 4.2 ,,Dosierung, Art und Dauer der Anwendung‘‘). 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Superparamagnetisches Kontrastmittel ATC-Code: V 08 CB03, Eisenoxid, Nanopartikel Resovist ist eine stabile wässrige Lösung von superparamagnetischen EisenoxidNanopartikeln, die mit Carboxydextran beschichtet sind. Die Größe der beschichteten Eisenoxid-Partikel ist mit der von großen natürlich vorkommenden Proteinen vergleichbar. Aufgrund der superparamagnetischen Eigenschaften des Eisenoxids verkürzt das Kontrastmittel vorwiegend die T2-Relaxationszeit und bewirkt eine Verzerrung des lokalen Magnetfeldes, wobei beide Mechanismen einen ausgeprägten Signalverlust in der Umgebung des Eisenoxids hervorrufen, insbesondere auf den T2- und T2*-gewichteten Bildern. Der T2*-Effekt ist besonders ausgeprägt nach der Phagozytose von Resovist durch Zellen des retikuloendothelialen System (RES) während der Akkumulationsphase. Außerdem kann die hohe T1-Relaxivität von Resovist für eine dynamische Bildgebung während der vaskulären Phase und für die Gefäßdarstellung mittels der Magnet-Resonanz-Angiographie (MRA) genutzt werden. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der gebrauchsfertigen Resovist-Lösung sind: Osmolalität bei 37 C (mOsm/kg H2O) 333 Viskosität bei 37 C (mPa·s) 1,03 Dichte bei 37 C (g/ml) 1,057 pH 5,5 – 7,0 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Verteilung und Elimination Nach einmaliger intravenöser Verabreichung wird Resovist im intravaskulären Raum verteilt und verschwindet rasch — mit biphasischem Verlauf — aus dem Blut/ Plasma durch die selektive Aufnahme über das retikuloendotheliale System (RES), vorwiegend in Leber und Milz. Der biologische Abbau des Eisenoxidkerns von Ferucarbotran findet in den Zellen des RES statt. 003609-Z761 -- Resovist 0,5 mmol Fe/ml -- n FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS (SPC)) Resovist 0,5 mmol Fe/ml Injektionslösung, Fertigspritze Der Eisenanteil von Ferucarbotran wird dem körpereigenen Eisenpool zugeführt. Demnach wird das in Resovist enthaltene Eisen auf die gleiche Weise metabolisiert, wie physiologisch verfügbares Eisen. Bei der diagnostisch eingesetzten Höchstdosis von 1,4 ml Resovist (entspr. 39 mg Fe) pro Patient steigt der Gesamteisengehalt im Körper nur sehr geringfügig an (2 %). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) stieg im Dosisbereich von 5 – 40 micromol Fe/kg proportional an. In klinischen Studien der Phase I wurde die Halbwertszeit von Resovist-Eisen im Serum für die initiale Phase, t1/2α mit 0,26 0,19 Stunden oder darunter und für die terminale Phase, t1/2β mit 4,36 0,75 Stunden oder darunter angegeben. Die Halbwertszeiten t1/2α und t1/2β waren nicht signifikant abhängig von der Höhe der verabreichten Dosis. Elimination von Carboxydextran In tierexperimentellen Untersuchungen (bei der Ratte) konnte gezeigt werden, dass der Hauptanteil (70 %) des Carboxydextrans in Resovist schnell über die Nieren eliminiert wird. Circa 20 % des Carboxydextrans zeigten eine Verteilung vergleichbar mit der des Eisenoxidkerns von Ferucarbotran. Dies legt nahe, dass dieser Anteil von Carboxydextran im RES (besonders in der Leber und Milz) akkumuliert, ohne vom Eisenkern in Resovist getrennt zu sein. Wie für den Eisenoxidkern auch, findet eine kontinuierliche Elimination von Carboxydextran aus der Leber statt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Die aus den üblichen Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Verabreichung und der Genotoxizität gewonnenen präklinischen Daten lassen nicht auf ein besonderes Risiko für den Menschen schließen. April 2007 (6. Auflage) Ferucarbotran zeigte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die allgemeine Reproduktionsleistung von männlichen und weiblichen Ratten. Ferucarbotran war nicht teratogen in Ratten und Kaninchen. Lediglich nach täglicher Verabreichung eines Vielfachen der diagnostischen Dosis während der Organogenese verursachte Ferucarbotran postimplantative und pränatale Verluste sowie eine Verzögerung der Entwicklung der Jungtiere von Ratten (0,5 mmol/Fe/kg/ Tag, entsprechend dem 50fachen der diagnostischen Dosis). Eine erhöhte Resorptionsrate und eine erniedrigte Zahl lebender Feten wurden bei Dosen von 0,8 mmol Fe/ kg/Tag, dem 80fachen der diagnostischen Dosis, beobachtet. Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit nach paravenöser, intramuskulärer oder intrakutaner Verabreichung zeigten lokal begrenzte entzündliche Reaktionen an der Injektionsstelle. Versehentlich extravasal verabreichtes Resovist kann langanhaltende pigmentartige Hautverfärbungen an der Injektionsstelle hervorrufen, die durch eine lokale Speicherung der Eisenpartikel entstehen. Daher ist beim Menschen unbedingt auf eine korrekte intravenöse Verabreichung von Resovist zu achten. Im Tierversuch gab es keine Hinweise darauf, dass Resovist ein 003609-Z761 -- Resovist 0,5 mmol Fe/ml -- n sensibilisierendes (d. h. eine Kontaktallergie auslösendes) Potential besitzt. In Dextran-Antikörper-positiven Hunden induzierte Resovist eine Immunantwort, die mit der dextraninduzierten anaphylaktoiden Reaktion (DIAR) vergleichbar ist, so dass eine anaphylaktoide Reaktion bei Antidextran-Antikörper-positiven Menschen möglich erscheint. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Sonstige Bestandteile Milchsäure Mannitol Natriumhydroxid Wasser für Injektionszwecke 9. DATUM DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG Datum der Erstzulassung: 27. 09. 2001 Datum der letzten Verlängerung: 19. 03. 2006 10. STAND DER INFORMATION 04/2007 11. VERSCHREIBUNGSSTATUS/ APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig 6.2 Inkompatibilitäten Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre 6.4 Besondere Lagerungshinweise Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Fertigspritzen zu 2,25 ml mit 0,9 ml Inhalt, Packung mit 5 Fertigspritzen Fertigspritzen zu 2,25 ml mit 1,4 ml Inhalt, Packung mit 5 Fertigspritzen Spritzenkolben: Farbloses, siliconisiertes Glas, Typ I Stempelstopfen: Chlorbutylelastomer, siliconisiert Aufsteckkappe: Chlorobutylelastomer Typ I Jeder Packung ist ein 5 Mikrometer Flüssigkeitsfilter beigefügt, der mit einem männlichen Luer-Lock-Anschluss aus AcrylnitrilButadien-Styrol-Mischpolymerisat versehen ist. Das Filtermaterial besteht aus Polyamid 66. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Nach langem Stehen der Lösung können leichte (dunkel- bis mittelbraune) Farbänderungen beobachtet werden, die bei normaler Handhabung verschwinden. Resovist ist eine gebrauchsfertige wässrige Lösung. Die Aufsteckkappe soll erst unmittelbar vor Gebrauch von der Spritze abgezogen werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Bayer Vital GmbH D-51368 Leverkusen Telefon: (0214) 30-5 13 48 Telefax: (0214) 30-5 15 98 E-Mail-Adresse: bayer-vitalbayerhealthcare.com 8. ZULASSUNGSNUMMER 52118.00.00 Zentrale Anforderung an: Rote Liste Service GmbH FachInfo-Service Postfach 11 01 71 10831 Berlin 3
