Behandlungsstrategie bei Lymphomen im höheren Alter

CME
cm
e.
mg
o -f ac h v erl a
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e
.d
Behandlungsstrategie
bei Lymphomen
im höheren Alter
K. Hohloch, F. Zettl
Hämatologie und Onkologie,
Kantonsspital Graubünden Chur, Chur
Hämatologie/Onkologie und Palliativmedizin,
Klinikum Traunstein, Traunstein
Lymphome – ältere Patienten – Diagnose –
Therapie
internistische praxis 56, 483–501 (2016)
Mediengruppe Oberfranken –
Fachverlage GmbH & Co. KG
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
„„Einleitung
Die Lebenserwartung in Deutschland ist in den
letzten Jahrzehnten deutlich gestiegen, laut
statistischem Bundesamt liegt für 2015 die
Lebenserwartung neugeborener Jungen bei 77
Jahren und 9 Monaten, für neugeborene Mädchen bei 82 Jahren und 10 Monaten. Nach einer
Schätzung der International Agency for Research on Cancer (IARC) wird mit einer deutlichen
Zunahme der Krebserkrankungen, insbesondere
der Menschen über 65 Jahre gerechnet. Zur Zeit
sind 62 % aller neu an Krebs erkrankten Patienten über 65 Jahre, in der Zukunft werden laut
Schätzung über 73 % der neu an Krebs erkrankten Patienten über 65 Jahre sein [1]. Daher ist
mit einem starken Anstieg von insbesondere
älteren Patienten mit Krebserkrankungen und
Lymphomen zu rechnen.
„„Inzidenz und Epidemiologie
Lymphome treten mit einer Inzidenz von 19,7
pro 100.000 Einwohner pro Jahr auf, Männer
erkranken etwas häufiger als Frauen, das Erkrankungsrisiko steigt mit zunehmendem Alter.
Der Erkrankungsgipfel liegt bei 65 – 74 Jahren,
das mediane Alter bei Diagnosestellung beträgt
66 Jahre ( Abb. 1). Ursachen dafür sind die
mit dem Lebensalter kumulierenden chromosomalen Veränderungen bzw. Mutationen. Diese
Mutationen führen entweder zum Verlust von
Tumorsupressorgenen und/oder zur Aktivierung von Onkogenen, somit können die Zellen
zum Beispiel einen Wachstumsvorteil bekommen und ungehemmt proliferieren, oder durch
Hemmung der Apoptose (= Zelltod) dem an sich
vorgesehenen aktiven Zelltod entkommen. Die
Reparaturmechanismen für diese Mutationen
werden im Alter ineffizienter mit daraus resultierender altersbedingter Zunahme der Lymphominzidenz.
„„Klassifikation
Lymphome stellen eine heterogene Gruppe von
Erkrankungen dar, die sowohl aus B- wie auch aus
483
Prozentanzahl neue Erkrankungen
Abb. 1 | Lymphom-Inzidenz
abhängig vom Alter (SEER
Database 2006 – 2010)
30
25
22,8 %
20,4 %
20
15
22,4 %
13,5 %
9,2 %
10
6,3 %
5
0
1,7 %
20
3,8 %
20 – 34
35 – 44
45 – 54
55 – 64
Alter
65 – 74
75 – 84
 84
PMLBCL
Diffuse large B-cell 37 %
Follicular 29 %
MALT lymphoma 9 %
CLL/SLL
DLBCL
MCL
Mantle cell lymphoma 7 %
CLL/SLL 12 %
Primary med large B-cell 3 %
High Grade B, NOS 2,5 %
Abb. 2 | B-NHL Häufigkeits­
verteilung (WHO Classification of Tumours of
­Haematopoetic and Lymphoid Tissues, 4th Edition, 2008)
MALT
Burkitt 0,8 %
FOLLICULAR
LYMPHOMA
T-Zellen hervorgehen können. Die B-Zell-Lymphome sind mit 85 % die am häufigsten auftretenden Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), wohingegen die T-Zell-Lymphome nur einen kleinen
Teil ausmachen (15 %). Die B-Zell-Lymphome
zählen damit zu den 6 häufigsten Tumoren in
der Welt und den am häufigsten vorkommenden
hämatologischen Tumoren [2]. Lymphome werden in »indolente« bzw. »niedrigmaligne« und
»aggressive« bzw. »hochmaligne« Lymphome
in Abhängigkeit von ihrem klinischen Verhalten
und morphologischen Charakteristika eingeteilt. Die aktuell geltende WHO-Klassifikation
484
Splenic marginal zone 0,9 %
Nodal marginal zone 2 %
Lymphoplasmacytic 1,4 %
wurde zuletzt 2008 erneuert [3]. Im Erwachsenenalter kommen die DLBCL (Diffuse large
B-cell) mit 37 % am häufigsten vor, gefolgt von
den follikulären Lymphomen (FL) mit 29 %. Die
restlichen Prozentpunkte verteilen sich auf die
MALT (9 %), Mantelzelllymphome (7 %), CLL/SLL
(12 %), primäre mediastinale Lymphome (3 %),
aggressive B-Zell-Lymphome »not otherwise
specified« (2,5 %), Burkitt-Lympome (0,8 %),
splenische Marginalzonenlymphome (0,9 %),
nodale Marginalzonenlymphome (2 %) und die
lymphoplasmozytische Lymphome mit 1,4 % [4]
( Abb. 2).
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
„„Klinik
„„Stadieneinteilung und Prognosefaktoren
Die klinische Manifestation variiert aufgrund
der Heterogenität der Lymphome stark und ist
abhängig vom histologischen Subtyp. Während die indolenten Lymphome häufig einen
asymptomatischen Verlauf nehmen und lange
unentdeckt bleiben können, zeigen die aggressiven Lymphome einen rasch progredienten
Krankheitsverlauf mit zum Teil ausgeprägten
Begleitsymptomen. Die ersten Symptome sind
– bis auf die Lymphknotenschwellung, die meistens nicht schmerzhaft ist – oft unspezifisch.
B-Symptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß) treten nur in ca. 20 % aller Fälle auf.
Weitere Symptome sind Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Infektanfälligkeit. Eine Infiltration (Befall) der Haut
ist bei Non-Hodgkin-Lymphomen möglich, auch
Leber und Milz sind häufiger betroffen. Im Fall
einer Knochenmarkinfiltration des Lymphoms
mit Verdrängung der normalen Hämatopoese
kann es zu Blutbildveränderungen mit der Ausbildung einer Anämie mit konsekutiver Müdigkeit, einer Thrombozytopenie mit Blutungsneigung und einer Leukopenie mit Infektneigung
kommen.
Die Stadieneinteilung erfolgt in vier Stadien
(I – IV) anhand der Ann-Arbor-Klassifikation
[5]. Dabei werden die vier Stadien abhängig
vom Befallsmuster der Lymphknoten und ihrer
Lage zum Zwerchfell unterschieden. Zusätzlich
wird ein extranodaler Befall (E), ein Milzbefall
(S) und das Vorliegen (B) bzw. das Fehlen von
B-Symptomen (A) (Fieber  38 °C an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, Gewichtsverlust  10 %
des Körpergewichtes in den letzten 6 Monaten,
Nachtschweiß) in die Stadieneinteilung aufgenommen [6] ( Tab. 1). Bei Vorliegen eines
Lymphknoten- bzw. Lymphombefalls  7,5 cm
spricht man von einem Bulk.
Prognosefaktoren lassen sich in patientenabhängige Faktoren (Alter, Begleiterkrankungen),
Faktoren die durch das Lymphom bedingt sind
(Stadium, Proliferationsindex, Tumorlast, extranodale Beteiligung) sowie in Faktoren, welche die Aggressivität des Tumors widerspiegeln
(LDH), unterteilen. Prognosescores wurden zunächst für die aggressiven Lymphome anhand
von fünf einfach zu erhebenden klinischen
Para­metern entwickelt:
Stadium
Befallsmuster der Lymphknoten
I
Befall von nur einer Lymphknotenregion
II1
Befall von zwei benachbarten Lymphknotenregionen auf nur einer Seite des Zwerchfells,
also entweder oberhalb oder unterhalb
II2
Befall von zwei nicht benachbarten oder mehr als zwei benachbarten Lymphknotenregionen
­entweder oberhalb oder unterhalb des Zwerchfells
III
Befall von Lymphknotenregionen oberhalb und unterhalb des Zwerchfells
IV
diffuser oder disseminierter Befall von Lymphknoten und extralymphatischen Geweben
E
S
A/B
Für den Befall extralymphatischer Organe
Für den Milzbefall
(A) keine B-Symptome, (B) B-Symptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß)
Tab. 1 | Ann-Arbor-Stadien
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
485
Alter
Stadium
Allgemeinzustand
Anzahl der Extranodalbefälle
Erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH)
1
1
1
1
1
Punkt
Punkt
Punkt
Punkt
Punkt
Für jeden zutreffenden Parameter wird 1 Punkt
vergeben, anhand der Punktezahl werden vier
Risikogruppen definiert ( Abb. 3). Der sogenannte International Prognostic Index (IPI)
ist bezüglich der Vorhersage des Überlebens
exakter als die Ann-Arbor-Stadien und trennt
die Prognosegruppen besser [7]. Der kürzlich
publizierte NCCN-IPI [8] verleiht den Risikofaktoren Alter (Alter 40 – 60 Jahre: 1 Punkt, 60 – 75
Jahre: 2 Punkte,  75 Jahre: 3 Punkte) und LDH
( 1 – 3 fach erhöht: 1 Punkt,  3 Fach erhöht:
2 Punkte) mehr Gewicht. Dabei konnte der Stellenwert des Risikofaktors »Alter« als einer der
wichtigsten prognostischen Faktoren bei Patienten mit aggressiven Lymphomen durch eine
bessere Differenzierung der Prognosegruppen
bestätigt werden ( Abb. 3). Bei den Patienten  65 Jahren gibt es bisher keine allgemein
akzeptierte Definition von Patienten mit günstiger Prognose; die DSHNHL (Deutsche Studiengruppe hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome)
teilt die Patienten in:
• Ältere Patienten ( 60 Jahre, alle IPI, mit
und ohne Bulk)
• Ältere Patienten, non-fit (Gebrechliche
Patienten)
ein.
„„Therapiestrategien
Da es sich, wie bereits oben erwähnt, bei den
Lymphomen um eine sehr heterogene Gruppe
von Erkrankungen handelt, gibt es keinen einheitlichen Therapiestandard. Die Therapie richtet sich nach der Histologie, dem Stadium, dem
Allgemeinzustand und dem Alter des Patienten
sowie den Prognosefaktoren. Häufig werden
auch unterschiedliche Therapieprinzipien kombiniert um ein optimales Ansprechen zu erreichen (z. B. Chemotherapie und Antikörper- oder
Strahlentherapie). Grundsätzlich muss in der
Therapie zwischen aggressiven und indolenten
486
Lymphomen unterschieden werden. Aggressive
Lymphome sind heilbare Erkrankungen, daher
ist das Therapieziel auch bei älteren Patienten grundsätzlich kurativ, wenn dies aufgrund
der Komorbiditäten möglich ist. Die indolenten Lymphome sind in der Regel, außer in den
sehr frühen Stadien (I + II), nicht heilbar. In
fortgeschrittenen Stadien III + IV ist die Wahl
der Therapie daher abhängig von der klinischen
Symptomatik. Häufig kann bei Beschwerdefreiheit abgewartet werden (sogenannte watch &
wait Strategie). Tritt eine Therapiebedürftigkeit ein, ist bei der Auswahl der Therapie eine
Nutzen-Risiko-Analyse zwischen dem zu erreichenden Therapieerfolg und den Nebenwirkungen der Therapie notwendig.
„„Besonderheiten bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten, insbesondere mit aggressiven Lymphomen, ist die Prognose häufig
schlechter als bei jüngeren Patienten im selben
Krankheitsstadium. Die Ursache dafür ist die
geringere hämatopoetische Reserve älterer Patienten mit erhöhter Myelotoxizität der Chemotherapie. Eine im Alter veränderte Pharmakokinetik (Resorption, Verteilung, Metabolisierung
und Elimination der Chemotherapie) wird häufig für die höhere Toxizität der Chemotherapie
älterer Patienten verantwortlich gemacht. In
mehreren Metaanalysen konnte gezeigt werden,
dass diese Unterschiede in der Pharmakokinetik klinisch nicht signifikant bzw. relevant sind
und die höhere Toxizität vielmehr durch den
Performance- und funktionellen Status des Patienten, die Komorbiditäten und Interaktionen
zwischen der »Haus«- bzw. »Dauer«-Medikation
und der Chemotherapie bedingt ist [9, 10].
Ein sicher belegter Unterschied in der Pharmakokinetik bei älteren Patienten konnte für den
monoklonalen Antikörper Rituximab gezeigt
werden. Interessanterweise zeigt der Antiköper
bei älteren Frauen eine langsamere Clearance
und damit längere und höhere Serumspiegel
als bei älteren Männern. Das heißt, dass ältere
Männer von der zusätzlichen Rituximabgabe
zum CHOP-Schema signifikant weniger profi-
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
Survival (%)
1,0
(L)
(L-I)
0,75
(H-I)
0,5
Abb. 3 | NCCN-IPI im
Vergleich zum IPI beim
aggressiven Lymphom.
Bessere Trennung der
Prognosegruppen im
NCCN-IPI
(H)
0,25
NCCN-IPI
0
0
1
2
3
4
Follow-up (Years)
Low (L) Low-Intermediate (L-I) High-Intermediate (H-I)
5
High (L)
1,0
(L)
(L-I)
0,75
(H-I)
(H)
0,5
0,25
IPI
0
0
1
2
3
4
Follow-up (Years)
Low (L) Low-Intermediate (L-I) High-Intermediate (H-I)
5
High (L)
Risikogruppen
NCCN-IPI
IPI
Niedriges Risiko
0,1
0,1
Niedrig intermediäres Risiko
2,3
2
Hohes intermediäres Risiko
4,5
3
Hohes Risiko
 5
4,5
tieren als ältere Frauen. Dieser Unterschied
zeigt sich nur bei den älteren Patienten [11].
Aktuell wird in Studien untersucht, ob eine höhere Dosierung des Antikörpers diesen Effekt
ausgleichen kann.
Die Komorbiditäten nehmen mit steigendem
Alter stark zu. So konnte in einer französi-
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
schen Studie gezeigt werden, dass Patienten
70 Jahre in 61 %, Patienten  80 Jahre in
85 %, junge Patienten aber nur in 20 % der
Fälle Komorbiditäten aufwiesen [12]. Auch
die Morbidität unter einer R-CHOP-14 Immun/
Chemotherapie (s. u.) steigt bei Patienten mit
aggressiven Lymphomen mit zunehmendem Al-
487
ter. Bei Patienten zwischen 60 und 65 Jahre
liegt diese bei 4 %, bei Patienten über 76 Jahre
bereits bei 20 % (Der Onkologe, Hohloch et al.
2015). Dazu passend ist auch das schlechtere
5-Jahres-Überleben von ca. 40 % bei Patienten
zwischen 70 und 80 Jahre mit aggressiven Lymphomen im Vergleich zu 96 % bei 20-jährigen
Patienten.
Hinzu kommt, dass ältere Patienten in Studien deutlich unterrepräsentiert sind. So sind in
mehreren Analysen nur ca. 30 % der Studienpatienten über 65 Jahre, betrachtete man aber
das gesamte Patientenkollektiv sind 60 – 65 %
aller Patienten über 65 Jahre [13]. Das heißt
valide Daten aus randomisierten Studien zu
bestimmten Behandlungsformen und Therapien existieren für Patienten über 65 Jahre oft
nicht, bei noch älteren Patienten  70 oder
 80 Jahre ist die Datenlage aus Studien noch
spärlicher. Das führt häufig dazu, dass ältere
oder sehr alte Patienten aus Sorge vor Toxizität gar nicht oder nur unzureichend therapiert
werden.
Ein weiteres Problem bei Patienten im höheren
Lebensalter ist die ausgeprägte Heterogenität
dieser Population. Das chronologische Alter
entspricht nicht immer dem biologischen Alter.
Alleine die Frage, wann ein Patient »alt« bzw.
nicht mehr »therapierbar« ist, kann zu einer Herausforderung für den behandelnden Arzt werden.
Eine auf den jeweiligen Patienten ausgerichtete
Therapie verlangt daher neben den üblichen klinischen Stadien- und Prognoseeinteilungen eine
individuelle Vorhersage über den funktionellen
gerontologischen Status des Patienten.
„„Geriatrisches Assessment
In den letzten Jahren sind daher zunehmend
geriatrische Assessments entwickelt worden.
Diese sollen helfen, Veränderungen und Defizite bei älteren Patienten zu entdecken, welche
durch die routinemäßige Anamneseerhebung
und körperliche Untersuchung dem Arzt entgehen können. In Studien konnte gezeigt werden,
dass das geriatrische Assessment prädiktiv für
488
das Auftreten schwerer Toxizitäten und für das
Überleben ist. Empfohlen wird ein geriatrisches
Assessment mit folgenden Parametern [14]:
Parameter:
Beispiel für ­Testinstrument:
Funktioneller Status
ADL = Activity of Daily Living,
IADL = Instrumental Activities of Daily Living
Komorbiditäten
CIRS = Cumulative Illness
Rating Scale
Kognitive Funktion
MMS = Mini-Mental-Status
Mentaler gesundheitlicher Status
GDA = Geriatric Depression
Scale
Ernährungssituation
MNA = Mini Nutritional
Assessment
Performance Status
KPS = Karnofsky Performance
Status
Soziale Situation
und Unterstützung
Ein geriatrisches Assessment ist zeitaufwendig und nimmt ca. zwischen 45 Minuten bis 1
Stunde in Anspruch wenn alle einzelnen Tests
durchgeführt werden. Problematisch ist auch,
dass für die verschiedenen Parameter unterschiedliche Tests zur Verfügung stehen und
diese in Studien nicht einheitlich angewendet
werden [15]. Die EORTC schreibt inzwischen für
Studien mit Patienten  70 Jahre die obligate
Anwendung des G8-Fragebogens vor ( Abb.
4). Die SIOG (International Society of Geriatric Oncology) empfiehlt als minimale Variante
ein Screening mittels G8-Fragebogen [16] und
je nach G8-Score ein erweitertes geriatrisches
Assessment [17]. Bei Lymphomen sind bisher
sehr wenige Studien durchgeführt worden welche ein geriatrisches Assessment als Entscheidungshilfe für die Therapie verwendet haben
[18 – 20]. In diesen Studien erfolgte eine Einteilung der Patienten anhand des geriatrischen
Assessments häufig in »Fit«, »unfit« und »gebrechlich« wobei die Parameter und die Cutoffs für diese Einteilung über die Studien hinweg nicht einheitlich waren. Eine Anwendung
im klinischen Alltag ist daher bisher problematisch. Hier müssen weitere Studien mit pros-
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
pektiv einheitlichen geriatrischen Assessments
und Festlegung von einheitlichen geriatrischen
»Prognosegruppen« erfolgen.
Die erste Studiengruppe in Deutschland, welche eine Therapiestratifizierung der Patienten
in »fit« und »unfit« über den CIRS-Score ( 6
entspricht »unfit«) und nicht nur über das Alter
eingeführt hat, ist die DCLLSG (Deutsche CLL
G8-Fragebogen
Studiengruppe). Spezifisch für die CLL konnte
gezeigt werden, dass das Ausmaß der mittels
CIRS-Score ermittelten Komorbidität mit dem
Überleben korreliert [21, 22]. Daher werden die
Patienten bei den Studien der DCLLSG mittels
CIRS-Score stratifiziert und therapeutische
Gruppen und spezielle Studienkonzepte für
»unfit« Patienten entwickelt.
Score: Gesamtsumme der erreichten Punkte
Cut-off:  14 Punkte = auffälliges Screening
Frage
Mögliche Antworten
A
Hat die Nahrungsaufnahme in den letzten
3 Monaten aufgrund von Appetitverlust,
Verdauungsproblemen, Kau- oder Schluck­
problemen abgenommen?
0: S chwere Einschränkung der Nahrungsaufnahme
1: Mäßige Einschränkung der Nahrungs­
aufnahme
2: Normale Nahrungsaufnahme
B
Gewichtsverlust in den letzten 3 Monaten?
0:
1:
2:
3:
C
Mobilität
0: Bett oder Stuhl
1: Kann aus Bett/Stuhl aufstehen aber
geht nicht hinaus
2: Geht hinaus
E
Neuropsychologische Probleme
0: Schwere Demenz oder Depression
1: Milde Demenz oder Depression
2: Keine psychologischen Probleme
F
Body-Mass-Index
(Gewicht in kg/Größe in m2)
0:
1:
2:
3:
H
Nimmt  3 Medikamente ein
0: Ja
1: Nein
P
Verglichen mit Gleichaltrigen, wie schätzt der
Patient seinen Zustand ein?
0: Nicht so gut
0,5: Weiß nicht
1: Gleichgut
2: Besser
Alter
0:  85
1: 80 – 85
2:  80
Score
Gewichtsverlust  3kg
Unbekannt
Gewichtsverlust zwischen 1 und 3 kg
Kein Gewichtsverlust
BMI
BMI
BMI
BMI
 19
19 bis 21
21  23
 23
Total score (0 – 17)
Abb. 4 | G8-Fragebogen [64]
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
489
Autor, Gruppe, Jahr
Therapie
Patientenzahl
Alter
(Median)
CR
(%)
OAS
(%)
n. Therapie
(Jahre)
Meyer, Ontario, 1995
CHOP
19
 75
68
74*
2
CHOPweekly
19
71
74
51
Peyrade, GELA, 2011
R-miniCHOP
150
83
62
59
2
Luminari, EURO-18, 2010*
R-ComppegDoxo
75
72
57
72
3
R-Comp14
41
73
68
67
4
R-CHOP split
30
NA
ORR 87
60
3
Corazelli, 2011*
Kreher, 2014
*kardiale Toxizität 3-4°, 4 % (Luminari) und 17 % Corazelli, hier aber Einschluss von Pat. mit „lebensbedrohlicher“ kardialer Komorbidität
Tab. 2 | Modifikation des CHOP-Schemas
Wirkstoff
Handelsname
Wirkmechanismus
Zulassung
Ibrutinib
Imbruvica
Hemmt das Enzym Bruton-Tyrosinkinase, dieses
spielt eine wichtige Rolle für das Wachstum und
die Vermehrung der B-Zelle
Mantelzelllymphom,
CLL im Rezidiv o. CLL bei
p53-Mutation
Idelalisib
Zydelig
Blockiert das Enzym Phos-Phoinositol-3-Kinase-delta (PI3kδ), dieses Enzym ist wichtig für
das Wachstum und Überleben der B-Zelle
CLL; FL im Rezidiv
CLL bei p53-Mutation
ABT-199
Venetoclax
Hemmt das bcl-2, die B-Zelle geht dadurch in
Apoptose (= Zelltod)
Noch keine Zulassung
Tab. 3 | Neue Medikamente »Small Molecules«
„„Aggressive Lymphome
Die schlechtere Prognose aggressiver Lymphome bei älteren Patienten im Vergleich zu Patienten  65 Jahre ist durch die zunehmenden
Komorbiditäten und die eingeschränkte hämatopoetische Reserve bedingt. Hinzu kommt, dass
mit zunehmendem Alter Lymphome mit ungünstigen Prognosefaktoren (ABC-Subtyp, lymphoblastische Subdifferenzierung, EBV-assoziiertes
Lymphom des Älteren) gehäuft auftreten.
Auch bei älteren Patienten gilt grundsätzlich
ein kurativer Therapieansatz. Ob ein alter Pa-
490
tient therapiefähig ist oder nicht, sollte immer
erst nach einer Vorphasetherapie mit Prednison
(100 mg über 7 Tage) entschieden werden. Die
Vorphasetherapie führt insbesondere bei älteren Patienten zu einer Verbesserung des Allgemeinzustandes, mildert die besonders nach
dem ersten Zyklus auftretende Myelosuppression und senkt die nach dem ersten Kurs auftretende erhöhte therapieassoziierte Mortalität
(»first cycle effect«) [23].
Das CHOP-Schema (C = Cyclophosphamid,
H = Hydroxydaunorubicin (Doxorubicin), O=
Vincristin, P = Prednison) ist auch bei älteren
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
Patienten nach wie vor Standard bei kurativ
intendierter Therapie. In den letzten Jahren
konnte durch mehrere randomisierte Studien
eine schrittweise Verbesserung durch Intervallverkürzung des CHOP-Schemas von 3 auf 2
Wochen [24], Hinzunahme von Rituximab [25,
26] oder modifizierter Rituximabgabe [11, 27]
bei älteren Patienten gezeigt werden. Die Intervallverkürzung hat in der Prä-Rituximab-Ära
zu einem Vorteil bei älteren Patienten geführt.
Dieser Effekt scheint bei der zusätzlichen Gabe
von Rituximab zu verschwinden, wie kürzlich
eine britische Studie gezeigt hat [28]. Die nach
Leitlinie empfohlene Standardtherapie bei älteren Patienten ist daher:
8x R-CHOP-21 oder
6x R-CHOP-14 +2x R.
Bei älteren Patienten gibt es bisher keine allgemein akzeptierte Definition von Patienten mit
günstiger Prognose. Gewöhnlich spricht man
von günstiger Prognose wenn die Patienten
ein limitiertes Stadium (I oder II), keine bulky
disease und keinen IPI Risikofaktor außer dem
»Alter« haben [23]. Dies ist möglicherweise die
einzige Patientengruppe bei der eine Reduktion
der Zyklenzahl möglich ist. Eine kleine Registerstudie aus Kanada konnte zeigen, dass in
diesem Patientenkollektiv eine Zyklenzahl von
4x R-CHOP-21 ausreicht wenn die Patienten
nach 3 Zyklen ein negatives PET hatten [29].
Eine aktuelle Studie der DSHNHL prüft daher,
ob in dieser Patientengruppe, welche ausschließlich den Risikofaktor »Alter« nach IPI
haben, eine Reduktion der Zyklenzahl auf 4,
bei negativem PET nach 3 Kursen, möglich ist
(OPTIMAL-Studie). Zusätzlich wird in dieser
Studie geprüft, ob sich durch den Einsatz von
liposomalem Vincristin die Rate an Polyneuropathien reduzieren lässt.
Um die Toxizität des CHOP-Schemas zu reduzieren, insbesondere die am meisten gefürchtete kardiale Toxizität durch das Anthrazyklin
Doxorubicin, sind in der Vergangenheit immer
wieder Versuche unternommen worden durch
Änderungen des CHOP-Schemas oder Verzicht
auf das Anthrazyklin die Toxizität und ins-
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
besondere die Kardiotoxizität zu reduzieren.
Dabei zeigte sich, dass eine Therapie ohne
Anthrazyklin beim aggressiven Lymphom kein
kuratives Potential hat und Modifikationen des
CHOP-Schemas mit schlechteren Ansprechraten
und Gesamtüberleben einhergehen ( Tab. 2).
Alte Patienten, welche auch nach einer Vorphasentherapie – aufgrund von Komorbiditäten
des geriatrischen Assessments oder aufgrund
des sehr hohen Alters ( 80 Jahre) – nicht mit
R-CHOP-14 behandelt werden können, stellen
einen großen und wachsenden Teil der Patienten mit aggressiven Lymphomen dar (»gebrechlich«). Die wenigsten dieser Patienten
werden in Studien behandelt, sodass für dieses
Patientenkollektiv keine allgemein etablierten
Therapiestandards existieren. Ist die Gabe von
R-CHOP-14 oder R-CHOP-21 nicht möglich, besteht keine kurative Therapieoption. Mögliche
therapeutische Alternativen können für diese
Patientengruppe ein R-miniCHOP-21 Schema
sein mit einem 2-Jahres-Überleben von 58,4 %
bei über 80-jährigen Patienten [30], anthrazyklinfreie Schemata wie z. B. R-Bendamustin
[31], eine Rituximab- oder Steroid-Monotherapie, oder abhängig von der Lokalisation eine
lokale Radiatio sein.
Mit zunehmenden Erkenntnissen über die Biologie und molekulare Veränderungen, die zur
Entartung von lymphatischen Zellen führen,
wurden in den letzten Jahren mehrere neue
Medikamente entwickelt, die auf unterschiedlichen Wirkprinzipien beruhen. Neben den neueren Antikörpern (Ofatumomab, Obinutuzumab)
zählen dazu insbesondere die »Small Molecules« ( Tab. 3):
• Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK-Inhibitoren), Ibrutinib; Imbruvica
• PI3kδ-Inhibitoren, Idelalisib; Zydelig
• Bcl-2-Inhibitoren, ABT-199; Venetoclax
Ibrutinib und Idelalisib sind zum Teil bereits
für die CLL, indolente Lymphome sowie für das
Mantelzelllymphom zugelassen ( Tab. 3). Der
Bcl-2-Inhibitor ABT-199 ist noch nicht zugelassen und wird zurzeit in Studien geprüft. Beim
491
Diagnose DLBCL  65 Jahre
CGA
– CIRS
– ADL
– IADL
– PS
– MNA
Staging, IPI
Ausführliche Untersuchung
Anamnese
ECHO
LuFu
Gespräch mit Patient
Aufklärung
ggf. Gespräch mit Angehörigen
Einteilung
CIRS  6
MNA?
FEV1  50 %, Diff. Kap  50 %
EF  50 %, CIRS  6
Kurative Therapie
Vorphasentherapie
Stratifizierung nach IPI!
Unklar
Palliative Therapie
Vorphasentherapie
dann Reevaluation
6 – 8 x R-CHOP-21
6 x R-CHOP-14 + 8 x R
Wenn möglich i. R. von Studien
OPTIMAL-Studie
R-Bendamustin (BRENDA-Studie)
R-miniCHOP
Neue Substanzen (Ibrutinib,
Revlimid, i. R. von Studien)
palliativ supportives Vorgehen
lokalisierte Radiatio
Abb. 5 | Algorithmus zur Therapieentscheidung bei älteren Patienten mit aggressiven Lymphomen
aggressiven Lymphom wird die Wirksamkeit dieser Substanzen aktuell im Rahmen von Studien
untersucht. Aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils dieser Substanzen wären diese
auch für die Therapie älterer Patienten geeignet,
sodass in den nächsten Jahren für die Therapie
aggressiver Lymphome wahrscheinlich eine Reihe
neuer therapeutischer Alternativen zur Verfügung
stehen. Ein Vorschlag für einen Algorithmus zur
Therapieentscheidung bei älteren Patienten ist in
 Abb. 5 (nach [32]) dargestellt.
„„Indolente Lymphome
Grundsätzlich unterscheiden sich die Therapiestrategien der indolenten von den aggressiven
Lymphomen. Zu den indolenten Lymphomen
zählt man heute das follikuläre Lymphom (FL),
492
das Marginalzonenlymphom (MALT = Mukosa
assoziierte Marginalzonenlymphom, nodales
und extranodales Marginalzonenlymphom) sowie das Small Lymphocytic Lymphoma (SLL),
die sich sehr unterschiedlich verhalten können
und häufig auch asymptomatisch verlaufen. Die
Erstdiagnose erfolgt dann oft erst im Stadium
III oder IV.
Das Therapieziel älterer Patienten mit indolentem Lymphom ist daher – im Gegensatz zu
den aggressiven Lymphomen – nicht das Erreichen einer kompletten Remission, sondern
eine nebenwirkungsarme Therapie mit langen
Überlebenszeiten bei guter Lebensqualität der
Patienten. Die dazu notwendige Therapie kann
viel besser als beim aggressiven Lymphom an
den individuellen Patienten mit seinen Komorbiditäten angepasst werden.
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
Follikuläre und Marginalzonenlymphome
In frühen Ann-Arbor-Stadien I+II wird ein kuratives Konzept verfolgt. Durch eine Strahlentherapie kann bei Patienten mit FL ein rezidiv freies
Überleben nach 10 Jahren von 43 – 51 % erreicht
werden mit einem 10-Jahres-Gesamtüberleben
von 61 – 79 % [33]. In fortgeschrittenen Stadien
III+IV ist die Wahl der Therapie abhängig von
der klinischen Symptomatik. Eine kurative Therapie ist nicht möglich, sodass bei der Wahl der
Therapie eine Nutzen-Risiko-Analyse zwischen
dem zu erreichenden Therapierfolg und den Nebenwirkungen der Therapie notwendig ist. Mehrere Studien konnten in der Prä-Rituximab-Ära
klar belegen, dass bei asymptomatischen Patienten ein früher Therapiebeginn keine Vorteile hinsichtlich des Gesamtüberlebens ergibt
[34 – 36] und hier eine watch & wait Strategie
die »Therapie der Wahl« ist. Verschiedene Kriterien, wann eine Therapie initiiert werden sollte,
wurden entwickelt. Am häufigsten werden die
der französischen Arbeitsgruppe (GELF Kriterien) verwendet, welche allerdings 1998 in der
Prä-Rituximab-Ära etabliert wurden ( Tab. 4)
[37]. Die aktuellen ESMO Empfehlungen weichen hiervon geringfügig ab [33].
Ob dieses Vorgehen auch im Rituximab-Zeitalter seine Gültigkeit behält oder ob eine »frü-
he« Therapie mit Rituximab-Mono oder einer
Immun-Chemotherapie Vorteile hinsichtlich des
Gesamt- und Rezidivfreien Überlebens bringt,
ist aktuell Gegenstand klinischer Studien und
wissenschaftlicher Diskussionen [38].
Werden die Therapiekriterien erfüllt, stehen
mehrere Möglichkeiten zur Verfügung. Nach Einführung des monoklonalen Antikörpers Rituximab in die Therapie der B-NHL konnten mehrere Studien klar belegen, dass die Kombination
hinsichtlich des Ansprechens des PFS und des
OAS einer alleinigen Chemotherapie überlegen
ist [39 – 43] und daher bei Fehlen von Kontraindikationen eine kombinierte Immun-Chemotherapie als Standard gilt. Eine kürzlich publizierte
Studie konnte bei verlängertem PFS und geringerer Toxizität die nicht-Unterlegenheit von
R-Bendamustin im Vergleich zu R-CHOP in der
Erstlinientherapie bei indolenten Lymphomen
im R-Bendamustin-Arm [42, 44] zeigen, die
Bright Studie hat diese Ergebnisse bestätigt
[45]. Daraus resultiert, dass diese Kombination
aktuell in Deutschland am häufigsten für die
Erstlinientherapie der indolenten Lymphome
eingesetzt wird. Kommt eine Chemotherapie
oder eine Immun-Chemotherapie insbesondere
bei älteren Patienten nicht infrage, kann mit
einer Rituximab-Monotherapie und nachfolgender Erhaltungstherapie ein Ansprechen um 70 %
GELF Kriterien (Eins zutreffend)
ESMO Kriterien
Läsion  7 cm
B-Symptome
3 LK Areale  3 cm
Bedrohliche Organbeteiligung
Splenomegalie
Rascher Progress
Kompression (ureteral, epidural)
Signifikante Ergüsse
Signifikante Ergüsse
Zytopenie
Zytopenie
Rel: LDH↑, bulk  7 cm, 3 LK Areale  3 cm
Rel: relative Therapieindikation, LDH : Lactatdehydrogenase, LK: Lymphknoten
Tab. 4 | Indolente NHL, Therapiekriterien
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
493
Stadium
Lymphozytose
( 4 × 103/μl)
Anzahl befallener (palpabler)
lymphatischer Regionen (Hals,
Achsel, Leiste, Milz, Leber)
Hämoglobin
Thrombozyten
A
ja
 3 Regionen befallen
 10 g/dl
 100 × 103/μl
B
ja
 3 Regionen befallen
 10 g/dl
 100 × 103/μl
C
ja
irrelevant
 10 g/dl oder
 100 × 103/μl
Tab. 5 | Stadieneinteilung nach Binet
Stadium
Lymphozytose
( 15 × 103/μl)
Lymphadenopathie
oder Splenomegalie
Hepato­
megalie
Hämoglobin
Thrombozyten
0
ja
nein
nein
 11 g/dl
 100 × 103/μl
I
ja
ja
nein
 11 g/dl
 100 × 103/μl
II
ja
irrelevant
ja
 11 g/dl
 100 × 103/μl
III
ja
irrelevant
irrelevant
 11 g/dl
 100 × 103/μl
IV
ja
irrelevant
irrelevant
irrelevant
 100 × 103/μl
Tab. 6 | Stadieneinteilung nach Rai
erreicht werden, mit einer medianen Dauer des
Ansprechens von 2 – 4 Jahren [46]. Auch eine
alleinige Radioimmuntherapie mit Yttrium-90,
oder 131I gekoppelten AK als Erstlinientherapie,
zeigt in Studien vielversprechende Ergebnisse
hinsichtlich des Gesamtüberlebens und der progressionsfreien Zeit [47, 48] bei einem günstigen Nebenwirkungsprofil (Haupttoxizität ist
die Hämatoxizität) beim follikulären Lymphom.
Mit guten Ansprechraten in Studien geprüft
wird eine chemotherapiefreie Kombination von
Rituximab und Revlimid als Erstlinientherapie
bei indolenten Lymphomen; Revlimid ist dafür
in Deutschland noch nicht zugelassen [49, 50].
Die progressionsfreie Zeit kann nach Erstlinientherapie [51] und im Rezidiv [52] durch eine
Rituximaberhaltungstherapie, welche als Therapiestandard etabliert ist, oder durch eine Kon-
494
solidierung mittels Radioimmuntherapie [53]
verlängert werden, diese Daten wurden jedoch
ausschließlich für das follikuläre Lymphom erhoben.
Auch bei den indolenten Lymphomen werden in
Zukunft die neu entwickelten »Small Molecules«
( Tab. 3) eine zunehmende Rolle auch in der
Erstlinientherapie spielen, bislang zugelassen
ist Idelalisib beim rezidivierten follikulären
Lymphom [54, 55]. Bei Patienten mit rezidiviertem follikulärem Lymphom zeigen sich unter
Idelalisib ein Gesamtansprechen von 54 % und
eine mediane Dauer des Ansprechens, welche
bisher nicht erreicht war, bei einer mittleren
Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten. Die
häufigsten unter Idelalisib auftretenden Nebenwirkungen sind febrile Neutropenie, Pneumonie, Diarrhoen, Hepatotoxizität und Pneumo-
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
nitiden. Bislang gibt es nur Daten aus kleineren
Phase-I- und -II-Studien, die Ergebnisse der
Phase-III-Studien sollten abgewartet werden.
„„CLL
Patienten mit CLL sind zum Zeitpunkt der Diagnose im Mittel ca. 70 Jahre alt, aufgrund des
demographischen Wandels ist in den nächsten
Jahren daher mit einer deutlichen Zunahme
von Patienten mit CLL zu rechnen. Diagnose
und Stadieneinteilung nach Binet oder Rai
( Tab. 5 und  Tab. 6) unterscheiden nicht
zwischen älteren und jüngeren Patienten. Im
Alter scheinen aber die Risikofaktoren ZAP70
und CD38 ihre prognostische Bedeutung zu
verlieren, wohingegen eine 17p-Deletion bzw.
eine p53-Mutation auch im Alter mit einem
schlechteren Therapieansprechen auf eine
konventionelle Immun-Chemotherapie und
kürzerer Überlebenszeit assoziiert ist [21].
Alte Patienten mit CLL ohne krankheitsspezifische Symptome im Stadium Binet A oder B sind
nicht therapiebedürftig. Die Lebenserwartung
von Patienten  75 Jahre mit CLL in einem
frühen Stadium unterscheidet sich nicht von
gesunden Menschen über 75 Jahre [56].
Liegt ein Stadium Binet C vor oder bestehen
CLL spezifische Symptome (B-Symptome, Fatigue, schmerzhafte Lymphknotenschwellung,
Organomegalie oder Autoimmunhämolytische
Anämie etc.), besteht eine Therapieindikation.
Wie oben erwähnt korreliert das Ausmaß der
Komorbiditäten (mittels CIRS-Score bestimmt)
mit dem Überleben. Eine Vorhersage zur Durchführbarkeit einer Therapie bzw. Therapievertäglichkeit kann aber auch bei der CLL mittels
geriatrischem Assessment bisher nicht sicher
belegt werden [22]. Die Auswahl der Therapie
richtet sich daher nach der Fitness bzw. dem
Allgemeinzustand des Patienten, dem p53und 17p-Status und nach den Komorbiditäten.
Für die Erstlinientherapie bei älteren Patienten stehen mehrere Therapieoptionen zur
Verfügung. Bei fitten Patienten mit wenig
oder fehlenden Komorbiditäten und ohne das
Vorliegen einer p53-Mutation kommt eine
Immun-Chemotherapie mit Rituximab-Ben-
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
Abb. 6 | Wirkweise der „Small Molecules“
damustin infrage. Bei über 65-jährigen Patienten zeigt sich hier kein Unterschied im
progressionsfreien Überleben im Vergleich zu
einer Kombination aus R-FC (Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid; die Therapie der
Wahl bei jungen Patienten ohne Komorbidität
und p53-Mutation), bei deutlich günstigerem
Nebenwirkungsprofil mit weniger Hämatotoxizität und Infektionen. Bei Patienten mit
mehreren oder schwerwiegenden Komorbiditäten (CIRS  6) kann eine Kombination aus
einem monoklonalen Antikörper gegen CD20
(Rituximab, Ofatumumab oder Obinutuzumab)
in Kombination mit Chlorambucil eingesetzt
werden. Dabei konnte in einer aktuellen Studie
gezeigt werden, dass Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil eine Überlegenheit
hinsichtlich der Remissionsqualität und -dauer
gegenüber Rituximab aufweist [57].
Bei älteren Patienten mit 17p-Deletion sollte
eine Erstlinientherapie mit einem Kinasein-
495
hibitor ( Abb. 6) erfolgen. Zugelassen sind
dafür Ibrutinib sowie die Kombination von
Idelalisib und Rituximab.
Ibrutinib (Imbruvica) ist ein oraler selektiver
Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase. In einer
Phase-I-Studie bei Patienten mit mehrfach
vorbehandelter CLL mit Ibrutinib als Monotherapie zeigte sich ein EFS von 75 % mit einem Gesamtüberleben von 85 % nach 2 Jahren.
Im randomisierten Vergleich mit Ofatumumab
konnte eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS sowie des OS (HR 0,43, p  0,005)
für die mit Ibrutinib behandelten Patienten
gezeigt werden [58]. Diese Ergebnisse waren in
beiden Studien unabhängig von klinischen und
genetischen Risikofaktoren [58, 59]. Das Nebenwirkungsprofil ist günstig, die häufigsten
Grad 3 Nebenwirkungen sind Durchfälle (4 %),
Müdigkeit (2 %), Thrombozytopenie (6 %) und
Neutropenie (16 %). In den ersten Wochen
einer Therapie mit Ibrutinib kann eine ausgeprägte Lymphozytose auftreten, diese wird
als »Umverteilung« gewertet da es zeitgleich
zu einem Rückgang der LK-Schwellungen und
Milzgröße kommt. Bei fast 80 % der Patienten
kommt es im Verlauf der Behandlung wieder zu
einer Normalisierung der Lymphozytenzahlen
[59]. In einer kleineren Studie wurde der Einsatz bei älteren Patienten geprüft [60]. Unter
Ibrutinib besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko,
daher ist die Kombination mit Phenprocoumon
kontraindiziert. Bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren besteht ein erhöhtes
Risiko für Vorhofflimmern [58].
Idelalisib (Zydelig) hemmt die Phosphoinositol-3-Kinase-delta (PI3kδ), die bei vielen Lymphomen eine hohe Aktivität aufweist. Durch
die Hemmung wird die Aktivierung, Proliferation und das Überleben der Zelle beeinträchtigt. Bei älteren komorbiden Patienten (CIRS
 8) ist die Kombination Rituximab/Idelalisib
einer Monotherapie mit Rituximab bei der rezidivierten CLL überlegen (Ansprechrate 81 %
vs. 31 %, OS nach 12 Monaten 92 % vs. 80 %)
[61]. Auch bei Idelalisib ist das Ansprechen
unabhängig von klinischen und genetischen
Risikofaktoren. Hauptnebenwirkungen (Grad 3)
von Idelalisib sind Neutropenie (27 %), Diarrhoe (13 %), welche im Mittel nach 6 Monaten
496
auftritt, Transaminasenerhöhungen (13 %) und
Pneumonie (7 %). Insbesondere die spät auftretende Diarrhoe kann für den älteren Patienten eine schwere Beeinträchtigung mit der
Gefahr der Dehydratation sein.
Chlorambucil alleine kann nach wie vor bei sehr
alten, komorbiden Patienten mit Kontraindikation gegen monoklonale CD20-Antikörper
eingesetzt werden. Weder Fludarabin noch
Bendamustin als Monotherapie konnte das Gesamtüberleben bei alten Patienten im Vergleich
mit Chlorambucil verbessern [62, 63].
„„Fazit für die Praxis
• Lymphome sind durch eine klinische und
biologische Heterogenität gekennzeichnet.
Das klinische Bild reicht vom asymptomatischen bis zum schwer kranken Patienten
mit ausgeprägter B-Symptomatik (Fieber,
Gewichtsverlust, Nachtschweiß).
• Bei aggressiven Lymphomen ist das Therapieziel auch bei älteren Patienten grundsätzlich kurativ. Erst nach Durchführung
einer Vorphasentherapie (100 mg Prednison
über 7 Tage) darf eine definitive Therapieentscheidung getroffen werden.
• Ein geriatrisches Screening kann bei der
Therapieentscheidung helfen, ein geeignetes Instrument ist der G8-Fragebogen.
• Beim aggressiven Lymphom ist das klassische R-CHOP-Schema der Therapiestandart,
altersadaptierte oder anthrazyklinfreie
Schemata haben schlechtere Ansprech- und
Heilungsraten.
• Beim indolenten Lymphom im fortgeschrittenen Stadium ist das Therapieziel ein möglichst langes Überleben bei guter Lebensqualität und nebenwirkungsarmer Therapie
zu erreichen.
• Neuere nebenwirkungsärmere Therapieoptionen (Bcl-2-, PI3kδ-, BTK-Inhibitoren), im
Vergleich zu der »klassischen« Chemothera-
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
pie, stehen bereits für die Zweitlinientherapie zur Verfügung.
• Bei der CLL richtet sich die Auswahl der Therapie nach der Fitness des Patienten und
den Risikofaktoren (p53-Mutation, 17p-Deletion).
„„Zusammenfassung
Lymphome treten gehäuft im höheren Lebensalter auf, der Erkrankungsgipfel liegt
bei 64 – 75 Jahren. Lymphome stellen eine
sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen
dar, die sowohl aus B- wie auch aus T-Zellen
hervorgehen können. Die B-Zell-Lymphome
sind mit 85 % die am häufigsten auftretenden
Non-Hodgkin-Lymphome, die T-Zell-Lymphome machen nur einen kleinen Teil aus (15 %).
Die B-Zell-Lymphome zählen damit zu den 6
häufigsten Tumoren in der Welt und den am
häufigsten vorkommenden hämatologischen
Tumoren. Lymphome werden in »indolente«
bzw. »niedrigmaligne« und »aggressive« bzw.
»hochmaligne« Lymphome in Abhängigkeit
von ihrem klinischen Verhalten und morphologischen Charakteristika eingeteilt. Klinisch
führend ist oft die Lymphknotenschwellung,
zum Teil sind die ersten Symptome oft unspezifisch mit Müdigkeit, Abgeschlagenheit
und Inappetenz oder es tritt eine klassische
B-Symptomatik auf (Fieber, Gewichtsverlust,
Nachtschweiß). Aufgrund der Heterogenität
der Lymphome gibt es keinen einheitlichen
Therapiestandard. Die Therapie richtet sich
nach der Histologie, dem Stadium, dem Allgemeinzustand und dem Alter des Patienten
und den Prognosefaktoren. Häufig werden unterschiedliche Therapieprinzipien kombiniert
um ein optimales Ansprechen zu erreichen
(z. B. Chemotherapie und Antikörper- oder
Strahlentherapie). Grundsätzlich muss in der
Therapie zwischen aggressiven und indolenten Lymphomen unterschieden werden. Die
B-CLL nimmt eine Sonderstellung ein, da hier
bereits mehrere Antikörper und Kinaseinhibitoren für die Therapie zur Verfügung stehen.
Die Auswahl der Behandlungsart ist daher vom
Nebenwirkungsspektrum der einzelnen Subs-
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
tanzen und dem Allgemeinzustand abhängig.
Bei älteren Patienten mit aggressivem Lymphom ist das Therapieziel grundsätzlich kurativ während indolente Lymphome nur bei
Symptomen therapiert werden. Gleichzeitig
müssen Komorbiditäten und soziale Faktoren
sowie Einschränkungen im täglichen Leben
in diesem Patientenkollektiv bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden. Eine
Entscheidungshilfe können sogenannte geriatrische Assessments liefern, die Entscheidung
liegt jedoch beim behandelnden Arzt und muss
individuell für und mit dem jeweiligen Patienten getroffen werden.
Hohloch K, Zettl F:
Treatment concepts for lymphoma in the
elderly
Summary: Lymphomas in elderly patients are
frequent with a peak between 64-75 years.
Lymphomas are a very heterogeneous group
of diseases deriving from B- or T-cells. Most
lymphomas are B-cell lymphomas (85 %),
T-cell lymphomas are very rare accounting
for only 15 % of all lymphomas. B-cell lymphomas are the 6 most frequent disease in
the world and the most frequent hematologic
tumor. Lymphomas are distinguished in “indolent” or “low-grade” and “aggressive” or
“high-grade” lymphomas due to their clinical
course and the morphological characteristics.
Lymphadenopathy may be a leading symptom
but often fatigue, lassitude and anorexia
are unspecific symptoms of lymphoma disease or the classical B-symptoms (fever, loss
of weight, night sweats) occur. Due to the
heterogeneous character of the lymphomas,
there is no consistent standard of therapy.
Therapy will be adjusted to histology, stage
of the disease, age, comorbidities, general
condition and prognostic factors. For optimal
treatment results, therapy modalities are often combined (chemotherapy and antibodies,
radiotherapy). Therapy for indolent and aggressive lymphoma is generally different. For
497
elderly patients therapy for aggressive lymphoma should be considered curative, whereas indolent lymphomas are only treated when
symptoms occur. In addition, comorbidities,
social factors and limitations in daily routine
must be incorporated in the treatment decision in this special group of elderly patients.
A decision making support may be the geriatric assessments, but the treating physician
should make the treatment decision together
with the elderly patient.
9. Lichtman SM, Boparai MK. Anticancer drug therapy
in the older cancer patient: pharmacology and polypharmacy. Curr Treat Options Oncol 2008; 9: 191 – 203.
10.Singh JC, Lichtman SM. Effect of age on drug metabolism in women with breast cancer. Expert Opin Drug
Metab Toxicol 2015; 11: 757 – 766.
11.Pfreundschuh M, Muller C, Zeynalova S, Kuhnt E, Wiesen MH, Held G, et al. Suboptimal dosing of rituximab in
male and female patients with DLBCL. Blood 2014; 123:
640 – 646.
12.Sarkozy C, Salles G, Falandry C. The biology of aging
and lymphoma: a complex interplay. Curr Oncol Rep 2015;
Keywords: Lymphomas – elderly patients –
­diagnosis – therapy
17: 32.
13.Hurria A, Levit LA, Dale W, Mohile SG, Muss HB,
Fehrenbacher L, et al. Improving the Evidence Base for
Treating Older Adults With Cancer: American Society
Literatur
of Clinical Oncology Statement. J Clin Oncol 2015; 33:
3826 – 3833.
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers
14.Puts MT, Santos B, Hardt J, Monette J, Girre V, Atena-
C, Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality world-
fu EG, et al. An update on a systematic review of the use
wide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN
of geriatric assessment for older adults in oncology. Ann
2012. Int J Cancer 2015; 136: E359 – 386.
Oncol 2014; 25: 307 – 315.
2. Swerdlow AJ. Epidemiology of Hodgkin‘s disease and
15.Wildiers H, Heeren P, Puts M, Topinkova E, Jans-
non-Hodgkin‘s lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging
sen-Heijnen ML, Extermann M, et al. International Soci-
2003; 30 Suppl 1: S3 – 12.
ety of Geriatric Oncology consensus on geriatric assess-
3. Swerdlow SH. Lymphoma classification and the tools
ment in older patients with cancer. J Clin Oncol 2014;
of our trade: an introduction to the 2012 USCAP Long
32: 2595 – 2603.
Course. Mod Pathol 2013; 26 Suppl 1: S1 – 14.
16.Bellera CA, Rainfray M, Mathoulin-Pelissier S, Mer-
4. A clinical evaluation of the International Lymphoma
tens C, Delva F, Fonck M, et al. Screening older cancer
Study Group classification of non-Hodgkin‘s lymphoma.
patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening
The Non-Hodgkin‘s Lymphoma Classification Project.
tool. Ann Oncol 2012; 23: 2166 – 2172.
Blood 1997; 89: 3909 – 3918.
17. Decoster L, Van Puyvelde K, Mohile S, Wedding U,
5. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Ca-
Basso U, Colloca G, et al. Screening tools for multidimen-
nellos GP, Young RC, et al. Report of a committee con-
sional health problems warranting a geriatric assessment
vened to discuss the evaluation and staging of patients
in older cancer patients: an update on SIOG recommenda-
with Hodgkin‘s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol
tionsdagger. Ann Oncol 2015; 26: 288 – 300.
1989; 7: 1630 – 1636.
18.Spina M, Balzarotti M, Uziel L, Ferreri AJ, Fratino L,
6. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tu-
Magagnoli M, et al. Modulated chemotherapy according
biana M. Report of the Committee on Hodgkin‘s Disease
to modified comprehensive geriatric assessment in 100
Staging Classification. Cancer Res 1971; 31: 1860 – 1861.
consecutive elderly patients with diffuse large B-cell
7. A predictive model for aggressive non-Hodgkin‘s
lymphoma. Oncologist 2012; 17: 838 – 846.
lymphoma. The International Non-Hodgkin‘s Lympho-
19. Tucci A, Ferrari S, Bottelli C, Borlenghi E, Drera M,
ma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:
Rossi G. A comprehensive geriatric assessment is more
987 – 994.
effective than clinical judgment to identify elderly diffu-
8. Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, Gordon LI, Lacasce
se large cell lymphoma patients who benefit from aggres-
AS, Crosby-Thompson A, et al. An enhanced Internatio-
sive therapy. Cancer 2009; 115: 4547 – 4553.
nal Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffu-
20.Merli F, Luminari S, Rossi G, Mammi C, Marcheselli
se large B-cell lymphoma treated in the rituximab era.
L, Ferrari A, et al. Outcome of frail elderly patients with
Blood 2014; 123: 837 – 842.
diffuse large B-cell lymphoma prospectively identified
498
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
by Comprehensive Geriatric Assessment: results from a
treated with abbreviated chemoimmunotherapy alone.
study of the Fondazione Italiana Linfomi. Leukemia &
Blood 2007; 110: 242a.
lymphoma 2014; 55: 38 – 43.
30.Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, Thyss A, Emile JF,
21.Baumann T, Delgado J, Santacruz R, Martinez-Trillos
Castaigne S, et al. Attenuated immunochemotherapy regi-
A, Royo C, Navarro A, et al. Chronic lymphocytic leukemia
men (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years
in the elderly: clinico-biological features, outcomes, and
with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, sing-
proposal of a prognostic model. Haematologica 2014; 99:
le-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2011; 12: 460 – 468.
1599 – 1604.
31.Weidmann E, Neumann A, Fauth F, Atmaca A, Al-Bat-
22.Goede V, Cramer P, Busch R, Bergmann M, Stauch M,
ran SE, Pauligk C, et al. Phase II study of bendamustine
Hopfinger G, et al. Interactions between comorbidity and
in combination with rituximab as first-line treatment in
treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of
patients 80 years or older with aggressive B-cell lympho-
German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group tri-
mas. Ann Oncol 2011; 22: 1839 – 1844.
als. Haematologica 2014; 99: 1095 – 1100.
32.Fields PA, Linch DC. Treatment of the elderly patient
23.Pfreundschuh M. How I treat elderly patients
with diffuse large B cell lymphoma. Br J Haematol 2012;
with diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2010; 116:
157: 159 – 170.
5103 – 5110.
33.Ghielmini M, Vitolo U, Kimby E, Montoto S, Walews-
24.Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M, Schmits R, Fel-
ki J, Pfreundschuh M, et al. ESMO Guidelines consensus
ler AC, Rube C, et al. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemo-
conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse
therapy with or without etoposide for the treatment of el-
large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL)
derly patients with aggressive lymphomas: results of the
and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Ann Oncol 2013;
NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104: 634 – 641.
24: 561 – 576.
25.Feugier P, Van HA, Sebban C, Solal-Celigny P, Bouab-
34.Ardeshna KM, Smith P, Norton A, Hancock BW, Hoskin
dallah R, Ferme C, et al. Long-term results of the R-CHOP
PJ, MacLennan KA, et al. Long-term effect of a watch
study in the treatment of elderly patients with diffuse
and wait policy versus immediate systemic treatment for
large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d‘Etude des
asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a
Lymphomes de l‘Adulte. J Clin Oncol 2005; 23: 4117 – 4126.
randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 516 – 522.
26.Pfreundschuh M, Trümper L, Gill D, Österborg A, Loeff-
35.Brice P, Bastion Y, Lepage E, Brousse N, Haioun C,
ler M. First Analysis of the Completed Mabthera Internati-
Moreau P, et al. Comparison in low-tumor-burden follicu-
onal (MInT) Trial in Young Patients with Low-Risk Diffuse
lar lymphomas between an initial no-treatment policy,
Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Addition of Rituximab to
prednimustine, or interferon alfa: a randomized study
a CHOP-Like Regimen Significantly Improves Outcome of
from the Groupe d‘Etude des Lymphomes Folliculaires.
All Patients with the Identification of a Very Favorable
Groupe d‘Etude des Lymphomes de l‘Adulte. J Clin Oncol
Subgroup with IPI=O and No Bulky Disease. Blood 2004;
1997; 15: 1110 – 1117.
104: 48a – a.
36.Young RC, Longo DL, Glatstein E, Ihde DC, Jaffe ES,
27. Pfreundschuh M, Poeschel V, Zeynalova S, Hanel M,
DeVita VT, Jr. The treatment of indolent lymphomas:
Held G, Schmitz N, et al. Optimization of rituximab for the
watchful waiting v aggressive combined modality treat-
treatment of diffuse large B-cell lymphoma (II): extended
ment. Semin Hematol 1988; 25 (Suppl 2): 11 – 16.
rituximab exposure time in the SMARTE-R-CHOP-14 trial
37. Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, Tendler CL,
of the german high-grade non-Hodgkin lymphoma study
Brice P, Haioun C, et al. Doxorubicin-containing regimen
group. J Clin Oncol 2014; 32: 4127 – 4133.
with or without interferon alfa-2b for advanced follicular
28.Cunningham D, Smith P, Mouncey P, Qian W, Jack AS,
lymphomas: final analysis of survival and toxicity in the
Pocock C, Ardeshna K, Radford JA, Davies AJ, McMillan A,
Groupe d‘Etude des Lymphomes Folliculaires 86 Trial. J
Linch MD. R-CHOP14 versus R-CHOP21: Result of a rando-
Clin Oncol 1998; 16: 2332 – 2338.
mized phase III trial for the treatment of patients with
38.Lowry L, Ardeshna KM. Has single-agent rituximab
newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lym-
replaced watch-and-wait for a patient with asympto-
phoma. J Clin Oncol. 2011; 29.
matic low-grade follicular lymphoma? Cancer J 2012; 18:
29.Sehn L, Savage KJ, Hoskins P, et al. Limited-stage dif-
390 – 395.
fuse large B cell lymphoma patients with a negative PET
39.Salles G, Mounier N, de GS, Morschhauser F, Doyen C,
scan following three cycles of R-CHOP can be effectively
Rossi JF, et al. Rituximab combined with chemotherapy
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
499
and interferon in follicular lymphoma patients: results
48.Scholz CW, Pinto A, Linkesch W, Linden O, Viardot
of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112:
A, Keller U, et al. (90)Yttrium-ibritumomab-tiuxetan as
4824 – 4831.
first-line treatment for follicular lymphoma: 30 months
40.Herold M, Haas A, Srock S, Neser S, Al-Ali KH, Neu-
of follow-up data from an international multicenter
bauer A, et al. Rituximab added to first-line mitoxan-
phase II clinical trial. J Clin Oncol 2013; 31: 308 – 313.
trone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy
49. Witzig TE, Nowakowski GS, Habermann TM, Goy A,
followed by interferon maintenance prolongs survival in
Hernandez-Ilizaliturri FJ, Chiappella A, et al. A com-
patients with advanced follicular lymphoma: an East Ger-
prehensive review of lenalidomide therapy for B-cell
man Study Group Hematology and Oncology Study. J Clin
non-Hodgkin lymphoma. Ann Oncol 2015; 26: 1667 – 1677.
Oncol 2007; 25: 1986 – 1992.
50.Tuscano JM, Dutia M, Chee K, Brunson A, Reed-Pea-
41.Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, Schmitz N,
se C, Abedi M, et al. Lenalidomide plus rituximab can
Lengfelder E, Schmits R, et al. Frontline therapy with
produce durable clinical responses in patients with re-
rituximab added to the combination of cyclophospha-
lapsed or refractory, indolent non-Hodgkin lymphoma.
mide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP)
Br J Haematol 2014; 165: 375 – 381.
significantly improves the outcome for patients with ad-
51.Salles G, Seymour JF, Offner F, Lopez-Guillermo A,
vanced-stage follicular lymphoma compared with therapy
Belada D, Xerri L, et al. Rituximab maintenance for 2
with CHOP alone: results of a prospective randomized
years in patients with high tumour burden follicular
study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group.
lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy
Blood 2005; 106: 3725 – 3732.
(PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet
42.Marcus R, Imrie K, Solal-Celigny P, Catalano JV, Dmos-
2011; 377: 42 – 51.
zynska A, Raposo JC, et al. Phase III study of R-CVP com-
52.Vidal L, Gafter-Gvili A, Leibovici L, Dreyling M, Ghiel-
pared with cyclophosphamide, vincristine, and predniso-
mini M, Hsu Schmitz SF, et al. Rituximab maintenance for
ne alone in patients with previously untreated advanced
the treatment of patients with follicular lymphoma: sys-
follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 4579 – 4586.
tematic review and meta-analysis of randomized trials. J
43.Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, Skoetz N, Reiser M,
Natl Cancer Inst 2009; 101: 248 – 255.
Kober T, et al. Immunochemotherapy with rituximab
53.Morschhauser F, Radford J, Van HA, Vitolo U, Sou-
and overall survival in patients with indolent or mantle
beyran P, Tilly H, et al. Phase III trial of consolidation
cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis.
therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compa-
J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706 – 714.
red with no additional therapy after first remission in
44.Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, Banat GA,
advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26:
von GU, Losem C, et al. Bendamustine plus rituximab
5156 – 5164.
versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for
54.Miller BW, Przepiorka D, de Claro RA, Lee K, Nie L,
patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an
Simpson N, et al. FDA approval: idelalisib monotherapy
open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-infe-
for the treatment of patients with follicular lymphoma
riority trial. Lancet 2013; 381: 1203 – 1210.
and small lymphocytic lymphoma. Clin Cancer Res 2015;
45.Flinn IW, van der Jagt R, Kahl BS, Wood P, Hawkins
21: 1525 – 1529.
TE, Macdonald D, et al. Randomized trial of bendamus-
55.Reagan PM, Friedberg JW. Follicular lymphoma: first-
tine-rituximab or R-CHOP/R-CVP in first-line treatment
line treatment without chemotherapy for follicular lym-
of indolent NHL or MCL: the BRIGHT study. Blood 2014;
phoma. Curr Treat Options Oncol 2015; 16: 32.
123: 2944 – 2952.
56.Shanafelt TD, Rabe KG, Kay NE, Zent CS, Jelinek DF,
46.Martinelli G, Schmitz SF, Utiger U, Cerny T, Hess
Reinalda MS, et al. Age at diagnosis and the utility of
U, Bassi S, et al. Long-term follow-up of patients with
prognostic testing in patients with chronic lymphocytic
follicular lymphoma receiving single-agent rituximab at
leukemia. Cancer 2010; 116: 4777 – 4787.
two different schedules in trial SAKK 35/98. J Clin Oncol
57.Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B,
2010; 28: 4480 – 4484.
Wendtner CM, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in
47.Kaminski MS, Tuck M, Estes J, Kolstad A, Ross CW,
patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J
Zasadny K, et al. 131I-tositumomab therapy as initial
Med 2014; 370: 1101 – 1110.
treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005;
58.Byrd JC, Brown JR, O‘Brien S, Barrientos JC, Kay NE,
352: 441 – 449.
Reddy NM, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previ-
500
2016 Band 56 / 3 internistische praxis
ously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med
2014; 371: 213 – 223.
59.Byrd JC, O‘Brien S, James DF. Ibrutinib in relapsed
chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369:
1278 – 1279.
60.O‘Brien S, Furman RR, Coutre SE, Sharman JP, Burger JA, Blum KA, et al. Ibrutinib as initial therapy for
Interessenkonflikt: Frau PD Dr. Hohloch erklärt, dass Verbindungen zu den Firmen Gilead
(Idelalisib) und Roche (GA-101; Obinutuzumab)
durch Advisory Board bestehen. Herr Dr. Zettl
erklärt, dass Verbindungen zur Firma Roche
(Mabthera, Gazyvaro) durch Unterstützung bei
Kongressbesuchen bestehen.
elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or
small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 48 – 58.
61.Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel
JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed
chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014; 370:
997 – 1007.
62.Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, Stauch M,
Bergmann MA, Ritgen M, et al. First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a
major benefit for elderly patients with advanced chronic
lymphocytic leukemia. Blood 2009; 114: 3382 – 3391.
63.Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, Liberati A, Loscertales J, Herbrecht R, et al. Phase III randomized
study of bendamustine compared with chlorambucil in
previously untreated patients with chronic lymphocytic
Priv.-Doz. Dr. Karin Hohloch
Abteilung Hämatologie und Onkologie
Kantonsspital Graubünden Chur
Loëstrasse 170
Ch-7000 Chur
leukemia. J Clin Oncol 2009; 27: 4378 – 4384.
64.Soubeyran P, Bellera CA, Gregoire F, et al. Validation
of a screening test for elderly patients in oncology. J Clin
[email protected]
[email protected]
Oncol 2008; 26: 15S.
internistische praxis 2016 Band 56 / 3
501
CME
cm
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mg
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„ Zertifizierung und Teilnahmebedingungen
Behandlungsstrategie
bei Lymphomen
im höheren Alter
CME-Board
Auer J, Braunau
Beuers U, Amsterdam
Borkhardt A, Düsseldorf
Diener HC, Essen
Möhrle W, Gräfeling
Pankow W, Berlin
Pfeifer M, Bad Pyrmont
Ritter MM, Berlin (Schriftleiter)
Römer W von, München
Schäfer H, Völklingen
Schmeling-Kludas C, Rosengarten
Wahrburg U, Münster
Wesiack W, Hamburg
Zachoval R, München
K. Hohloch, F. Zettl
Diese Fortbildungseinheit wird von der Bayerischen Landesärztekammer für die zertifizierte Fortbildung in der Kategorie I (Tutoriell unterstützte
Online-Fortbildungsmaßnahme) anerkannt. Bei
richtiger Beantwortung von mindestens 70 % der
Fragen erhalten Sie bis zu 4 Fortbildungspunkte.
CME-Punkte werden im Rahmen von Äquivalenzregelungen auch von den anderen Landesärztekammern und der Österreichischen Ärztekammer
anerkannt.
„ CME-Online-Teilnahme
Für die Teilnahme an den CME-Fortbildungseinheiten müssen Sie sich einmalig im CME-Online-Portal der Mediengruppe Oberfranken Fachverlage registrieren:
cme.mgo-fachverlage.de
Nach Freischaltung können Sie auf diese Fortbildungseinheit sowie auf alle anderen im
CME-Online-Portal zur Verfügung gestellten Fortbildungsmodule zugreifen und zusätzliche Fortbildungspunkte erwerben.
Diese zertifizierte Fortbildung ist 12 Monate auf
cme.mgo-fachverlage.de verfügbar. Dort erfahren Sie auch den genauen Teilnahmeschluss.
internistische praxis 56/3, 483–501 (2016)
Ihr Testergebnis und die Teilnahmebescheinigung
erhalten Sie sofort nach Absenden des Tests. Die
zuerkannten CMEPunkte werden automatisch an
die für Sie zuständige Landesärztekammer weitergeleitet.
cme.mgo-fachverlage.de
Eine Übermittlung von Testbögen auf dem Postweg ist nicht mehr möglich!