Toxizitäts-reduzierte Konditionierung mit Treosulfan - KMT-AG

Toxizitäts-reduzierte
Konditionierung mit Treosulfan
Jochen Casper
Wirkprinzipien
Transpantation 1970 - 2000:
• Applikation einer
maximal toxische Behandlung
zur Eradikation von malignen Zellen
Transplantation > 2000:
• Durch die Konditionierung werden maligne Zellen
reduziert - die Heilungschance wird aber zusätzlich
durch einen
Graft-versus Leukämie Effekt
verbessert
Allogene
Blutstammzelltransplantation
=
Adoptive Immuntherapie
Inzidenz der AML
Inzidenz der AML
Nach 2000
Bis 2000
Inzidenz des MDS
Inzidenz des MDS
Nach 2000
Bis 2000
Neue Indikationen
• MDS
• Myelofibrose
• CLL?
Konditionierungen
Toxizität
GvH
Wippe Balance
Rezidiv
Infektion
Toxizität
GvH
Wippe Balance
Rezidiv
?
Infektion
Treosulfan Präklinik
•
Stammzell Toxizität in vitro
Westerhof et al. Cancer Res. 2000
Ploemacher et al. BMT 2000
•
Immunsuppressiv
Melchers et al. Immunbiology 2000
•
Engraftment in vivo
Ploemacher et al. BMT 2000
van Pel et al. BMT 2003
Andersson et al. Blood 2003
ALL-SCID 4
•
Anti-Leukämie /Myeloma
Aktivität in vivo / in vitro
Melchers et al. 2002
Meinhardt et al. Br J Hematol 2003 (MM)
Fichtner et al. Eur J Cancer 2003 (ALL)
Schmidmaier et al. Exp. Hematol. 2004 (AML)
M e a n T um o r V o lum e (c m ^3 )
4,0
3,0
Control
2,0
Treosulfan 3x1000 mg/kg
Treosulfan 1x3000 mg/kg
Busulfan 3x10 mg/kg
1,0
Busulfan 3x20 mg/kg
0,0
40
50
60
70
80
day after transplantation
90
100
Treosulfan
OH
•
•
•
•
•
Struktur analog zu Busulfan
Prodrug
i.v. oder oral
Kaum/keine VOD
Geringe nicht-hämatologisch
Toxizität
• nicht-enzymatische Aktivierung
• Gut voraussagbare Pharmakokinetik
CH3SO2
O
CH2
CH
CH
CH2 O
SO2CH3
OH
Treosulfan
pH: 7.42
O
CH3SO2OH
+
CH2
CH
CH
CH2 O
SO2CH3
OH
Monoepoxide
pH: 7.42
O
CH2
CH
CH2
CH
O
L-Diepoxide
+
CH3SO2OH
Treosulfan Plasma und Liquor
.
Konzentration (Hilger et al. 2003)
Treosulfan Study MC-TC.2/L
Analysis of Treosulfan in Liquor Cerebrospinalis
calculated plasma concentration
40
Treosulfan [µg/ml]
100
calculated excretion (urine)
30
calculated liquor concentration
10
20
10
1
0
0
20
40
time [h]
60
cumulative urinary excretion [%]
50
Treosulfan Dose Escalation and Autologous
Transplantation (Scheulen et al. 2000)
Treosulfan for Relapsed or Refractory NHL and Autologous
Transplantation (Königsmann et al. 2004)
Studienübersicht
EINGANGSDIAGNOSTIK
DexaBEAM
Dexamethason
BCNU
Etoposid
Ara-C
Melphalan
Filgrastim
PBPC
Backup
PBPC
Target: > 4x10
CD34 Zellen
pro kg KG
3x8 mg p.o.
60 mg/m² i.v. (30')
75 mg/m² i.v. (30')
100 mg/m² (30') alle 12 h
20 mg/m² i.v. (5')
10 µg/kg s.c.
Tag 1-10
Tag 2
Tag 4, 5, 6, 7
Tag 4, 5, 6, 7
Tag 3
1xtägl. ab Tag 8
Apherese
VP-16
6
Etoposid
Filgrastim
2 g/m² i.v. (24 h)
10 µg/kg s.c.
Tag 1
1xtägl. ab Tag 4
Apherese
1. HD: Melphalan/Treosulfan
Tag –5
140 mg/m² i.v. (30')
Tag –4
10 (13, 16) g/m² i.v. (2h)
bi 2
Dosiseskalation bei guter Verträglichkeit
6
Stammzellinfusion 2x10 CD34 Zellen/kg KG Tag 0
Filgrastim
5 µg/kg s.c.
1xtägl. ab Tag 1
Melphalan
Treosulfan
ANZ > 1,5 x 10 9/l, PLT > 75 x 10 9/l
keine aktiven Infektionen
keine schwerwiegende Organtoxizität
2. HD: Thiotepa/Treosulfan (optional)
Thiotepa
Treosulfan
250 mg/m² i.v. (60')
Tag -5 bis -3
10 (13, 16) g/m² i.v. (2 h)
Tag -5 bis -3
Dosiseskalation bei guter Verträglichkeit
Stammzellinfusion 2x106 CD34+ Zellen/kg
Tag 0
Filgrastim
5 µg/kg s.c.
1xtägl. ab Tag 1
Treosulfan Kombinationen atuologe Transplantation
• Treosulfan 3x10 g/m² + Thiotepa 3x250 mg/m²
• Treosulfan 3x10 g/m² + Melphalan 140 mg/m²
• Treosulfan 3x14 g/m² + Carboplatin 3x300 mg/m² +
Etoposide 3x500 mg/m²
• Treosulfan 3x10 g/m² + Cytarabine 5x2 g/m² +
Fludarabine 5x30 mg/m²
Die “Optimale” Konditionierung
• Anwachsen des Transplantates
– Immuosuppression
– Myeloablation
•
•
•
•
•
Pharmakokinetik problemlos
Geringe Toxizität
Effektive anti-Tumor/Leukämia Aktivität
Gut kombinierbar mit anderen Substanzen
Einfache Handhabung
Treosulfan/Fludarabine
CsA 3 mg/kg
Treosulfan
10 - 14 g/m² i.v.
SZT
Fludarabine
30 mg/kg i.v.
-6
0
MTX 15 - 10 - 10 mg/m²
Treosulfan/Fludarabine Studien
Prospective Multizenter Studien:
– Treosulfan 3x10g/m² i.v. Phase I/II, patients not eligible for standard
conditioning (Casper et al. Blood 2004)
– Treosulfan dose escalation 3x10, 3x12 and 3x14g/m² Phase I/II
(Casper et. al JCO 2010)
–
–
–
–
Treosulfan 3x14g/m² in AML Phase II (Casper et al. Leukemia submitted 2010)
Treosulfan 3x14g/m² in MDS Phase II (Ruutu et al. Leukemia submitted 2010)
Treosulfan 3x14g/m² in CML Phase II (Holowiecki et al. Br. J. Hematol. 2008)
Treosulfan vs Busulivex in AML und MDS Phase III (Beelen)
Retrospektive Studien:
– Treosulfan/Fludarabine vs standard TBI conditioning in MDS
(Hilgendorf et al. BMT 2010)
Engraftment und Chimerismus
Treosulfan
Number
of
patients
Granulocytes
> 500/µl
(Median;
days)
Platelets
> 50.000/µl
(Median;
days)
Complete
Chimerism
d28
(median)
Complete
Chimerism
d100
(median)
Primary
graft
failure
3x10 g/m²
30
11.5
16.5
81%
90%
1/30 (3%)
no MTX,
G-CSF
3x10 to
3x14 g/m²
56
14.5
17
77%
94%
0/56
MTX,
no G-CSF
MDS
3x14 g/m²
44
18
21
75%
93%
0/44
MTX,
no G-CSF
AML
3x14 g/m²
75
21
19
72%
92%
0/75
MTX,
no G-CSF
0/40
MTX,
no G-CSF
CML
3x14 g/m²
40
21
21
77.5%
92.5%
Toxicity – CTC ° III/IV Dose Escalation Study
Treosulfan Dose
3 × 10 g/m²
Patients (N)
3 × 12 g/m²
3 × 14 g/m²
Total
20
18
17
55
18 (90)
12 (67)
13 (76)
43 (78)
0
3 (17)
2 (12)
5 ( 9)
2 (10)
1 ( 6)
2 (12)
5 ( 9)
Coagulation/PTT
0
2 (11)
3 (18)
5 ( 9)
Constitutional symptoms
0
1 ( 6)
3 (18)
4 ( 7)
4 (20)
2 (11)
1 ( 6)
7 (13)
3 (15)
0
0
3 ( 5)
1 ( 5)
1 ( 6)
1 ( 6)
3 ( 5)
1 ( 5)
0
2 (12)
3 ( 5)
Infection
12 (60)
9 (50)
9 (53)
30 (55)
Metabolic/laboratory
13 (65)
10 (56)
9 (53)
32 (58)
ALT (SGPT)
7 (35)
5 (28)
4 (24)
16 (29)
AST (SGOT)
3 (15)
4 (22)
2 (12)
9 (16)
GGT
7 (35)
7 (39)
6 (35)
20 (36)
Alkaline phosphatase
2 (10)
2 (11)
0
4 ( 7)
Hyperbilirubinemia
1 ( 5)
1 ( 6)
2 (12)
4 ( 7)
Hyperglycemia
4 (20)
1 ( 6)
1 ( 6)
6 (11)
Neurology
1 ( 5)
1 ( 6)
3 (18)
5 ( 9)
Pulmonary
0
1 ( 6)
3 (18)
4 ( 7)
1 ( 5)
2 (11)
3 (18)
6 (11)
Any adverse event (%)
CTC AE category/term (%)
Cardiac dysrhythmia
Cardiac general
Gastrointestinal
Diarrhea
Mucositis/stomatitis
Hemorrhage/bleeding
Renal failure
Graft versus Host Disease
Treosulfan
3x10 g/m²
3x10 to
3x14 g/m²
MDS
3x14 g/m²
AML
3x14 g/m²
CML
3x14 g/m²
Number of MRD / MUD
patients
(+misMRD) PBSC / BM
aGvHD
III/IV
cGvHD
limited
cGvHD
extensive
31%
30
47% / 53%
53% / 47%
7%
56
47%/ 53%
78% / 22%
5%
44
32% / 68%
89% / 11%
14%
8%
lim.+ext.
54%
lim.+ext.
54%
75
40% / 60%
63% / 37%
21% (II-IV)
39%
16%
40
45% / 55%
30% / 70%
4%
42,5%
17%
24%
30%
Overall Survival
1.0
0.9
Proportion of survival
0.8
3x10g/m²
0.7
0.6
0.5
Dose escalation
0.4
0.3
0.2
10 g/m²
12 g/m²
14 g/m²
Overall
0.1
0.0
0 D28
D100
M6
M9
M12
20
18
17
55
1.0
0.9
Kaplan-Meier-estimate
0.5
0.4
0.3
MDS
0.2
0.3
14
14
10
38
12
14
10
36
9
14
6
29
OS
LFS
0.6
0.5
100d rate
0.93
95%-C.I.
(0.88, 0.99)
360d rate
0.77
95%-C.I.
(0.68, 0.87)
720d rate
0.62
95%-C.I.
(0.49, 0.74)
0.4
0.3
AML
0.2
CML
0.2
NRM
0.1
0.1
0.1
15
15
11
41
0.7
0.6
0.4
17
15
11
43
0.8
0.7
0.5
19
16
13 1.0
48
Probability
Kaplan-Meier-estimate
0.6
M12
0.70
0.78
0.59
0.69
M24
0.9
0.8
M6
0.85
0.83
0.65
0.78
M18
Datasource: Table 14 2 6A Listing 16 2 6
0.9
0.8
0.7
20
17
17
54
D100
0.90
0.89
0.76
0.85
Time
Patients at risk
1.0
D28
1.00
0.94
1.00
0.98
RI
0.0
0.0
0.0
0
0
100 180
270
360
540
Time [days]
720
900
1080
100
180
270
360
70
67
60
57
720
900
22
11
1080
Time [days]
Patients at risk
75
540
32
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Months after transplantation
3
30
33
36
39
M24
0.60
0.78
0.53
0.64
Progression-free Survival
Proportion of progression free survival
1.0
3x10g/m²
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
Dose escalation
0.3
0.2
10 g/m²
12 g/m²
14 g/m²
Overall
0.1
0.0
0 D28
D100
M6
M9
M12
20
17
17
54
D100
0.85
0.83
0.59
0.76
M6
0.75
0.67
0.53
0.65
M12
0.55
0.61
0.47
0.55
M18
M24
11
11
8
30
7
11
5
23
M24
0.45
0.61
0.41
0.49
Time
Patients at risk
20
18
17
55
D28
1.00
0.94
1.00
0.98
17
15
11
43
15
12
9
36
13
11
8
32
1.0
1.0
0.9
0.9
0.8
0.8
0.7
0.7
11
11
8
30
1.0
OS
0.9
LFS
Kaplan-Meier-estimate
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
MDS
0.2
0.6
0.5
0.4
0.3
0.6
100d rate
0.91
95%-C.I.
(0.84, 0.97)
360d rate
0.61
95%-C.I.
(0.50, 0.73)
720d rate
0.55
95%-C.I.
(0.43, 0.67)
0.4
0.3
AML
0.2
0.1
0.1
RI
0.0
0
0
100 180
270
360
540
Time [days]
720
900
1080
NRM
0.2
0.1
0.0
CML
0.5
Probability
Kaplan-Meier-estimate
0.8
100
180
270
360
68
63
52
46
720
900
20
11
1080
Time [days]
Patients at risk
75
540
28
3
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
Months after transplantation
30
33
36
39
Relapse and Non-Relapse Mortality
Treosulfan
3x10 g/m²
3x10 to
3x14 g/m²
MDS
3x14 g/m²
AML
3x14 g/m²
CML
3x14 g/m²
Number of
patients
NRM
d+100
NRM
1 year
NRM
2 years
Relapse
1 year
Relapse
2 years
30
7%
17%
17%
28%
33%
56
13%
18%
20%
28%
31%
44
9%
12%
12%
15%
15%
75
3%
9%
11%
30%
34%
40
7.5%
15%
2,5%
2,5%
TBI vs Treosulfan – AML Relapse
Retrospective Analysis
AML in CR
AML in CR
Sorror Score > 3
AML in CR
Sorror Score < 3
TBI vs Treosulfan – MDS Relapse
Retrospective Analysis
TBI vs Treosulfan - Non Relapse Mortality
Retrospective Analysis
AML in CR
MDS
MDS
MDS
AML not in CR
TBI vs Treosulfan - Overall Survival
Retrospective Analysis
AML in CR
MDS
TBI vs Treosulfan - Progression-free Survival
Retrospective Analysis
AML in CR
MDS
Treosulfan Konditionierung
•
•
•
•
•
•
•
Engraftment und kompleter Chimerismus
Sehr selten kein Engraftment
Myeloablativ
Niedrige nicht-hämatologische Toxizität
100 Tages Mortalität gering
Nicht mehr GvHD
Effektivität vergleichbar zu TBI
– AML
– MDS
– CML
Mögliche Vorteile Treosulfan
• Kaum VOD
• Keine kardiale oder pulmonale
Spättoxizität
• Kaum Mucositis
• Regelblutung tritt früh wieder ein
(median nach 3 Monaten) - (Holowiecki
et al. 2008 CML study)
Ausblick
• Studien!!!!
• Vergleich der Konditionierungsverfahren
• Erkrankungsspezifische
Konditionierungsprotokolle
• GvHD!!!
• Infektionen !!
• Lebensqualität!