Clomipramin Sandoz® 75 mg Retardtabletten

Fachinformation
Clomipramin Sandoz ® 75 mg
Retardtabletten
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten
2. Qualitative und quantitative
Zusammensetzung
Wirkstoff: Clomipraminhydrochlorid
Eine Retardtablette enthält 75 mg Clomipraminhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil: 0,24 mg Macrogolglycerolhydroxystearat/Retardtablette
Die vollständige Auflistung der sonstigen
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Retardtablette
Rosafarbene, kapselförmige, bikonvexe Retardtabletten mit einer Bruchkerbe auf beiden Seiten und dem Aufdruck „GD“ auf einer
Seite.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Episoden einer Major Depression
Zwangsstörungen
Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie
4.2 Dosierung,
Art und Dauer der Anwendung
Die Tabletten dürfen nicht zerkleinert werden.
Episoden einer Major Depression, Zwangsstörungen
Die Dosierung und die Art der Anwendung
sollten individuell der Erkrankung des Patienten angepasst werden. Das Ziel ist, eine
optimale Wirksamkeit bei niedrigstmöglicher
Dosierung, die vorsichtig gesteigert werden
kann, zu erreichen, vor allem bei älteren
Patienten oder (vegetativ labilen, depressiven) Jugendlichen, die im Allgemeinen stärker auf Clomipramin ansprechen als Erwachsene der mittleren Altersgruppen.
Die Tabletten können an der Bruchkerbe in
zwei Hälften geteilt werden, dürfen aber an
keiner anderen Stelle gebrochen werden.
Die ganzen oder halben Tabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen.
Juni 2010
Die Behandlung wird mit 1 Retardtablette zu
75 mg täglich (bevorzugt am Abend) begonnen und die Dosierung daraufhin schrittweise während der ersten Woche auf täglich
2 Retardtabletten zu 75 mg gesteigert. In
schweren Fällen kann die Dosierung auf
bis zu maximal 250 mg täglich erhöht werden. Bei einer üblicherweise ausreichenden
Dosis (1 Retardtablette zu 75 mg täglich)
stellt sich eine therapeutische Verbesserung
nach 2 – 4 Wochen ein. Bleibt eine solche
Besserung aus, kann die Dosierung bis zur
Höchstdosis gesteigert werden. Lässt sich
dadurch noch keine Besserung erzielen, ist
eine weitere Behandlung nicht sinnvoll.
Bei zufriedenstellender Besserung sollte die
Behandlung mit der gleichen Dosierung für
mindestens 4 Wochen fortgesetzt werden.
Danach kann die Dosierung im Allgemeinen
schrittweise, z. B. durch Halbierung der Dosis, verringert werden, soweit es nicht zum
Wiederauftreten der Symptome kommt.
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Die Therapie sollte möglichst so lange weitergeführt werden, bis der Patient 4 – 6 Monate völlig symptomfrei ist. Danach soll die
Behandlung bei ausschleichender Dosierung beendet werden.
Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie
Zu Behandlungsbeginn ist die tägliche
Dosis 10 – 25 mg, die innerhalb von ein oder
zwei Wochen auf 75 – 100 mg pro Tag erhöht
werden kann.
In einigen Fällen kann es während der ersten beiden Behandlungswochen zu einer
Verschlechterung der Symptome kommen.
In diesem Fall kann eine Dosisreduktion auf
10 mg erwogen werden, anschließend wird
die Dosis wieder langsam gesteigert. Die
erforderliche Erhaltungsdosis ist individuell
verschieden und liegt zwischen 25 und
200 mg täglich.
Nicht alle der oben genannten Dosierungen
lassen sich mit den Tabletten zu 75 mg
realisieren. Die bei dieser Darreichungsform
geringste mögliche Dosis beträgt 37,5 mg
(eine halbe Tablette). Für niedrigere Dosierungen ist auf überzogene Tabletten mit
10 bzw. 25 mg Clomipraminhydrochlorid zurückzugreifen.
Es empfiehlt sich, die Behandlung nicht vor
Ablauf von 6 Monaten abzubrechen und die
Therapie nach dieser Zeit ausschleichend zu
beenden.
Falls bei diesem Krankheitsbild zunächst
eine Benzodiazepin-Therapie aufgenommen
wurde, sollte diese schrittweise reduziert
und die Clomipraminhydrochlorid-Dosierung im Gegenzug schrittweise erhöht werden, bis die gewünschte therapeutische
Wirkung erreicht wird.
Ältere Patienten
Die generell bei älteren Patienten zur Anwendung kommenden niedrigen Dosierungen lassen sich mit Clomipramin Sandoz
75 mg Retardtabletten nicht realisieren. Hierfür stehen überzogene Tabletten mit 10 bzw.
25 mg Clomipraminhydrochlorid zur Verfügung.
Kinder
Die generell bei Kindern zur Anwendung
kommenden niedrigen Dosierungen lassen
sich mit Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten nicht realisieren. Hierfür stehen
überzogene Tabletten mit 10 bzw. 25 mg
Clomipraminhydrochlorid zur Verfügung.
Leber- und Nierenfunktionseinschränkung
Hier sind niedrigere Dosierungen erforderlich (siehe 5.2).
Art der Anwendung
Entsprechend dem pharmakokinetischen
Profil kann dieses Präparat einmal täglich
mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen
werden.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit Clomipramin ist eine eventuell bestehende Hypokaliämie zu behandeln, und bei Risikopatienten wird ein EKG empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe oder Kreuz-
allergie gegenüber trizyklischen Antidepressiva der Dibenzoazepin-Gruppe.
Frischer Myokardinfarkt
Clomipraminhydrochlorid darf nicht gemeinsam mit MAO-Hemmern oder weniger als
14 Tage nach Absetzen einer MAO-Hemmer-Therapie angewendet werden (siehe 4.5
„Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Auch die gleichzeitige Anwendung eines
selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmers
wie Moclobemid ist kontraindiziert (siehe 4.4
„Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
für die Anwendung“).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
In folgenden Fällen ist Vorsicht bei der
Dosierung und regelmäßige, gründliche
Überwachung geboten:
Herabgesetzte Krampfschwelle
Es ist bekannt, dass trizyklische Antidepressiva die Krampfschwelle herabsetzen. Daher
sollte Clomipraminhydrochlorid bei Patienten mit Epilepsie bzw. bei Vorliegen anderer
prädisponierender Faktoren, wie Hirnschädigung unterschiedlicher Genese, gleichzeitiger Gabe von Neuroleptika, Alkoholentzug
oder Absetzen eines Arzneimittels mit antikonvulsiver Wirkung (z. B. Benzodiazepin)
mit äußerster Vorsicht eingesetzt werden.
Krampfanfälle scheinen dosisabhängig aufzutreten. Daher sollte die empfohlene Gesamttagesdosis von Clomipraminhydrochlorid nicht überschritten werden.
Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Lebererkrankung
empfiehlt sich die regelmäßige Kontrolle
der Leberenzyme.
Miktionsstörungen (z. B. bei Prostatahyperplasie)
Harnverhaltung infolge der anticholinergen
Eigenschaften von Clomipramin.
Herz-Kreislauferkrankungen wie Herzinsuffizienz, AV-Block (Grad I bis III) oder
Arrhythmien, Überleitungsstörungen, verlängerte Reizleitungszeit usw. Vorsicht ist besonders bei älteren Patienten geboten.
Kontrollen der kardiovaskulären Funktionen
und des EKGs sind angezeigt bei Patienten,
bei denen ein erhöhtes Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls besteht, wie z. B.
bei:
– Überdosierung
– Hinweisen auf ein angeborenes langes
QT-Syndrom
– klinisch relevanter Bradykardie
– Störungen des Elektrolythaushalts wie
Hypokaliämie und Hypomagnesiämie
– Leber- und Nierenfunktionsstörungen
– der Anwendung von Arzneimitteln,
• die eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Clomipramin bewirken
können (SSRI),
• eine kaliuretische Wirkung besitzen
(Diuretika)
• oder die Wirkung von Clomipramin
verstärken, wie beispielsweise Antiarrhythmika der Klassen I und III, Neuroleptika und andere trizyklische Antidepressiva (siehe 4.5 „Wechselwirkun1
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75 mg
gen mit anderen Arzneimitteln und
sonstige Wechselwirkungen“).
Niedriger Blutdruck
Vor Beginn der Therapie mit Clomipraminhydrochlorid sollte der Blutdruck überprüft
werden, da es bei Patienten mit orthostatischer Dysregulation oder labilem Kreislauf
zu einem Blutdruckabfall kommen kann.
Schilddrüsenüberfunktion
Im Allgemeinen kann die Behandlung von
Patienten mit Schilddrüsenüberfunktion oder
gleichzeitiger Medikation mit Schilddrüsenpräparaten aufgrund der anticholinergen
Wirkung zu einer Verstärkung kardiovaskulärer Nebenwirkungen führen.
Akutes Engwinkelglaukom, erhöhter intraokularer Druck
Bei der Anwendung ist Vorsicht geboten.
Kontaktlinsen
Verminderte Tränenproduktion und verstärkte Schleimsekretion aufgrund der anticholinergen Effekte trizyklischer Antidepressiva
können bei Kontaktlinsenträgern zur Schädigung des Hornhautepithels führen.
Tumoren des Nebennierenmarks (z. B.
Phäochromozytom, Neuroblastom)
In diesen Fällen kann Clomipraminhydrochlorid eine hypertensive Krise auslösen.
Elektrokrampftherapie
Die gleichzeitige Anwendung trizyklischer
Antidepressiva bei Elektrokrampftherapie
sollte nur unter strenger Überwachung
durchgeführt werden.
Panikstörungen
Bei vielen Patienten mit Panikstörungen
kommt es zu Beginn einer Therapie mit
Clomipraminhydrochlorid zu verstärkten
Angstgefühlen. Dieser paradoxe initiale Anstieg der Angstgefühle ist in den ersten
Behandlungstagen besonders deutlich und
bildet sich üblicherweise innerhalb der ersten zwei Wochen zurück.
Karies
Unter Langzeitbehandlung mit trizyklischen
Antidepressiva wurde vermehrt Zahnkaries
beschrieben. Deshalb sollten regelmäßige
Kontrollen durchgeführt werden.
Psychosen
Werden Antidepressiva an Patienten mit
Schizophrenie oder anderen Zeichen einer
Psychose gegeben, muss mit einer Verstärkung der psychotischen Symptome gerechnet werden. Die Aktivierung einer Psychose
ist gelegentlich bei schizophrenen Patienten
beobachtet worden, die mit trizyklischen
Antidepressiva therapiert wurden. Paranoide
Vorstellungen können sich verstärken. Bei
entsprechend prädisponierten oder älteren
Patienten können trizyklische Antidepressiva
vor allem nachts pharmakogene (deliröse)
Psychosen auslösen, die sich innerhalb
weniger Tage nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden.
Werden depressive Phasen bei Patienten
mit bipolaren Affektstörungen behandelt,
können diese in eine manische Phase umschlagen. Es kann dann nötig werden, die
Behandlung abzubrechen und ein Präparat
zur Behandlung der Manie zu geben. Ist eine
solche Episode abgeklungen, kann die The2
rapie mit Clomipraminhydrochlorid falls erforderlich wieder aufgenommen werden.
Kinder und Jugendliche
Clomipramin sollte nicht zur Behandlung der
Depression bei Kindern und Jugendlichen
unter 18 Jahren angewendet werden. Studien zur Depression in dieser Altersgruppe
haben für die Wirkstoffklasse der trizyklischen Antidepressiva keine günstigen Wirkungen gezeigt. Untersuchungen mit anderen Antidepressiva haben ein mit diesen
Substanzen einhergehendes Risiko für suizidale Verhaltensweisen, Selbstverstümmelung und Feindseligkeit ergeben. Dieses
Risiko kann auch bei Clomipramin nicht
ausgeschlossen werden. Ferner geht Clomipramin in allen Altersgruppen mit einem
Risiko für kardiovaskuläre unerwünschte
Wirkungen einher. Darüber hinaus fehlen
Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern
und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum,
Reifung sowie kognitive Entwicklung und
Verhaltensentwicklung (siehe auch 4.8 „Nebenwirkungen“ und 4.9 „Überdosierung“).
Suizid/Suizidgedanken oder klinische
Verschlechterung
Depressive Erkrankungen sind mit einem
erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse)
verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht,
bis es zu einer signifikanten Linderung der
Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten
daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige
klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen
kann.
Andere psychiatrische Erkrankungen, für die
Clomipramin Sandoz verschrieben wird,
können ebenso mit einem erhöhten Risiko
für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen
zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression)
auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten
werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.
Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der
Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten,
ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter
25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen,
ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten
im Vergleich zu Placebo.
Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor
allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko,
insbesondere zu Beginn der Behandlung
und nach Dosisanpassungen einhergehen.
Patienten (und deren Betreuer) sind auf die
Notwendigkeit einer Überwachung hinsicht-
lich jeder klinischen Verschlechterung, des
Auftretens von suizidalem Verhalten oder
Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten
unverzüglich medizinischen Rat einholen,
wenn derartige Symptome auftreten.
Aufgrund der Suizidgefahr, vor allem zu
Beginn der Behandlung, sollte das Antidepressivum lediglich in begrenzter Menge an
Patienten abgegeben werden. Die Suizidgefährdung gehört zum Krankheitsbild der
schweren Depression. Eine Behandlung in
einer psychiatrischen Einrichtung sollte
gründlich erwogen werden. Zu Beginn der
Behandlung kann eine gleichzeitige Gabe
von Benzodiazepinen oder Neuroleptika erforderlich sein.
Chirurgische Eingriffe
Vor einer Narkose oder Lokalanästhesie
sollte der Anästhesist über die Therapie
mit Clomipraminhydrochlorid informiert werden (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Blutbild
Auch wenn nur in Einzelfällen Veränderungen der Leukozytenzahlen während einer
Therapie mit Clomipraminhydrochlorid gemeldet wurden, sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert und der Patient speziell während der ersten Behandlungsmonate und
bei Langzeittherapie auf Symptome wie Fieber und Halsschmerzen untersucht werden.
Beenden der Therapie
Obwohl Antidepressiva keine Abhängigkeit
erzeugen, kann ein abruptes Absetzen der
Behandlung nach Langzeitgabe Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerzen und
Unwohlsein auslösen (siehe 4.8 „Nebenwirkungen“). Daher sollte ein abruptes Absetzen vermieden werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten reagieren oft empfindlicher
auf Antidepressiva; so kann es vor allem zur
orthostatischen Dysregulation und zu anticholinergen Nebenwirkungen kommen.
Obstipation
Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer
Obstipation geboten. Eine Behandlung mit
trizyklischen Antidepressiva kann speziell
bei älteren oder bettlägerigen Patienten einen paralytischen Ileus verursachen.
MAO-Hemmer
Bei Umstellung der Behandlung von einem
reversiblen MAO-Hemmer auf Clomipraminhydrochlorid sind die Anweisungen der
Fachinformation für den reversiblen MAOHemmer zu beachten. Bei Umstellung von
Clomipraminhydrochlorid auf einen reversiblen MAO-Hemmer, sollte eine Auswaschphase eingehalten werden. Die Länge dieser
Phase hängt von der Halbwertszeit des
betreffenden MAO-Hemmers bei der jeweiligen Patientenpopulation ab (für Clomipraminhydrochlorid wird eine Auswaschphase
von 2 Wochen empfohlen) (siehe Abschnitte
4.3 und 4.5).
Von der Anwendung von Clomipraminhydrochlorid in Kombination mit Alkohol, zentralwirkenden blutdrucksenkenden Mitteln
und Sympathomimetika wird abgeraten (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arz007534-C973 – Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten – u
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neimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten
enthalten Macrogolglycerolhydroxystearat
und können daher Magenverstimmung
und Durchfall hervorrufen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen
MAO-Hemmer
Die Behandlung mit Clomipraminhydrochlorid sollte frühestens 2 Wochen nach Absetzen eines MAO-Hemmers aufgenommen
werden (ansonsten besteht die Gefahr
schwerwiegender Reaktionen wie hypertensive Krise, Hyperpyrexie, Myoklonie, Erregung, Krämpfe, Delirium und Koma). Dasselbe gilt, wenn ein MAO-Hemmer nach
vorheriger Therapie mit Clomipraminhydrochlorid angewendet wird. In beiden Fällen
soll eine Behandlung mit Clomipraminhydrochlorid bzw. einem MAO-Hemmer mit
niedriger Anfangsdosierung begonnen,
schrittweise gesteigert und auf ihre Auswirkungen überwacht werden.
Es gibt Gründe zur Annahme, dass Clomipraminhydrochlorid bereits 24 Stunden
nach einem reversiblen, selektiven MAO-AHemmer wie Moclobemid angewendet werden kann, die zweiwöchige Auswaschphase
muss jedoch beachtet werden, wenn ein
selektiver MAO-A-Hemmer nach einer Clomipraminhydrochlorid-Therapie eingesetzt
werden soll (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Zentralwirksame Antihypertensiva
Clomipraminhydrochlorid kann den blutdrucksenkenden Effekt zentralwirksamer
Substanzen wie Clonidin, Guanethidin, Reserpin und Alpha-Methyldopa verringern
oder aufheben. Patienten, die gleichzeitig
wegen Hypertonie behandelt werden müssen, sollten daher ein Antihypertensivum
eines anderen Typs erhalten (z. B. Diuretika
oder Beta-Rezeptorenblocker).
Sympathikomimetika
Clomipraminhydrochlorid kann die kardiovaskulären Effekte von Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Ephedrin und Phenylephrin (z. B. in Lokalanästhetika) steigern.
Substanzen mit sedierender Wirkung
Die sedierende Wirkung von Antipsychotika,
Hypnotika, Sedativa, Anxiolytika, Antihistaminika, Narkotika und Alkohol wird potenziert genauso wie die Wirkung von Parasympatholytika. Die Einnahme von Alkohol
sollte vermieden werden. In den Fällen, in
denen eine gleichzeitige Anwendung dieser
Arzneimittel notwendig ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung dieser Arzneimittel
anzupassen.
Anticholinergika
Trizyklische Stoffe können die Wirkung anticholinerger Substanzen (wie Phenothiazin,
Antiparkinson-Mittel, Antihistaminika, Atropin, Biperiden) auf Auge, Zentralnervensystem, Darm und Blase verstärken.
Juni 2010
Antiarrhythmika der Klasse I,
blocker, Calciumantagonisten
Beta-
Die trizyklischen Antidepressiva besitzen
Eigenschaften der Antiarrhythmika der
Klasse I. Aufgrund der verstärkten Wirkung
auf die AV-Überleitungszeit und die negative
007534-C973 – Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten – u
Inotropie ist bei der kombinierten Anwendung mit Antiarrhythmika dieser Klasse, Antiarrhythmika der Klasse III (Amiodaron und
Sotalol),
Beta-Rezeptoren-blockierende
Sympatholytika oder Calciumantagonisten
(den Calciumeinstrom blockierende Substanzen, insbesondere Verapamil) Vorsicht
geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung von
Antiarrhythmika der Klasse I und Kaliumausschwemmenden Diuretika ist mit einer
Verzögerungswirkung auf die QT-Zeit zu
rechnen. In diesem Fall ist die SerumKaliumkonzentration innerhalb der üblichen
Grenzen zu halten.
Selektive
SerotoninwiederaufnahmeHemmer (SSRI)
Die gleichzeitige Gabe kann zu einem additiven Effekt auf das serotonerge System
führen. Fluoxetin und Fluvoxamin können
auch die Plasmakonzentration von Clomipramin erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clomipraminhydrochlorid mit anderen serotonergen Substanzen kann es
zum „Serotonin-Syndrom“ kommen.
Leberenzyminduktoren
Substanzen, die das hepatische Monooxygenase-Enzymsystem aktivieren (z. B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nikotin
und orale Kontrazeptiva) können die Metabolisierung steigern und die Plasmakonzentration und damit die Wirksamkeit von Clomipramin senken. Eine Erhöhung der Plasmaspiegel von Phenytoin und Carbamazepin mit entsprechenden Nebenwirkungen ist
möglich. Eine Dosisanpassung dieser Substanzen kann erforderlich werden.
Neuroleptika
Eine gleichzeitige Anwendung kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen trizyklischer
Antidepressiva, verringerter Krampfschwelle
und zu Krampfanfällen führen. Die gleichzeitige Gabe von Thioridazin kann schwere
Herzrhythmusstörungen auslösen.
Antikoagulanzien
Aufgrund ihrer Hemmung des Leberstoffwechsels können trizyklische Antidepressiva die gerinnungshemmende Wirkung von
Cumarin-Derivaten verstärken. Die sorgfältige Überwachung der Plasma-Prothrombinwerte wird daher empfohlen.
Cimetidin, Methylphenidat, Östrogene
Diese Stoffe erhöhen die Plasmakonzentrationen trizyklischer Antidepressiva, deren
Dosierung daher reduziert werden sollte.
Arzneimittel mit Wirkung auf die Schilddrüse
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit Wirkung auf die Schilddrüse
können Antidepressiva Symptome einer
Schilddrüsenüberfunktion auslösen. Ebenso können Arzneimittel mit Wirkung auf die
Schilddrüse die antidepressive Wirkung verstärken.
Levodopa
Der Metabolismus von Levodopa im Darm
wird gesteigert, was möglicherweise auf eine
Verlangsamung der Peristaltik zurückzuführen ist.
Diuretika
Diuretika können zu einer Hypokaliämie führen; diese ist bereits vor Beginn der Therapie
mit Clomipramin zu behandeln.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Vereinzelte klinische Berichte weisen auf
einen möglichen Zusammenhang zwischen
der Anwendung von Clomipraminhydrochlorid und unerwünschten Wirkungen (Entwicklungsstörungen) beim Föten hin. Tierstudien ergaben bisher keine Hinweise auf
schädliche Wirkungen. Die Anwendung von
Clomipraminhydrochlorid während der
Schwangerschaft sollte daher vermieden
werden, es sei denn, der zu erwartende
Nutzen rechtfertigt das potentielle Risiko für
den Föten.
Bei Neugeborenen, deren Mütter bis zur
Geburt trizyklische Antidepressiva einnahmen, kam es während der ersten Stunden
bzw. Tage zu Entzugssymptomen wie Dyspnoe, Lethargie, Koliken, Reizbarkeit, Hypotonie oder Hypertonie sowie Tremor und
Spasmen. Zur Vermeidung solcher Symptome sollte Clomipraminhydrochlorid wenn
möglich mehrere Wochen (mindestens
7 Wochen) vor dem errechneten Geburtstermin ausschleichend abgesetzt werden.
Clomipramin und seine Metaboliten treten
beim Menschen in die Muttermilch über
(Verhältnis Milch/Plasma: 0,8 – 1,2). Die begrenzt vorliegenden Daten über Einnahme
während der Stillzeit zeigten keine unerwünschten Wirkungen bei den gestillten
Kindern. Dennoch sollte Clomipramin, wegen möglicher unerwünschter Wirkungen
beim Kind, während der Stillzeit nur mit
besonderer Vorsicht (möglichst niedrige
maternale Dosis) angewendet werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Clomipramin Sandoz 75 mg hat mäßigen
Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und
das Bedienen von Maschinen.
Bei Anwendung von Clomipraminhydrochlorid kann es zu Benommenheit, Verschwommensehen oder psychischen Wirkungen kommen. Daher sind Patienten, die
aufgrund ihrer Tätigkeit auf ihre Reaktionsfähigkeit und Körperkontrolle angewiesen
sind, darauf hinzuweisen, dass ihre Fähigkeiten vermindert sein können.
Patienten sollten ebenso informiert werden,
dass diese Folgewirkungen durch Alkohol
und andere Arzneimittel verstärkt werden
können (siehe 4.5 „Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).
4.8 Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen korrelieren nicht notwendigerweise mit den jeweiligen Plasmaspiegeln bzw. der Dosierung. Es ist oft
schwierig, bestimmte Nebenwirkungen von
den Symptomen einer Depression wie Abgeschlagenheit, Schlafstörungen, Erregtheit,
Angstgefühlen, Obstipation und Mundtrockenheit zu unterscheiden.
Bei Auftreten schwerwiegender neurologischer oder psychiatrischer Reaktionen sollte
Clomipraminhydrochlorid abgesetzt werden.
Ältere Patienten reagieren besonders empfindlich auf anticholinerge, neurologische,
psychiatrische oder kardiovaskuläre Wirkun3
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gen. Ihre Fähigkeit, Arzneimittel zu metabolisieren und zu eliminieren, kann reduziert
sein, was zu einem Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen bei therapeutischer Dosierung führt.
Die Nebenwirkungen werden in diesem Abschnitt unter den Überschriften nach Häufigkeit wie folgendermaßen definiert angegeben:
Sehr häufig:
Häufig:
Gelegentlich:
Selten:
Sehr selten:
Nicht bekannt:
(≥ 1/10)
(≥ 1/100, <1/10)
(≥ 1/1 000, <1/100)
(≥ 1/10 000, <1/1 000)
(<1/10 000)
(Häufigkeit auf Grundlage
der verfügbaren Daten nicht
abschätzbar)
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden
die Nebenwirkungen nach abnehmendem
Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des
Lymphsystems
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: orthostatische Dysregulation und
Hypotonie, Sinustachykardie und klinisch
irrelevante EKG-Veränderungen beim herzgesunden Patienten (z. B. ST- und T-Veränderungen), Palpitationen
Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, Blutdrucksteigerung
Sehr selten: Reizleitungsstörungen (z. B.
QRS-Verbreiterung, verlängertes QT-Intervall, PQ-Veränderungen, Schenkelblock,
Torsade de pointes bei bestehender Hypokaliämie), verminderte Kontraktilität, Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz.
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hitzewallungen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose,
Thrombozytopenie, Eosinophilie, Purpura.
Häufig: Gähnen
Sehr selten: allergische Alveolitis (Pneumonitis) mit und ohne Eosinophilie.
Erkrankungen des Immunsystems
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
4.9 Überdosierung
Die Symptome einer Überdosierung von
Clomipraminhydrochlorid ähneln denen,
die für andere trizyklische Antidepressiva
beschrieben werden. Kardiale und neurologische Störungen sind die Hauptkomplikationen. Bei Kindern sollte jede versehentliche Einnahme unabhängig von der Menge
als schwerwiegend und potenziell lebensbedrohlich betrachtet werden. Es ist sicherzustellen, dass Clomipraminhydrochlorid in
allen Produktformen außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt wird.
Symptome
Symptome treten im Allgemeinen innerhalb
von 4 Stunden nach Einnahme auf und erreichen den maximalen Schweregrad nach
24 Stunden. Aufgrund der verzögerten Resorption (anticholinerger Effekt), der langen
Halbwertszeit und der enterohepatischen
Rückresorption des Wirkstoffs kann eine
Gefährdung des Patienten über einen Zeitraum von 4 – 6 Tagen bestehen bleiben.
Folgende Symptome werden beobachtet:
Zentrales Nervensystem: Erregtheit, Un-
Sehr häufig: Übelkeit, Obstipation, Mundtrockenheit
Häufig: Erbrechen, Bauchbeschwerden,
Diarrhö, Anorexie.
ruhe, Halluzinationen, Ataxie, Dysarthrie,
tonisch-klonische Krämpfe (Konvulsionen)
gefolgt von schnell einsetzendem Koma,
Reflexminderung oder -steigerung, Benommenheit, Stupor, Muskelstarre und choreoathetotische Bewegungen.
Sehr selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion).
Leber- und Gallenerkrankungen
Herz-Kreislaufsystem: Hypotonie, Tachy-
Sehr selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
kardie, Herzinsuffizienz; in sehr seltenen
Fällen Herzstillstand. Darüber hinaus können sich schwerwiegende kardiale Symptome entwickeln wie supraventrikuläre oder
ventrikuläre Arrhythmien, QTc-Verlängerung
mit dem Risiko für Torsade de pointesArrhythmien, Überleitungsstörungen sowie
zu einer verminderten Kontraktilität mit der
möglichen Gefahr eines kardiogenen
Schocks kommen.
Anticholinerge Wirkungen (Mydriasis, trockene warme Haut, trockene Schleimhäute,
verminderte Darmperistaltik, Oligurie oder
Anurie), Atemdepression, Zyanose, Hypooder Hyperthermie, Erbrechen, Fieber und
Schweißausbrüche können ebenfalls auftreten.
Die Beschwerden bilden sich im Allgemeinen nach 24 Stunden zurück, können aber
auch über 4 – 6 Tage persistieren und zwar
insbesondere dann, wenn die Resorption
durch eine verminderte Darmperistaltik verzögert wurde.
Sehr selten: systemische anaphylaktische/
anaphylaktoide Reaktionen einschließlich
Blutdruckabfall.
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Gewichtszunahme, gesteigerter
Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: (innere) Unruhe
Häufig: Verwirrtheit mit Desorientiertheit und
Halluzinationen (insbesondere bei älteren
Patienten und Parkinsonkranken), Angstzustände, Erregung (Agitation), Schlafstörungen, Manie, Hypomanie, Aggressivität, Gedächtnisstörungen,
Entpersonalisierung,
Albträume, verstärkte Depression, Konzentrationsstörungen
Gelegentlich: Aktivierung psychotischer
Symptome
Nicht bekannt: suizidale Gedanken, suizidales Verhalten
Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit
Clomipramin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden
(siehe Abschnitt 4.4. „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schläfrigkeit, vorübergehende
Müdigkeit, Schwindel, Tremor, Kopfschmerzen, Myoklonien
Häufig: Delirium, Sprachstörungen, Parästhesien, Muskelhypertonie, Geschmacksstörungen
Gelegentlich: Krampfanfälle (bei hohen Dosen), Ataxie
Sehr selten: EEG-Veränderungen.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Akkommodationsstörungen
Häufig: Mydriasis
Selten: Glaukom.
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Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr häufig: Schweißausbrüche
Häufig: allergische Hautreaktionen (Exanthem, Urtikaria), Photosensibilität, Pruritus.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Miktionsstörungen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane
und der Brustdrüse
Sehr häufig: Libido- und Potenzstörungen
Häufig: Galaktorrhö, Vergrößerung der
Brustdrüsen.
Allgemeine Erkrankungen und
schwerden am Verabreichungsort
Be-
Sehr selten: Hyperpyrexie, Ödeme (lokal
oder generalisiert), Haarausfall.
Untersuchungen
Selten: erhöhte Transaminasenwerte.
Sonstige
Die folgenden Symptome zeigen sich gelegentlich nach plötzlichem Absetzen oder
nach Reduzierung der Dosis: Übelkeit,
Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhö,
Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Nervosität
und Angstgefühl.
Klasseneffekt
In epidemiologischen Studien, die hauptsächlich mit Patienten durchgeführt wurden,
die 50 Jahre oder älter waren, wurde bei
denen, die mit Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs) oder Trizyklischen Antidepressiva (TCAs) behandelt
wurden, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten
von Knochenbrüchen beobachtet. Der Mechanismus, der zu diesem Risiko führt, ist
nicht bekannt.
Therapeutische Maßnahmen
Aufgrund der Schwere der Intoxikation ist
eine intensivmedizinische Versorgung erforderlich, insbesondere bei Kindern. Bei Bewusstlosigkeit ist die Luftröhre vor einer
Magenspülung mit einem Endotrachealtubus mit Manschette zu sichern; Erbrechen
darf nicht herbeigeführt werden. Wenn möglich (wenn der Patient bei Bewusstsein ist),
sollte Erbrechen ausgelöst und daraufhin
Aktivkohle und ein osmotisches Laxans
(z. B. Natriumsulfat) gegeben werden. Diese
Maßnahmen werden bis zu 12 Stunden oder
länger nach Einnahme der Überdosis empfohlen, da die Magenleerung durch den
anticholinergen Effekt der Substanz verzögert werden kann. Da der Wirkstoff dem
enterohepatischen Kreislauf unterliegt, sollte
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Fachinformation
Clomipramin Sandoz ® 75 mg
Retardtabletten
die Gabe von Aktivkohle regelmäßig wiederholt werden.
Die Behandlung ist außerdem symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung der
Symptome basiert auf Maßnahmen der modernen Intensivversorgung wie Dauerüberwachung der Herzfunktion, der Blutgase und
Elektrolyte, und, falls erforderlich, Notfallmaßnahmen wie antikonvulsiver Therapie, künstlicher Beatmung und Wiederbelebung. Bei
Bedarf kann Dopamin oder Isoprenalin gegeben werden.
Die Gabe von Lidocain oder Propranolol zur
Beherrschung ektopischer Arrhythmien
kann gefährlich sein, da es bei fortschreitender Intoxikation zu einem AV-Block
3. Grades kommen kann. Der Patient kann
infolge der Unterdrückung ektopischer Herde sterben. Der Einsatz von Antiarrhythmika
ist nur bei schwerwiegenden Arrhythmien
zulässig. Da Physostigmin das Anfallsrisiko
erhöht und eine schwere Bradykardie und
Asystolie hervorrufen kann, wird die Anwendung dieses Wirkstoffes nicht empfohlen.
Zur Behandlung von Konvulsionen kann
Diazepam gegeben werden. Aufgrund der
niedrigen Plasmakonzentrationen von Clomipraminhydrochlorid (sehr großes Verteilungsvolumen) haben Hämodialyse und Peritonealdialyse sich als unwirksam erwiesen.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Trizyklisches Antidepressivum
ATC-Code: N06AA04
Juni 2010
Bei Clomipraminhydrochlorid handelt es
sich um ein Arzneimittel zur Behandlung
von Depressionen sowie Phobien, Besessenheit, Zwangs- und Panikstörungen. Das
Präparat kann zur Therapie der Major Depression eingesetzt werden. Die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ansprechens
erhöht sich, wenn wesentliche Krankheitsmerkmale vorliegen wie Anhedonie, psychomotorische Retardierung, Durchschlafstörungen (frühes Erwachen) und Gewichtsverlust. Weitere wesentliche Merkmale sind:
Teilnahmslosigkeit, Suizidgedanken und
Stimmungsschwankungen im Tagesverlauf
(Stimmung am Abend gegenüber morgens
gehoben).
Wirkmechanismus
Clomipramin hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und vor allem
Serotonin. Darüber hinaus verfügt Clomipramin über ein breites pharmakologisches
Wirkspektrum, das alpha1-antagonistische,
adrenolytische, anticholinerge, antihistaminische und antiserotonerge (5-HT-RezeptorAntagonismus) Eigenschaften umfasst.
Die Stimmungsverbesserung stellt sich im
Vergleich zur Verbesserung der übrigen
Symptome, wie z. B. psychomotorische Verlangsamung, Schlaflosigkeit und Angst, häufig verzögert ein.
Dieser Umstand ist zu berücksichtigen,
wenn ein Abbruch der Behandlung wegen
Unwirksamkeit oder eine Dosisanpassung
geplant ist.
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5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Clomipramin wird vollständig im MagenDarmtrakt resorbiert. Die systemische Bioverfügbarkeit an unverändertem Clomipramin ist sehr variabel und wird durch den
hepatischen First-Pass-Metabolismus zu
Desmethylclomipramin, dem aktiven Metaboliten, auf 50 % (35% – 65%) reduziert.
Durch Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit von Clomipramin nicht nennenswert beeinträchtigt. Jedoch kann die Resorption leicht verzögert einsetzen, so dass
die maximale Serumkonzentration später
erreicht wird (tmax).
Plasmakonzentrationen
Bei täglicher Gabe konstanter oraler Clomipraminhydrochlorid-Dosen werden individuell bei den Patienten sehr unterschiedliche Plasmakonzentrationen im SteadyState erreicht. Bei einer Tagesdosierung
von 75 mg – gegeben als dreimal täglich
Clomipramin Sandoz 25 mg überzogene
Tabletten – werden im Steady-State Plasmakonzentrationen zwischen 20 und
175 ng/ml erreicht. Diese Variationsbreite
spiegelt interindividuelle Unterschiede im
Verteilungsvolumen und in der PlasmaClearance wieder. Die intraindividuellen Unterschiede sind hingegen wesentlich geringer als die interindividuellen Unterschiede.
Die Steady-State-Plasmakonzentrationen
des aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin zeigen ein ähnliches Profil. Bei einer
Dosierung von 75 mg Clomipraminhydrochlorid pro Tag liegen sie jedoch um
40 – 85% höher als die von Clomipramin.
Clomipramin unterliegt dem First-Pass-Metabolismus. Auf der Basis der AUCs des
unveränderten Clomipramins beträgt die
absolute biologische Verfügbarkeit einer
oralen Dosis 50 % gegenüber der nach
intravenöser Gabe.
Verteilung
Clomipramin wird zu 97,6 % an Plasmaproteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 12 bis 17 l/kg Körpergewicht. Die Kreatinin-Clearance von Clomipramin beträgt nach intravenöser Verabreichung 0,73 ml/min. Clomipramin passiert
die Blut-Hirn-Schranke, die Liquorkonzentrationen erreichen ca. 2 % der Plasmakonzentrationen.
Clomipramin geht in die Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen wie ins Plasma über.
Biotransformation
Der wesentliche Biotransformationsweg ist
die Demethylierung von Clomipramin zu
dem aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin. Clomipramin und Desmethylclomipramin werden überdies zu 8-Hydroxy-Clomipramin und 8-Hydroxy-Desmethylclomipramin hydroxyliert, über deren In-vivo-Aktivität jedoch wenig bekannt ist. Die Hydroxylierung von Clomipramin und Desmethylclomipramin ist unter genetischer Kontrolle
ähnlich der von Debrisoquin. Bei schlechten
Metabolisierern von Debrisoquin kann es
zu hohen Desmethylclomipramin-Spiegeln
kommen, während die Clomipramin-Konzentrationen weniger beeinflusst werden.
Elimination
Clomipramin wird aus dem Blut mit einer
mittleren Halbwertszeit von 21 Stunden eliminiert (Spanne: 12 – 26 Stunden). Die mittlere Halbwertszeit des aktiven Metaboliten
Desmethylclomipramin liegt bei 36 Stunden.
Etwa zwei Drittel einer Einzeldosis Clomipramin werden in Form wasserlöslicher
Konjugate mit dem Urin, ca. ein Drittel mit
den Fäzes ausgeschieden. Der Anteil an
unverändertem Clomipramin und Desmethylclomipramin, der im Urin ausgeschieden
wird, beträgt ca. 2 % bzw. 0,5 % der gegebenen Dosis.
Spezielle Patientengruppen
Bei älteren Patienten werden aufgrund der
reduzierten Stoffwechsel-Clearance bei jeder Dosierung höhere Clomipramin-Plasmakonzentrationen erreicht als bei jüngeren
Personen. Daher sollten geringere Dosierungen, mindestens zum Beginn der Behandlung angewendet werden. Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist die
Dosierung am besten zu reduzieren.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien
zur Sicherheitspharmakologie, chronischen
Toxizität, Genotoxizität, zum kanzerogenen
Potential und zur Reproduktionstoxizität, lassen die präklinischen Daten kein spezielles
Risiko für den Menschen erkennen.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat (E 341)
Calciumstearat
Polyacrylat-Dispersion 40 %
Filmüberzug:
Hypromellose (E 464)
Macrogolglycerolhydroxystearat
Eisen(III)-oxid (E 172)
Talkum (E 553b)
Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Clomipramin Sandoz 75 mg Retardtabletten
sind in PVC/Aluminium-Blisterpackungen
verpackt und erhältlich in Packungsgrößen
mit 50 N 2 und 100 N 3 Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung
Keine speziellen Hinweise
7. Inhaber der Zulassung
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Raiffeisenstraße 11
83607 Holzkirchen
E-Mail: [email protected]
5
Fachinformation
Sandoz ®
Clomipramin
Retardtabletten
75 mg
8. Zulassungsnummer
51894.00.01
9. Datum der Erteilung der Zulassung/
Verlängerung der Zulassung
25.06.2002/28.02.2007
10. Stand der Information
Juni 2010
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
Zentrale Anforderung an:
Rote Liste Service GmbH
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FachInfo-Service
|
Postfach 11 01 71
10831 Berlin
6
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