Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der
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Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Novo Nordisk Global gefördert. www.medscape.org/anthology/incretin Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis www.medscape.org/anthology/incretin Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-US-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht, insbesondere Diabetologen, Endokrinologen, Allgemeinmediziner und Kardiologen, die an der Betreuung von Personen mit Übergewicht und Adipositas beteiligt sind. Das Ziel dieser Schulung ist, das Verständnis für Übergewicht und Adipositas als ernsthafte chronische Erkrankung sowie als Vektor bei der Entwicklung vieler anderer Krankheiten zu verbessern, und Informationen zu den neuesten klinischen Nachweisen für neuartige Therapien zur Gewichtsabnahme bereitzustellen. In der Schulung werden die folgenden Inhalte vermittelt: • Erkennung der physiologischen neuroendokrinen Mechanismen, die für die Appetitregulierung, die Energiebilanz und die Gewichtskontrolle verantwortlich sind • Bewertung der Vorteile einer moderaten und dennoch nachhaltigen Gewichtsabnahme und der Schwierigkeit, das Gewicht danach zu halten • Bestimmung der Grundlagen, des Wirkprinzips und der klinischen Nachweise für neuartige Therapien zur Gewichtsabnahme mit dem Potenzial der Vermeidung Adipositas-bezogener Morbiditäten • Unterscheidung zwischen den Kriterien, die zur Auswahl des optimalen Therapieplans für den Patienten mit Übergewicht/ Adipositas herangezogen werden Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, alle finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen. Arne Astrup, Dr. med. Abteilungsleiter; Professor, Ernährung und Sport, Wissenschaftliche Fakultät, Universität von Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark Offenlegung: Arne Astrup, Dr. med., hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: • Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Arena Pharmaceuticals, Inc.; Basic Research; BioCare Copenhagen; Gelesis; Novo Nordisk; Omega Pharma; Orexigen Therapeutics, Inc.; Pathway Genomics Corporation; S-Biotek Holding ApS • Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Gelesis; Novo Nordisk • Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: Novo Nordisk Cintia Cercato, Dr. med., PhD Professor, Medizinische Fakultät der Universität von São Paulo, São Paulo, Brasilien Offenlegung: Cintia Cercato, Dr. med., PhD, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: • Hat als Berater oder Gutachter agiert für: Eli Lilly and Company; Eurofarma; Novo Nordisk • Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: Novo Nordisk • Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: AbbVie Inc.; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novo Nordisk Seite 2 www.medscape.org/anthology/incretin Luc F. Van Gaal, Dr. med., PhD Professor für Medizin, Abteilung für Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Universitätsklinikum von Antwerpen, Antwerpen, Belgien Offenlegung: Luc F. Van Gaal, Dr. med., PhD, hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: • Hat als Berater oder Gutachter agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi • Hat als Referent oder Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Pharmaceuticals; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi • Hat finanzielle Mittel für klinische Forschung erhalten von: EU (Hepadip + Resolve consortium) Seite 3 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Wissenschaftliche Grundlagen der Gewichts-Homöostase/Gewichtsabnahme Adipositas-Epidemie Übergewicht und Adipositas nehmen weiter zu, und heute gelten mehr als ein Drittel der Weltbevölkerung als übergewichtig.[1,2] Das Messen des Body-Mass-Indexes (BMI) dient häufig zur Bestimmung von Übergewicht und Adipositas.[1,2,3] Eine Person kaukasischer Abstammung mit einem BMI von über 25,0 kg/m2 gilt als übergewichtig, und mit einem BMI von über 30,0 kg/m2 als adipös.[1,2,4] Der BMI unterscheidet jedoch nicht zwischen Körperfett und der mageren Körpermasse; daher sollte er durch eine Messung des Taillenumfangs ergänzt werden.[3] Personen mit übermäßig viel intra-abdominalem Fettgewebe haben ein viel größeres gesundheitliches Risiko, und der Taillenumfang bzw. das Verhältnis zwischen Taille und Hüfte ist häufig ein besserer Indikator für dieses Risiko als der BMI.[5] Einige Menschen haben einen normalen BMI, jedoch einen hohen Anteil an Körperfett („sarkopenische Adipositas“). Ein Teil dieses Fetts kann in und um Organe abgelagert sein, wie etwa in den Skelettmuskeln, im Herzen, in der Bauchspeicheldrüse und in der Leber („innenliegendes Fett“, das heißt, Adipositas auf der Basis der Verteilung von Körperfett).[5,6,7] Groß portionierte Gerichte, die aus stark kalorien-/kohlenhydrathaltigen Lebensmitteln bestehen (zum Beispiel verarbeitete Kohlenhydrate), kombiniert mit einer sitzenden Lebensweise, ungesundem Schlafverhalten, Stress und anderen Faktoren führen zu einer ggü. dem Verbrauch übermäßigen Aufnahme von Energie.[3,8,9] Zu viele Kalorien werden hauptsächlich als Körperfett gespeichert. Soziokulturelles Verhalten (zum Beispiel Essen und Trinken [sowohl alkoholische als auch nicht-alkoholische Getränke mit hohem Zuckergehalt]) und Umweltfaktoren (zum Beispiel Freizeit, Geld, Art der Beschäftigung, Standort, TV und Spielekonsolen) tragen zu einer Situation bei, in der mehr Körperfett (d. h. Adipositas) zum „neuen normalen“ homöostatischen Zustand wird.[10-12] An der Beibehaltung des Körpergewichts ist ein komplexes homöostatisches System beteiligt Der Nahrungsaufnahme und dem Energieverbrauch liegt ein komplexes homöostatisches System zugrunde.[9] Genetische Faktoren spielen unzweifelhaft eine Rolle und wurden mit Unterschieden beim Appetit und Körpergewicht assoziiert.[9,13] Das Zentrale Nervensystem (ZNS), das Periphere Nervensystem (PNS) und der gastrointestinale (GI) Trakt (die sogenannte Magen-Gehirn-Achse) sowie Adipozyten (einschließlich des braunen Fettgewebes [BAT]) und zahlreiche Hormone (z. B. Leptin, Ghrelin, Glukagon-artiges Peptid 1 [GLP-1], Insulin) treten in Wechselwirkung, um den Appetit zu stimulieren (orexigene Aktivität) oder einen Appetitverlust herbeizuführen (anorexigene Aktivität) sowie um den Energieverbrauch zu erhöhen oder zu senken.[9,14-15,16-18] (Abbildung 1) Seite 4 www.medscape.org/anthology/incretin Abb. 1 Autonomes Nervensystem Sympathisch Gehirn Rückenmark Ghrelin LepUn Magen Vagusnerv Gallensäuren Portalkreislauf Systemischer Kreislauf GLP-­‐1, PYY3-­‐35, OXM, CCK, 5HT, FGF, BA Enterisches Nervensystem Leber Weißes Fe9gewebe LepUn, AdiponecUn, IL-­‐6, TNF Dünndarm Dickdarm Insulin, Glucagon, Amylin, PP Pankreas Peripheres Nervensystem Abbildung 1. Mechanismen der Regulierung der Nahrungsaufnahme. Aus Acosta A, et al.[15] Zusammenfassung der Abbildung (kurze Beschreibung): Organe, Hormone und Signalgebung bei der Aufnahme und beim Verbrauch von Energie Die Magen-Gehirn-Achse beinhaltet die Sekretion der Hormone des GI-Trakts, die Aktivierung der vagalen afferenten Fasern zum Hinterhirn und die Magendistension.[9,14] Appetit (Hunger) wird durch das während einer Fastenperiode aus Endokrinzellen im Magen freigesetzte Ghrelin stimuliert. Das durch die vagalen afferenten Fasern wirkende Ghrelin stimuliert Neuronen im Nucleus arcuatus des Hypothalamus und aktiviert den Signalweg des Neuropeptids Y (ein orexigener Effekt; ein dem Peptid YY [PYY] ähnlicher Signalweg).[19] Die Nahrungsaufnahme verursacht eine Magendistension, die den Vagusnerv und die anorexigene Signalgebung zum Gehirnstamm und Hypothalamus stimuliert.[15] Die Aktivierung des Vagusnervs wird zudem indirekt durch Hormone gehemmt/ stimuliert, die im GI-Trakt bei Vorhandensein von Nahrung und verdauungsfördernden Bestandteilen freigesetzt werden. Bei Personen mit normalem Gewicht hemmt Ghrelin die afferenten Fasern und verursacht einen orexigenen Effekt, wohingegen das Hormon Leptin die vagalen Fasern stimuliert und einen anorexigenen Effekt verursacht.[15] In anderen Teilen des GI-Trakts werden weitere anorexigene Hormone sekretiert (z. B. Cholecystokinin [CCK], GLP-1, PYY), die ebenfalls den Vagusnerv stimulieren.[15] Nach einer Mahlzeit sollte eine Person keinen Hunger verspüren (d. h., sie sollte gesättigt sein), wodurch ein Zeitraum für die Verdauung gegeben ist, bevor die nächste Mahlzeit erfolgt.[14] Bei einer adipösen Person ist der homöostatische Zustand verändert, und der „neue normale Zustand“ beinhaltet ein Übermaß an Körperfett. Bei Personen mit Übergewicht/Adipositas ist die Zeit zwischen den Mahlzeiten verkürzt (d. h., es besteht ein verringertes Sättigungsgefühl), die einzelnen Portionen sind größer und die Schaltkreise des ZNS, die den adipösen Zustand aufrecht erhalten, sind aktiviert.[11] Die Sekretion und die Wirksamkeit anorexigener Hormone sind reduziert. Außerdem ändert sich bei Patienten, die versuchen, mithilfe einer kalorienreduzierten Diät Gewicht zu verlieren, die Ausschüttung der GI-Hormone zugunsten der Appetitstimulation und der erneuten Gewichtszunahme.[9] Seite 5 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Die Skelettmuskeln und das Fettgewebe setzen auch Hormone frei, die sich auf die Appetitregulation und den Energieverbrauch auswirken.[7,17] Adipöses Gewebe sekretiert ca. 600 Adipokine, die wiederum die Adipozytenfunktion modulieren, sowie eine Reihe an biologischen Prozessen im Gehirn, in der Leber, in den Skelettmuskeln, den Blutgefäßen, im Herzen und in der Bauchspeicheldrüse.[17] Adipozyten stellen das größte endokrine Organ im Körper dar, und ihr Sekretionsmuster ist für die Bestimmung des individuellen Risikos für Adipositas und die damit verbundenen Komorbiditäten von Bedeutung.[6-7,17] Zum Beispiel sekretieren Adipozyten im Verhältnis zur Fettmasse Leptin, das an das ZNS den Status der langfristigen Energiespeicher signalisiert. Leptinresistenz kann zur Entwicklung von Adipositas beitragen.[14] Die Entwicklung von chronischen Entzündungsprozessen im Fettgewebe kann die Adipokinsekretion in Richtung eines diabetogenen, proinflammatorischen und atherogenen Musters verändern, was zur Entwicklung von mit mit Übergewicht/Adipositas verbundenen Pathologien der Endorgane beitragen kann.[5] Braunes Fettgewebe (BAT) wird seit Jahrzehnten erforscht, aber seine funktionale Relevanz für die Energiebilanz konnte erst in den letzten Jahren bestätigt werden.[16,20] Die Aktivierung des BAT durch das sympathische Nervensystem über einen atypischen β-3Rezeptor resultiert in der Umwandlung der chemischen Energie in Wärme.[21] Das BAT besitzt einen hohen Anteil an Mitochondrienausprägendem, entkoppelndem Protein 1 (UCP1).[16] Physiologisch betrachtet wird BAT in einer kalten Umgebung prävalent und aktiv. Die BAT-Aktivität ist bei einigen Patienten mit einer schweren Adipositas geringer; die wichtige Rolle von BAT für die Insulinempfindlichkeit bedeutet, dass die BAT-Prävalenz mit Diabetes mellitus des Typs 2 (T2DM) umgekehrt assoziiert ist. Der kausale Signalweg bei dieser beobachteten Verbindung muss jedoch erst noch bestimmt werden.[16,22] Signale aus dem peripheren Nervensystem werden im Hirnstamm und Hypothalamus zur Regulation der Energiebilanz koordiniert.[15] Im Hirnstamm senden der Area postrema und der Nucleus tractus solitarii periphere Signale an Neuronen erster Ordnung im Nucleus arcuate (der sowohl orexigene als auch anorexigene Neuronen besitzt).[14-15] Neuronen erster Ordnung interagieren mit Neuronen zweiter Ordnung, um höhere Gehirnbereiche zu aktivieren, insbesondere kortikolimbische Schaltkreise, um bei der Nahrungsaufnahme belohnende bzw. motivierende Hormone auszuschütten (hedonistische Reaktionen); hier sind Gehirnregionen betroffen, die mit Belohnung, Kognition und Emotion verbunden sind.[14] Diese belohnenden Eigenschaften können eine große Wirkung entfalten und sogar süchtig machen, was zu übermäßigem Essen führt.[14-15] Neuronen zweiter Ordnung können ebenfalls über die Aktivierung des Hypothalamus und des Gehirnstamms anorexigene Effekte auslösen. Durch die Stimulierung der gastrischen vagalen efferenten Fasern verzögern Neuronen zweiter Ordnung die Magenentleerung und erhöhen durch Einleitung einer Hyperthermie den Energieverbrauch.[15] Wichtige molekulare Ziele für die Regulation der Aufnahme/des Verbrauchs von Energie Angesichts der großen Anzahl an Hormonen und Neurotransmittern, die an der Regulation der Energieaufnahme und des Energieverbrauchs beteiligt sind, können möglicherweise viele molekulare Ziele bei der Behandlung von Adipositas genutzt werden. Einige der am besten erforschten sind: Leptin. Seltene genetische Störungen im Leptin-Melanocortin-Signalweg sind vorhanden und können Adipositas verursachen.[13,23] Patienten mit diesen Störungen haben einen starken Drang zu essen und ein beeinträchtigtes Sättigungsgefühl. Injektionen von rekombinantem menschlichem Leptin bringen die Krankheit unter Kontrolle, wodurch sich für den Patienten enorme Vorteile ergeben.[23] Die hauptsächliche Funktion von Leptin besteht jedoch darin, unangemessene Energiespeicher zu melden, und Leptinmangel gilt nicht als Problem adipöser Patienten.[24,25] Wenn der Leptinspiegel unter einen bestimmten Grenzwert fällt (z. B. aufgrund einer Schlankheitskur), meldet diese Reduktion einen Mangel an gespeicherter Energie an das Gehirn. Schlankheitskuren führen häufig zu gegenteiligen homöostatischen Reaktionen, wie etwa zu einem gesteigerten Appetit und einem verringerten Energieverbrauch, was auf lange Sicht zu einer Gewichtszunahme führt. Unter dem Grenzwert liegende Leptinspiegel (zu beachten ist, dass der Leptingrenzwert bei Patienten mit Adipositas höher liegt) führen zu Hunger, Energieeinsparung und Wiedererlangung des Gewichts.[24] Leptinagonisten könnten bei einigen Personen, die an Gewicht abgenommen haben, als Therapie zur Beibehaltung des Gewichts verwendet werden, wodurch einige der metabolischen, autonomen, neuroendokrinen und verhaltensmäßigen Adaptationen, die eine Wiedererlangung des Gewichts begünstigen, umgekehrt werden können.[24] Neuropeptid Y (NPY). NPY ist ein wirksames orexigenes Neuropeptid. Es nimmt eine wichtige Rolle in der Hypothalamus-FettgewebeAchse ein und ist ein Hauptmediator bei der Unterstützung der Energiespeicherung.[26] Im Nucleus arcuatus treten NPY-Synthese und -Sekretion als Reaktion auf einen Energiemangel und eine größere metabolische Nachfrage auf. NPY-Neuronen sind über die Regulation der sympathischen Efferenzen an Adipositas und der BAT-Thermogenese beteiligt.[26] Selektive NPY-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Adipositas befinden sich in der Entwicklung.[26-27] Seite 6 www.medscape.org/anthology/incretin Ghrelin. Ghrelin ist ein hauptsächlich von den neuroendokrinen Zellen des Magenfundus, und in geringerer Menge vom GI-Trakt, gebildetes Peptid.[28] Die Wirkung von Ghrelin ist der von Insulin und Leptin entgegengesetzt. Das zentral oder über den Vagusnerv agierende Ghrelin aktiviert hypothalamische, bogenförmige Neuronen und initiiert eine orexigene Signalgebung (Hunger). Die Spiegel steigen während einer Fastenperiode an und fallen nach dem Essen ab. Ghrelin steigert außerdem die belohnende Wirkung stark fett- oder zuckerhaltiger Nahrungsmittel; die Unterstützung einer vergnüglichen (hedonistischen) Nahrungsaufnahme kann zu übermäßigem Essen führen.[14,28] Ghrelin-Rezeptor-Antagonisten zur Adipositasbehandlung befinden sich noch in der Forschungsphase.[28] Serotonin-Rezeptoren. ZNS-Serotonin [5-Hydroxytryptamin (5-HT)] hat viele Effekte, einschließlich der Modulation des Gemütszustandes, der zirkadianen Rhythmen und der Nahrungsaufnahme (anorexigene Neurotransmitter).[29-30] Serotonin hat 14 bekannte, breit ausgeprägte Rezeptoren, die die Entwicklung selektiver Medikamente für bestimmte Rezeptoren erlauben. Der 5-HT2cRezeptor ist insbesondere für die Kontrolle der Nahrungsaufnahme von Bedeutung.[30] Lorcaserin, ein hoch selektiver 5-HT2c-Agonist, zeigt eine geringe Häufigkeit von Nebenwirkungen, während er den Appetit reduziert. Er wurde für die Behandlung von Patienten mit Adipositas lizensiert.[30] Eine Post-hoc-Analyse von 3 Phase-III-Studien ergab, dass eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 % bis zur Woche 12 eine robuste Reaktion auf Lorcaserin nach 1 Jahr prognostizierte.[31] Weitere Details zu Lorcaserin finden Sie im Abschnitt zu neuartigen Medikamenten zur Gewichtsabnahme in dieser klinischen Anthologie. Bariatrische Chirurgie. Die bariatrische Chirurgie ist wahrscheinlich die wirksamste Behandlung für Adipositas, und ihre Wirksamkeit übersteigt kalorienkontrollierte Diäten hinsichtlich einer langfristigen Gewichtsabnahme. Man geht nicht davon aus, dass ihre Wirkung auf ein verringertes Hungergefühl und das Verlangen nach Nahrung einfach durch eine Reduktion der Größe des Nahrungsreservoirs und die verringerte Aufnahme von Nährstoffen zu erklären sei.[11,15,18] Die langfristige Wirksamkeit der bariatrischen Chirurgie hat die Aufmerksamkeit auf GI-Hormone (z. B. GLP-1 und PYY) und ihre Auswirkungen auf die ZNS-Regulation des Appetits gelenkt.[18] Glukagon-artiges Peptid 1 (GLP-1). GLP-1 wird nach dem Essen im GI-Trakt von L-Zellen sekretiert (zusammen mit PYY). Am GLP1-Rezeptor bindendes Peptid erhöht die Insulinsekretion und unterdrückt die Glukagonsekretion in einer Glukose-abhängigen Art und Weise.[32-33] Die natürlichen Liganden für eine GLP-1-Stimulation und Sekretion sind Mahlzeiten, die reich an Protein sowie an Monoglyzeriden sind, die aus der Verdauung von Triglyzeriden produziert werden.[34] GLP-1 stimuliert außerdem im Vagusnerv befindliche GLP-1-Rezeptoren, was zu einer Aktivierung von GLP-1-Neuronen im Nucleus tractus solitarii führt.[14] Die Entdeckung, dass GLP-1 bei Menschen als Sättigungshormon wirkt, hat eine Reihe von Studien zur Folge gehabt, die Einblicke in dessen Physiologie geben.[35-36] Bei adipösen Personen erfordert die mit dem GLP-1 verbundene Sättigungswirkung höhere Kreislaufspiegel des Hormons, als dies bei Personen mit normalem Gewicht der Fall ist. Die ein Sättigungsgefühl auslösenden GLP-1-Spiegel sind auch höher als die für ihre Inkretinwirkung erforderlichen Spiegel (z. B. Insulinstimulation).[35-37] Durch die Stimulation der GLP-1-Rezeptoren in den Gehirnbereichen verringert sich die belohnende Wirkung der Nahrung, und es kommt zu einem erhöhten Sättigungsgefühl, teilweise durch gegen die Wirkungen von Ghrelin gerichtete Effekte. Die ZNS-Wirkungen des GLP-1, und eher nicht dessen periphere Effekte auf die Magenentleerung, die Insulinsekretion und die Glukagonunterdrückung, sind für die Wirkung auf das Sättigungsgefühl verantwortlich.[14,32] GLP-1 hat eine Halbwertszeit von unter 5 Minuten und wird durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 zersetzt. Es wird davon ausgegangen, dass die zentralen Wirkungen des GLP-1 durch die Stimulation der vagalen afferenten Fasern verursacht werden.[31-32] GLP-1-Rezeptoren sind jedoch im vierten Ventrikel vorhanden, ein Bereich, in dem die Blut-Gehirn-Barriere den Zugang nicht vollständig blockiert, und stabile GLP-1-Analoga können diese Rezeptoren ebenfalls aktivieren. GLP-1-Rezeptor-Agonisten mit langanhaltender Wirkung werden seit mehr als 10 Jahren zur Behandlung von T2DM eingesetzt.[32,38-40] Liraglutid, ein lang wirkendes Analog von GLP-1, wurde kürzlich zur Behandlung von Adipositas zugelassen.[3] Weitere Details zu Liraglutid finden Sie im Abschnitt zu neuartigen Medikamenten zur Gewichtsabnahme in dieser klinischen Anthologie. Zusammenfassung An der Gewichtshomöostase sind eine Reihe von Hormonen und Neuropeptiden beteiligt, die zur Regulation und Abstimmung der Nahrungsaufnahme und des Energieverbrauchs mit peripheren Organen und dem ZNS interagieren. Die an der Belohnung und dem Hochgefühl beteiligten höheren Gehirnzentren können das Gleichgewicht zu übermäßigem Essen und einem Verlangen nach süßen und kalorienreichen Nahrungsmitteln und Getränken verschieben. Dadurch werden die betreffenden Personen übergewichtig und adipös, und es verschiebt sich die Selbstregulation des Organismus bezüglich des Gewichts nach oben hin zu einem höheren Gewicht. Diäten mit einer kontrollierten Kalorienmenge können bei übergewichtigen Personen zu einer kurzfristigen Gewichtsabnahme führen. Die homöostatische Reaktion des Körpers ist jedoch, die Nahrungsaufnahme zu erhöhen und den Energieverbrauch zu senken, was auf lange Sicht häufig zu einer Gewichtszunahme führt. Bisher bestand die Geschichte der pharmakologischen Adipositasbehandlung aus einer Reihe hoffnungsvoller Zulassungen, gefolgt von einer schrittweisen Zurücknahme der Medikamente aufgrund ernsthafter Nebenwirkungen. Kürzlich zugelassene oder in der Entwicklung befindliche neuartige Agenzien können dazu beitragen, diesen unglücklichen Trend umzukehren.[41] Seite 7 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Adipositas/Übergewicht als Risikofaktor, und die medizinischen Vorteile und Herausforderungen einer Gewichtsabnahme Eine übergewichtige oder adipöse Person muss, wenn die Gewichtsabnahme nachhaltig sein soll, entschlossen sein, ihre Lebensweise zu ändern. Neben einer Reduktion der Kalorienaufnahme, sollten auch eine Ernährungsumstellung sowie mehr sportliche Betätigung initiiert werden.[3,42-44] Personen mit einem BMI zwischen 20 und 24,9 kg/m2 (normales Gewicht) haben das geringste Sterblichkeits- und Morbiditätsrisiko.[44-46] Die unter Zuhilfenahme des normalen Gewichts als Referenzpunkt berechneten Risikoquotienten legen nahe, dass es ein J-förmiges Verhältnis gibt, wobei untergewichtige (BMI < 18,5 kg/m2)und adipöse Patienten der Grade 2 und 3 (BMI ≥ 35 kg/m2) ein signifikant erhöhtes Sterblichkeitsrisiko haben.[45,46] Adipositas/Übergewicht: Risikomultiplikator für eine Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen Eine Reihe von Studien haben gezeigt, dass Adipositas kein homogenes Krankheitsbild hat, und dass die regionale Verteilung des Fettgewebes für das Verständnis des Zusammenhangs zwischen Adipositas und metabolischen Störungen wichtig ist.[47,48] Eine eher abdominale Adipositas ist eng mit Insulinresistenz, Dyslipidämie und systemischen Entzündungen verknüpft, die eine wichtige Rolle bei der Pathogenese einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (HKE) einnehmen.[49] Adipozyten und Fettgewebe spielen eine zentrale Rolle bei der Pathogenese einer mit Adipositas verbundenen Insulinresistenz. Viszerales adipöses Gewebe sondert verschiedene entzündungsfördernde Zytokine, einschließlich TNF-α und IL-6, ab und wird mit der Reduktion von Adiponectin, einem Zytokin mit entzündungshemmenden Eigenschaften, assoziiert. Diese Muster der Zytokinsekretion unterstützen zusammen den Zustand einer chronischen Entzündung.[50] Neuere Nachweise legen nahe, dass aufgrund der begrenzten Kapazität der viszeralen Adipozyten zur Fettspeicherung eine reduzierte Lipidspeicherung im Fettgewebe zur Akkumulation ektopischer Lipide im nicht-adipösen Gewebe beiträgt, wie etwa in der Leber, in den Skelettmuskeln und in der Bauchspeicheldrüse, wo die Lipotoxizität die Insulinwirkung beeinträchtigt.[51] Eine Folge von viszeralem Adipositas und Insulinresistenz ist das metabolische Syndrom, eine Erkrankung, die sich durch eine besondere Konstellation von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes des Typs 2 auszeichnet. Die wichtigsten diagnostischen Komponenten sind ein niedrigerer Spiegel an „High Density Lipoprotein“ [Lipoprotein hoher Dichte] -Cholesterin (HDL-C) und erhöhte Werte für Triglyzeride, Blutdruck und mit abdominaler Adipositas verbundener Nüchtern-Plasmaglukose (Tabelle 1).[52] Tabelle 1. Wichtigste diagnostische Komponenten des metabolischen Syndroms Messung Kategorische Grenzwerte Taillenumfang Populations- und länderspezifische Definitionen/ Bestimmungen Triglyceridea ≥ 150 mg/dl HDL-C Männer < 40 mg/dl; Frauen < 50 mg/dl a Blutdruck ≥ 130/≥ 85 a Nüchternglukose a ≥ 100 mg/dl HDL-C = „High Density Lipoprotein“ [Lipoprotein hoher Dichte] -Cholesterin. Eine medikamentöse Behandlung bei erhöhten Triglyzerid-Werten, niedrigen HDL-C-Werten, erhöhtem Blutdruck oder erhöhten Glukose-Werten sind alternative Indikatoren. a Aus Lam D, et al.[52] Zusammenfassung der Tabelle Zur Diagnose eines metabolischen Syndroms verwendete Kriterien Seite 8 www.medscape.org/anthology/incretin In einer Metaanalyse wurde das metabolische Syndrom mit einem erhöhten Risiko für eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (HKE) assoziiert (relatives Risiko [RR]: 2,35; 95 % Konfidenzintervall [CI]: 2,02 bis 2,73), HKE-Mortalität (RR: 2,40; 95 % CI: 1,87 bis 3,08), Gesamtmortalität (RR: 1,58; 95 % CI: 1,39 bis 1,78), Myokardinfarkt (RR: 1,99; 95 % CI: 1,61 bis 2,46) und Schlaganfall (RR: 2,27; 95 % CI: 1,80 bis 2,85).[53] Adipositas beeinträchtigt erwiesenermaßen die vaskuläre Reaktivität und wird mit Atherosklerose assoziiert.[54] Die Störung der Endothelfunktion korreliert mit einem erhöhten BMI, und sie kann ab Adipositas Grad 1 (BMI 30-35 kg/m2) erkannt werden.[54] Bei Insulin-naiven Patienten mit T2DM, verschlechtern sich mit einem erhöhten BMI die Risikofaktoren für das Herz-Kreislauf-System. Ein erhöhter systolischer und diastolischer Blutdruck sowie entsprechende Triglyzerid-Spiegel korrelieren direkt mit einem erhöhten BMI bei T2DM-Patienten; HDL-C-Spiegel korrelieren umgekehrt mit dem BMI.[55] Eine optimale Behandlung von T2DM sollte daher auch das Gewicht und den Fitnessgrad der Patienten berücksichtigen sowie Medikamente zur Reduzierung des Blutzuckerspiegels, des Blutdrucks und der Lipide bereitstellen.[56] Adipositas/Übergewicht: Risikofaktor für Krebs, Osteoarthritis, Schlafapnoe und kognitive Defizite Krebs. Metaanalysen haben Nachweise auf unterschiedlichen Stufen − von ‚überzeugend‘ zu ‚wahrscheinlich‘ und/oder ‚vermutlich‘ − für einen Zusammenhang zwischen dem BMI und verschiedenen Krebsarten ergeben (Tabelle 2).[57-59] Tabelle 2. Nachweisebenen für einen Zusammenhang zwischen Übergewicht und Adipositas sowie das Krebsrisiko Überzeugend Wahrscheinlich Vermutlich Speiseröhre Leber Magen (proximal) Dichdarm und Rektum Gallenblase Schilddrüse Pankreas Ovarium Niere Prostata (fortgeschritten) Brust (postmenopausal) Hodgkin-Lymphom Endometrium Kein-Hodgkin-Lymphom Leukämie Multiples Myelom Aus Latino-Martel, et al.58] Zusammenfassung der Tabelle Nachweislicher Zusammenhang zwischen Übergewicht/Adipositas und dem Risiko für eine Reihe von Krebsarten Es wird angenommen, dass Adipositas für bis zu 14 % aller Krebstodesfälle bei Männern und für bis zu 20 % aller Krebstodesfälle bei Frauen verantwortlich ist (Abbildung 1).[60] Eine Studie ergab, dass ca. 3,6 % aller neuen Krebsfälle 2012 einem überhöhten BMI zugewiesen werden konnten, wobei 0,5 % (Männer) und 1,3 % (Frauen) aller Krebserkrankungen als potenziell durch eine Gewichtsabnahme oder -kontrolle vermeidbar diagnostiziert wurden.[59] Seite 9 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Abb. 2 Frauen 120 100 80 60 40 20 0 Männer 60 50 40 30 20 10 0 Niere Pankreas Rektum Dickdarm OAC Abbildung 2. Geschätzte Anzahl der Krebsfälle (in Tausend), die einer übermäßigen Körpermasse zugewiesen werden konnten. OAC = Adenokarzinom des Ösophagus. Aus Arnold M, et al.[59] Zusammenfassung der Abbildung (kurze Beschreibung): Arten und Anzahl der Krebsfälle, die mit Adipositas bei Männern und Frauen verknüpft sind Eine Gewichtsabnahme kann über eine Reihe von Mechanismen gegen Krebs schützen, etwa durch die Unterbrechung der Signalwege, die Adipositas mit der Tumorbildung und dem Tumorwachstum verknüpfen (z. B. durch Reduzierung der Spiegel des Insulin-ähnlichen Wachstumfaktors-1, entzündungsfördernder Zytokine aus Fettgewebe und eine Verringerung der Insulinresistenz).[57,61] Bei Frauen nach der Menopause wurde eine Gewichtsabnahme um 10 % mit einer signifikant positiven Auswirkung auf mit Brustkrebs assoziierte Biomarker-Spiegel verbunden.[60] Bariatrische Chirurgie, eine nachhaltige Gewichtsabnahme und eine signifikante Senkung der Mortalität und Morbidität bei Patienten mit schwerer Adipositas sind ebenfalls mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit des Auftretens von Krebs, insbesondere bei Frauen, assoziiert.[57] Osteoarthritis. Osteoarthritis ist eine chronische Erkrankung aufgrund einer Interaktion mehrerer Faktoren (z. B. genetischer, metabolischer, biochemischer und biomechanischer Art).[62] Eine Osteoarthritis am Knie ist ein bestimmtes, mit Übergewicht und Adipositas verknüpftes Problem. Adipositas ist der wichtigste veränderbare Risikofaktor für eine Kniearthrose, wobei bereits eine Reduzierung des Körpergewichts um 5 % von Vorteil ist. Eine Reduktion um 10 %, kombiniert mit sportlicher Betätigung, hat nachweislich die Symptome einer Kniearthrose um 50 % verbessert, zudem hat sie zu einer signifikanten Reduktion der Spiegel des entzündungsfördernden Zytokins IL-6 geführt.[62,63] Seite 10 www.medscape.org/anthology/incretin Schlafapnoe. Adipositas ist der stärkste Prädiktor einer obstruktiven Schlafapnoe, bei der ein mit der physikalischen Verstopfung der Luftwege verbundener gestörter Sauerstofffluss beim Patienten Schnarchen, Schniefen und ein mehrmaliges Erwachen während der Schlafphase verursacht.[56,64-65] Schlafapnoe ist selbst ein Risikofaktor für eine Reihe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Ereignissen wie Bluthochdruck, akutes Koronarsyndrom und Schlaganfall.[66-68] Patienten mit einer obstruktiven Schlafapnoe sollte eine Gewichtsabnahme empfohlen werden.[69] Bei Patienten mit Adipositas und T2DM zeigten Gewichtsabnahme und sportliche Betätigung eine signifikante Besserung bzgl. Schlafapnoe, und die Gewichtsabnahme trug am meisten zur Besserung der Symptome bei.[69-70] Kognitive Defizite. Übergewicht und Adipositas sind Risikofaktoren für eine reduzierte kognitive Funktion.[71] Bei Patienten mit Adipositas besteht ein um 35 % höheres Risiko für die Entwicklung von Alzheimer im Vergleich zu normalgewichtigen Personen.[72] Insulinresistenz, ein mit Adipositas/Übergewicht korreliertes Defizit, gilt als unterstützend bei der Progredienz von Demenz und anderen neurologischen Störungen.[73] Eine Studie mit adipösen Frauen, die auf einen bariatrischen Eingriff warteten, zeigte, dass vor dem Eingriff der Gehirnstoffwechsel erhöht war, insbesondere im posterioren Gyrus cinguli. Nach dem chirurgischen Eingriff war der Gehirnstoffwechsel niedriger, und dies wurde begleitet von einer Verbesserung der ausführenden Funktion sowie von vorteilhaften Veränderungen der entzündungsfördernden Parameter.[71] Besserungen hinsichtlich der kognitiven Defizite waren mit der Ernährung und der Gewichtsabnahme verknüpft. Bei älteren adipösen Patienten mit einer leichten kognitiven Einschränkung führte eine auf der Basis einer 12-monatigen Begrenzung der Kalorienzufuhr erreichte Gewichtsabnahme von 5 % zu Verbesserungen des Sprachgedächtnisses, der verbalen Sprachbeherrschung, der ausführenden Funktion und der globalen Kognition.[74] Herausforderungen einer Gewichtsabnahme: An Gewicht abzunehmen ist schwer, aber noch schwerer ist es, das neue Gewicht zu halten Jede Schlankheitskur, die auf eine verringerte Kalorienaufnahme hinausläuft, insbesondere in Kombination mit einem erhöhten Energieverbrauch (d. h. mehr sportliche Betätigung) ermöglicht es einem Patienten an Gewicht abzunehmen. Eher umstritten ist die Frage, ob eine Niedrigkaloriendiät (z. B. 1000 kcal/Tag) bestimmte Arten von Kalorien reduzieren sollte − z. B. Fette oder Kohlenhydrate.[2,75-76] Eine Diät mit niedrigem Kohlenhydratgehalt wird manchmal bei Patienten mit T2DM empfohlen, da eine Reduktion der Kohlenhydratkalorien als Teil einer Niedrigkaloriendiät nicht nur zu einer Gewichtsabnahme führt, sondern auch eine positive Auswirkung auf den Blutzuckerspiegel hat.[75] Eine Gewichtsabnahme kann eine Verschiebung des Stoffwechsels bedeuten, der Lipide ggü. einer Kohlenhydratoxidation bevorzugt. Während der erneuten Gewichtszunahme wird diese Verschiebung umgekehrt. Eine Diät mit niedrigem Kohlenhydratgehalt kann daher die Stoffwechselumkehrung verhindern und so dazu beitragen, dass es nicht wieder zu einer Gewichtszunahme kommt. Schlankheitskuren sind schwierig. Patienten müssen zu einer Gewichtsabnahme motiviert und ermuntert werden. Diese Motivation kann nicht nur strukturierte Programme zur Gewichtsabnahme sondern auch Medikamente zur Gewichtsabnahme beinhalten. Kurzfristig ist eine Gewichtsabnahme häufig erfolgreich, aber auf lange Sicht nehmen viele Patienten wieder zu.[76-79] Die Gründe für eine erneute Gewichtszunahme sind vielfältig. Eine Gewichtsabnahme verursacht ein größeres Hungergefühl und mehr Appetit sowie ein verringertes Sättigungsgefühl. Diese Stoffwechseländerungen können umgekehrt zu einem verstärkten Essverhalten und damit zu einer erneuten Gewichtszunahme führen.[24-25,80] Eine Gewichtsabnahme kann anhaltende adaptive Reaktionen stimulieren, u. a. Adipozyten, die Gehirn-Magen-Achse, orexigene und anorexigene Hormone und weißes Fettgewebe. Adipozyten, die primäre zelluläre Komponente des Fettgewebes, werden während der Gewichtsabnahme reduziert. Diese Reduktion verändert ihre metabolischen und inflammatorischen Eigenschaften, sodass die Speicherung verdauter Energie möglich ist.[80] Auf Adipositas bezogene Insulin-Signalgebung wird in den einzelnen Phasen der Gewichtsabnahme/Fettreduzierung gesenkt, wodurch eine Steigerung des Appetits und eine Reduktion der SättigungsgefühlSignalgebung erreicht wird.[77] Änderungen bei der neuronalen Antwort wurden bei Personen mit reduziertem Gewicht beobachtet, einschließlich einer erhöhten Aktivität in mit der Geschmackswahrnehmung assoziierten Gehirnregionen, sowie in den mit der Erwartung und Belohnung assoziierten Regionen. Studien mit funktioneller MRT (fMRT) haben gezeigt, dass Personen mit reduziertem Gewicht Zustände mit einer positiven Energiebilanz nicht in der gleichen Weise wahrnehmen wie schlanke Personen. Bei der ersten Personengruppe gab es eine anhaltende Aktivierung der Gehirnregionen, die mit einem Verlangen nach Nahrungsmitteln und mit Belohnung verknüpft sind.[77] Das Konzept einer „adaptiven Thermogenese“ − koordinierte metabolische, verhaltensmäßige, neuroendokrine und autonome Reaktionen und Interaktionen – wurde zur Beschreibung des physiologischen Widerstandes gegen eine nachhaltige Gewichtsabnahme vorgeschlagen. Diese Verteidigung der Energiespeicher, insbesondere von Fett, wird durch eine mit den Adipozyten in Verbindung stehende Leptin-Signalgebung übermittelt.[78] Während der Gewichtsabnahme korrelieren zirkulierende Leptin-Spiegel umgekehrt mit einem Hungergefühl. Entsprechend stimulieren verringerte Leptin-Spiegel aufgrund der reduzierten Fettmasse (wegen der Schlankheitskur) die Nahrungsaufnahme und tragen dazu bei, die Beibehaltung der Gewichtsabnahme zu unterwandern.[78] Seite 11 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Eine moderate Gewichtsabnahme hat wichtige medizinische Vorteile Die Look AHEAD-Studie untersuchte die Effekte einer Intervention in einen intensiven Lebenswandel (Diät und sportliche Betätigung) ggü. einer üblichen ernährungsbezogenen Unterstützung und Aufklärung bei Patienten mit T2DM. Nach 1 Jahr nahmen die Patienten in der Gruppe mit dem intensiven Lebenswandel 8,6 % ihres Körpergewichts ab, während die Unterstützungs- und Aufklärungsgruppe 0,7 % abnahm. Nach 4 Jahren betrug der prozentuale Anteil der Abnahme an Körpergewicht in der Gruppe mit dem intensiven Lebenswandel 6,15 % und in der Unterstützungs- und Aufklärungsgruppe 0,88 %.[81] Obwohl nach 8 Jahren eine Abschwächung bei der Beibehaltung des Gewichts zu beobachten war, betrug der mittlere Gewichtsverlust in der Gruppe mit dem intensiven Lebenswandel (4,7 % ± 0,2 %) signifikant mehr als in der Unterstützungs- und Aufklärungsgruppe (2,1 ± 0,2 %) (P < 0,001).[82] Was sind die Vorteile dieses Programms zur Gewichtsabnahme? Nach 1 Jahr korrelierte das Ausmaß der Gewichtsabnahme mit einer größeren Verbesserung bei der glykämischen Kontrolle, beim diastolischen und systolischen Blutdruck und einem erhöhten HDL-C-Wert. Die signifikantesten Verbesserungen gab es bei jenen, die am meisten an Gewicht verloren (10 bis 15 % ihres Körpergewichts).[83] Am Ende der Studie zeigte sich, obwohl die Gewichtsabnahme von der Basislinie aus nur moderat war, bei der Gruppe mit dem intensiven Lebenswandel eine bessere glykämische sowie Lipid- und Blutdruck-Kontrolle im Vergleich zur Unterstützungs- und Aufklärungsgruppe. Zudem zeigten sich bei Patienten in der Gruppe mit dem intensiven Lebenswandel Verbesserungen hinsichtlich des Schlafs, der Harninkontinenz, Depression, Nephropathie, Retinopathie, Mobilität, Arthrose, der sexuellen Potenz und der Lebensqualität insgesamt. Der Einsatz von Medikamenten und die Gesamtkosten für die Gesundheit waren in der Gruppe mit dem intensiven Lebenswandel geringer. Kardiovaskuläre Ereignisse waren bei beiden Gruppen selten (intensiver Lebenswandel: 0,07 % ggü. 3,13 % in der Unterstützungs- und Aufklärungsgruppe) und ohne signifikanten Unterschieden zwischen den Gruppen.[84] Die Ergebnisse der Look AHEAD-Studie legen nahe, dass sogar eine moderate Gewichtsabnahme zu einer wesentlichen gesundheitlichen Verbesserung beitragen kann. In vielen Fällen kann sich allerdings selbst eine moderate Gewichtsabnahme als etwas erweisen, was allein durch Ernährung und Sport schwierig zu erreichen ist. Es kann häufig erforderlich sein, Ernährung und sportliche Betätigung mit Medikamenten zur Gewichtsabnahme zu kombinieren, um den Patienten bei der Gewichtsabnahme zu unterstützen sowie die Entwicklung oder Exazerbation von mit Adipositas verbundenen Komorbiditäten zu vermeiden/verzögern.[44,56,84-85] Medikamente zur Gewichtsabnahme werden im nächsten Paper dieser klinischen Anthologie besprochen. Seite 12 www.medscape.org/anthology/incretin Neuartige Medikamente zur Gewichtsabnahme: Wirkmechanismen und Ergebnisse klinischer Studien Einführung Das Hinzufügen von Medikamenten gegen Adipositas zu einem Ernährungs- und Sportplan kann einen großen Beitrag dazu leisten, dass der Patient das reduzierte Gewicht nachhaltig halten kann. Kandidaten für Medikamente gegen Adipositas sollten einen Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 kg/m2 oder ≥ 27 kg/m2 sowie mindestens eine Komorbidität (z. B. Diabetes mellitus des Typs 2 [T2DM], Dyslipidämie oder hohen Blutdruck) haben.[86] Patienten, bei denen eine Behandlung mit Medikamenten gegen Adipositas begonnen wurde, sollten nach 12 bis 16 Wochen beurteilt werden; haben sie bis zu diesen Zeitpunkt eine Abnahme von ≥ 5 % des Körpergewichts nicht erreicht, zeigt dies an, dass diese Medikation langfristig wahrscheinlich nicht wirkt.[44,87-89] Bis vor Kurzem war das einzige zugelassene verschreibungspflichtige Medikament für das chronische Gewichts-Management Orlistat, ein pankreatischer Lipase-Inhibitor, der eine moderate, nachhaltige Gewichtsabnahme von ca. 3 % des Gesamtkörpergewichts erreicht.[87,90-92] In klinischen Studien konnte mit Orlistat eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 % bei signifikant mehr Patienten erreicht werden als in der Placebogruppe.[89,92] Gastrointestinale Nebenwirkungen können bei Orlistat häufig auftreten, insbesondere bei Patienten, die stark fetthaltige Speisen zu sich nehmen; diese Nebeneffekte wurden mit beträchtlichen Problemen mit der Verträglichkeit in Zusammenhang gebracht.[3,87,90-92] Das Sortiment an Wirkstoffen gegen Adipositas wurde kürzlich durch die Einführung mehrerer neuer Medikamente erweitert. Zwei davon, Naltrexon mit retardierter Wirkung (SR)/Bupropion SR-Kombination[88]; Liraglutid 3 mg einmal täglich[89] sind derzeit in Europa sowie in den USA erhältlich.[91-92] Lorcaserin. Lorcaserin ist ein hoch selektiver Agonist des 5-HT2C-Rezeptors, eine Aktivierung ist mit einem erhöhten Sättigungsgefühl verknüpft; Lorcaserin kann zudem eine vorteilhafte Auswirkung auf die Regulation der Glukosetoleranz und die hepatische Insulinempfindlichkeit haben.[91,93-95] Bei übergewichtigen und adipösen Patienten ohne Diabetes, die ein Ernährungs- und Sportprogramm absolvieren, wurde Lorcaserin (10 mg, 2-mal täglich) nach 52 Wochen Behandlung mit einer Abnahme des Körpergewichts um ≥ 10 % bei signifikant mehr Patienten als in der Placebogruppe verknüpft (P < 0,001).[94] Unter den Patienten, die nach 1 Jahr ≥ 5 % erreichten, wurde diese Gewichtsabnahme bei Patienten, die weiterhin Lorcaserin im Jahr 2 erhielten (67,9 %), in einem höheren Grad gehalten als bei den Patienten, die im Jahr 2 ein Placebo erhielten (50,3 %, P < 0,001).[94] Lorcaserin wurde im Jahr 1 ggü. der Placebogruppe mit einer signifikanten Verringerung des Taillenumfangs und des BMI assoziiert. Die Spiegel der Nüchternglukose, des Insulins und des glykierten Hämoglobins sowie die Insulinresistenz sanken im Laufe des 1. Jahres in der Lorcaserin-Gruppe signifikant ggü. der Placebogruppe.[94] Seite 13 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Abb. 3 25 P< 0,001 PaUenten (%) 20 15 Lorcaserin (N=1538) Placebo (N=1499) 10 5 0 ≥ 10 % Gewichtsabnahme Abbildung 3. Der Prozentsatz der Studienteilnehmer mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1 Jahr: Lorcaserin ggü. Placebo. Aus Smith SR, et al.[94] Zusammenfassung der Abbildung (kurze Beschreibung): Signifikant mehr Patienten nahmen ≥ 10 % an Körpergewicht ab mit Lorcaserin (ggü. Placebo) Bei übergewichtigen und adipösen Patienten mit konkomitantem T2DM (glykiertes Hämoglobin [HbA1c] zwischen 53 und 86 mmol/mol [7 % und 10 %]), behandelt mit Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff, wurde Lorcaserin (10 mg einmal oder zweimal täglich für 1 Jahr) mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 5 % bei 37,5 % bzw. 44,7 % der Patienten assoziiert, ggü. 16,1 % in der Placebogruppe.[95] Lorcaserin verbesserte HbA1c (Reduktion von ca. 11 mmol/mol [1,0 %]) und Nüchternglukose, aber es gab keine signifikanten Veränderungen bei „Low Density Lipoprotein“ [Lipoprotein geringer Dichte] -Cholesterin (LDL-C), HDL-C, Triglyzeriden oder Blutdruck.[95] Hypoglykämie trat häufiger in den Lorcaserin-Behandlungsgruppen auf (ein- und zweimal täglich: 10,5 % bzw. 7,4 %) ggü. 6,3 % in der Placebogruppe.[95] Die Wirkung von Lorcaserin auf HbA1c war größer als mit der entsprechenden Gewichtsabnahme zu erwarten war, was auf einen Glukose-verbessernden Mechanismus und nicht nur auf den Gewichtsverlust schließen lässt.[92] Lorcaserin hat eine niedrige Nebenwirkungsrate (die häufigsten sind: Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen und Schwindelgefühl), es sollte jedoch nicht zusammen mit Medikamenten eingenommen werden, die mit dem Serotoninsystem Wechselwirkungen zeigen (z. B. Monoamin-Oxidase-Inhibitoren; Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer).[92-93] Obwohl es zur Behandlung von Patienten mit Adipositas in den USA erhältlich ist, wurde in Europa der Antrag für eine Zulassung von Lorcaserin aufgrund von Bedenken des Komitees für medizinische Produkte zur Anwendung am Menschen (CHMP) zurückgezogen.[96] Das CHMP nannte das potenzielle Krebsrisiko bei einer langfristigen Einnahme von Lorcaserin (auf der Basis von Laborergebnissen), sowie Bedenken bezüglich einer Depression und Valvulopathie. Die Bewertung durch das CHMP ergab, dass die Vorteile nicht eindeutig die Risiken wieder wettmachten.[92-93,96] Seite 14 www.medscape.org/anthology/incretin Kombination aus Phentermin/Topiramat mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung. Phentermin verursacht die Freisetzung von Norepinephrin und, in einem geringeren Ausmaß, von Dopamin im Hypothalamus. Topiramat wird bei der Behandlung von Epilepsie und Migräne eingesetzt und wurde mit einer Abnahme des Körpergewichts in Verbindung gebracht.[97] Topiramat verfügt über mehrere pharmakologische Wirkmechanismen; die Wirkung hinsichtlich der Gewichtsabnahme wird der verminderten Kalorienaufnahme, dem erhöhten Energieverbrauch und einer verringerten Energieeffizienz zugeschrieben.[91-92,97-99] Die verzögerte Wirkstofffreisetzung der zwei Medikamentkomponenten (unmittelbare Freisetzung von Phentermin und kontrollierte Freisetzung von Topiramat) erlaubt niedrigere Dosen jedes Wirkstoffes zur Erreichung einer signifikanten Gewichtsabnahme, während gleichzeitig Nebenwirkungen reduziert werden.[92,99] In einer 56-wöchigen Phase-III-Studie verloren 66,7 % der Patienten mit Adipositas (BMI ≥ 35 kg/m2), die die höchste Dosis Phentermin/Topiramat CR (15/92 mg) erhielten, ≥ 5 % ihren Körpergewichts. Dies war auch bei 44,9 % der Patienen, die Phentermin/ Topiramat CR (3,75/23 mg) erhielten, der Fall, ggü. nur 17,3 % der Placebopatienten.[98] Es gab zudem signifikante Verbesserungen beim Taillenumfang, beim diastolischen und systolischen Blutdruck, bei der Nüchternklukose und bei den Lipid-Messwerten.[98] Diese Ergebnisse legen eine signifikante dosisabhängige Gewichtsabnahme mit Phentermin/Topiramat CR nahe. Häufige mit Phentermin/Topiramat CR assoziierte Nebenwirkungen sind Verstopfung, Parästhesie und ein trockener Mund.[91] Topiramat wurde mit Gaumenspalten bei Ungeborenen sowie mit akuter Myopie mit Glaukom verknüpft.[92] Phentermin ist bekannt dafür, dass es die Herzfrequenz erhöht, die diesbezügliche langfristige Auswirkung ist noch nicht erforscht. Zusätzliche Bedenken zu kardiovaskulären, psychiatrischen und kognitiven Nebenwirkungen dieser Kombination führten zu einer Ablehnung von Phentermin/Topiramate CR seitens der Zulassungsbehörde in Europa.[100] Kombination aus Naltrexone SR/Bupropion SR. Sowohl Naltrexon als auch Bupropion wurden seit Jahren klinisch eingesetzt.[101] Naltrexon ist ein Opioid-Rezeptor-Antagonist, der für die Behandlung einer Alkohol- oder Opiatabhängigkeit indiziert ist; eine weitere Wirkung ist, dass das Verlangen nach Nahrungsmitteln und die Freude am Essen gesenkt werden.[102-103] Bupropion ist ein Dopaminund Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer, der als Antidepressivum eingesetzt wird, mit einer zusätzlichen Indikation für die Raucherentwöhnung. Patienten, die Bupropion nehmen, haben außerdem von einer moderate Gewichtsabnahme berichtet.[91, 101-103] Der genaue Mechanismus der aus der Naltrexon/Bupropion-Kombination hervorgehenden Gewichtsabnahme ist unklar, kann jedoch eine ergänzende Stimulation der zentralen Melanokortin-Signalwege und einen Antagonismus der hemmenden Feedback-Schleife umfassen, die die anorektischen Auswirkungen von Bupropion steigern und den Energieverbrauch erhöhen.[87,92,101] Die Kombination aus Naltrexon SR/Bupropion SR hat eine größere Gewichtsabnahme gezeigt als die Wirkstoffe jeweils einzeln.[103] Seite 15 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Abb. 4 Änderung des Körpergewichts (%) Wochen 0,0 0 8 16 24 32 40 48 56 56 -­‐2,0 -­‐4,0 -­‐5,1 % -­‐6,0 -­‐7,3 % -­‐8,0 -­‐10,0 Placebo + BMOD NB32 + BMOD -­‐11,5 % -­‐11,5 % -­‐12,0 LOCF auf modifizierter ITT-­‐Basis Abschließende PaXenten Abbildung 4. Prozentsatz des Gewichtsverlusts gegenüber der Basislinie für die Population mit LOCF auf modifizierter ITT-Basis und für die abschließende Population: Naltrexon + Bupropion ggü. Placebo. ITT = Intent-to-Treat; LOCF = Last-Observation-Carried-Forward. Aus Wadden TA, et al.[101] Zusammenfassung der Abbildung (kurze Beschreibung): Gewichtsabnahme über die Dauer der Studie begünstigte die Gruppe Naltrexone + Bupropion/ mit Verhaltensmodifikation ggü. der Gruppe Placebo + Verhaltensmodifikation Bei Patienten mit Übergewicht/Adipositas, die ein intensives Programm mit Ernährungsplan, Sport und Verhaltenstherapie durchlaufen haben, ergab die Behandlung mit Naltrexon SR/Bupropion SR für 56 Wochen eine Gewichtsabnahme von 9,3 % des Anfangsgewichts ggü. 5,1 % in der Placebogruppe, wobei 66,4 % der Patienten in der Behandlungsgruppe ≥ 5 % ihres Körpergewichts verloren.[101] Die Patienten mit Naltrexon SR/Bupropion SR zeigten zudem signifikante Verbesserungen bei den Markern für das Risiko von Herz-KreislaufErkrankungen.[101] Patienten mit T2DM unter Naltrexon SR/Bupropion SR verloren zudem mehr Gewicht als die Patienten in der Placebogruppe (-5,0 % ggü. -1,8 % des Gesamtkörpergewichts). HbA1c verbesserte sich um ca. 7 mmol/mol (-0,6 %) in der Behandlungsgruppe ggü. 1 mmol/mol (-0,1 %) in der Placebogruppe.[91,102] Seite 16 www.medscape.org/anthology/incretin Übelkeit ist die hauptsächliche, mit Naltrexon SR/Bupropion SR verbundene Nebenwirkung, was eine wichtige Auswirkung auf die Verträglichkeit haben kann. Um Nebenwirkungen abzumildern, sollte die Dosis wöchentlich über einen Zeitraum von 4 Wochen auf die empfohlene Dosis von 32 mg Naltrexon-Hydrochlorid und 360 mg Bupropion nach oben titriert werden.[88] Der Blutdruck kann bei dieser Kombination ansteigen, er sollte daher überwacht werden, insbesondere unmittelbar nach Beginn der Behandlung sowie während der Titrierung.[88,92] Naltrexon SR/Bupropion SR wird nicht bei Patienten mit einer moderaten Nierenfunktionsstörung (eGFR sollte vor Beginn der Therapie beurteilt werden) oder bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung empfohlen.[88] Liraglutid. Liraglutid ist ein GLP-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1 RA) mit einer Homologie von 97 % ggü. nativem GLP-1. Die Stimulation der zentralen GLP-1-Rezeptoren führt zu einer verringerten Nahrungsaufnahme und einer abgesenkten Bildung hepatischer Glukose sowie zu einer verringerten Glukoseaufnahme im Muskel. Braunes Fettgewebe kann ebenfalls stimuliert werden. Peripher verursachen die GLP-1-Rezeptoren eine Insulinfreisetzung, eine Hemmung der Glucagonsekretion und eine langsamere Magenentleerung.[32,38,89] Liraglutid, das einmal täglich mit 1,2 oder 1,8 mg/Tag subkutan injiziert wird, wird bereits seit vielen Jahren zur Behandlung von T2DM eingesetzt.[32,92,104] Das Risiko einer Hypoglykämie ist gering, da der Wirkmechanismus Glukose-abhängig ist. GLP-1 erhöht die Insulinfreisetzung, verringert die Glucagonsekretion, hemmt die Magenentleerung und sorgt für ein Sättigungsgefühl.[32,91,105] Kürzlich wurde Liraglutid bei einer Dosis von 3 mg/Tag zur Behandlung von Patienten mit Adipositas zugelassen.[89] Abb. 5 InsulinsekreXon GlucagonsekreXon B-­‐Zellen-­‐ ProliferaXon Gehirn AppeXt NeuroprotekXon Pankreas Leber Adipös Thermogenese Gewichtsänderung GLP-­‐1/GLP-­‐1 RAs HepaXsche GlukoseprodukXon Magenentleerung Muskel Insulinempfindlichkeit Glukoseaufnahme Darm Abbildung 5. Der GLP-1-Rezeptor reguliert den Energie- und Glukosestoffwechsel sowohl zentral als auch peripher. GLP-1 = Glukagon-artiges Peptid 1 Aus Heppner KM, et al.[105] Zusammenfassung der Abbildung (kurze Beschreibung): GLP-1 und seine Analoga nehmen eine wichtige Rolle bei der Energiehomöostase und beim Glukosestoffwechsel ein Seite 17 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Bei Patienten mit Adipositas und einem Ernährungs- und Sportplan wurde Liraglutid (beginnend mit einer Dosis von 0,6 mg/Tag; wöchentliche Schritte von 0,6 mg bis maximal 3 mg/Tag) mit einem Placebo oder Orlistat verglichen.[38,106] Patienten mit Liraglutid 3mg/ Tag nahmen 5,8 kg mehr ab als die Placebopatienten und 3,8 kg mehr als die Orlistat-Patienten.[38] Bei Patienten mit Übergewicht und T2DM erreichte Liraglutid nach 1 Jahr Behandlung eine signifikante Gewichtsabnahme: 54,3 % der Patienten mit Liraglutid (3,0 mg einmal täglich) nahmen ≥ 5 % des Körpergewichts ab ggü. 21,4 % der Patienten aus der Placebogruppe.[107] In einer 56-wöchigen, doppelblinden Studie mit 3731 Patienten mit Übergewicht/Adipositas und ohne T2DM erreichte Liraglutid, 3,0 mg einmal täglich + eine Beratung zur Modifikation der Lebensweise eine mittlere Reduktion von -8,4 ± 7,3 kg des Körpergewichts ggü. -2,8 ± 6,5 kg in der Placebogruppe; (P <= 0,001). 63 % der Lirglutid-Patienten und 27 % der Placebopatienten nahmen ≥ 5 % des Gewichts gegenüber der Basislinie ab (P < 0,001); 33 % der Lirglutid-Patienten und 11 % der Placebopatienten nahmen ≥ 10 % des Gewichts gegenüber der Basislinie ab (P < 0,001). Die Prävalenz von Prädiabetes in Woche 56 war ebenfalls signifikant niedriger in der Liraglutid-Gruppe (30,8 %) als in der Placebogruppe (67,3 %) (P < 0,001).[108] Abb. 6 * † Anteil der Einzelpersonen (%) 80 70 *P≤ 0,001 vs. Placebo †P< 0,001 vs. Orlistat 60 * 50 40 30 20 10 0 > 5 % im Jahr 1 Placebo Orlistat LiragluXd 2,4 mg LiragluXd 3,0 mg Abbildung 6. Anteil der Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von > 5 % erreichten: Liraglutid, Orlistat, Placebo. Aus Astrup A, et al.[38] Zusammenfassung der Abbildung (kurze Beschreibung) Signifikant mehr Liraglutid-Patienten nahmen ≥ 5 % des Körpergewichts ab als Orlistat- und Placebopatienten Liraglutid ist außerdem mit signifikanten Reduktionen im Taillenumfang, beim systolischen Blutdruck, bei Prädiabetes, HbA1c und bei der Nüchtern-Plasmaglukose verknüpft. HDL-C ist signifikant erhöht. Die Herzfrequenz ist ebenfalls etwas erhöht (ca. 1 Schlag/min).[38,106-107] Seite 18 www.medscape.org/anthology/incretin Eine langfristige Gewichtsabnahme aufrechtzuerhalten ist sehr schwierig. In einer 56-wöchigen Studie, bei der Patienten, die auf einer Niedrigkaloriendiät waren und ≥ 5 % an Körpergewicht abgenommen hatten, für Liraglutid 3,0 mg/Tag oder in die Placebogruppe randomisiert wurden, hielten mehr Liraglutid-Patienten (81,4 %) die Gewichtsreduktion um ≥ 5 % aufrecht als Patienten der Placebogruppe (48,9 %).[109] In einer anderen Studie zur Gewichtsabnahme/Beibehaltung des neuen Gewichts erreichten gesunde Personen mit einer 8-wöchigen Niedrigkaloriendiät eine Gewichtsabnahme von ~12 %. Diese wurden dann für eine Behandlung mit oder ohne Liraglutid (1,2 mg/Tag) randomisiert. Bei einer erneuten Gewichtszunahme wurden Produkte mit einem geringen Energiegehalt als Ersatz für bis zu zwei Mahlzeiten zugelassen, um zwischen den Gruppen eine gleiche Gewichtsbeibehaltung zu erreichen. Nach 52 Wochen hatte die LiraglutidGruppe durchschnittlich 0,4 kg wiedererlangt, im Gegensatz zur Kontrollgruppe mit 2,3 kg (P <0,05). Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass eine niedrige Dosis Liraglutid bei der Vermeidung einer erneuten Gewichtszunahme, die häufig bei Patienten mit Programmen zur Gewichtsabnahme auftritt, wirksam ist.[110] Eine mögliche Erklärung für diese mit Liraglutid verbundene Verhinderung einer erneuten Gewichtszunahme ist die lang wirkende GLP-1 RA-vermittelte Inhibition der normal auftretenden Erhöhung der löslichen LeptinRezeptoren während der Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme. Im Ergebnis sind die Spiegel des freien Leptins mit Liraglutid höher, wodurch die Appetit-steigernden Effekte der physiologisch niedrigen Leptinspiegel abgemildert werden, die mit einer Gewichtsabnahme und der Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme einhergehen.[18,110] Die hauptsächlichen, mit Liraglutid verbundenen Nebenwirkungen sind gastrointestinaler Art. Die Dosistitration zeigte eine Minimierung der Episoden mit Übelkeit/Erbrechen, die tendenziell während der ersten Behandlungsphase auftreten.[106] Zukünftige Behandlung von Adipositas: Kombinationsbehandlungen Die Unterstützung einer Gewichtsabnahme hat unbestreitbar gesundheitliche Vorteile.[92] Mit der Zulassung von Medikamenten zur Behandlung von Adipositas, die über verschiedene Wirkmechanismen verfügen, erhalten wir die Möglichkeit, ähnlich wie bei der Behandlung von T2DM, Kombinationstherapien zur anfänglichen Reduktion des Gewichts und, was sehr wichtig ist, zur langfristigen Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme einzusetzen.[92,109-110] Genauso wie die Kombination aktuell zugelassener Medikamente zur Behandlung von Adipositas ist auch die Kombination von GLP-1 RAs mit Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT2) -Inhibitoren eine mögliche, in Betracht zu ziehende Option. SGLT2-Inhibitoren unterstützen die Gewichtsabnahme durch Ausscheidung von Glukose über den Harn, wodurch Kalorien reduziert werden.[111] Kompensierende Mechanismen führen zu einer erhöhten Glukagonfreisetzung und einem größeren Appetit, wodurch die SGLT2 antihyperglykämische Wirksamkeit und ihr Potenzial für eine Gewichtsabnahme reduziert werden. Insofern jedoch die GLP-1 RAs die Glukagonfreisetzung hemmen und den Appetit zügeln, wodurch sich ein möglicher ergänzender Wirkmechanismus zu dem der SGLT2-Inhibitoren ergibt, könnte ihre Kombination Synergien nutzen und damit sowohl die Gewichtsabnahme als auch die glykämische Kontrolle verbessern.[92] Seite 19 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Referenzen 1. World Health Organization (WHO). Obesity and overweight. Updated January 2015 Available at: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs311/en/. 2. NICE (National Institute for Health and Care Excellence). 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Seite 25 Bekämpfung von Adipositas mit Inkretintherapien: Von der Wissenschaft zur klinischen Praxis Abkürzungen 5-HT2C = 5-Hydroxytryptamin-2C-Rezeptor BA = Gallensäuren BAT = braunes Fettgewebe BMI = Body Mass Index BMOD = Verhaltensmodifikation CCK = Cholecystokinin CHMP = Komitee für medizinische Produkte zur Anwendung am Menschen CR = kontrollierte Wirkstofffreisetzung eGFR = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate FGF = Fibroblast-Wachstumsfaktor fMRI = funktionelle MRI GI = gastrointestinales System GLP-1 = Glukagon-artiges Peptid 1 HbA1c = glykiertes Hämoglobin HDL-C = „High Density Lipoprotein“ [Lipoprotein hoher Dichte] -Cholesterin HKE = Herz-Kreislauf-Erkrankung IL-6 = Interleukin-6 ITT = Intent-To-Treat kcal/Tag = Kilogramm-Kalorie/Tag kg/m2 = Kilogramm pro Meter2 LDL-C = „Low Density Lipoprotein“ [Lipoprotein geringer Dichte] -Cholesterin LOCF = Last-Observation-Carried-Forward mg = Milligramm min = Minute NPY = Neuropeptid Y OAC = Adenokarzinom des Ösophagus OXM = Oxyntomodulin PNS = peripheres Nervensystem PP = pankreatisches Polypeptid PYY = Peptid YY Seite 26 www.medscape.org/anthology/incretin RA = Rezeptor-Agonist SGLT2 = Natrium-Glukose-Cotransporter-2 SR = retardierte Wirkung T2DM = Diabetes mellitus des Typs 2 TNF-α = Tumor-Nekrose-Faktor-α ZNS = Zentrales Nervensystem Haftungsausschluss Dieses Dokument ist ausschließlich zu Schulungszwecken bestimmt. Für das reine Lesen dieses Dokuments werden keine Continuing Medical Education (CME) Credits vergeben. Wenn Sie an dieser Schulung teilnehmen möchten, gehen Sie bitte zu www.medscape.org/ anthology/incretin Bei Fragen zum Inhalt dieses Schulungsangebots kontaktieren Sie bitte den Schulungsträger für diese CME-Schulung unter [email protected] Wenn Sie technische Hilfe brauchen, kontaktieren Sie [email protected] Die angebotene Schulung kann nachgestellte fallbasierte Szenarien beinhalten. Die in den Szenarien beschriebenen Patienten sind erfunden und Ähnlichkeiten mit lebenden Personen sind nicht beabsichtigt und sollten nicht abgeleitet werden. Die hier angebotenen Inhalte reflektieren nicht zwangsläufig die Ansichten von WebMD Global, LLC, oder von Unternehmen, die dieses Fortbildungsprogramm auf medscape.org fördern. Es werden womöglich therapeutische Produkte, die nicht von der Europäischen Arzneimittel-Agentur für den Gebrauch in Europa zugelassen sind, oder der nicht-zugelassene Gebrauch von zugelassenen Produkten besprochen. Vor dem Gebrauch eines jeglichen hier diskutierten therapeutischen Produkts sollte ein Arzt konsultiert werden. Die Leser werden aufgefordert, alle Informationen und Daten vor der Behandlung von Patienten oder vor der Anwendung einer der in diesem Fortbildungsangebot beschriebenen Therapien zu überprüfen. Medscape Education © 2016 WebMD Global, LLC Seite 27
