Nr - Neuropädiatrie in Klinik und Praxis

03
2004
쎲 Chiari-Malformation und Schlafapnoe
Habilitation
Glukosetransporter
(GLUT1)-Defekt
Bromidtherapie bei frühkindlicher Grand mal-Epilepsie
Mitteilungen
Originalien / Übersichten
Neuropädiatrie und
Pädiatrische Schlafmedizin
쎲 Grundlagen der Schlafontogenese
#4573_neuropädiatrie 3/04
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쎲
쎲
쎲
쎲
Forschung
Personalia
Industrie
Kongresse
07.07.2004, 9:42 Uhr
Aus der Klasse der neuen Antikonvulsiva
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Suspension zum Einnehmen. Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 ml Suspension enthält 60 mg Oxcarbazepin. Sonstige Bestandteile: Propyl(4-hydroxybenzoat) (E 216), Saccharin-Natrium, Sorbinsäure (E 200), Macrogolstearat 400, Methyl(4-hydroxybenzoat) (E 218), Mirabellen-Zitronen-Aroma, Ascorbinsäure (E300), mikrokristalline Cellulose (91,7–86,2%)- Carmellose-Natrium (8,3–13,8%), Propylenglycol, Sorbitol-Lösung 70%
(nicht kristallisierend), gereinigtes Wasser. Ein Bestandteil des Aromas ist Ethanol. Anwendungsgebiete: Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle. Trileptal
wird als Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Erwachsenen und bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter eingesetzt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Oxcarbazepin oder einen der anderen
Inhaltsstoffe. Stillzeit, Strenge Indikationsstellung in der Schwangerschaft. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Doppeltsehen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit. Häufig: Sehstörungen,
Akne, Alopezie, Exanthem, Hypo-natriämie, Verstopfung, Diarrhö, Bauchschmerz, Schwächegefühl, Unruhe, Gedächtnisstörungen, Apathie, Ataxie, Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, depressive Verstimmungen,
gefühlsmäßige Labilität, Nystagmus, Tremor. Gelegentlich: Urtikaria, Leukopenie, Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase. Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Lupus erythematodes, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enzephalopathie, Hepatitis, Thrombozytopenie, Angioödem, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsreaktion (charakterisiert durch Fieber, Lymphknotenschwellung, Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmerzen), Arrhythmien (z.B. AV-Block). Warnhinweis: Enthält Parabene, Propylenglycol, Ethanol, Sorbinsäure und Sorbitol. Weitere Angaben siehe Fachinformation. Verschreibungspflichtig. Darreichungsformen und Packungsgrößen: Trileptal 150 mg/300 mg/600 mg Filmtabletten: Packungen mit 50 (N1), 100 (N2) und 200 (N3) Filmtabletten; Klinikpackungen. Trileptal
60 mg/ml Suspension zum Einnehmen: Packung mit 250 ml (N1). Stand: März 2004 (MS 07/3.1). Novartis Pharma GmbH, 90327 Nürnberg. Tel.: (09 11) 273-0, Fax.: (09 11) 273-12 653, www.novartispharma.de
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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis
#4573_neuropädiatrie 3/04
78
07.07.2004, 9:42 Uhr
Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete
Heft 3/2004
Impressum
Herausgeber: F. Aksu, Datteln
Redaktion: F. Aksu, Datteln
(verantwortlich), M. Blankenburg,
(Redaktionsassistenz)
Inhalt · Contents
Editorial · Editorial
Neuropädiatrie und pädiatrische Schlafmedizin
B. Schlüter .................................................................................. 80
Habilitation · Habilitation
Der Glukosetransporter (GLUT1)-Defekt: Definition
einer neuen Erkrankung
GLUT-1 deficiency syndrome – definition of a novel
entity
J. Klepper ............................................................................................ 82
PD Dr. J. Klepper wurde
im November 2003 an
der Medizinischen
Fakultät der Universität
Duisburg-Essen für das
Fach Kinderheilkunde
habilitiert.
Originalien/Übersichten · Original/Review articles
Schlafstörungen bei neuropädiatrischen Patienten:
I. Physiologische und psychologische Grundlagen
der Schlafontogenese
Neuropediatric patients with sleep disturbances:
I. The physiological and psychological basis of sleep
ontogeny
Danke, Sir Peter
B. Schlüter .......................................................................................... 87
Bromidtherapie der frühkindlichen Grand
mal-Epilepsie – Ergebnisse einer Untersuchung
bei 93 Kindern
Treatment of generalized tonic-clonic seizures
in the severe Myoclonic epilepsy of infancy
syndrome with potassium bromide – results of
a study in 93 children
Hilfe für Kinder
ist kein Tropfen auf
den heißen Stein.
Sie ist ein Tropfen
im Ozean, der nicht
verloren geht.
Anschrift der Redaktion:
Redaktion Neuropädiatrie, Vestische
Kinderklinik Datteln, Postfach 1351,
D-45704 Datteln, Telefon 02363/
975 230, Fax 02363/975 393,
E-mail: [email protected]
Anschrift von Verlag und
Anzeigenverwaltung:
Max Schmidt-Römhild-Verlag,
Hausadresse: Mengstraße 16, 23552
Lübeck, Großkundenadresse: 23547
Lübeck, Telefon: 0451/7031-01
Fax 0451/7031-253, E-mail:
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Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft
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Jahresabonnement € 34,– zzgl.
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€ 6,50 Ausland)
Kasuistik · Case report
Anzeigenpreisliste:
Nr. 1 vom 1. Dezember 2001
Namentlich gekennzeichnete
Beiträge brauchen sich nicht
unbedingt mit der Meinung des
Herausgebers und der Redaktion zu
decken.
SIR PETER USTINOV
(1921–2004)
H. Kenzian, R. Kerbl ........................................................................ 108
Mitteilungen · Communications
쎲 Forschung · Research .......................................................
쎲 Personalia · Personal data .............................................
쎲 Industrie · Industry ............................................................
쎲 Kongresse · Congress announcements ...................
Titelbild: Der Glukosetransport durch die
Blut-Hirn-Schranke –
vermittelt durch den
GLUT1-Transporter und
das Membranmodell des
GLUT1-Transportes.
J. Klepper, 2004
Layout: Atelier Schmidt-Römhild
Erscheinungsweise: 4x jährlich
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Chiari-Malformation und Schlafapnoe –
eine unterschätzte Gefahr?
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an underestimated complication?
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Wissenschaftlicher Beirat:
H. Bode, Ulm · E. Boltshauser, Zürich
· C. G. Bönnemann, Philadelphia ·
U. Brandl, Jena · H.-J. Christen,
Hannover · Jutta Gärtner, Göttingen
· F. Heinen, München · G. F.
Hoffmann, Heidelberg · C. Hübner,
Berlin · D. Karch, Maulbronn · A.
Kohlschütter, Hamburg · R.
Korinthenberg, Freiburg · E.
Mayatepek, Düsseldorf · P.
Meinecke, Hamburg · B. Neubauer,
Gießen · C. Panteliadis, Thessaloniki
· Barbara Plecko, Graz ·B. Schmitt,
Zürich · N. Sörensen, Würzburg · M.
Spranger, Bremen · Maja Steinlin,
Bern · Sylvia Stöckler-Ipsiroglu,
Wien · V. Straub, Newcastle upon
Tyne · Ute Thyen, Lübeck · Ingrid
Tuxhorn, Bielefeld · D. Uhlenbrock,
Dortmund · S. Unkelbach, Volkach/
Main · T. Voit, Essen · B. Wilken,
Kassel · B. Zernikow, Datteln · Petra
Zwirner, Datteln
112
113
113
113
Hinweise für die Autoren/Vorschau ·
Instructions for autors/Preview .............................................. 114
Für unverlangt eingesandte
Beiträge und Fotos lehnt der Verlag
die Verantwortung ab.
© 2004 Die Zeitschrift und alle in
ihr enthaltenen Beiträge und
Abbildungen sind urheberrechtlich
geschützt. Jede Verwertung
außerhalb der engen Grenzen des
Urheberrechtsgesetzes ist ohne
Zustimmung des Verlages
unzulässig und strafbar. Das gilt
insbesondere für Vervielfältigungen,
Übersetzungen, Mikroverfilmung
und die Einspeicherung und
Bearbeitung in elektronischen
Systemen.
ISSN 1619-3873
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
79
07.07.2004, 9:42 Uhr
79
Editorial
Neuropädiatrie und
pädiatrische Schlafmedizin
Ein- und Durchschlafstörungen bei
Säuglingen und Kleinkindern stellen ein
alltägliches Problem in der kinderärztlichen Praxis dar. Die Beratung der Eltern
sollte die physiologischen und psychologischen Entwicklungsvorgänge in diesen Altersgruppen berücksichtigen.
Der technologische Fortschritt der letzten 10 Jahre hat die diagnostischen und
therapeutischen
Möglichkeiten
bei
Schlafproblemen wesentlich erweitert.
Vor dem Einsatz der Polysomnographie,
dem diagnostischen „Goldstandard“, sollte
das Problem aber mittels Anamnese und
klinischer Untersuchung eingegrenzt werden, um eine gezielte Fragestellung an die
speziellen Untersuchungsverfahren stellen
zu können.
Die folgende systematische Übersicht
orientiert sich an der Internationalen
Klassifikation der Schlafstörungen (ICSD,
International Classification of Sleep Disorders) (5). Es wird versucht, den Stellenwert
der jeweiligen schlafmedizinischen Diagnose im Kindesalter einzuschätzen und
spezielle neuropädiatrische Aspekte zu ergänzen.
Nationale und internationale Fachgesellschaften bilden ein Netzwerk zur Förderung der Forschung, Umsetzung der Erkenntnisse in Praxis und Klinik sowie Verbreitung von Informationen an die Öffentlichkeit. Mit der Leitlinie der Deutschen
Gesellschaft für Schlafforschung und
Schlafmedizin (DGSM) zum nicht erholsamen Schlaf wurde ein Paradigmenwechsel
vollzogen (5). Nicht die Schlafmenge, sondern die gestörte Tagesfunktion stellt das
wegweisende klinische Kriterium für die
Diagnostik und die Therapie dar.
Ein weiterer Aspekt sollte nicht außer
Acht gelassen werden. Auch spezielle medizinische Themen unterliegen der Rezeption, nicht nur durch Spezialisten, sondern
auch durch eine breite Öffentlichkeit (1, 6,
8, 12). Der Kinder- und Jugendpsychiater
Martinius (9) schrieb im Jahre 1989 in einem Editorial: „Das Thema (Schlafstörungen bei Kindern) muss vielleicht nicht zum
Modethema werden. So viel gibt es nicht
her. Es mag dem Schlaf von Kindern und
ihren Familien aber gut tun, wenn das
Thema ,Schlafstörungen‘ vorübergehend
aus dem Dornröschenschlaf aufgeweckt
wird.“
Im Jahre 2004 scheint sich die Situation doch etwas anders darzustellen als
80
noch vor 15 Jahren. In hoch entwickelten
Industrieländern sind Schlaf und Schlafstörungen in den letzten Jahren zu einem
Thema von öffentlichem Interesse geworden (6, 12). Der Strom der Informationen
bewegt sich in einem grossen Kreisprozess,
von der primären wissenschaftlichen Datenerhebung bis hin zu umgangssprachlich formulierten Gesundheitsratgebern
(3, 4, 10, 11). Wissenschaftsbasierte Empfehlungen von Fachgesellschaften (DGSM)
werden im Getriebe der Medien zu leicht
konsumierbarer Tertiärliteratur verarbeitet. Eltern, die solche Gesundheitsratgeber
gelesen haben, fragen wiederum den
alfach in Konkurrenz zu anderen gesehen
werden. Sie erwuchs aus fachübergreifender Zusammenarbeit und will diese
Interdisziplinarität weiter kultivieren.
Die Berührungspunkte zwischen Neuropädiatrie und pädiatrischer Schlafmedizin sind zahlreich, denn der Schlaf wird
durch das Gehirn induziert, er wird vom
Gehirn gesteuert, und das Gehirn ist das
Organ, das am meisten vom Schlaf profitiert (7).
Literatur
1. Anonymus: Schlaf – Der Gesundbrunnen des Lebens. Welt der Frau, Ausgabe vom 15. September
2001, 28-29
2. Arbeitsgruppe Pädiatrie der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin
(DGSM) in der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin (1997) Schlafbezogene Atmungsstörungen im Kindesalter. Der
Kinderarzt 28:1202-1206
3. Barmer Ersatzkasse (2001) Wenn Schäfchen zählen nicht mehr hilft. Barmer, Das aktuelle Gesundheitsmagazin, Ausgabe 4, 30-35
4. Eberle S (2001) Schlafen wie ein Murmeltier. Orthopress – Das Patienten- und Kundenmagazin
für medizinisch und gesundheitlich Interessierte.
Jahrgang 1, Ausgabe 4, 14-15
5. Fischer J, Mayer G, Peter JH, Riemann D, Sitter H
(2001) Nicht-erholsamer Schlaf. Leitlinie „S2“ der
Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und
Schlafmedizin (DGSM). Somnologie 5 (Suppl. 3):
1-258
6. Halter H (199) Notstand im Bett. Der Spiegel, Nr.
48 vom 29.November 1999, 292-308
(Neuro-)Pädiater um seine (Experten-)
Meinung. Dieser benötigt daher fundierte,
auf seine Bedürfnisse zugeschnittene
Übersichtsarbeiten, um seine Beraterfunktion glaubwürdig durchführen zu können.
Moderne Medizin ist durch zunehmende Spezialisierung gekennzeichnet. Für
Kinderärzte sollte es stets ein besonderes
Anliegen sein, auch bei höchstem Spezialistentum die allgemeinpädiatrische Haltung in der Begegnung mit dem „kleinen
Patienten“, seiner Familie und seinem sozialen Umfeld zu bewahren.
Die Neuropädiatrie ist als etabliertes
Spezialfach integraler Bestandteil der
Kinderheilkunde. Vergleichsweise jung ist
die Formierung einer Arbeitsgruppe Pädiatrie in der Deutschen Gesellschaft für
Schlafforschung und Schlafmedizin (2,
13). Schlafmedizin sollte nicht als Spezi-
7. Hobson JA (1990) Schlaf-Gehirnaktivität im Ruhezustand. Heidelberg: Spektrum-der-Wissenschaft-Verlagsgesellschaft, 15-37
8. Kampmann B (2002) Sorgen gehen mit ins Bett.
Schlaflose Kinder leiden unter Ärger und Stress,
Medikamente sind keine Hilfe. Ruhr-Nachrichten
vom 28. März 2002
9. Martinius J (1989) Editorial: Schlafstörungen. Pädiat Prax 38: 213
10. Nazarewska B (2001) Gute Nacht, Baby! Leben &
erziehen, Heft 10, 8-13
11. Schlafsprechstunde (2001) Mein Baby will nicht
schlafen! Leben & erziehen, Heft 11, 12
12. Weber C (2000) Gute Nacht auf Rezept. Focus.
Das moderne Nachrichtenmagazin, Nr. 49 vom
04. Dezember 2000, 202-214
13. Wiater A (2000) Wenn der Sandmann versagt ...
Schlafstörungen bei Kindern. Kinder- und Jugendarzt 31: 992-996
Bernhard Schlüter, Datteln
Gastschriftleiter
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
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ohne sek. Generalisier., primär general. ton.-klon. Anfällen u. epilept. Anfällen b. Lennox-Gastaut-Syndr.. Gegenanz.: Überempfindl. gg. Wirkstoff od. sonst. Bestandt.; Kdr. unter 2 Jahren; akute
Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom; Stillzeit. Vorsicht bei: Eingeschr. Nierenfunkt. (Kreatinin-Clearance < 60ml/min); Nephrolithiasis und diesbezügl. Prädisposition; eingeschr. Leberfunkt.;
bei Gewichtsverlust währ. d. Therapie ggf. kalor. Ergänzung; Schwangersch.. Metabol. Azidose: Bei Kindern sowie je nach klin. Beding. wird b. einer Ther. m. Topiramat eine angemess. Abklärung
einschl. d. Serum-Bicarbonatspiegel empfohlen. Wenn sich eine metabol. Azidose entwickelt od. fortbesteht, eine Verring. d. Dosis od. d. Beendigung d. Bhdlg. m. Topiramat in Betr. ziehen (Dosis
ausschleichen). Nebenwirk.: Sehr häufig: Müdigk., Schwindel, Ataxie, Sprach-/Sprechstörg., Parästhesie, Nystagm., Benommenh., Nervosität, psychomot. Verlangsamung, Gedächtnisstörg.,
Verwirrtheit, Appetitlosigk., Ängstlichk., Konzentrat.-/Aufmerksamk.störg., Depress., Übelk., Gewichtsverl., Kopfschm., Doppelbilder u. and. Sehstörg.. Häufig: Psychose, psychot. Sympt. u. aggr.
Verhalt., Geschmacksveränd., Erregung/Agitation, kogn. Probl., Stimmungsschwank., emot. Labilität, Koordinat.störg., Gangstörg., Apathie, abd. Beschw., Asthenie, Stimmungsprobl., Leukopenie,
Nephrolithiasis, Tremor. In klin. Studien gelegentl. Suizidgedanken od. -versuche. Selten: Oligohidrosis, metabol. Azidose. Sehr selten: Hypospadie beim Neugebor. nach Anwendg. währ. Schwangersch.; kausaler Zus.hang bisher nicht gesichert; thromboembol. Ereign.; akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom (kann begleitet sein v. supraziliärem Ödem mit Vorverlagerung v. Linse
u. Iris); Berichte üb. erhöh. Leberfunktionswerte, Hepatitis u. Leberversagen b. Pat., die m. einer Vielzahl v. Arzneim. behandelt wurden. Einzelfälle: bullöse Haut- u. Schleimhautreakt. (einschl.
Erythema multiforme, Pemphigus, Stevens-Johnson-Syndr. u. tox. epiderm. Nekrolyse), wobei Mehrzahl d. Fälle b. Pat. auftr., d. weit. Arzneim. einnahmen, d. auch m. bullösen Haut- u. Schleimhautreakt. in Zus.hang stehen. Kdr. ab 2 Jahren: Über die o.g. NW wurden zusätzl. folg. NW beob.: Hyperkinesien, Halluz., Verhaltensauffälligk., verstärkt. Speichelfluss. Stand d. Inform.: 02/04.
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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis
#4573_neuropädiatrie 3/04
81
07.07.2004, 9:43 Uhr
81
Habilitation
Der Glukosetransporter(GLUT1)-Defekt:
Definition einer neuen Erkrankung
J. KLEPPER
Abteilung für Kinderheilkunde mit Schwerpunkt Neuropädiatrie,
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Essen
PD Dr. med. Jörg Klepper wurde im November 2003 an der Medizinischen Fakultät der Universität Duisburg-Essen für
das Fach Kinderheilkunde habilitiert. Als
Stipendiat der Studienstiftung des deutschen Volkes während des Medizinstudiums in Frankfurt/Main und Würzburg begann er 1993 an der Universitäts-Kinderklinik Würzburg als Arzt im Praktikum.
1994 absolvierte er seine Promotion
zum Thema „Untersuchungen zur Beurteilung neuer extrakorporaler Blutreinigungsverfahren – biochemische und klinische Wertung der selektiven Bilirubinadsorption“.
Nach vierjähriger Ausbildung begann
seine Forschungstätigkeit mit einem Ausbildungsstipendium der DFG an der Columbia University New York im Labor von
Prof. D.C. De Vivo. Im Februar 1999 nahm
er seine pädiatrische Weiterbildung an
der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
des Universitätsklinikums Essen auf. Im
Juni 2000 folgte die Anerkennung als
Facharzt für Kinderheilkunde.
Für seine Forschungstätigkeit am
GLUT1-Defekt erhielt Dr. Klepper den
erstmals verliehenen Wissenschaftspreis
2001 der Gesellschaft für Neuropädiatrie.
Dr. Klepper ist z. Zt. Oberarzt der Allgemeinpädiatrie mit Schwerpunkt Neuropädiatrie sowie Ärztlicher Leiter des Sozialpädiatrischen Zentrums an der Universitäts-Kinderklinik Essen.
Zusammenfassung
Der Energiebedarf des menschlichen
Gehirns wird durch Glukose gedeckt. Ein
Defekt des einzigen Glukosetransporters
der Blut-Hirn-Schranke, GLUT1, ist Ursache einer neuen Erkrankung, dem GLUT1Defekt. Der zerebrale Energiemangel resultiert in einer früh einsetzenden epileptischen Enzephalopathie mit Entwicklungsverzögerung und komplexer Bewegungsstörung. Leitbefund ist eine unklar
erniedrigte Glukosekonzentration im Liquor (Hypoglykorrhachie). Der GLUT1-Defekt selbst lässt sich durch Glukoseaufnahmestudien und den Nachweis heterozygoter Mutationen als autosomal-domi-
82
nanter Erbgang bestätigen. Die Zahl der
Patienten ist seit 1991 auf annähernd 100
weltweit angestiegen und hat wesentlich
zur Definition dieser neuen Erkrankung
beigetragen. Die letzten Jahre haben daher einen enormen Wissenszuwachs, aber
auch eine zunehmend komplexe Pathophysiologie und Heterogenität des GLUT1Defektes gezeigt, so dass die Definition
dieser Erkrankung weiterhin eine große
Herausforderung darstellt. Da eine effektive Therapie in Form einer ketogenen Diät
zur Verfügung steht, sollte der GLUT1-Defekt bei allen Kindern mit unklarer Epilepsie durch eine entsprechende Lumbalpunktion ausgeschlossen werden.
Schlüsselwörter
GLUT1-Defekt, GLUT1, Epilepsie, ketogene Diät, Blut-Hirn-Schranke, Glukosetransport, ZNS
GLUT1 deficiency syndrome definition of a novel entity
Summary
GLUT-1 deficiency syndrome (GLUT1DS) results from defective, GLUT1-mediated Glukose transport across the bloodbrain barrier and into brain cells. Clinical
features are early-onset seizures, variable
global developmental delay, and a complex motor disorder. The biochemical hallmark of the disease is unexplained low
CSF Glukose (hypoglycorrhachia) in the
presence of normoglycemia and the absence of CNS infection. The diagnosis is
confirmed by quantitative and functional
studies of GLUT1 in erythrocytes. Several
heterozygous mutations in the GLUT1
gene (1p345-31.3) indicate autosomal dominant transmission. Effective treatment
is available by means of a ketogenic diet
as ketones serve as an alternative fuel for
the brain.
Since 1991 close to 100 patients have
been identified worldwide. This novel clinical entity represents a novel epileptic
encephalopathy that should be excluded
in any child with unexplained epilepsy. The
increasing complexity of this only currently known transport defect at the site
of the blood-brain barrier offers new
challenges in understanding pathophysiologic mechanisms and providing new
treatment strategies.
Keywords
Epilepsy, GLUT1, GLUT1 DS, ketogenic
diet, Glukose transport, blood-brain barrier, CNS
Einleitung
Das menschliche Gehirn ist unter normaler Ernährung nahezu ausschließlich
auf Glukose als Energiequelle angewiesen. Bei einem Ausfall von Glukose sind
intrazerebrale Glykogenspeicher in weniger als fünf Minuten aufgebraucht, Fett
und Eiweiß können im Gehirn ebenfalls
nicht in nennenswertem Maße zur Energiegewinnung verstoffwechselt werden.
Lediglich im Fasten können Ketone aus
dem Fettabbau Glukose als Energieträger
im Gehirn weitgehend ersetzen (1). Da
das Gehirn durch die Blut-Hirn-Schranke
effektiv vor Schwankungen des Körpermilieus geschützt ist, erfolgt diese wichtige Glukoseaufnahme mittels erleichterter Diffusion ausschließlich über ein spezifisches Transportsystem, den Glukosetransporter GLUT1 (Abb. 1). Ein Defekt
dieses Transporters führt daher zu einer
„Energiekrise“ im Gehirn, dem GLUT1-Defekt.
Abb. 1: Der Glukosetransport durch die BlutHirn-Schranke, vermittelt durch den GLUT1Transporter. Dieser erleichtert a) die Glukosediffusion aus dem Blut durch die luminale Zellmembran in die Endothelzelle der Blutkapillare, b) den Glukoseaustritt durch die abluminale Zellmembran und c) die weitere Glukosediffusion in Nerven- und Gliazellen.
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
82
07.07.2004, 9:43 Uhr
Habilitation
1991 beschrieben De Vivo und Mitarbeiter erstmals zwei Kinder mit zerebralem
Anfallsleiden, globaler Entwicklungsverzögerung und erworbener Mikrozephalie
(2). Ein unerklärt erniedrigter Liquorzucker (Hypoglykorrhachie) bei Normoglykämie ergab den Verdacht auf eine
GLUT1-vermittelte Glukosetransportstörung. Diese wurde durch Glukoseaufnahmestudien in Erythrozyten, Immunoblot,
CytochalasinB-Bindungsstudien
und
zuletzt durch den Nachweis pathogener
Mutationen im GLUT1-Gen bestätigt (17).
Seitdem sind weltweit nahezu 100 Patienten mit GLUT1-Defekt identifiziert worden. Die neu gewonnenen Erkenntnisse
zeichnen ein zunehmend komplexes Bild
dieses bisher einzigen bekannten Transportdefektes der Blut-Hirn-Schranke. Im
Folgenden werden die aktuellen klinischen, diagnostischen und therapeutischen Aspekte dieser Erkrankung dargestellt.
GLUT1
GLUT1 gehört zur GLUT-Familie der
passiven Glukosetransporter. Es ist ein
membranständiges Glykoprotein mit 492
Aminosäuren, einem intrazellulären Amino- und Carboxyterminus sowie einer extrazellulären N-Glykosilierungsstelle bei
Asn45 (Abb. 2) (12). GLUT1 wird ubiqitär
exprimiert, vermittelt jedoch als einzige
Isoform den Glukosetransport durch die
Blut-Hirn-Schranke und – zusammen mit
weiteren GLUT-Isoformen - die Glukoseaufnahme in Neurone und Gliazellen. Das
codierende Gen, bestehend aus 10 Exonen
und regulatorischen Sequenzen, ist auf
dem kurzen Arm von Chromosom 1 lokalisiert (1p35-31.3). Anhand konservierter
Aminosäuresequenzen innerhalb der
GLUT-Familie, mittels spezifischer Transportinhibitoren und aus Analogieschlüssen mit anderen integralen Membranproteinen gelang es, bestimmte funktionelle
Domänen zuzuordnen. Durch gerichtete
Mutagenese wurden einzelne Aminosäuren verändert und in heterologen Zellsystemen auf ihre Bedeutung für die Struktur
und die katalytische Aktivität des Transporters analysiert. So wird die Substratspezifität durch den Carboxy-Terminus und das Targeting zur Zellmembran
durch den Amino-Terminus determiniert.
Änderungen von Aminosäure-Seitenketten führen häufig zu Beeinträchtigungen
der Transportaktivität. Funktionell bedeutsame Glukose-, Phosphorylierungsund ATP-Bindungsstellen wurden charakterisiert und eine hydrophile, intramolekulare „Glukosepore“ durch die räumliche
Anordnung der Membransegmente 2, 5, 7
und 11 definiert (Abb. 2). Durch wechseln-
Abb. 2: Membranmodell des GLUT1-Transporters nach (12). Dargestellt sind die 12 transmembranösen Helices, dier intrazellulären Amino- und Carboxytermini, sowie die extrazelluläre Glykosilierungsstelle und große zytoplasmatische Schleife. Konservierte Motive der GLUT-Transporterfamilie sowie Bindungsstellen sind gesondert gekennzeichnet, ebenso die bisher nachgewiesenen Mutationen im GLUT1-Gen.
de Konformation ist immer nur entweder
die extrazelluläre oder die zytoplasmatische Bindungsstelle für das Glukosemolekül zugänglich. Dennoch sind große Abschnitte des Proteins bezüglich Struktur
und Funktion noch nicht hinreichend geklärt. Tertiär- und Quartärstruktur sowie
die funktionelle Anordnung der GLUT1Moleküle auf der Zellmembran als Di- und
Tetramere sind noch weitgehend unbekannt (13).
Der GLUT1-Defekt
(GLUT1-DS, McKusick 606 777)
(Synonyme: GLUT1 Deficiency Syndrome, GTPS, De Vivo Disease)
Klinik
Der GLUT1-Defekt ist eine behandelbare epileptische Enzephalopathie, die sich
im Regelfall bereits im Säuglingsalter manifestiert. Der zerebrale Energiemangel
führt zu früh einsetzenden zerebralen
Krampfanfällen, einer globalen psychomotorischen Entwicklungsverzögerung
und einer sehr komplexen Bewegungsstörung - schwer betroffene Patienten entwickeln eine sekundäre Mikrozephalie.
Insgesamt ist das klinische Erscheinungsbild jedoch äußerst heterogen.
Anfälle: In der Mehrzahl aller Patienten
manifestiert sich die Erkrankung durch zerebrale Krampfanfälle innerhalb der ersten acht Lebensmonate. Im Säuglingsalter
dominieren uncharakteristische Anfallsmuster mit oft kurzer Bewusstseinseinschränkung, Myoklonien oder atonischen
Stürzen, oft begleitet von unkontrollierten Augenbewegungen oder Zyanose. Im
Kindes- und Jugendalter überwiegen my-
oklonische und Grand-Mal Anfälle. Charakteristisch, aber nicht in allen Fällen anzutreffen, ist eine Verstärkung der Symptome in Nüchternphasen sowie Besserung
nach Energiezufuhr.
Die Entwicklungsverzögerung ist individuell sehr variabel, die Spanne reicht
von nur leichter bis schwerer mentaler Beeinträchtigung. Dabei sind jedoch stets
Entwicklungsfortschritte zu verzeichnen.
Im Vergleich zu den kognitiven Defiziten
ist die soziale/interaktive Kompetenz auffallend wenig beeinträchtigt – alle diese
Kinder zeigen im Umgang eine freundliche, offene und positive Art. Dysmorphien
wurden bei GLUT1-Defekt nicht beobachtet.
Die komplexe Bewegungsstörung äußert sich bereits im Säuglingsalter mit
muskulärer Hypotonie. Hinzu kommen individuell in variabler Ausprägung ataktische und dystone Bewegungsmuster. Die
Mehrzahl der Patienten zeigt positive Pyramidenbahnzeichen und klinische Zeichen der Spastik. Die motorischen Meilensteine werden verzögert erreicht, alle Kinder erlernen jedoch freies Stehen und Laufen. Das Gangbild ist breitbasig-ataktisch,
oft mit spastischer Komponente. Die
Rumpfhypotonie führt zu Knieverriegelung, Lordose und Sturzneigung.
Diagnostik
Lumbalpunktion: der entscheidende
diagnostische Hinweis des GLUT1-Defektes ist ein isoliert erniedrigter Glukosewert
im Liquor (Hypoglykorrhachie). Subarachnoidalblutungen, Meningitiden jeglicher
Art und vor allem Hypoglykämien müssen
ausgeschlossen sein. Da der Blutzucker erheblichen postprandialen und stressbe-
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die Hypoglykorrhachie als Quotient von
Liquor- zu Blutglukose ausgedrückt und
eine Lumbalpunktion wie folgt durchgeführt werden:
• 4-6 Stunden nüchtern (Vermeidung
von postprandialer Hyperglykämie)
• Blutglukosebestimmung (Vermeidung
von stressbedingter Hyperglykämie)
• Lumbalpunktion (Zellzahl,
Protein,
Glukose, Laktat im Liquor)
Laktat im Liquor sollte immer mitbestimmt werden und ist als Zeichen einer
unbeeinträchtigen
Glukoseverwertung
niedrig-normal, nie erhöht. Eine postiktale
oder blutige Punktion ist aus oben gesagten Gründen diagnostisch nicht verwertbar. Die bisher veröffentlichten Patienten
mit GLUT1-Defekt zeigten eine Liquorglukose von 31 ± 6 mg/dl (Schwankungsbreite 16-48 mg/dl) bei einem Liquor-/Blutglukosequotienten von 0,33 ± 0.07
(Schwankungsbreite 0,19-0,46) (9).
Die Differentialdiagnose der Hypoglykorrhachie umfasst alle Formen der Hypoglykämie, Meningitiden jeglicher Art, Subarachnoidalblutung, ventrikuloperitoneale Shunts und seltene Ursachen wie die
Lupus-Myelopathie oder meningeale Parasitosen.
EEG: das interiktuale EEG zeigt meist
einen Normalbefund. Dieses sollte jedoch
immer in der Nüchternphase abgeleitet
werden – zeigt sich hier eine auffällige
Hirnstromkurve, so lässt sich in einigen
Patienten in einer postprandialen Ableitung eine deutliche Besserung dokumentieren, was den V.a. GLUT1-Defekt erhärtet. Aktuell konnte in einer Untersuchung
an 20 Patienten gezeigt werden, dass in
40 % der Fälle das Langzeit-EEG mit Video-Monitoring ein charakteristisches
EEG-Muster von 2,5-4/sec Spike-wave Paroxysmen mit langsamer Nachschwankung zeigt. Weitere 30 % wiesen eine generalisierte Verlangsamung auf, weitere
30 % keine auffällige Hirnstromkurve
(11).
Zerebrale Bildgebung und Laborparameter ergeben bei GLUT1-Defekt keine
wegweisenden Befunde. Erste Untersuchungen mittels eines dynamischen FDGPET konnten den Glukosetransporterdefekt im Patienten selbst bestätigen. Eine
aktuelle Studie fand in FDG-PET-Untersuchungen an 14 Patienten (Alter 1,6-31
Jahre) einen charakteristischen Hypometabolismus im Thalamus und der Mesiotemporalregion bei global verminderter
Glukoseutilisation (16). Die Interpretation
dieser Daten ist jedoch durch die fehlenden alterspezifischen Kontrollen und die
Auswertung behandelter und nicht-behandelter Patienten deutlich eingeschränkt.
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Weitere Labordiagnostik
Glukoseaufnahmestudien in Erythrozyten: GLUT1 wird auf der Zellmembran
der Erythrozyten in hoher Dichte exprimiert und besitzt die gleichen biochemischen und funktionellen Eigenschaften
wie GLUT1 in der Blut-Hirn-Schranke. Da
der Glukosetransport durch beide BlutGewebe-Schranken ausschließlich GLUT1vermittelt ist, dienen Erythrozyten als Modell für den Glukosetransport in das ZNS.
Patienten mit funktionellem GLUT1-Defekt zeigen aufgrund der Haploinsuffizienz des Transporters eine auf die Hälfte
der mitgeführten Kontrollen reduzierte
Transportkapazität für Glukose (7). Quantitative GLUT1-Defekte auf der Zellmembran können im GLUT1-spezifischen Immunoblot als verminderte Immunoreaktivität
nachgewiesen werden.
Genetik: Der GLUT1-Defekt ist eine autosomal-dominante Erkrankung. Aktuell
sind verschiedene meist De novo-Mutationen an den verschiedensten Positionen
des GLUT1-Genes sowie drei Fälle von Hemizygotie identifiziert (9, 18). Einige Mutationen betreffen konservierte Sequenzen oder funktionelle Domänen, so dass
dadurch ihre Pathogenität gut erklärbar
ist. Alle bisher nachgewiesenen Mutatio-
nen sind heterozygot; ein homozygoter
GLUT1-Defekt ist vermutlich aufgrund der
Bedeutung von Glukose für den zerebralen Energiestoffwechsel nicht mit dem Leben vereinbar.
Abb. 3 fasst das diagnostische Vorgehen bei V.a. GLUT1-Defekt zusammen.
Therapie
Die derzeit einzig gesicherte Therapie
des GLUT1-Defektes ist die ketogene Diät.
Diese extrem fettreiche, kohlenhydratarme Diät erhält den durch initiales Hungern eingeleiteten metabolischen Zustand
des Fastens, in dem der Körper auf Fettverbrennung zur Energiegewinnung ‚umschaltet’. Unter ketogener Diät werden jedoch Nahrungsfette anstelle von Körperfett zur Energiegewinnung verbrannt. Die
entstehende Ketose stellt dem Gehirn eine
alternative Energiequelle in Form von Ketonen zur Verfügung (Abb. 4) (14).
Dadurch lassen sich bei nahezu allen Patienten Anfallsfreiheit unter ketogener Diät
als Monotherapie erreichen. Sollte eine
antikonvulsive Komedikation erforderlich
sein, sollten Carbamazepin oder Phenytoin eingesetzt werden, da diese Substanzen
im Gegensatz zu Benzodiazepinen oder
Chloralhydrat keinen inhibitorischen Ef-
Abb. 3: Flussdiagramm zur Diagnostik des GLUT1-Defektes. Eine unauffällige Nüchtern-Lumbalpunktion (kH = Hypoglykorrhachie); schließt die Erkrankung aus. Die Diagnose ist dagegen gesichert, wenn die Glukoseaufnahme in Erythrozyten und/oder die Expression im GLUT1-spezifischen Western-Blot vermindert ist (‚) oder Mutationen im GLUT1-Gen (✩) nachgewiesen wurden. (n = normal).
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fekt auf den GLUT1-Transporter zeigen (6).
Valproat hemmt die Fettsäureoxidation
und damit die Ketoneogenese und ist daher nach Möglichkeit ebenfalls zu vermeiden.
Abb. 4: Prinzip der ketogenen Diät bei GLUT1Defekt: Glukose erreicht aufgrund des defekten GLUT1-Transporters (●) nur eingeschränkt
das Gehirn und führt zur Hypoglykorrhachie.
Durch Fasten und die ketogene Diät entstehen
jedoch Ketone, die über den MCT1-Transporter
(❍) als Acetyl-CoA eine alternative Energiequelle bereitstellen. Ketone kompensieren so den
intrazerebralen Energiemangel bei GLUT1-Defekt (14).
Die ketogene Diät wird stationär durch
Fasten eingeleitet und im Regelfall aufgrund ihres prompten Erfolges sehr gut
angenommen, die praktische Durchführung bereitet nach gründlicher Schulung
und engmaschiger ambulanter Weiterbetreuung in der Regel wenig Probleme.
Mittlerweile sind Leitlinien zur Durchführung und Therapiekontrolle der ketogenen
Diät
im
Kindesalter
verfügbar
(www.neuropaediatrie.com). Der positive
Effekt der ketogenen Diät auf die Entwicklungsverzögerung und die komplexe
Bewegungsstörung ist weniger deutlich
und individuell hochvariabel. Die Gründe
dafür sind, so wie die Ursache der erheblichen Varianz des Phänotyps, weiterhin
unklar.
Bekannte Nebenwirkungen der ketogenen Diät wie Obstipation und Nierensteine
lassen sich unter regelmäßigen ambulanten Verlaufskontrollen früh erfassen und
gut behandeln. Langzeiteffekte der ketogenen Diät, insbesondere erhöhte Blutfette und das Arterioskleroserisiko werden
diskutiert, sind jedoch derzeit noch nicht
beurteilbar (10). Aufgrund des hohen
Energiebedarfes des wachsenden Gehirns
gilt jedoch derzeit die Empfehlung, auch
unter Berücksichtigung möglicher Nebenwirkungen, die ketogene Diät bis in die
Adoleszenz fortzuführen.
Aktuelle Entwicklungen
Gerade die letzten Jahre haben einen
beachtlichen Wissenszuwachs über diese
Erkrankung erbracht (4). Entscheidende
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Unterstützung hat die Arbeit am GLUT1Defekt durch die Gründung des „Fördervereins GLUT1-Defekt“ erhalten, der über
die Homepage www.glut1.de zu erreichen
ist.
Nachdem die klassische Verlaufsform
des GLUT1-Defektes definiert ist, finden
sich nun rechts und links des Weges Varianten der Erkrankung. So sind mittlerweile Patienten ohne zerebrale Krampfanfälle
bekannt (15). Ebenso eine gutartige Variante des GLUT1-Defektes mit zerebralen
Anfällen und unklarer Hypoglykorrhachie
im Säuglingsalter (5). Diese Kinder zeigen
– vermutlich aufgrund eines transienten
GLUT1-Defektes, eine unauffällige Entwicklung sowie eine Normalisierung des
Liquorzuckers im Verlauf. Eine einheitliche
Klassifikation der Erkrankung unter Berücksichtigung dieser atypischen Verlaufsformen ist dringend erforderlich.
Weitere offene Fragestellungen seien hier
nur kurz erwähnt:
GLUT1 ist ein multifunktionaler Transporter, d.h. GLUT1 transportiert neben DGlukose auch D-Galaktose, D-Mannose,
Dehydroascorbinsäure, Wasser und Glykopeptide (3). Wir konnten zeigen, dass in
Patienten mit GLUT1-Defekt der Transport
von Dehydroascorbinsäure in vitro erniedrigt ist (8). Damit liegt vermutlich ein multifunktionaler Transportdefekt vor – ob
dadurch mögliche weitere Substratdefizite entstehen können, ist jedoch derzeit
unklar.
Weitere Organe mit hoher GLUT1–
Dichte wie Retina, peripherer Nerv, Placenta, Ovarien und Testes sind möglicherweise auch vom GLUT1-Defekt betroffen.
Bisher wurde eine entsprechende Organbeteiligung nicht dokumentiert, möglicherweise existieren hier Kompensationsmechanismen über weitere Glukosetransporter.
Korrelationen zwischen Phänotyp und
Genotyp, Hypoglykorrhachie, oder Glukoseaufnahme in Erythrozyten sind bei noch
kleiner Fallzahl bisher nicht sicher zuzuordnen.
Nicht-genetische
GLUT1-Defekte
durch irreversible Schädigung des GLUT1Transporters im Rahmen von Infektionen,
Medikamenten oder Toxinen sind
ebenfalls denkbar, aber bisher noch nicht
nachgewiesen worden.
Neue Therapieansätze zielen u. a. auf
die orale Zufuhr von Ketonen in Form von
Ketonsalzen. Damit könnte der Fettanteil
der ketogenen Diät verringert werden, um
eine bessere Akzeptanz zu erreichen. Aufgrund des hohen Natriumanteiles und der
erforderlichen großen Menge an benötigten Ketonen ist diese Therapie aber
allenfalls als Ergänzung zu sehen. Weiter
wird überlegt, mittels der Alpha-Lipon-
86
10. Kwiterovich PO, Jr., Vining EP, Pyzik P, et al.
(2003) Effect of a high-fat ketogenic diet on
plasma levels of lipids, lipoproteins and apolipoproteins in children. JAMA 290: 912-920
säure, einem Antioxidanz, einen verbesserten Glukosetransport durch Aktivierung/Rekrutierung weiterer GLUT1-Moleküle zu erzielen. Kontrollierte Studien sind
hier jedoch bisher nicht verfügbar, eine
Anwendung kann daher zum jetzigen
Zeitpunkt nicht empfohlen werden. Es
bleibt zu hoffen, dass sich diese Fragen
mit weiter zunehmender Patientenzahl
beantworten lassen.
12. Mueckler M, Caruso C, Baldwin SA, et al. (1985)
Sequence and structure of a human Glukose
transporter. Science 229: 941-945
Schlussfolgerung
13. Mueckler M, Hresko RC, Sato M (1997) Structure,
function and biosynthesis of GLUT1. Biochem Soc
Trans 25: 951-954
Der GLUT1-Defekt ist eine „Energiekrise“ des wachsenden Gehirns im Kindesalter, die durch eine Glukosetransportstörung an der Blut-Hirn-Schranke hervorgerufen wird. Der deutliche Wissenszuwachs
über Klinik und Pathomechanismen zeigt
die Grundzüge dieser Erkrankung, aber
auch ein heterogenes, komplexes Krankheitsbild, dessen exakte Klassifikation
noch aussteht. Der GLUT1-Defekt stellt jedoch eine gut behandelbare epileptische
Enzephalopathie dar, so dass bei jeder unklaren Epilepsie im Kindesalter eine Lumbalpunktion zum Ausschluss dieser behandelbaren Erkrankung erfolgen sollte.
11. Leary LD, Wang D, Nordli DR et al. (2003) Seizure
characterization and electroencephalographic
features in glut-1 deficiency syndrome. Epilepsia
44: 701-707
14. Nordli DR, Jr., De Vivo DC (1997) The ketogenic
diet revisited: back to the future. Epilepsia 38:
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15. Overweg-Plandsoen WC, Groener JE, Wang D et
al. (2003) GLUT-1 deficiency without epilepsy an exceptional case. 559-563
16. Pascual JM, Van Heertum RL, Wang D, et al.
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deficiency on the brain. Ann Neurol 52: 458-464
17. Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI et al. (1998) GLUT-1
deficiency syndrome caused by haploinsufficiency of the blood-brain barrier hexose carrier. Nat
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18. Wang D, Kranz-Eble P, De Vivo DC (2000) Mutational analysis of GLUT1 (SLC2A1) in Glut-1 deficiency syndrome. Hum Mutat 16: 224-231
Zitierweise dieses Beitrags:
Neuropaediatrie 3: 82–86 (2004)
Literatur
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transporter models: lessons from the transport of
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the brain: the expanding spectrum of Glukose
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review. Eur J Pediatr 161: 295-304
Abkürzungen
GLUT1
GLUT1-DS
Glukosetransporter(GLUT1)-Defekt
FDG-PET
18
ZNS
Zentrales Nervensystem
86
F-Desoxy-Glukose Positronenemissionstomographie
Danksagungen
Ich danke meinen klinischen Lehrern
für Ausbildung und Unterstützung und
dem GLUT1-Förderverein für alle seine
wertvolle Hilfe, Motivation und Zusammenarbeit. Weiter danke ich Bärbel Leiendecker für die kompetente, vorbildliche
diätische Betreuung unserer Patienten
und für das hervorragende, freundschaftliche Teamwork. Insbesondere danke ich
aber meiner Frau Stephanie für all den
Rückhalt und Motivation in den letzten
Jahren sowie meinen Kindern Simon und
Tabea für Ihre Geduld und Ihr Verständnis.
PD Dr. med. Jörg Klepper
Univ.-Kinderklinik Essen
Hufelandstraße 55
D-45122 Essen
[email protected]
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Glukosetransporter Typ 1
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Originalien/Übersichten
Schlafstörungen bei neuropädiatrischen
Patienten*
I. Physiologische und psychologische Grundlagen der
Schlafontogenese
B. SCHLÜTER
Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln, Universität Witten/Herdecke
Zusammenfassung
Key words
Kenntnisse des normalen und gestörten
Schlafs werden von vielen pädiatrischen
Spezialisten erwartet. Bei Kindern mit unklaren schlafbezogenen Beschwerden sind
Neuropädiater häufig an der differentialdiagnostischen Abklärung beteiligt. Eine
genuine neuropädiatrische Aufgabe besteht darin, Schlafstörungen bei Kindern
und Jugendlichen mit speziellen neuropädiatrischen Krankheitsbildern zu diagnostizieren und zu therapieren. Im Folgenden
soll ein Überblick über die physiologischen
und psychologischen Grundlagen der
Schlafontogenese gegeben werden.
Sleep disturbances in children, sleep
ontogeny, sleep physiology, sleep psychology
Schlüsselwörter
Schlafstörungen bei Kindern, Schlafontogenese, Schlafphysiologie, Schlafpsychologie
Neuropediatric patients with
sleep disturbances: I. The physiological and psychological basis
of sleep ontogeny
Summary
Schlafproblem
Many pediatric specialists are expected
to have knowledge on normal and disturbed sleep in children and adolescents. Pediatric neurologists frequently are called
upon to assist in the evaluation of children with undiagnosed symptoms and signs
during sleep. To care for children and adolescents with specific neurologic diseases
who also experience sleep disturbances is
a genuine neuropediatric concern. This article reviews the physiologic and psychologic basis of sleep ontogeny.
*
In der Pädiatrie machen Fragen, die
sich auf den Schlaf beziehen, mehr als
20 % der Konsultationen aus (58, 59). Aktuelle Häufigkeitsangaben sind in der Tabelle 1 zusammengestellt. Schlafprobleme
kommen bei Kindern und Jugendlichen
häufig vor, jedoch widmen sich bisher relativ wenige wissenschaftliche Arbeiten
und Fortbildungsbeiträge diesem Thema.
Eine amerikanische Studie ergab, dass bei
2 bis 14 Jährigen, die mit schlafbezogenen
Symptomen in einer pädiatrischen Klinik
vorgestellt wurden, die Schlafstörung bei
15 % der Patienten im Krankenblatt dokumentiert wurde, bei 10 % korrekt diagnostiziert wurde und bei 3 % zu einer Therapie führte (4, 13). Es besteht offensichtlich
ein erheblicher Weiterbildungsbedarf.
In pädiatrischen Lehrbüchern finden
sich systematische Darstellungen der
Schlafstörungen des Kindesalters (28). Für
Prof. Dr. Marianne E. Schlaefke, Bochum, zum 66. Geburtstag gewidmet.
die Praxis sind Ausarbeitungen wichtig,
die auf die speziellen Bedürfnisse des Neuropädiaters zugeschnitten sind, der
einerseits an der Diagnostik von Kindern
mit unklaren schlafbezogenen Symptomen beteiligt ist, andererseits Kinder mit
bekannten neurologischen Erkrankungen
betreut, die unter Schlafproblemen leiden
(7, 16, 21, 35, 39, 45, 49, 50, 56, 58).
Allgemeine physiologische
Grundlagen der Schlafregulation
Schlafen und Wachen sind Ausdruck
biologischer Rhythmen, die den 24-Stunden-Tag in Phasen der Ruhe und der Aktivität gliedern. Ein basaler Ruhe-Aktivitäts-Zyklus mit abwechselnden Phasen
vermehrter und verminderter Aktivität
(basic rest/activity cycle (BRAC) nach
Kleitman) wurde zuerst für den Wachzustand beschrieben (36). Es handelt sich
um einen ultradianen Rhythmus mit einer Periodenlänge von 90-100 Minuten
beim Erwachsenen (9, 49). Dieser Rhythmus setzt sich während des Schlafens
fort und gliedert den Schlaf in mehrere
Vorschulkinder
(n=399)
Schulkinder
(n=639)
Schlafbezogene
Atemstörungen
8,3
12,8
Vermehrte
Tagesmüdigkeit
10,6
18,8
Schlafwandeln
9,0
18,4
Pavor nocturnus
39,1
19,2
Bruxismus
31,6
27,2
Ein- und
Durchschlafstörungen
20,6
17,1
Weigerung, zu Bett
zu gehen
29,3
22,7
Tab. 1: Relative Häufigkeit (%) von Schlafproblemen bei Patienten einer pädiatrischen Klinik (4)
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Originalien/Übersichten
aufeinanderfolgende Non-REM/REM-Zyklen (9). Die zirkadiane Periodik wird
durch sogenannte innere Uhren erzeugt,
die durch periodisch auftretende Außenreize, sogenannte Zeitgeber, auf bestimmte Periodenwerte eingestellt werden (Synchronisation). Der Nucleus suprachiasmaticus des Hypothalamus wird
als morphologisches Korrelat der inneren
zircadianen Uhr angesehen (32). Die Periodendauer des endogenen circadianen
Rhythmus beträgt im Mittel 25 Stunden.
Eine Zeitinformation durch die Sinneswahrnehmung von Umweltreizen, z. B.
Wechsel von Helligkeit am Tage und Dunkelheit in der Nacht, ist für ein Entrainment auf eine Periodendauer von 24
Stunden erforderlich (37, 64).
Beim Menschen ist der Schlaf nicht
monophasisch, d. h. streng circadian, sondern biphasisch, d. h. semicircadian organisiert (37). Neben der nächtlichen Hauptschlafperiode ist beim Erwachsenen noch
eine weitere am frühen Nachmittag, etwa
halbwegs zwischen zwei Hauptperioden
gelegene Episode mit vermehrtem
„Schlafdruck“ festzustellen (37). Dies ist
die Tageszeit, in welcher im Verlaufe des
Älterwerdens von Kindern die letzten
„Naps“ auftreten. Es ist die Zeit, in der das
charakteristische „postprandiale Tief“ bei
Gesunden auftritt, und die größte Häufung von (krankhaften) Schlafanfall-Attacken bei Narkolepsie-Patienten zu beobachten ist.
Psychologische Grundlagen der
normalen frühkindlichen Entwicklung
Für die Bewertung von Ein- und Durchschlafstörungen bei Säuglingen und
Kleinkindern sind Grundkenntnisse über
die Stadien der normalen Entwicklung der
frühen Mutter-(Eltern-)-Kind-Beziehung
unerlässlich (57). Pathophysiologische
Mechanismen der Insomnie bei Erwachsenen (intrinsische Schlafstörungen) (29)
können nicht auf kindliche Ein- und
Durchschlafstörungen
(extrinsische
Schlafstörungen) übertragen werden. Die
Dynamik der Beziehungen innerhalb einer
Familie ist zu berücksichtigen (16, 17). Für
Anwendungen in allen Bereichen der psychosozialen Gesundheit hat sich die Bindungstheorie (nach Bowlby) als sehr praktisch erwiesen (11, 27). Die Interaktionen
zwischen dem Säugling und seiner bemutternden Person lassen sich zunächst als
externe Organisation des Säuglings beschreiben (27). Neugeborene und Säuglinge verfügen bereits über Fähigkeiten mit
sozialem Charakter und zeigen aktives
Verhalten. Zwischen der primären Bezugsperson (der Mutter) und dem Säugling
88
entwickelt sich eine wechselseitige Kette
von Handlungen, die ihren deutlichsten
Niederschlag in dem Problem der Trennung von Mutter und Kind in bestimmten
sensiblen Phasen der Entwicklung findet
(Trennungsängste) (57, 61). Von psychoanalytischer Seite wird diese Phase als die
orale Phase bezeichnet, angemessener
wäre die Bezeichnung „Phase der Bindung“. Die erste Bindung wird etwa um
den siebten Lebensmonat entwickelt (57).
Die physiologische Funktion des SchlafWach-Rhythmus wird durch die Art und
Güte der Versorgung in Abhängigkeit von
den Bedürfnissen des Kindes geregelt (27).
Mütterliche Feinfühligkeit muss in Zusammenhang mit der Eigenart des Kindes
gesehen werden. Die Eigenart bzw. das
Temperament des Kindes macht es der bemutternden Person leichter oder schwieriger, die Signale des Kindes zu verstehen,
die geeigneten beruhigenden Verhaltensweisen zu finden (Selbstregulierung), und
die Angemessenheit ihrer Reaktionen zu
bewerten (27).
Das zweite Lebensjahr ist durch eine Intensivierung der Bindung gekennzeichnet.
Die Nähe der Mutter wird gesucht, weil sie
Sicherheit bedeutet (56, 57). Gleichzeitig
machen sich in diesem Alter Autonomiebestrebungen des Kindes bemerkbar (5).
Das Kind exploriert, inwieweit sich seine
Umgebung beeinflussen lässt. Eine Ambivalenz von Abhängigkeitsbedürfnissen
und Autonomiestreben kennzeichnet die
normale Situation in diesem Alter. Ist der
Vater nicht anwesend, kann die ausbleibende „Triangulierung“ zu verschiedenen
psychosomatischen Symptomen führen,
u. a. Ein- und Durchschlafstörungen (8).
Schlafstörungen können jeweils im Zusammenhang mit Erkrankungen, emotionalen Belastungen und Erwartungsspannung auftreten (28). In einer australischen
Studie war die Wahrscheinlichkeit von
Ein- und Durchschlafstörungen bei 6-12
Monate alten Kindern größer, wenn deren
Mütter subklinische Zeichen der Depression aufwiesen (12, 31). Im Sinne eines Circulus vitiosus wird die emotionale Überforderungssituation der Mutter durch die
kindlichen Schlafstörungen weiter verstärkt (14). Die physiologische Regulation
des Schlafes ist also in enger Abhängigkeit
zur psychologischen Gesamtverfassung zu
sehen.
Konzepte der Schlafstadienklassifikation
„A manual of standardized terminology, techniques and scoring system for
sleep stages of human subjects“ wurde im
Jahre 1968 von A. Rechtschaffen und A.
Kales herausgegeben (44). Damit wurde
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
Ergenyl® chrono 300/500; Ergenyl® vial
Wirkstoff: Natriumvalproat. Zusammensetzung: Ergenyl® chrono 300: 1 Retardtabl. enth.: 200 mg Natriumvalproat u. 87 mg Valproinsäure (entspr. insg.
300 mg Natriumvalproat). Ergenyl® chrono 500: 1 Retardtabl. enth.: 333 mg
Natriumvalproat u. 145 mg Valproinsäure (entspr. insg. 500 mg Natriumvalproat). Sonstige Bestandteile: Hypromellose, Ethylcellulose, hochdisperses
Siliciumdioxid, Saccharin-Natrium, Siliciumdioxid-Hydrat, Poly(ethylacrylatmethyl-methacrylat)-Dispersion 30%, Macrogol 6000, Talkum, Titandioxid
(E 171). Ergenyl® vial: Arzneilich wirksamer Bestandteil: 1 Durchstechflasche
mit 400 mg Pulver enthält: 400 mg Natriumvalproat (entspr.: 346,8 mg
Valproinsäure). 1 Ampulle mit 4 ml Lösungsmittel enthält: 4 ml Wasser für
Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Zur Behandlung von generalisierten
Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen und tonisch-klonischen
Anfällen, fokalen und sekundär generalisierten Anfällen. Zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z. B. fokalen Anfällen mit einfacher
und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen mit sekundärer
Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische
Behandlung nicht ansprechen. Hinweis: Bei Kleinkindern ist Natriumvalproat
nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; es sollte nur unter besonderer
Vorsicht, nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als
Monotherapie angewendet werden. Ergenyl® vial kann bei Patienten mit einer
Epilepsie eingesetzt werden, die bisher mit oralen Gaben von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln zufrieden stellend behandelt werden und bei denen die
weitere orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist. Gegenanzeigen:
Überempfindlichkeit gegen valproinsäurehaltige Arzneimittel oder sonstige
Bestandteile der Arzneimittel, Lebererkrankungen in der eigenen oder
Familienanamnese sowie manifeste schwerwiegende Leber- und
Pankreasfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen mit tödlichem
Ausgang während einer Valproinsäuretherapie bei Geschwistern, hepatischer
Porphyrie, Blutgerinnungsstörungen, Ergenyl® vial zusätzlich: insulinabhängiger Diabetes mellitus. Nebenwirkungen: Störungen der Blutgerinnung und des
Blut bildenden und lymphatischen Systems: Häufig: Thrombozytopenien.
Gelegentlich: Leukopenien, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber
immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbilden. Selten: periphere Ödeme und Blutungen. In Einzelfällen kann eine Beeinträchtigung der
Knochenmarkfunktion zu Lymphopenien, Neutropenien, Panzytopenien oder
Anämie führen. Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von
Fibrinogen bzw. Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen.
Störungen der immunologischen Reaktion: Einzelfälle von Lupus erythematodes und Vaskulitiden. Allergische Reaktionen wurden berichtet
(s. auch Dermatologische Störungen), metabolische Störungen: Häufig kann
eine isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der
Leberfunktionsparameter auftreten, die keinen Therapieabbruch erfordert.
Zusätzlich sind jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten. In diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen.
Dosisabhängig gelegentlich Gewichtszunahme oder -abnahme, erhöhter
Appetit oder auch Appetitlosigkeit. Einzelfälle eines nach Absetzen von
valproinsäurehaltigen Arzneimitteln reversiblen Fanconi-Syndroms (metabolische Azidose, Phosphaturie, Aminoazidurie, Glukosurie) wurden in der Literatur
berichtet, der Mechanismus ist jedoch bis jetzt unklar. Psychiatrische
Störungen: Selten: Reizbarkeit, Hyperaktivität, Verwirrtheit, besonders zu
Beginn der Behandlung. Halluzinationen wurden beobachtet. Störungen des
zentralen Nervensystems: Dosisabhängig gelegentlich: Schläfrigkeit, Tremor
oder Parästhesien. Selten: Kopfschmerzen, Spastizität und Ataxie, besonders
zu Beginn der Behandlung. Ebenfalls selten Fälle von Stupor bis hin zum transienten Koma, die zum Teil mit einer erhöhten Anfallsfrequenz verbunden
waren und deren Symptomatik sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des
Arzneimittels zurückbildete. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit Phenobarbital) oder nach einer raschen
Dosiserhöhung auf. Selten wurde kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln eine Enzephalopathie beobachtet, deren Pathogenese nicht geklärt ist und die nach Absetzen des Arzneimittels reversibel ist.
Dabei wurden in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei
Kombinationstherapie mit Phenobarbital ein Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben. In Einzelfällen wurde, vor allem bei höherer
Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, auch über
chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik sowie
Störungen höherer kortikaler Funktionen berichtet, deren Pathogenese ebenfalls nicht ausreichend geklärt wurde. Einzelfälle von Demenz, vergesellschaftet mit zerebraler Atrophie, die nach Absetzen der Medikation reversibel waren.
Über das Auftreten eines reversiblen Parkinson-Syndroms unter Valproinsäure
wurde berichtet. Bei einer Langzeittherapie mit Ergenyl zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit,
Stupor,
Muskelschwäche
(muskuläre
Hypotonie),
Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere
Allgemeinveränderungen im EEG. Otologische/vestibuläre Störungen. Über
Tinnitus sowie über reversiblen oder irreversiblen Hörverlust wurde berichtet,
wobei ein kausaler Zusammenhang mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln
jedoch nicht gesichert ist. Störungen im Gastrointestinaltrakt: Häufig: Diarrhö
und selten Hypersalivation, besonders zu Beginn der Behandlung, sowie Übelkeit und Magenschmerzen, die sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie
nach wenigen Tagen zurückbildeten. Sehr selten ist über eine Schädigung der
Bauchspeicheldrüse, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet worden.
Hepatobiliäre Störungen: Selten kommen dosisunabhängig auftretende,
schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberfunktionsstörungen vor. Bei
Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika,
ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht. Dermatologische
Störungen: Dosisabhängig gelegentlich vorübergehender Haarausfall.
Einzelfälle von Erythema multiforme und allergische Reaktionen wurden
berichtet. Daneben wurden einzelne Ausnahmefälle von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse bzw.
Lyell-Syndrom) berichtet. Endokrine Störungen: Selten: Amenorrhö und/oder
Dysmenorrhö. In Einzelfällen: erhöhte Testosteronspiegel und polyzystische
Ovarien. Allgemein: Gelegentlich: Geschmacksstörungen. Bei Kindern wurde
von Enuresis berichtet. Bei intravenöser Anwendung kann Übelkeit oder
Schwindel auftreten, diese Symptome verschwinden jedoch spontan innerhalb
weniger Minuten. Injektionsort Selten: Entzündungen am Injektionsort: Bei versehentlicher intraarterieller oder perivenöser Applikation ist mit
Gewebeschäden zu rechnen. Handelsformen: Ergenyl® chrono 300: 50
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Originalien/Übersichten
ein standardisiertes Auswertverfahren des
menschlichen Schlafs mittels der Epoche
für Epoche visuell durchgeführten Analyse
von EEG-Mustern, Augenbewegungen
und Muskeltonus eingeführt, das bei Erwachsenen bis heute zur Schlafstadienklassifikation in Gebrauch ist. Da die im
Säuglingsalter vorkommenden EEG-Muster eine Stadienbestimmung nach Rechtschaffen u. Kales nicht zuliessen, ergab
sich die Notwendigkeit, für diese Altersgruppe ein eigenes Klassifikationssystem
zu etablieren. T. Anders, R. Emde und A.
Parmalee gaben im Jahre 1971 das „Manual of standardized terminology, techniques and criteria for scoring of states of
sleep and wakefulness in newborn infants“ heraus (1). Damit wurde ein Auswertsystem eingeführt, das sowohl physiologische Parameter wie Atmung, Augenbewegungen, EEG-Muster und Muskeltonus als auch Verhaltensparameter wie
Körperbewegungen und Lautäußerungen
umfasste. Drei Schlafstadien, „quiet
sleep“, „active-REM sleep“ und „indeterminate sleep“ wurden unterschieden. Unter der Bezeichnung „indeterminate sleep“
wurden unreife Schlafmuster des jungen
Säuglings zusammengefasst. Das Manual
definiert die Schlafstadien und den Wachzustand reifer Neugeborener. Lange Zeit
blieb es dem Untersucher überlassen, welches Klassifikationssystem bei pädiatrischen Patienten zur Anwendung kam. In
dem „Atlas of states of sleep and wakefulness in infants and children“ von S. Scholle
und T. Schäfer wird die Frage, welches
Klassifikationssystem für welche Altersgruppe angemessen erscheint, systematisch untersucht (54). Demnach können
die Einteilungskriterien nach Anders,
Emde und Parmalee durchaus auf junge
Säuglinge (jünger als 7 Monate) übertragen werden. Gleichwohl muss in jedem
Klassifikationssystem des kindlichen
Schlafs berücksichtigt werden, dass die
physiologischen Parameter nach der Neugeborenenperiode einer schnellen Änderung unterworfen sind. Sobald Schlafspindeln und K-Komplexe im EEG des Kindes ausgeprägt werden, kann eine Schlafstadieneinteilung nach den Richtlinien
von Rechtschaffen und Kales durchgeführt werden. In der Regel ist dies nach
dem sechsten Lebensmonat der Fall (54).
kommt es zu wichtigen Fortschritten der
funktionellen Hirnreifung, die sich während der ersten Lebensmonate fortsetzen. Dieser Entwicklungsfortschritt kann
an folgenden Befunden abgelesen werden (49):
1. Powerspektrum des EEG
Das EEG-Powerspektrum zeigt im hochfrequenten Bereich eine Zunahme der Energie, die während des gesamten Entwicklungsganges von der Neonatalperiode,
über das Säuglingsalter bis in spätere Phasen der Kindheit nachweisbar ist (47).
2. Arousalschwelle
Beim jungen Säugling sind die Arousalschwellen während des Schlafs erhöht
3. Zirkadiane Rhythmik
Beim Neugeborenen und jungen Säugling werden die Schlafperioden häufig unterbrochen. Sie verteilen sich über den gesamten 24-Stunden Tag-Nacht-Zyklus.
Mit zunehmender Ausreifung des Kindes
nimmt die Fragmentierung des Schlafs ab
(d. h. Abnahme der Arousalfrequenz). Die
nächtlichen Schlafzeiten konsolidieren
sich in der Regel im Laufe der ersten 2 bis
4 Lebensmonate. Im Alter von 12 Monaten
bestehen noch 2 kurze Schlafperioden am
Tage (Abb. 1).
4. Ultradiane Rhythmik
a. Periodendauer
Neugeborene haben eine kürzere Periodendauer (30-70 Minuten) des ultradia-
nen Schlafzyklus (Abb. 2A). Beim älteren
Säugling findet sich eine längere Periodendauer (75-90 Minuten), die sich den
adulten Verhältnissen annähert (Abb. 2B).
b. Schlafstadienorganisation
Parallel zur Entwicklung vom Neonaten
zum jungen Säugling kommt es zu einer
Reorganisation des Schlafs, die eine veränderte Schlafarchitektur und ein verändertes elektroenzephalographisches Kontinuitätsverhalten umfasst.
Die strukturelle und funktionelle Hirnreifung Neu- und Frühgeborener zeigt
nach anatomischen Studien und neurophysiologischen Untersuchungen eine
enge Korrelation mit dem postkonzeptionellen Alter. Diese Tatsache könnte zu der
Annahme führen, dass die Entwicklung
von Hirnfunktionen intra- und extrauterin
parallel verläuft und demnach keine Unterschiede zwischen Neu- und Frühgeborenen gleichen postkonzeptionellen Alters
bezüglich zentralnervöser Funktionen bestünden (41, 42). Auch die Entwicklung
des Wach- und Schlaf-Rhythmus beginnt
in der Neu- und Frühgeborenenperiode
(24, 25). Die Ergebnisse von Nolte et al.
verdeutlichen, dass die Entwicklung bestimmter neuraler Funktionen nicht allein
vom postkonzeptionellen Alter abhängig
ist, sondern dass auch die extrauterine Lebensdauer ein die Entwicklung mitbestimmender Faktor ist (41, 42).
Schlafontogenese
Schlaf ist ein aktiver biologischer Prozess, in den zahlreiche neuronale Netzwerke einbezogen sind (32, 37, 48, 63).
Unter Berücksichtigung reifungsbezogener Aspekte des Schlafs wird deutlich,
wie sich der Output dieser neuronalen
Netze verändert. Am Ende der Fetalzeit
90
Abb. 1: Verteilung der Schlafperioden über 24 Std. in verschiedenen Lebensabschnitten (45)
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Originalien/Übersichten
A
W
35%
AG
15%
ANH 15%
I
5%
RHN 30%
RTA |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30-70 Minuten
Abb. 2A: Schematische Darstellung eines Schlafzyklus beim Neugeborenen (49)
W = Wach, AG = gemischtfrequenter Aktivschlaf, ANH = niedrigamplitudig-hochfrequenter Aktivschlaf, I = Indeterminierter Schlaf, RHN = hochamplitudig-niedrigfrequenter Ruhigschlaf, RTA =
Tracé alternant, diskontinuierlicher Ruhigschlaf
B
W
20%
REM9%
S1
-
S2
-
52%
7%
S3
-
S4
-
14%
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
75-90 Minuten
Abb. 2B: Schematische Darstellung eines Schlafzyklus beim Erwachsenen. Die Zahlenangaben
(30) entsprechen den durchschnittlichen Anteilen der Schlafstadien an der Gesamtschlafdauer.
In Wirklichkeit besteht ein Nachtschlaf aus mehreren aufeinander folgenden Zyklen mit jeweils
anderen prozentualen Anteilen von S1, S2, S3, S4 sowie REM. W = Wach, REM = Rapid-eyemovement-Schlaf, S1 und S2 = Leichtschlafstadien (NREM), S3 und S4 = Tiefschlafstadien (NREM)
Neuere Untersuchungen (self-referential neural network) berechnen aus dem
EEG einen „elektroenzephalographic
based brain dysmaturity index” (10, 33,
34), der die automatische Detektion von
Neonaten erlaubt, die von den erwarteten
Mustern der normalen Ontogenese abweichen.
troenzephalographischer Aktivität und Inaktivität vor (Tracé discontinu). Die Intervalle zwischen den Aktivitätsphasen werden mit zunehmender Ausreifung kürzer,
wobei die Intervalldauer bei Kindern von
weniger als 30 postkonzeptionellen Wochen nicht länger als 30 Sekunden sein
sollte, zwischen 30 und 36 postkonzeptionellen Wochen sollte sie 20 Sekunden
nicht überschreiten. Tracé alternant, ein
EEG-Muster mit alternierendem Auftreten
hochamplitudiger Wellen im Wechsel mit
niederamplitudigen Wellen, taucht im ruhigen (Non-REM) Schlafsegment nach 36
postkonzeptionellen Wochen auf und
geht nach 46 bis 48 postkonzeptionellen
Wochen in ein kontinuierliches High-Voltage-Slow-Wave-Muster über.
2. Die Identifikation folgender spezieller regionaler EEG-Muster hilft, den hirnelektrographischen Reifegrad zu bestimmen: regionale Delta-Brush-Muster, okzipitale versus temporale Theta-/ AlphaRhythmen, okzipitale Deltawellenmuster
und mittelliniennahe Theta-/ Alpha-Aktivitäten. Delta-Brush-Muster bestehen aus
10- bis 20-Hz-Wellen, die sich einer Deltawelle überlagern. Delta-Brush-Muster
und temporale Theta-Ausbrüche werden
selten bei Kindern beobachtet, die älter als
36 postkonzeptionelle Wochen sind. Im
Alter von 28 bis 29 postkonzeptionellen
Wochen stehen sie im Vordergrund. Bei
Kindern von weniger als 30 postkonzeptionellen Wochen ist alternativ eine Prädominanz von zentralen/okzipitalen DeltaBrush-Mustern festzustellen.
3. Zu unterschiedlichen Zeiten auftretende (mehr als 1,5 Sekunden Zeitdifferenz), morphologisch ähnlich aussehende
EEG-Aktivitäten in homologen Hirnregionen werden als asynchron definiert. Im
Allgemeinen kann Asynchronie eher als
Zeichen der Unreife als ein Hinweis auf
eine Enzephalopathie gewertet werden,
insbesondere zwischen 30 und 36 postkonzeptionellen Wochen. Bei einem Kind
von 30 bis 32 postkonzeptionellen Wochen können bis zu 50 % des diskontinuierlichen Anteils einer EEG-Registrierung
asynchron sein. Die Asynchronie nimmt
nach dem Alter von 36 Wochen rasch ab.
Falls sie am errechneten Termin noch vorliegt, ist sie kein Normalbefund, sondern
stellt einen Hinweis auf das Vorliegen einer Enzephalopathie dar.
Hirnelektrographische Reifung
Schlafstadienorganisation bei
Im Folgenden werden Grundzüge der Neugeborenen und jungen
hirnelektrographischen Reifung von früh- Säuglingen
und reifgeborenen Neonaten zusammenfassend dargestellt (49, 62).
1. Beim Frühgeborenen kommen alternierend auftretende Segmente von elek-
Die Zeiten, in denen der Säugling die
Augen durchgehend geschlossen hält,
werden aus klinischer Sicht oftmals mit
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Originalien/Übersichten
dem Schlaf gleichgesetzt. Aus physiologischer Sicht ist aber anhand dieses einen
Kriteriums keine zuverlässige Zustandsbeurteilung möglich. Neugeborene können
sowohl wach oder müde sein oder schlafen, unabhängig davon ob die Augen geöffnet oder geschlossen sind. Reifgeborene Neonaten verbringen nicht weniger als
18 bis 22 Stunden pro Tag im Schlaf. Die
sorgfältige Untersuchung des gesamten
kindlichen Verhaltensrepertoirs ist erforderlich, bevor eine sinnhafte Abschätzung
des aktuellen Verhaltenszustandes vorgenommen werden kann. Drei postkonzeptionelle Altersbereiche können abgegrenzt
werden, in denen jeweils spezielle Merkmale einer Reorganisation des Schlafzyklus auftreten (19, 38, 41, 42, 49, 52-54,
62).
1. Im Alter von 28 bis 30 postkonzeptionellen Wochen tauchen erstmals rudimentäre REM- und Non-REM-Schlafstadien auf, d. h. Stadien, die üblicherweise
als aktiver und ruhiger Schlaf bezeichnet
werden. Eine kontinuierliche EEG-Aktivität ist mit schnellen Augenbewegungen,
Körperbewegungen, Arousals und unregelmäßigen Atembewegungen assoziiert.
Andererseits ist ein diskontinuierliches
EEG-Muster (Tracé discontinu) mit dem
Fehlen schneller Augenbewegungen, weniger Körperbewegungen und Arousals
und einer größeren Gleichmäßigkeit der
Atemfrequenz assoziiert. Vor Erreichen eines postkonzeptionellen Alters von 36
Wochen sind diese physiologischen Assoziationen bei repetitiven Stadienwechseln
nicht streng miteinander gekoppelt.
Gleichwohl findet sich vor dem postkonzeptionellen Alter von 36 Wochen zumindest zeitweise eine Kopplung einer begrenzten Anzahl von Schlafparametern.
Bei Frühgeborenen von 30 bis 35 postkonzeptionellen Wochen kommt es zu einer
zunehmenden Kopplung von vier Parametern mit bestimmten EEG-Mustern. Mit
zunehmender EEG-Diskontinuität nehmen Aufwachreaktionen (Arousals), Gesichtsbewegungen (Mimik) und schnelle
Augenbewegungen (REM) ab, die Energie
im Theta-Frequenzbereich des EEG-Powerspektrums nimmt zu. Vermehrte kardiorespiratorische Unregelmäßigkeit und
abnehmende Frequenz großer Körperbewegungen sind weniger deutlich an zunehmende EEG-Diskontinuität gekoppelt.
2. Das zweite Entwicklungsstadium, in
dem es zu einer Schlafstadienreorganisation kommt, findet zwischen dem postkonzeptionellen Alter von 35 und 37 Wochen statt. In vorhersagbarer Weise wird
der rudimentäre EEG-Schlafzyklus des
Frühgeborenen nun als synchronisierte,
bei repetitiven Stadienwechseln jedesmal
in gleicher Weise auftretende Änderung
92
multipler zerebraler und non-zerebraler
Kenngrößen ausgedrückt. Im postkonzeptionellen Alter von 38 Wochen besteht sowohl beim Feten (pränatal) als auch beim
Neonaten (postnatal) in konsistenter Weise eine Konkordanz von EEG-Mustern,
schnellen Augenbewegungen, Körperbewegungen (Motorik) und kardiorespiratorischen Mustern mit einer konsistenten
Periodendauer der Schlafzyklen von 30 bis
70 Minuten. Deshalb muss die zeitliche
Koinzidenz spezieller physiologischer Verhaltensweisen bei der Klassifikation der
Schlafstadien berücksichtigt werden. Bei
Neonaten von 38 postkonzeptionellen
Wochen werden Segmente des aktiven
und des ruhigen Schlafs in mehr konsistenter Weise gefunden. Am Termin bzw.
nahe am Termin geborene Kinder kommen
in der Regel unmittelbar nach dem Einschlafen in die aktive oder REM-Schlafphase, die durch eine Mischung verschiedener EEG-Frequenzen gekennzeichnet ist
(gemischt-frequenter aktiver Schlaf, Tab.
2, Abb. 2A). Auf dieses Segment folgt ein
kurzer hochamplitudiger niedrigfrequenter Abschnitt des ruhigen Schlafs (Tab. 2,
Abb. 2A), der schnell in den einzigartigen
diskontinuierlichen Anteil des ruhigen
Schlafs des Neonaten übergeht, der Tracé
alternant genannt wird (Tab. 2, Abb. 2A).
Das letzte Segment des Schlafzyklus ist
ein nach dem Ruhigschlaf auftretendes
Aktivschlafsegment, das durch niedrigamplitudige schnellere EEG-Frequenzen
gekennzeichnet ist (Tab. 2, Abb. 2A). Insgesamt macht der Ruhigschlaf 25-35 %,
der Aktivschlaf 45-50 % und der transitorische oder indeterminierte Schlaf 1015 % der Schlafzyklusdauer aus (Tab. 2,
Abb. 2A).
3. Die dritte Entwicklungsphase der
Schlafreifung fällt in das postkonzeptionelle Alter von 46-48 Wochen. Der neonatale ultradiane Schlafzyklus entwickelt
sich jetzt zu dem ausgereifteren Zyklus,
der bei älteren Kindern und Erwachsenen
bekannt ist. Vier Non-REM-Segmente
werden von einem einzigen REM-Segment
gefolgt, zusammen ergibt sich ein Schlafzyklus mit einer Periodendauer von 75-90
Minuten (Tab. 2, Abb. 2B). Der Schlaf beginnt jetzt ausschließlich mit dem NonREM-Schlaf. Vor dem Erreichen eines Lebensalters von 3-4 Monaten sind die Stadien Non-REM 1 und Non-REM 2 schwer
zu identifizieren, da das Kind elektroenzephalographisch noch keine Schlafspindeln
ausprägt, die bei der Abgrenzung dieser
Leichtschlafstadien sehr hilfreich sind. Die
zirkadiane Rhythmik ist beim Neugeborenen schwach ausgeprägt, während der
Reifungs- Postkonzept.
stadium Alter
[Wochen]
Schlafzyklus
Zyklus- Periodendauer
anteil des Schlafzyklus
[%]
[Minuten]
1
28-30
Tracé discontinu
- Rudimentärer Aktivschlaf
- Rudimentärer Ruhigschlaf
-
-
2
35-37
Aktivschlaf
- Gemischt-frequenter
- Niedrigamplitudighochfrequenter
45-50
30-35
15
30-70
Ruhigschlaf
23-35
- Hochamplitudigniedrigfrequenter
- Diskontinuierlicher
(Tracé alternant)
3-5
3
46-48
Transitorischer oder
indeterminierter Schlaf
10-15
Non-REM
- S1
- S2
- S3
- S4
REM
ca. 80
9
52
7
14
ca. 20
Tab. 2: Stadien der Reifung des Schlafzyklus (30, 49)
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werden, besonders in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft. Hier sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden. Monotherapie anstreben. Die ergänzende Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft wird empfohlen. In den letzten Wochen
der Schwangerschaft und beim Neugeborenen sollte Vitamin K1 gegeben werden. Während der Behandlung mit Timox® darf nicht gestillt werden. Die körperlichen und/oder geistigen Fähigkeiten zum Autofahren oder Bedienen von Maschinen können unter Timox® beeinträchtigt sein.
Nebenwirkungen: Sehr häufig: Doppeltsehen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerz, Schläfrigkeit. Häufig: Sehstörungen, Akne, Alopezie, Exanthem, Hyponatriämie, Verstopfung, Diarrhoe, Bauchschmerz, Schwächegefühl, Unruhe, Gedächtnisstörungen, Apathie, Ataxie, Konzentrationsschwäche, Verwirrtheit, depressive Verstimmungen, gefühlsmäßige Labilität, Nystagmus, Tremor. Gelegentlich: Urtikaria, Leukopenie, Anstieg der Transaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase. In Einzelfällen: Stevens-Johnson-Syndrom, Lupus erythematodes, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Enzephalopathie, Hepatitis, Thrombozytopenie, Angioödem, Fieber, Lymphknotenschwellung, Leberfunktionswerte außerhalb der Norm, Eosinophilie, Gelenkschmerzen, Arrhythmien. Dosierung: Erwachsene: Nach individuellem Dosisaufbau
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sekundärer Generalisierung.
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Originalien/Übersichten
Nacht kommt der Wachzustand in gleicher Ausprägung vor wie der Schlaf am
Tage. Beim reifgeborenen Kind beginnt
sich die Schlaf-Wach-Organisation am
Ende des ersten Lebensmonats sowohl am
Wechsel von Licht und Dunkelheit als
auch an regelmäßig wiederkehrenden sozialen Signalen auszurichten.
Reifungsdefizit von EEG-Schlafmustern und Schlafstadiendysorganisation als Ausdruck einer
Enzephalopathie
Bei der klinischen Fragestellung, ob bei
einem Kind ein transientes Schlafproblem
oder eine relevante Schlafstörung vorliegt, müssen entwicklungs- und reifungsbezogene Aspekte des Schlafs Berücksichtigung finden. Der Neuropädiater muß das
physiologische Schlafverhalten in den
verschiedenen Altersgruppen kennen,
wenn er eine klinische Abklärung verdächtiger neurologischer Phänomene bei
Neugeborenen und Säuglingen vornimmt.
Üblicherweise werden elektroenzephalographische Auffälligkeiten wie epilepsietypische Entladungen oder ein Burst-Suppression-Muster mit einer Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Wesentlich
häufiger als diese seltenen Befunde weisen unreife Schlaf-EEG-Muster auf eine
neonatale Enzephalopathie hin (Abb. 3).
Enzephalopathie wird hier als Hirnfunktion charakterisiert, die nicht dem postkonzeptionellen Alter des Kindes entspricht
(49).
Ausgehend von der normalen Schlafontogenese des gesunden Neugeborenen
und jungen Säuglings, kann der Neuropädiater enzephalopathische Zustände besser erkennen. Neugeborene mit schwerwiegenden Veränderungen der EEG-Muster, wie dem Burst-Suppression-Muster,
können initial keine Schlaforganisation
ausprägen. Bei den meisten Kindern gehen
Enzephalopathien dieses Schweregrades
rasch in weniger dysorganisierte, wenn
auch durchgreifende Ausdrucksarten neurophysiologischer Dysfunktion über, die
tage- und wochenlang andauern. Bei anderen Patienten drückt sich die Enzephalopathie allein in der Schlafstadiendysorganisation aus, ohne dass größere EEGMusterveränderungen vorliegen. Solche
Auffälligkeiten können darin bestehen,
daß elektrographische und/oder polysomnographische Ausprägungen vorhanden
sind, die nicht zu dem gegebenen postkonzeptionellen Alter des Kindes passen,
d. h. um mehr als 2 Wochen hinter dem
festgestellten Alter des Kindes zurückbleiben: unreife elektrographische Muster
(exzessives Auftreten von Delta-BrushMustern und Asynchronie) bei Erreichen
des errechneten Entbindungstermins und/
oder polysomnographische Auffälligkei-
ten wie Diskordanz von zerebralen (elektroenzephalographischen und elektrookulographischen) und nicht-zerebralen
(elektromyographischen und kardiorespiratorischen) Mustern (Abb. 3) sowie Fehlen eines klar erkennbaren Zeitgangs derjenigen Muster, die üblicherweise als aktiver und ruhiger Schlaf bezeichnet werden.
Polysomnographische Registriertechnik im Kindesalter
Die Abklärung von Schlafstörungen
sollte dem von der DGSM empfohlenen
allgemeinen Algorithmus (Abb. 4) erfolgen
(23). Ausführliche Anamnese, klinische
Untersuchung und Beratung zur Schlafhygiene stehen stets am Anfang der Stufendiagnostik. Die höchste Stufe der apparativen Diagnostik stellt die unter stationären Bedingungen im Schlaflabor
durchgeführte Polysomnographie dar.
Diese umfasst stets kardiorespiratorische
und neurophysiologische Ableitungen
(Tab. 3). Polysomnographische Ableitungen von hoher Qualität sind eine unerlässliche Voraussetzung für diagnostische und
therapeutische Entscheidungen. Die Regeln für die polygraphische Ableitung
müssen korrekt eingehalten werden, damit Patienten und Eltern sich an die ungewohnte Umgebung des Schlaflabors gewöhnen können und damit Registrierungen von hoher Qualität zustande kommen
A
94
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
94
07.07.2004, 9:44 Uhr
Originalien/Übersichten
B
C
Abb. 3: Ausschnitte aus einer polysomnographischen Registrierung eines Neugeborenen einer Methadon-substituierten Mutter mit Merkmalen
der funktionellen Unreife. Das postkonzeptionelle Alter zum Zeitpunkt der Polysomnographie betrug 39 Wochen. A: Ausschnitt von 10 Sekunden
Dauer, Delta-Brush-Muster, asynchrones Auftreten in F4C4 und F3C3 sowie C4P4 und C3P3. B und C: Diskordanz von elektroenzephalographischen
(B) und kardiorespiratorischen (C) Mustern, in einer 30 Sekunden Epoche. Das EEG zeigt Tracé alternant (B), die kardiorespiratorischen Parameter
(Atmung, Herzfrequenz) sind regelmäßig, so dass Kriterien des Ruhigschlafs erfüllt sind. Gleichzeitig werden schnelle Augenbewegungen (B)
registriert, so dass ein Kriterium des Aktivschlafs erfüllt ist. Die Epoche muss somit als indeterminierter Schlaf klassifiziert werden.
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
95
07.07.2004, 9:44 Uhr
95
Originalien/Übersichten
Parameter
Beschreibung
Abtastrate
(Hz)
Auflösung
(pro bit)
Maximale
Amplitude
Kommentar
2 EEG
C3/A2 u. C4/A1
(Tiefpassfilter 30 Hz,
Zeitkonstante 0,3s)
≥ 100
1 µV
+/-250 µV
zur Schlafstadienbestimmung
2 EOG
0,5 cm lateral des re.
Winkels, beide gegen
dieselbe Referenzelektr.
(Tiefpassfilter >/=30 Hz,
Zeitkonstante >/=0,3s)
≥ 100/32
1 µV
+/-400 µV
Filter u. Abtastrate
können je nach
Fragestellung
variiert werden
EMG
Submental
Li. u. re. je 1 Elektrode
über dem vorderen Anteil
des M. digastricus
(Tiefpassfilter >/=70 Hz,
Zeitkonstante </=0,1s)
≥ 100
0,5 µV
+/-200 µV
EKG
2 Brustwandelektroden
(Tiefpassfilter 30 Hz,
Zeitkonstante 0,3s)
≥100
10 µV
+/-4 µV
QRS-Kompl.,
P- u. T- Wellen
müssen dargestellt sein
Atemfluss,
oronasal
Thermistor oder
Kapnographie
32
Atembewegungen
Thorakale u. abdominale
Sensoren
32
Sauerstoffsättigung
Pulsoximeter
4
1%
100 %
beat-to-beat Modus bevor
Plethysmographiesignal
Pulsoximeter
64
CO2
Transkutane Elektrode
oder Kapnographie
1
32
Körperlage
Sensor, Video oder
direkte Beobachtung
1
Extremitätenbewegungen
Aktigraphie, EMG, Video
16
Schnarchgeräusche
Mikrophon
≥ 100
zur Artefakterkennung
0,1 mm Hg
0,1 mm Hg
100 mm Hg
100 mm Hg
Tab. 3: Standardparameter für die Polysomnographie im Kindesalter (Arbeitsgruppe Pädiatrie der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und
Schlafmedizin, DGSM) (40, 63)
können. Licht, Geräuschpegel und Raumtemperatur sind wichtige Umgebungsbedingungen im Schlaflabor, die registriert
und kontrolliert werden sollten. Das Standardableitprogramm sowie optionale Ableitungen sind in den Tabellen 3 u. 4 zusammengestellt (15, 40, 63).
Häufige Notizen durch die Polygraphieassistenten während der gesamten
Ableitung sind sehr zu empfehlen. Häufige
Kommentare, die für die korrekte Interpretation wichtig sind, lauten „Augen geschlossen”, „Augen geöffnet” und “Korrektur der Kopfhaltung”. Das Gestationsalter
bei der Geburt, das postkonzeptionelle Alter (postnatales Alter plus Gestationsalter
bei der Geburt) des Neugeborenen und die
Bewusstseinslage des Patienten sind notwendige klinische Angaben. Es sollte eine
klar formulierte klinische Fragestellung
vorliegen. Jedes Medikament, das der Patient bekommt, sollte protokolliert werden.
96
Klinischer Algorithmus: Nicht-erholsamer Schlaf
(Neuro-) pädiatrischer
Patient mit nicht erholsamem Schlaf
ja
Erhebliche
Leistungsminderung
durch nicht-erholsamen
Schlaf bei Ein- und/oder
Durchschlafstörungen
und/oder
Tagesschläfrigkeit?
Nein
ja
Adäquater
Umgang
mit Schlaf?
nein
ja
Angepaßt
an zirkadianen
Rhythmus?
ja
nein
Information,
Prävention und
Verhaltenstraining
96
nein
Schlafmedizinisches
Zentrum:
Kardiorespiratorische
Polysomnographie
Abb. 4: Klinischer Algorithmus: Nicht-erholsamer Schlaf (23)
07.07.2004, 9:45 Uhr
ja
Abstinenz
Umsetzung
Entwöhnung
nein
Symptom einer
psychiatrischen
und/oder organischen
Erkrankung
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
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Einnahme von
schlafstörenden
Substanzen?
ja
Diagnose und
Behandlung der
Grunderkrankung
Lamictal® 2 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg (verschreibungspflichtig). Wirkstoff: Lamotrigin. Zusammensetzung: 1 Tbl.
Lamictal® 2 mg/5 mg/25 mg/ 50 mg/100 mg bzw. 200 mg enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil: 2, 5, 25, 50, 100 bzw. 200 mg Lamotrigin.
Sonstige Bestandteile: Calciumcarbonat, Hyprolose, AluminiumMagnesium-Silikat, Poly(O-carboxymethyl)stärke als Natriumsalz,
Povidon K 30, Saccharin-Natrium, Schwarze-Johannisbeer-Aroma,
Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: Lamictal® 25 mg/50 mg/100
mg/200 mg: Monotherapie der Epilepsien bei Erwachsenen und Kindern
ab 12 Jahren. Zusatzbehandlung bei therapierefraktären Epilepsien bei
Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren. Zusatztherapie bei therapierefraktären Epilepsien sowie des therapierefraktären Lennox-GastautSyndroms bei Kindern von 2–11 Jahren. Lamictal® 2 mg/5 mg:
Zusatztherapie bei therapierefraktären Epilepsien sowie des therapierefraktären Lennox-Gastaut-Syndroms bei Kindern von 2–11 Jahren.
Hinweise: Die erstmalige Anwendung bei Erwachsenen und Kindern ab
12 Jahren sollte nur durch einen Neurologen oder einen Arzt, der mit der
Behandlung von Epilepsien vertraut ist, erfolgen. Die erstmalige
Anwendung bei Kindern von 2–11 Jahren sollte in Kliniken und
Institutionen mit besonderer Erfahrung in der Behandlung von Epilepsien
oder in enger Zusammenarbeit mit solchen Einrichtungen erfolgen.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Lamotrigin oder einem
der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig
Hautausschlag. Bei Zusatztherapie mit Lamotrigin traten in klinischen
Studien bei bis zu 10 % der Patienten Hautausschläge auf
(Vergleichsgruppe ohne Lamictal®: 5 %), die bei 2 % der mit Lamictal®
behandelten Patienten zum Abbruch der Therapie führten. Diese meist
makulopapulösen Hautausschläge wurden in der Regel innerhalb der
ersten acht Behandlungswochen beobachtet und bildeten sich nach
Absetzen des Arzneimittels zurück. Das Risiko hierfür scheint in hohem
Maß in Zusammenhang mit hohen Anfangsdosen und einem Überschreiten der für den Behandlungsbeginn empfohlenen Dosissteigerung
als auch der gleichzeitigen Einnahme von Valproinsäure zu stehen.
Selten schwerwiegende lebensbedrohliche allergische Haut- und
Schleimhautreaktionen (blasse Schwellung der Haut, vor allem im
Gesichtsbereich (Quincke-Ödem), evtl. unter Mitbeteiligung der
Schleimhäute in Mund, Rachen, Kehlkopf und Magen-Darm-Trakt,
Hautabschälung und Fieber (Stevens-Johnson-Syndrom), Syndrom der
verbrühten Haut (Lyell-Syndrom)). Auch wenn diese Symptome bei den
meisten Patienten nach Absetzen des Arzneimittels zurückgehen, bleiben
bei einigen Patienten irreversible Vernarbungen zurück. Fälle mit tödlichem Ausgang traten selten auf. Überempfindlichkeitsreaktionen:
Hautausschläge mit verschiedenen systemischen Symptomen wie Fieber,
Lymphadenopathie, Gesichtsödeme, Veränderungen der Blut- und
Leberwerte. Die klinischen Verläufe können in seltenen Fällen zu disseminierter intravaskulärer Gerinnung und Multiorganversagen führen. Frühe
Manifestationen einer Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Fieber,
Lymphadenopathie) können auch ohne Hautausschlag einhergehen.
Beim Auftreten o. g. Symptome sollte der Patient sofort untersucht werden und Lamictal® sofort abgesetzt werden, es sei denn, der
Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelinduziert. Überempfindlichkeitsreaktionen und das selten auftretende Lyell-Syndrom können tödlich
verlaufen. Weiterhin wurden folgende unerwünschte Wirkungen beobachtet: Doppeltsehen, verschwommenes Sehen, Konjunktivitis,
Schwindel, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerzen,
Übelkeit, Magen-Darm-Beschwerden (einschließlich Erbrechen und
Durchfall), Reizbarkeit, Aggressivität, Agitiertheit, Tics (motorisch und
vokal),
Verwirrtheit
und
Halluzinationen.
Lupus-ähnliche
Arzneimittelreaktionen.
Bewegungsstörungen,
Stand/Bewegungsunsicherheit, Verschlimmerung eines vorbestehenden
Parkinson-Syndroms,
extrapyramidale
Nebenwirkungen,
Choreoathetose, Zunahme der Anfallshäufigkeit. Ataxie, Nystagmus,
Tremor, Anfallszunahme. Blutbildveränderungen, die sowohl in
Verbindung mit einem Überempfindlichkeitssyndrom als auch alleine auftreten können, einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Anämie,
Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose.
Bei Langzeitbehandlungen sind daher Kontrolluntersuchungen erforderlich. Erhöhung der Leberwerte, Leberfunktionsstörungen,
Leberversagen. Leberfunktionsstörungen treten für gewöhnlich in
Verbindung mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf, in Einzelfällen auch
ohne Anzeichen einer Überempfindlichkeit. Da eine Leberschädigung zu
Beginn der Behandlung mit Lamictal® nicht ausgeschlossen werden kann,
sind insbesondere zu Behandlungsbeginn regelmäßige Untersuchungen
zur Leberfunktion durchzuführen. Außerdem in klinischen Studien bei
Monotherapie: Schwächegefühl, Alopezie, Juckreiz, Appetitlosigkeit. Da
Lamotrigin die Dihydrofolsäure-Reduktase geringfügig hemmt, ist die
Möglichkeit einer Wechselwirkung mit dem Folatstoffwechsel während
der Langzeittherapie nicht auszuschließen. Bei Therapie bis zu einem
Jahr wurden aber keine klinisch bedeutsamen Änderungen der
Hämoglobinkonzentration, des mittleren Erythrozytenvolumens oder der
Folatkonzentration in Serum und Erythrozyten beobachtet. Bei der
Grunderkrankung Epilepsie können schwere Krampfanfälle, einschließlich
Status epilepticus, zu Rhabdomyolysis, Multiorganversagen und disseminierter, intravaskulärer Koagulopathie führen, manchmal mit tödlichem
Ausgang. Ähnliche Fälle traten bei der Anwendung von Lamictal® auf. In
klinischen Studien traten unter Zusatztherapie mit Lamictal® Todesfälle
mit einer Inzidenz von 1 in 381 Patientenjahren auf. Bei Patienten, die
Placebo zusätzlich zu anderen Antiepileptika erhielten, lag die Inzidenz
bei 1 in 103 Patientenjahren, somit war die Häufigkeit unter Lamictal®
mehr als 3-mal niedriger als unter Placebo. Vorsichtsmaßnahmen bei
der Anwendung und Hinweis für Verkehrsteilnehmer: Die Daten mehrerer prospektiver Schwangerschaftsregister ergaben unter einer
Lamictal®-Monotherapie im ersten Trimenon bislang keinen Hinweis auf
ein erhöhtes Risiko einer schwerwiegenden Missbildung im Vergleich
zur Normalbevölkerung, dennoch sollte Lamictal® in der
Schwangerschaft nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden. Während der Stillzeit sollte Lamictal® nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung für das Kind angewendet werden. Wenn
gestillt wird, sollte der Säugling auf mögliche Effekte bzw.
Nebenwirkungen hin beobachtet werden. Falls Lamictal® an Patienten mit
bipolaren Störungen verabreicht wird, sollte geprüft werden, ob diese
möglicherweise
bereits
Lamotrigin
erhalten.
Weitere
Vorsichtsmaßnahmen und Hinweise für Verkehrsteilnehmer siehe
Gebrauchs- bzw. Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer:
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 München; Mitvertrieb: Glaxo
Wellcome GmbH & Co., 23843 Bad Oldesloe; SmithKline Beecham Pharma
GmbH & Co. KG, 80700 München. Stand: April 2004
Nr:
Name:
Größe:
Farbe:
Originalien/Übersichten
663900120704
Glaxo SmithKline
210x297
4c
10
Jahre
in Deu Erfahrung
tschla
nd
Bei allen Epilepsien*
• ab 2 Jahre in der Kombinationstherapie
• ab 12 Jahre auch in der Monotherapie
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
*(inklusiv Lennox-Gastaut-Syndrom)
#4573_neuropädiatrie 3/04
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97
Originalien/Übersichten
Parameter
Beschreibung
Abtastrate
(Hz)
Auflösung Maximale
(pro bit)
Amplitude
Kommentar
EMG
M. tibialis
anterior
≥ 100
0,5 µV
periodische
Beinbewegungen im
Schlaf
tcPO2
1
0,1 mmHg
200 mmHg
Beatmungsdruck
32
0,1 hPa
40 hPa
Temperatur
1
0,1˚ C
18˚ C-43˚ C Körpertemp.,
Umgebungstemp.
ÖsophaguspH
1
0,1 pH
pH 0-pH 7
nicht in der
ersten Nacht
Ösophagusdruck
100/32
0,5 mmHg
50 mmHg
nicht in der
ersten Nacht
Blutdruck,
nichtinvasiv
100
1 mmHg
0–250
mmHg
EMG
Hautelektroden ≥ 100
Diaphragma
EEG
(zusätzlich)
Tiefpassfilter 30 Hz
Zeitkonstante
0,3 s
≥ 100
der zweiten Hälfte des ersten Lebensjahres
eine stärkere Synchronisierung durch äußere Zeitgeber bereits deutlich erkennbar.
Die längste Schlafperiode fällt in die
Nacht, die längste Aktivitätsperiode in den
Tag. Die Häufigkeit kurzer Schlafperioden
am Tage („Naps“) nimmt bis zum Alter von
5 Jahren deutlich ab (Abb. 1). Der Anteil
des Non-REM-Schlafes an der Gesamtschlafzeit (Abb. 5) steigt von einem Mittelwert von 50 % beim Neugeborenen auf
80 % beim 5-jährigen Kind an, der Anteil
des REM-Schlafes nimmt von 50 % auf
20 % ab (39, 46). In Abb. 6 ist ein typisches
Hypnogramm des Kleinkindalters dargestellt. Tiefschlaf ist im ersten Zyklus ausgeprägt, tritt aber auch wieder gegen
Morgen auf. Kurzes Aufwachen aus dem
Leicht- und REM-Schlaf mit spontanem
Wiedereinschlafen nach wenigen Minuten
ist alterstypisch und kann mehrmals in der
Nacht auftreten (35). Die Abbildung 7
zeigt typische Verteilungsmuster der
Schlafstadien in verschiedenen Lebensabschnitten: Beim Säugling regelmäßiger
Wechsel zwischen ruhigem und aktivem
Schlaf, beim Kind längere Zyklen mit der
Differenzierung von verschiedenen Stadien des Non-REM-Schlafes, beim Adoleszenten weniger tiefe Stadien des ruhigen
Schlafes (Non-REM 3 und 4) und ein relativ höherer REM-Anteil.
0,5 µV
1 µV
+/-250µV
zusätzliche
Ableitungen
zur Epilepsiediagnostik
Tab. 4: Zusätzliche Parameter für die Polysomnographie im Kindesalter (Arbeitsgruppe Pädiatrie
der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin, DGSM) (40, 63)
Varianten der Norm: Kurz- und
Langschläfer; Morgen- und
nerhalb des 24-Stunden-Tages zeigt beim Abendtypen.
Referenzwerte
Die Zeitstruktur und die quantitative
Struktur des Schlafes sind bei Erwachsenen streng festgelegt und robust (37). Die
Anteile der einzelnen Stadien, aufaddiert
über eine ganze Schlafperiode, sind unter
normalen Umständen (d. h. normale Lage
der Schlafperiode im 24-Stunden-Tag) für
ein Individuum, aber auch im Vergleich
zwischen gleichaltrigen Individuen, die
unter ähnlichen biologischen Bedingungen leben, relativ konstant (37).
In Abhängigkeit vom Lebensalter zeigen sowohl die Schlafmenge pro 24 Stunden (Tab. 5) als auch die Verteilung der
Schlafphasen innerhalb des 24-StundenTages (Abb. 1), die Anteile der Schlafstadien (Leicht-, Tief-, REM-Schlaf) an der Gesamtschlafzeit (Abb. 5) sowie die Verteilung der Schlafstadien im Verlaufe einer
Schlafperiode einen typischen Entwicklungsgang (Abb. 6 und 7) [3, 18, 39, 43, 45,
54, 60].
Der Mittelwert der Schlafmenge pro 24
Stunden nimmt von 16 Stunden beim
Neugeborenen auf 11 Stunden beim 5Jährigen ab (Tab. 5). Die Standardabweichung ist mit 2 Stunden relativ groß (6,
39). Die Verteilung der Schlafphasen in-
98
Neugeborenen und jungen Säugling eine
relativ regelmäßige Abfolge relativ kurzer
Schlaf- und Wachperioden, unabhängig
von Tag und Nacht (45). Hingegen ist in
Für die Bewertung des normalen und
gestörten Schlafs bieten altersbezogene
Referenzwerte wichtige Orientierungs-
Alter [J.]
0,5
0,75 1
1,5
2
3
4
5
Anzahl der Kinder
Jungen
Mädchen
115
58
57
73
36
37
91
47
44
86
44
42
315
156
159
319
164
155
332
168
164
280
142
138
Gesamtschlaf [Std.]
M
SD
14,8
1,5
15,3
1,2
15,1
1,1
14,9
0,9
14,5
1,1
13,6
1,1
12,6
1,0
12,0
0,8
Nachtschlaf [Std.]
M
SD
11,3
1,1
11,9
1,1
12,5
0,9
12,4
0,8
12,3
1,0
12,1
0,9
11,8
0,8
11,8
0,8
Tagschlaf [Std.] *
M
SD
3,7
1,3
3,5
1,2
2,7
0,9
2,6
0,7
2,3
0,7
2,0
0,6
1,8
0,6
1,4
0,5
Häufigkeit des
Tagschlafes [%]
100
99
98
99
96
75
54
21
* nur Kinder, die tagsüber noch schlafen
J. = Jahre, M = Mittelwert, SD = Standardabweichung
Tab. 5: Schlafdauer pro 24 Stunden in den ersten 5 Lebensjahren (6)
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
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Originalien/Übersichten
Abb. 5: Anteile von REM- und Non-REM-Schlaf an der Gesamtschlafzeit in verschiedenen Lebensabschnitten (46)
marken (20, 51, 55). In den letzten Jahren
hat ein Umdenken stattgefunden. Der wesentliche Punkt in der Praxis ist die Frage,
wann eine Therapie indiziert ist. Nicht die
Schlafmenge, sondern die gestörte Tagesverfassung des Patienten wird heute als
Entscheidungskriterium in den Vordergrund gerückt (23).
Allgemein bekannt sind die Normvarianten der Schlafdauer (Kurz- und Langschläfer) und die Normvarianten der Lage
der Schlafperiode im 24-Stunden-Tag
(„Eulen” und „Lerchen”). Beim Erwachsenen beträgt die mittlere Schlafdauer des
gesunden Normalschläfers 8 Stunden (7
bis 9 Std.). Demgegenüber schlafen gesunde Langschläfer regelmäßig 8 bis 9,5
Std. und mehr, gesunde Kurzschläfer
schlafen regelmäßig weniger als 8 Std.,
häufig 7 bis 6,5 Std. und weniger (22).
Diese Typen sind bereits in der Kindheit
erkennbar (16, 17).
Die individuelle zirkadiane Phasenlage
ist ein normal verteiltes Merkmal (Chronotyp), dessen extreme Ausprägung als
Morgen- und Abendtyp besondere Beachtung findet (26). Morgenmenschen („Lerchen”) gehen früh zu Bett und stehen in
der Regel auch früh auf. Abendmenschen
(„Eulen”) gehen spät zu Bett und brauchen
am nächsten Morgen entsprechend länger, bis sie leistungsfähig werden (22).
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07.07.2004, 9:45 Uhr
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Zitierweise dieses Beitrags:
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Priv.-Doz. Dr. med. Bernhard Schlüter
Vestische Kinder- und Jugendklinik
Universität Witten/Herdecke
Dr.-Friedrich-Steiner-Str. 5
D-45711 Datteln
[email protected]
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
100
07.07.2004, 9:45 Uhr
Originalien/Übersichten
Bromidtherapie der frühkindlichen Grandmal-Epilepsie
Ergebnisse einer Untersuchung bei 93 Kindern
U. STEPHANI1, H.E. BOENIGK2, P. BORUSIAK2, P. BURKART3, J.P. ERNST3,
R. KNAPP4, E. KORN-MERKER2, G. KURLEMANN5, S. RAMM6
1
Klinik für Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel;
Epilepsiezentrum Bethel, Bielefeld, 3 Epilepsiezentrum Kehl-Kork, 4Städtisches Klinikum Braunschweig, 5 Bereich Neuropädiatrie der Kinderklinik, Universitätsklinikum
Münster, 6 Med-Log RCR, Hamburg
2
Zusammenfassung
Kaliumbromid ist eines der ältesten bekannten Antiepileptika mit guter therapeutischer Wirksamkeit gegen generalisierte tonisch-klonische Anfälle bei frühkindlicher Grand-mal-Epilepsie. Angesichts der wenigen prospektiven Dokumentationen im Zusammenhang mit einer
Bromidtherapie wurde 1998 eine Anwendungsbeobachtung bei 93 Kindern (58
Jungen, 35 Mädchen) mit frühkindlicher
Grand-mal-Epilepsie initiiert. 84 Kinder
waren zu Beginn der 6-monatigen Beobachtung bereits auf Kaliumbromid eingestellt, bei 9 Kindern wurde die Behandlung
neu begonnen. Damit erlaubt die Struktur
des dokumentierten Patientenkollektivs
primär eine Charakterisierung der von
diesem überaus seltenen Krankheitsbild
betroffenen Patienten, des üblichen therapeutischen Einsatzes und der Verträglichkeit von Kaliumbromid. Die Kinder waren bei Beginn der Bromidtherapie im Mittel 3,5 Jahre (Bereich: 0,5-16,2 Jahre) alt.
Im Durchschnitt vergingen drei Jahren
zwischen Manifestation der frühkindlichen Grand-mal-Epilepsie und Initiierung
der Bromidtherapie. Die mittlere Bromiddosis lag bei 66,3 ± 26,5 mg/kg KG mit
mittleren Serumkonzentrationen von
1.416,2 ± 445,4 mg/l. 84 Kinder erhielten
neben Kaliumbromid durchschnittlich 1,5
weitere Antiepileptika (Bereich: 1-4). Die
symptomatische Wirksamkeit dieser Therapie wurde in der Befragung zu Beginn
und am Ende des Dokumentationszeitraumes bei drei Viertel der Kinder mit sehr gut
bzw. gut bewertet. Korrespondierend hatte die Einführung von Kaliumbromid die
Lebensqualität der Patienten verbessert.
Unerwünschte Begleiterscheinungen –
überwiegend Sedation bzw. Ataxie – traten bei einem Drittel der Behandelten in
vorwiegend leichter bzw. mittlerer Intensität auf. In Übereinstimmung mit den Literaturdaten weisen die Ergebnisse auf die
gute antiepileptische Wirksamkeit und
Verträglichkeit von Kaliumbromid bei
frühkindlicher Grand-mal-Epilepsie mit
generalisierten tonisch-klonischen Anfällen hin, wenn die angegebenen Dosierungsempfehlungen und Anwendungsrichtlinien beachtet werden.
Schlüsselwörter
Frühkindliche Grand-mal-Epilepsie, Kaliumbromid, Verträglichkeit, Dravet-Syndrom
Treatment of generalized
tonic-clonic seizures in the
severe Myoclonic epilepsy of
infancy syndrome with
potassium bromide – results
of a study in 93 children
Summary
Potassium bromide is one of the oldest
antiepileptic drugs with good therapeutic
efficacy against generalised tonic-clonic
seizures in patients with severe myoclonic
epilepsy of infancy. In view of only few
prospective data, a post-marketing surveillance study was initiated in 93 children
(58 boys, 35 girls) in 1998. At the beginning of the 6 months prospective observation period, 84 children were already on
treatment with potassium bromide, in 9
children potassium bromide was newly initiated. Consequently, the structure of the
patient population primarily allows a characterisation of this extremely rare condition as well as of the use and tolerability
of potassium bromide. When potassium
bromide was first introduced into the therapeutic regimen children had a mean age
3.5 years (range: 0.5-16.2 years). On average, three years passed from manifestation of the epilepsy until initiation of bromide treatment. Mean bromide dosage
was 66.3 ± 26.5 mg/kg BW resulting in
mean serum concentrations of 1,416.2 ±
445.4 mg / L. In addition to potassium bromide, 84 children were treated with 1.5
other antiepileptic drugs on average (range: 1-4). At the beginning and at the end
of the observation period symptomatic
efficacy of this treatment was assessed to
be good or very good in three fourth of
the children. Accordingly, quality of life
had improved in the treated patients. Adverse effects – primarily sedation and ataxia – were observed in one third of the patients in mild to moderate intensity. In
summary, results of this study correspond
with literature data indicating a good efficacy and tolerability of potassium bromide in patients with severe myoclonic
epilepsy of infancy and generalised tonicclonic seizures if recommended dosages
and precautions are observed.
Key words
Severe generalised epilepsy of infancy,
potassium bromide, tolerability, Dravet
syndrome
Einleitung
Bromide werden seit nahezu 150 Jahren in der Epileptologie eingesetzt. Locock
dokumentierte 1857 erstmals ihre antiepileptische Wirksamkeit (7). Innerhalb weniger Jahre avancierte die Bromidtherapie
weltweit zur Standardbehandlung bei den
verschiedensten Anfalls- bzw. Epilepsie-
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Originalien/Übersichten
formen. Aufgrund der damals erheblich
überhöhten
Dosierungsempfehlungen
und der Therapieausrichtung am Auftreten ausgeprägter Beeinträchtigungszeichen entwickelte sich eine zunehmend
kritische Einstellung gegenüber diesem
Antiepileptikum (5). Nach 1950 verschwanden die Bromide wegen der angeblich fehlenden therapeutischen Breite und
besserer Alternativen aus dem therapeutischen Arsenal der meisten Kliniken (2).
Nur in wenigen Epilepsiezentren blieben
Bromsalze ein Reservemedikament bei
schweren Epilepsien mit zahlreichen tonisch-klonischen Anfällen. Die hierbei als
ganz erstaunlich empfundenen Erfolge
führten ab 1980 zur Wiedereinführung
von Kaliumbromid in die Therapie schwerer Grand-mal-Epilepsien und zur erneuten wissenschaftlichen Beschäftigung mit
dieser Behandlungsform (1, 2, 4, 8, 10, 12).
In retrospektiven Erhebungen, in denen
Kaliumbromid bei zuvor therapieresistenten Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit Grand-mal als „Add-onTherapeutikum“ appliziert wurde, errechneten Scheunemann, Boenigk, Ernst und
Steinhoff Responderraten (mindestens
50 %ige Reduktion der Anfallsfrequenz)
von 68 %, 56 %, 72 %, 27 % und 58 % (1,
2, 4, 10, 12). Die bislang einzige prospektive
und damit wissenschaftlich aussagefähigste Studie zur Bromidbehandlung wurde
1994 von Oguni et al. veröffentlicht: Bei
77 % der 22 Kinder im Alter von 0,7 bis 15,3
Jahren mit schweren myoklonischen Epilepsien (n = 11) und der Borderlinevariante
der schweren myoklonischen Epilepsie (n =
11) verbesserte sich die Anfallssituation
(bei 36 % der Kinder > 75 %, bei 41 % der
Kinder 50-75 % Anfallsreduktion), wobei
einzelne Kinder erstaunliche langfristige
Entwicklungsverbesserungen zeigten (8).
Im Unterschied zur historischen Annahme einer breiten antiepileptischen Wirkung zeigen die neueren Daten, dass sich
die therapeutische Wirksamkeit von Kaliumbromid hauptsächlich gegen primär
und sekundär generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle bei schweren kindlichen Epilepsien richtet und hier die Anfallsfrequenz und klonische Anfallsphase
vermindert (1-4, 8-14). Nebenwirkungen
sind meist dosisabhängig und betreffen
überwiegend das Zentralnervensystem,
den Gastrointestinaltrakt und die Haut.
Angesichts des Mangels an prospektiven Dokumentationen zur Therapie der
frühkindlichen Grand-mal-Epilepsie mit
Kaliumbromid und der heute vielfach
noch schlechten Reputation dieses Antiepileptikums wurde im Januar 1998 eine
Anwendungsbeobachtung nach § 67 Arzneimittelgesetz in 5 pädiatrischen bzw.
neuropädiatrischen Zentren initiiert.
102
Material und Methoden
Ziel der Anwendungsbeobachtung war
es, die Verträglichkeit und die insbesondere auf generalisierte tonisch-klonische
Anfälle bezogene Wirksamkeit der Therapie mit Kaliumbromid (DIBRO-BE mono,
Dibropharm Arzneimittel) bei Patienten
mit frühkindlicher Grand-mal-Epilepsie
unter den üblichen Praxisbedingungen zu
untersuchen. In die Anwendungsbeobachtung konnten Patienten aufgenommen
werden, für die folgende Selektionskriterien zutrafen:
• Diagnose der frühkindlichen Grandmal-Epilepsie mit Indikation zur Neueinstellung oder mit bereits bestehender
Bromidtherapie. Die Grand-mal-Epilepsie sollte charakterisiert sein durch:
– Manifestation im 5. bis 15.
Lebensmonat
– Normale Entwicklung des Kindes
bis zur Manifestation der Grandmal-Epilepsie
– Zerebrale Anfälle vorwiegend
nach dem Aufwachen
– EEG-Befund: zunächst Normal
befund; später evtl. ThetaRhythmen oder spikes and waves.
• Anfallstypen: klonisch, klonisch-tonisch, tonisch-atonisch, klonisch-atonisch, tonisch-klonisch, myoklonisch,
Hemi-Grand-mal
Alter
Gewicht in kg
Kinder
Bei Studienbeginn waren demographische und anamnestische Charakteristika
und die Baselinewerte zu erheben. Die Abschlussuntersuchung war nach sechsmonatiger Beobachtung durchzuführen.
Weitere notwendige Kontrollen sollten
vom betreuenden Arzt individuell festgelegt und in den Dokumentationsbögen
spezifiziert werden. Als Parameter der
Wirksamkeit wurden die Anfallsarten, Anfallshäufigkeit und durchschnittliche Anfallsdauer in Minuten vor und im Beobachtungszeitraum, die Gesamturteile zur
Wirksamkeit und zur Lebensqualität der
Patienten durch Ärzte und Eltern/Erziehungsberechtigte und ggf. erforderliche
Änderungen der sonstigen antiepileptischen Therapie während der Anwendungsbeobachtung dokumentiert. Unerwünschte Begleiterscheinungen und die
Urteile zur Verträglichkeit durch Ärzte
und Eltern/Erziehungsberechtigte waren
als Parameter der Arzneimittelsicherheit
definiert.
Die Dosierung von Kaliumbromid sollte
gemäß dem üblichen Vorgehen individuell
entsprechend der Anfallssituation festgelegt und über die Serumspiegel kontrolliert werden. Generell wird das in Tab. 1
dargestellte altersorientierte Dosierungsschema empfohlen.
Die Anwendungsbeobachtung ist durch
Beauftragte der Dibropharm-Arzneimittel
Erhaltungsdosis täglich
in mg/kg KG
[ - 3 Jahre]
7-15
50-70
350-1050
[4 - 8 Jahre]
16-28
40-60
640-1680
[9 - 15 Jahre]
29-58
40-60
1160-3500
30-50
bis 4000
Erwachsene
* Die mg-Werte der Tagesdosis dienen nur der groben Orientierung.
Tab. 1: Geltende Dosierungsempfehlungen für die Therapie mit Kaliumbromid bei Grand-malEpilepsie
• Mindestens 3 Grand-mal in 12 Monaten
oder 2 Grand-mal in 3 Monaten (bei
Neueinstellung)
• Mindestens 2 afebrile Grand-mal oder 1
afebriler Grand-mal und 1 komplizierter Fieberkrampf (bei Neueinstellung)
• Keine Kontraindikationen für den Einsatz von Kaliumbromid.
Der Einsatz von Kaliumbromid im Rahmen der Anwendungsbeobachtung richtete sich ausschließlich nach den individuellen therapeutischen Notwendigkeiten
unter Beachtung einer wirtschaftlichen
Behandlungsweise. Es sollten keine über
den ohnehin notwendigen Rahmen hinausgehende diagnostische oder therapeutische Maßnahmen veranlaßt werden.
während des Studienzeitraumes monitoriert worden. Probleme bei der Durchführung der Untersuchung oder Unvollständigkeiten in den Dokumentationsunterlagen wurden mit dem Arzt diskutiert und
von diesem schriftlich oder telefonisch
beantwortet. Bei der Erfassung waren die
Daten erneut auf ihre Plausibilität zu prüfen und ggf. vorhandene Unstimmigkeiten zu klären.
Die im Rahmen der Anwendungsbeobachtung gesammelten Daten wurden unter Verwendung einer PC-basierten Dantenbankumgebung (Access 2.0) erfasst
und dargestellt und mit Hilfe der Programme Excel 7.0 und Statistika 5.0 deskriptiv-statistisch ausgewertet. Eine Eva-
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in mg*
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Originalien/Übersichten
DIBRO-BE
Nr:
Name:
Größe:
Farbe:
mono
663000110704
Dibropharm
ab 01.Juli.2004
185x62
sw
Verschreibungspflichtig!
I n f o s v o n : D i b r o p h a r m G m b H D i s t ri b u ti o n & C o . K G , B a d e n -B a d e n
Fon 07221 - 644 64 / Fax 07221 - 644 63
luierung prognostischer und stratifizierender Parameter war im Sinne der explorativen Statistik vorgesehen.
Ergebnisse
In die Anwendungsbeobachtung wurden 93 Patienten mit frühkindlicher
Grand-mal-Epilepsie aufgenommen, deren demographische und anamnestische
Daten in Tab. 2 aufgeführt sind. Das mittlere Alter bei Beginn der Anwendungsbeobachtung lag bei 8,4 Jahren (Bereich:
1,25-24,3 Jahre). Die große Altersspanne
erklärt die interindividuellen Differenzen
in Körpergröße und -gewicht. 84 Patienten hatten bereits vor Beginn der Studie
im Mittel seit über 4 Jahren (Bereich: 5
Tage bis 17 Jahre) Kaliumbromid erhalten.
Von Manifestation bis zur Applikation von
Kaliumbromid vergingen im Durchschnitt
drei Jahre. Angesichts der kleinen Zahl von
Neueinstellungen auf Kaliumbromid (n=9)
wurde auf eine getrennte Auswertung der
beiden Subkollektive (Neueinstellungen
vs. Verlaufskollektiv) verzichtet.
27 Patienten litten neben der Epilepsie
an insgesamt 59 Begleiterkrankungen
bzw. weiteren Beeinträchtigungen, wobei
geistige und motorische Behinderungen
wie geistige Retardierung (n = 11), zerebrale Bewegungsstörungen (n = 6), globale
Retardierung (n = 7), Tetraparese (n = 1)
(1)
dominierten. Es folgten Infekte und Allergien mit zusammen 14 Nennungen.
Alle Patienten waren definitionsgemäß
an einer frühkindlichen Grand-mal-Epilepsie mit tonisch-klonischen Anfällen erkrankt. 23 Kinder hatten bei Beginn der
Beobachtung seit mehr als einem Jahr keine tonisch-klonischen Anfälle mehr erlitten. Die mittlere Anfallsdauer wurde zu
diesem Untersuchungszeitpunkt mit 9,84
± 25,1 Minuten angegeben, mit einem Minimalwert von 0,3 und einem Maximalwert von 180 Minuten. Bei 9 Kindern war
in der Anamnese mindestens ein Status
epilepticus mit einer Anfallsdauer von
mindestens 20 Minuten bekannt. Neben
den generalisierten tonisch-klonischen
Anfällen waren in den letzten 12 Monaten
vor Studienbeginn bei 46 Kindern noch
eine Vielzahl weiterer Anfallstypen aufgetreten (Tab. 3), die für das frühkindliche
Grand-mal charakteristisch sind. Dabei
waren 29 Kinder von einer, 9 Kinder von
zwei, 7 Kinder von drei und 4 von weiteren
Anfallsarten betroffen.
Nur 4 der 93 Patienten waren vor Aufnahme in die Anwendungsbeobachtung
nicht mit einem oder mehreren Antiepileptika behandelt worden. Die früher applizierten Antiepileptika sind in Tab. 4 aufgeführt. Kaliumbromid wurde während
der Untersuchung in einer Dosierung von
66,3±26,5 (Bereich: 18,3-155) mg/kg KG
Parameter
Wert
Geschlechtsverhältnis
Alter bei Manifestation der Epilepsie(1):
Alter bei Beginn der Bromidtherapie(1):
Alter bei Beginn der AWB(1):
Körpergewicht(2)
Körpergröße(2)
58 m,35 f
12,2 (1–72)
42,3 (6–194)
101 (15–292)
30,7±17,0 (10,0-89,0) kg
127,3±24,7 (80–187) cm
Mittelwerte (Min.-Max.) in Monaten; (2) Mittelwerte ± Standardabweichung (Min-Max.)
Tab. 2: Demographische und anamnestische Charakteristika des untersuchten Patientenkollektivs
Anfallstyp
Myoklonische Anfälle
Absencen
Atone Anfälle
Fokale Anfälle
Tonische Anfälle
Unklassifizierte Anfälle
Klonische Anfälle
Anzahl
30
12
11
11
7
4
0
Tab. 3: Anfallstypen, die bei der Eingangsuntersuchung außer den generalisierten tonischklonischen Anfällen dokumentiert wurden (inkl.
Mehrfachnennungen)
täglich verabreicht, wobei Dosisveränderungen im Studienverlauf gelegentlich
vorkamen. Bei vier Patienten wurde die
Dosis wegen Unverträglichkeiten bzw. gesunkener Serumspiegel vermindert, bei 15
Patienten wurde die Dosis wegen auftretender Anfälle erhöht. Die mittlere Bromid-Serumkonzentration lag mit 1.416,2
mg/l (Bereich: 219,0–2.360,0 mg /l) in dem
üblichen therapeutischen Bereich.
84 Patienten nahmen neben Kaliumbromid 1.5 weitere Antiepileptika (Bereich: 1-4) ein: 53 Kinder erhielten zusätzlich ein (davon Valproat: n = 31), 22 Kinder
zusätzlich zwei und 9 Kinder mindestens
noch 3 weitere Antiepileptika im Untersuchungsverlauf (Tab. 4). Dabei wurden in
dem prospektiven Beobachtungszeitraum
bei jeweils 13 Kindern 18 Antiepileptika
neu verordnet bzw. abgesetzt und bei 17
Kindern die Dosis von insgesamt 29 Antiepileptika verändert (Erhöhung: n = 17, Erniedrigung: n = 8, fehlende Angaben:
n=4). Nur 9 Patienten waren ausschließlich auf Kaliumbromid eingestellt.
Bei Kindern, die bereits vor Beginn der
Anwendungsbeobachtung mit Kaliumbromid behandelt worden waren, sollten die
Ärzte und die Eltern/Erziehungsberechtigten bei Studienaufnahme die bisherige
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Kaliumbromid ebenso wie die Beeinflussung
der Lebensqualität durch dieses Antiepi-
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103
Originalien/Übersichten
Therapie vor AWB
Therapie während der AWB
Gruppe
Barbiturat
Succinimide
Valproat
Carbamazepin
Carboanhydrase-Hemmer
Benzodiazepine
Phenytoin
Lamotrigin
Vigabatrin
Steroide/ACTH
Vitamin B6
Oxazoledinderivate
Felbamat
Gabapentin
Ketogene Diät
Anzahl
97
54
51
50
46
40
34
20
15
9
5
4
2
1
1
Gruppe
Valproat
Barbiturat
Succinimide
Carboanhydrase-Hemmer
Lamotrigin
Benzodiazepin
Phenytoin
Topiramat
Gabapentin
Dimethadion
ACTH
Anzahl
56 (neu verordnet: 3, abgesetzt: 3)
21 (neu verordnet: 1, abgesetzt: 3)
15 (neu verordnet: 1, abgesetzt: 4)
11 (neu verordnet: 6, abgesetzt: 2)
7 (neu verordnet: 2, abgesetzt: 2)
5 (neu verordnet: 4, abgesetzt: 3)
3 (neu verordnet: 0, abgesetzt: 1)
2 (neu verordnet: 0, abgesetzt: 0)
1 (neu verordnet: 0, abgesetzt: 0)
1 (neu verordnet: 0, abgesetzt: 0)
1 (neu verordnet: 1, abgesetzt: 0)
Tab. 4: Antiepileptische Vor- bzw. Begleitbehandlung während der Anwendungsbeobachtung (AWB; inkl. Mehrfachnennungen)
leptikum beurteilen. Bei drei Viertel der
Kinder stuften die Ärzte (76,5 %) und die
Eltern (75,3 %) die bisherige Wirksamkeit
von Kaliumbromid als gut bzw. sehr gut
ein. Lediglich bei einem Kind kamen die
Eltern zu dem Urteil, dass die bisherige
Wirksamkeit schlecht gewesen sei. Ähnlich positiv wurde mit 91,6 % (Ärzte) bzw.
74,7 % (Eltern) die Verträglichkeit des
Präparates im Vorstudienzeitraum bewertet. Das Urteil „schlecht“ wurde erneut in
einem Fall vergeben. Die gute Wirksamkeit
und Verträglichkeit der bisherigen Bromidtherapie spiegelt sich auch in der Bewertung der Lebensqualität der behandelten Kinder bei der Eingangsuntersuchung
wider. Im Urteil der Ärzte hatte sich die
Lebensqualität nach Initiierung der Bromidtherapie bei 76,5 % der Kinder gebessert, bei 22,2 % war sie konstant geblieben. Die korrespondierenden Urteile der
Eltern lauten 68,7 % (Besserung) bzw.
28,9% (Konstanz).
Die Häufigkeit tonisch-klonischer Anfälle vor und im Verlauf der Untersuchung
ist in Tab. 5 dargestellt, die Veränderung der
mittleren Anfallsdauer in Abb. 1. Bei 37
Patienten (41,6 %) hat die Häufigkeit von
tonisch-klonischen Anfällen im Laufe der
Anwendungsbeobachtung abgenommen,
bei 36 Patienten (40,5 %) blieb sie unverändert und bei 16 Kindern (18,0 %) nahm
sie zu (fehlende Angaben: n=4). 36 Kinder
waren hinsichtlich der tonisch-klonischen
Anfälle in dem sechsmonatigen Beobachtungszeitraum anfallsfrei, wobei 19 dieser
Patienten (21,4 %) bereits vor Studienbeginn keine tonisch-klonischen Anfälle erlitten hatten. Bei diesen Patienten war
auch eine geringfügige Besserung hinsichtlich der zusätzlichen Anfallstypen zu
beobachten (keine: vorher n = 22; während: n = 26). Auch extrem lange generalisierte tonisch-klonische Anfälle (maximal
180 Minuten Anfallsdauer vor der Anwendungsbeobachtung) traten im prospekti-
ven Untersuchungszeitraum nicht mehr
auf (maximal 15 Minuten im Untersuchungszeitraum), so dass die mittlere
Dauer der tonisch-klonischen Anfälle von
9,84 ± 25,1 Minuten auf 3,0 ± 3,2 Minuten
abnahm.
Die Gesamturteile zur Wirksamkeit
bzw. zur Veränderung der Lebensqualität
bei Abschluss der Untersuchung sind in
Abb. 2 und 3 dargestellt. Die Verträglichkeit wurde zu diesem Zeitpunkt in 81,1 %
(Ärzte) bzw. 71,1 % (Eltern) der Fälle als
gut bzw. sehr gut bewertet, bei je einem
Patienten als schlecht.
Insgesamt 46 unerwünschte Begleiterscheinungen sind bei 28 Kindern (30,1 %)
aufgetreten. Am häufigsten handelte es
sich um sedative Begleiterscheinungen
(n = 14) bzw. um Ataxie (n = 13), entsprechend einer Häufigkeit von 15,1 % bzw.
14,0 % bezogen auf das Gesamtkollektiv.
Die beobachteten unerwünschten Begleiterscheinungen sind in der Tab. 6 aufgeführt.
Während AWB
Vor AWB
≥1
Anfall/
Tag
4-7
Anfälle/
Woche
1-3
Anfälle/
Woche
1-3
Anfälle/
Monat
1-2
Anfälle/
Quartal
1-2
Anfälle/
Jahr
Anfallsfrei
Summe
≥ 1 Anfall/Tag
4-7 Anfälle/Woche
1-3 Anfälle/Woche
1-3 Anfälle/Monat
1-2 Anfälle/Quartal
1-2 Anfälle/Jahr
Anfallsfrei
Summe
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0
0
0
0
2
0
5
5
7
1
0
0
18
0
0
2
4
1
2
3
12
0
0
3
2
3
0
1
9
0
1
2
1
4
4
0
12
1
0
3
6
3
4
19
36
1
7
16
20
12
10
23
89
Tab. 5: Häufigkeit tonisch-klonischer Anfälle vor und während der Anwendungsbeobachtung (Werte oberhalb der Diagonalen: Verbesserung;
Werte unterhalb der Diagonalen: Verschlechterung; Diagonale: unveränderter Zustand; fehlende Angaben: n=4).
104
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
104
07.07.2004, 9:46 Uhr
Originalien/Übersichten
Diskussion
Abb. 1: Dauer der tonisch-klonischen Anfälle im Untersuchungsverlauf
Die unerwünschten Begleiterscheinungen waren in ihrem Schweregrad mit 16
(34,8 %) bzw. 27 Nennungen (58,7 %) überwiegend leicht bzw. mittel. Bei 3 Patienten
(6,5 %) war die Intensität der unerwünschten Begleiterscheinungen (Gewichtsverlust
bei Bromintoxikation: n = 1; Apathie: n = 1;
Entwicklungsrückschritt: n = 1) als schwer
angegeben. Der Kausalzusammenhang mit
der Gabe von Kaliumbromid war in 13 Fällen
(28,3 %) als gesichert, 10 Fällen (21,7 %) als
wahrscheinlich, in 19 Fällen (41,3 %) als
möglich und in 4 Fällen (8,7 %) als unwahrscheinlich (Beinödeme: n = 1; Entwicklungsrückschritt: n = 1; Durchfall: n = 1;
Hypersalivation: n = 1) eingestuft.
Abb. 2: Gesamturteile zur Wirksamkeit bei Abschluss der Anwendungsbeobachtung durch Ärzte
und Eltern (missing data: n = 3).
Abb. 3: Veränderung der Lebensqualität im Untersuchungszeitraum im Vergleich zur Eingangsuntersuchung (missing data: n = 3 (Ärzte) bzw. n = 2 (Eltern))
Die hier dargestellte Untersuchung
wurde mit dem Ziel initiiert, prospektive
Daten zur Therapie der frühkindlichen
Grand-mal-Epilepsie mit Kaliumbromid zu
erhalten. Dies ist nur teilweise gelungen,
da angesichts der geringen Krankheitsinzidenz selbst in den großen neuropädiatrischen Epilepsiezentren, die 88 Patienten in
diese Untersuchung eingebracht haben,
Patienten seltener als erwartet neu auf
Kaliumbromid eingestellt werden. Damit
dominieren bereits mit Kaliumbromid behandelte Kinder in dem hier vorgestellten
Patientenkollektiv. Ungeachtet dessen erlauben die Daten, eine vergleichsweise
große Patientengruppe mit frühkindlicher
Grand-mal-Epilepsie und generalisierten
tonisch-klonsichen Anfällen unter der
Therapie mit Kaliumbromid zu charakterisieren und die Verträglichkeit des Präparates zu dokumentieren.
Bei unseren Patienten handelt es sich
überwiegend um Responder auf die Therapie mit Kaliumbromid, da bei ca. drei Viertel der Patienten die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Kaliumbromid bei der
Eingangs- und bei der Abschlussuntersuchung von Ärzten und Eltern mit gut bzw.
sehr gut beurteilt wurden. Ähnliche Erfolgsraten wurden in zwei vorangegangenen retrospektiven Untersuchungen (1, 4)
und der von Oguni et al. (1994) publizierten prospektiven Untersuchung mitgeteilt, die eine Responderrate (Reduktion
der Frequenz generalisierter tonisch-klonischer Anfälle ≥ 50 %) von 77 % ermittelten (8). Der Vergleich der demographischen und anamnestischen Angaben mit
publizierten Daten zu Patienten mit frühkindlicher Grand-mal-Epilepsie (1-4, 12)
weist auf die Repräsentativität des hier
untersuchten Patientenkollektivs hin.
Die mittlere Tagesdosis von 66,3 ± 26,5
mg Kaliumbromid/kg KG lag im oberen
Bereich der empfohlenen Dosierung von
50 – 70 mg/kg KG für Kinder in einem Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren bzw. sogar
über der Obergrenze der Dosierungsempfehlung für ältere Kinder. Dies ist in erster
Linie darauf zurückzuführen, dass die Dosis bei einigen Patienten erheblich über
der Empfehlung lag (Maximalwert: 130
mg/kg KG) und unterstreicht die notwendige individuelle Dosisfindung mit einer
im Einzelfall für eine ausreichende Anfallssuppression erforderlichen, deutlich
über dem allgemein empfohlenen Bereich
liegenden Tagesdosis von Kaliumbromid.
96 % der Patienten waren bereits mit
insgesamt 4,6 anderen Antiepileptika (Bereich: 1-12) behandelt worden, bevor die
Bromidtherapie initiiert wurde. Dies dokumentiert die bekannt schwierige Behand-
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
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07.07.2004, 9:47 Uhr
105
Originalien/Übersichten
Art der UBE
Anzahl (%)
vor der AWB
Anzahl (%) im Laufe
der AWB
Ataxie
Müdigkeit
Verlangsamung / Apathie
Gastrointestinale Symptome
Gewichtsverlust / Inappetenz
Akne / Hauterscheinungen
Sonstige
Summe
10 (31,3 %)
6 (18,8 %)
3 ( 9,4 %)
2 ( 6,3 %)
2 ( 6,3 %)
2 ( 6,3 %)
7 (21,9 %)
32 (100,3 %)
3 (21,4 %)
4 (28,6 %)
1 ( 7,1 %)
3 (21,4 %)
2 (14,3 %)
0
1 ( 7,1 %)
14 (99,9 %)
Epilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen Anfällen hin, wenn die angegebenen Dosierungsempfehlungen und Anwendungsrichtlinien beachtet werden.
Literatur
1. Boenigk HE, Lorenz H, Jürgens U (1985) Aktuelle
Erfahrungen mit Bromiden zur Behandlung generalisierter Epilepsie. In: Epilepsie 84. Kruse R
(Hrsg), pp. 316-325. Reinbek: Einhorn
2. Boenigk H-E, Lorenz J-H, Jürgens U (1985) Bromide – heute als antiepileptische Substanzen noch
nützlich? Nervenarzt 56: 579-582
Tab. 6: Unerwünschte Begleiterscheinungen (UBE), die im Zeitraum vor bzw. während der Anwendungsbeobachtung aufgetreten sind.
lungssituation der frühkindlichen Grandmal-Epilepsie. Im Durchschnitt vergingen
drei Jahre bevor die Kinder erstmalig auf
Bromid eingestellt wurden. Kaliumbromid
wurde im Rahmen der Anwendungsbeobachtung bei 90 % der Patienten zusätzlich
zu weiteren Antiepileptika gegeben, ein
Befund, der die Position des Präparates als
„Add-on-Therapeutikum“ im antiepileptischen Therapieregime unterstreicht (1, 4,
8, 10, 12).
Die Häufigkeit generalisierter tonischklonischer Anfälle konnte in dem Beobachtungszeitraum bei etwa 40 % der Kinder um mehr als 50 % weiter vermindert
und extrem lang andauernde generalisierte tonisch-klonische Anfälle verhindert
werden. Die Reduktion der Anfallsfrequenz war angesichts der bei 90 % der behandelten Kinder bereits bei der Eingangsuntersuchung bestehenden Kaliumbromidtherapie unerwartet. Die Einzelfallbetrachtung von 17 Patienten, die im Verlauf
der Untersuchung anfallsfrei hinsichtlich
der tonisch-klonischen Anfälle wurden,
zeigt, dass bei 4 Patienten die Anfallsfreiheit möglicherweise auf die unterschiedlich langen Beobachtungszeiträume (im
Vergleich zum 12-monatigen Vorstudienzeitraum) zurückzuführen ist, da vor Beginn des prospektiven Beobachtungszeitraumes bei diesen Patienten die Anfallsfrequenz mit „1-2 tonisch-klonische Anfälle
pro Jahr“ angegeben war. Bei zwei Patienten wurden im Verlauf der Untersuchung
weitere Antiepileptika in die Therapie eingeführt, vier Patienten waren neu auf Bromid eingestellt worden und bei einem weiteren Patienten wurde die Bromiddosis im
Studienverlauf erhöht. Bei den anderen
Patienten könnte die im Rahmen der Untersuchung dokumentierte Anfallsfreiheit
auf eine fortschreitende Reifung des ZNS
zurückzuführen sein. Bei diesen Kindern
lagen zwischen Manifestation der Epilepsie und Beginn der Anwendungsbeobachtung mehrheitlich ≥ fünf Jahre, die Kinder
waren bei Abschluss des Untersuchungszeitraumes sieben Jahre und älter.
106
Interessant ist auch die Einzelfallbetrachtung der vier Patienten, die vor der
Anwendungsbeobachtung seit 12 Monaten anfallsfrei gewesen waren, und im Beobachtungszeitraum bis zu zwei tonischklonische Anfälle pro Monat erlitten. Bei
einem 2,5 Jahre alten Mädchen traten diese Anfälle im Zusammenhang mit einer
Bronchitis auf. Die anderen drei Patienten
waren älter als 12 Jahre und seit über 7
Jahren auf Kaliumbromid eingestellt.
Möglicherweise weist dies darauf hin, dass
die antiepileptische Wirksamkeit von Kaliumbromid in höherem Lebensalter in dem
empfohlenen Dosisbereich von 40-60 mg/
kg KG nicht mehr ausreichend wirksam ist.
Dies müsste in prospektiven Studien jedoch weiterführend untersucht werden.
Mit unerwünschten Begleiterscheinungen ist bei etwa einem Drittel der Behandelten in einem leichten bzw. mittleren
Schweregrad zu rechnen. Nur 14 (30,4 %)
der insgesamt berichteten unerwünschten
Begleiterscheinungen waren im Laufe des
Beobachtungszeitraumes
aufgetreten,
während die verbleibenden 70 % bereits
bei der Eingangsuntersuchung dokumentiert worden waren. Die Art der aufgetretenen unerwünschten Begleiterscheinungen unterschied sich nicht in den beiden
Betrachtungszeiträumen (Tab. 6). Mit einer Ausnahme gehören die dokumentierten Ereignisse zu dem bekannten Nebenwirkungsprofil von Kaliumbromid. Bei diesem Fall handelt es sich um „gelbe Zähne“,
die von dem behandelnden Arzt in einem
möglichen Kausalzusammenhang mit der
Gabe von Kaliumbromid eingestuft wurden. Pharmakologisch ist die Gelbfärbung
der Zähne jedoch nicht zu erklären, da Kaliumbromid nicht verstoffwechselt (6) und
nicht besonders in den Zähnen angereichert wird (14).
Zusammenfassend stehen die Daten
dieser aktuellen prospektiven Untersuchung im Einklang mit den bislang publizierten Daten und weisen auf die gute
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Kaliumbromid bei frühkindlicher Grand-mal-
3. Doose H, Lunau H, Castiglione E, Waltz S (1998)
Severe idiopathic generalized epilepsy of infancy
with generalized tonic-clonic seizures. Neuropediatrics 29: 229-238
4. Ernst J-P, Doose H, Baier WK (1988) Bromides
were effective in intractable epilepsy with generalized tonic-clonic seizures and onset in early
childhood. Brain and Development 10: 385–388
5. Féré C (1893) La Bromuration d´hautes Doses
dans l´Epilepsie. Revue de Medecine 13: 177–198
6. Goodman L, Gilman A (1941) The Pharmaceutical
Basis of Therapeutics. Macmillan, New York, pp.
155–165
7. Locock C, Diskussionsbeitrag zu Sieveking EH
(1857) Analysis of 52 cases of epilepsy observed
by the author. Lancet 1: 527
8. Oguni H, Hayashi K, Oguni M, Mukahira A, Uehara
T, Fukuyama Y, Umezu R, Izumi T, Hara M (1994)
Treatment of severe myoclonic epilepsy in infants
with bromide and its borderline variants. Epilepsia 35: 1140–1145
9. Ramsay RE, Slater JD (1993) Bromides. In: The
Treatment of Epilepsy. Principles and Practices,
pp. 955-958. Wyllie E (Hrsg). Philadelphia: Lea &
Febiger
10. Scheunemann W (1984) Brom – eine therapeutische Chance bei frühkindlicher Grand mal-Epilepsie. In: Epilepsie 83. Hallen O, Meyer-Wahl JG,
Braun J (Hrsg), pp. 106-112. Reinbek: Einhorn
11. Schneble H (1993) Antiepileptische Bromtherapie
einst und jetzt. Nervenarzt 64: 730-735
12. Steinhoff B J, Kruse R (1992) Bromide treatment
of pharmaco-resistant epilepsies: A clinical study.
Brain and Development 14: 144–149
13. Steinhoff B (1988) Zur antiepileptischen Therapie
mit Bromiden. Inauguraldissertation. Heidelberg
14. Vaiseman N, Koren G, Pencharz P (1986) Pharmacokinetics of oral and intravenous bromide in normal volunteers. Clinical Toxicology 24: 403-413
Zitierweise dieses Beitrags:
Neuropaediatrie 3: 101–106 (2004)
Danksagungen: Frau Dr. T. Blind hat die
Anwendungsbeobachtung
maßgeblich
mitgestaltet. Herr V. Witt hat die Auswertung der Daten vorgenommen.
Prof. Dr. med. Ulrich Stephani
Klinik für Neuropädiatrie
Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel
Schwanenweg 20
D- 24105 Kiel
[email protected]
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
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07.07.2004, 9:47 Uhr
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107
Kasuistiken
Chiari-Malformation und Schlafapnoe –
eine unterschätzte Gefahr?
H. KENZIAN 1, R. KERBL 2
1
Pädiatrisches Schlaflabor an der Abteilung für Kinder- und Jugendheilkunde
Landeskrankenhaus Villach, Österreich
2
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz, Österreich
Zusammenfassung
Chiari-Malformationen (CM) sind angeborene oder erworbene Fehlbildungen
mit der Gemeinsamkeit der Herniation
von Kleinhirnanteilen durch das Foramen
magnum. Dies kann zu Hirnstammkompressionen führen, die neben verschiedener neurologischer Symptomatik in vielen
Fällen zu zentraler oder obstruktiver
Schlafapnoe führen können. Solche
schlafbezogenen Störungen können die
einzige klinische Manifestation der Malformation sein. Um einen Überblick über
diese Fehlbildung mit besonderer Beachtung der schlafmedizinischen Aspekte zu
geben, wird der Fall einer 15-jährigen Jugendlichen präsentiert, die an CM Typ I
leidet. Die Diagnosestellung erfolgte im
Rahmen einer Polysomnographie, die ein
schweres zentrales Apnoesyndrom ergab.
Schlüsselwörter
Chiari-Malformation, Schlafapnoe, Polysomnographie, MRT, Dekompression, Beatmung
Chiari malformation and sleep
apnea – an underestimated
complication?
Summary
Chiari malformations (CM) subsume several forms of congenital or acquired malformations with cerebellar herniation
through the foramen magnum. This may
lead to brainstem compression and result
in various neurologic symptoms, but also
central or obstructive sleep apneas. Sleep
disordered breathing may be the only clinical manifestation of this malformation.
We present the case of a 15-year old female adolescent suffering from CM type I.
The diagnosis was made after a pathological polysomnography which revealed a severe central apnea syndrome. Pathophysi-
108
ological mechanisms and treatment options of CM are discussed, focussing different aspects of sleep medicine.
Key words
Chiari malformation, sleep apnea, polysomnography, MRT, decompression, ventilation
Einleitung
Der Begriff der Chiari-Malformation
(CM) umfasst verschiedene Muster von
dysraphischen Fehlbildungen, bei denen
es als Gemeinsamkeit zur Herniation von
Kleinhirnanteilen und Medulla oblongata
durch das Foramen magnum kommt. Der
Entstehungsmechanismus ist unklar, so
gibt es Hinweise auf einen autosomal dominanten Erbgang, aber auch teratogene
Ursachen werden angeschuldigt (6). In
weiterem Sinn werden auch erworbene
Formen (z. B. als Unfallsfolge oder als Folge von Operationen an der Schädelbasis)
zu den Chiari-Fehlbildungen gezählt.
Die Erstbeschreibung erfolgte durch
Cleland im Jahr 1883 (5). Chiari selbst beschrieb daraufhin eine Reihe von Patienten mit progressiver, schwerer Symptomatik und klassifizierte sie je nach Herniationsgrad in 3 Typen. Einige Jahre später
berichtete Arnold über einen ähnlichen
Fall (2) und nach Bekanntwerden der früheren Arbeit Chiaris prägten Arnolds
Schüler Schwalbe und Gredik den Begriff
der Arnold-Chiari-Malformation.
Die 3 Typen, modifiziert nach Chiari (1),
sind:
Typ I:
Die häufigste Fehlbildung mit Verlagerung der Kleinhirntonsillen und der Vermis
in den Spinalkanal (5 mm unter das Niveau des Foramen magnum). Der IV. Ventrikel verbleibt dabei in normaler Position.
Häufig besteht gleichzeitig eine Syringomyelie. Diese Patienten werden oft erst im
Jugendlichen- oder Erwachsenenalter
symptomatisch.
Typ II (auch als Arnold-Chiari Malformation bezeichnet):
Verlagerung der Medulla oblongata,
der unteren Kleinhirnanteile und des IV.
Ventrikel in den Spinalkanal. Häufiges
Auftreten von lumbosakralen Myelomeningozelen, Hydrocephalus internus und
dysmorphen Seitenventrikeln.
Typ III:
Die schwerste Fehlbildung, bei der es zu
allen obigen Fehlbildungen kommen kann
und zusätzlich zu einer okzipitalen Zephalozele.
Die neurologischen Symptome können
mannigfaltig sein und reichen von
schwersten zerebralen, zum Teil mit dem
Leben unvereinbaren Schäden (v.a. Typ III)
bis zu einer schleichend auftretenden
Symptomatik (Typ I), bei der Kopfschmerz,
Gangunsicherheiten, Tinnitus, Gesichtsfeldausfälle und Ataxie im Vordergrund
stehen (4).
Die rasche Entwicklung von schlafdiagnostischen Möglichkeiten in den letzten
Jahren rückt einen Gesichtspunkt immer
mehr in den Mittelpunkt: die Hirnstammkompression und die daraus abzuleitenden schlafassoziierten Störungen bei Chiari-Fehlbildungen.
Es mehren sich die Hinweise, dass diese
Atmungsstörungen, welche am leichtesten im Schlaf zu dokumentieren sind, als
einer der entscheidenden Schlüssel für das
Management der Erkrankung anzusehen
sind (3, 23). In weiterer Folge sollen nun
anhand einer Falldarstellung die Möglichkeiten und Grenzen von Diagnose und
Therapie von Chiari-Malformationen mit
besonderer Beachtung des Schlaf-/Atmungsaspektes gezeigt werden.
Kasuistik
Wir berichten über eine 15 Jahre alte
Schülerin einer österreichischen Sporthauptschule, die wegen unklarer nächtli-
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
108
07.07.2004, 9:47 Uhr
Kasuistiken
Nach einer kur- nächtliche Heimbeatmung einwilligte. Es
zen Phase der klini- wurde eine nasale Softcupmaske (spezielschen
Stabilisie- les weiches Material) angepasst (Abb. 5),
rung kam es zur die von der Patientin akzeptiert wurde. Bei
weiteren neurolo- spontanem Mundschluss kam es während
gischen
Ver- der nächtlichen Beatmungstherapie zu
schlechterung mit keiner wesentlichen Luftleckage, so dass
verstärkter Ataxie auf ein Kinnband oder eine Gesichtsmaske
und Gangunsicherheit bis zur Fallneigung. Die Tagesmüdigkeit war nun
so ausgeprägt, dass
die Patientin wiederholt am Frühstückstisch
einschlief. Das Kontroll-MRT
zeigte
Abb. 1: Ausschnitt aus der Polygrafie zum Zeitpunkt der Erstvorstellung zwar die deutlich
(2 Minuten pro Seite, reduzierte Darstellung der registrierten Parameter). verbesserten PlatzDargestellt werden die thorakalen und abdominellen Atemexkursionen verhältnisse in der
(THO und ABD), das EKG, die Herfzrequenz (HR), die pulsoxymetrisch hinteren Schädelgemessene Sauerstoffsättigung (SaO2) und die Körperbewegungen (BEW). grube; auf das ProBlau markiert sind die zentralen Apnoen. Periodisch auftretende zentrale
blem des druckausApnoen bis zu 30 Sekunden dominieren das Bild, die Sauerstoffsättigung
übenden Dens hat- Abb. 3: Schädel MRT nach operativer Dekomdabei mitreagierend im Sinne rezidivierender Hypoxämien.
te die Operation je- pression. Geweitetes Foramen magnum (Linie)
cher Unruhezustände zur Schlaflaborun- doch keinen Einfluss gehabt (Abb. 3).
und Laminektomie von C1. Weiterhin bedräntersuchung zugewiesen wurde. Besondere
Die erneute Überprüfung im Schlafla- gender Dens.
Vorerkrankungen bestanden nicht. Neuro- bor deckte schwerste schlafbezogene Atlogische Auffälligkeiten waren bis zu die- mungsstörungen auf. Beinahe während verzichtet werden konnte. Als Beatsem Zeitpunkt nicht bekannt.
der gesamten Schlafzeit war das polysom- mungsform wurde ein Demand-BIPAPDie ausführliche schlafmedizinische nographische Bild von zentralen Apnoen Modus (Bilevel continuous positive airway
Anamnese ergab Hinweise, dass Leistungs- mit Sauerstoffentsättigungen auf Werte pressure) gewählt, der bei Sistieren der eifähigkeit und Befindlichkeit der Patientin unter 70 % sowie Hyperkapnien be- genen Atmung von einer eingestellten
in letzter Zeit nicht völlig unbeeinträch- herrscht (Abb. 4). Obstruktive und ge- Hintergrundfrequenz aus die Atemtätigtigt gewesen waren. Sie klagte über starke mischte Apnoen kamen nicht zur Darstel- keit übernimmt (demand mode). Da in der
Tagesmüdigkeit und eine vermehrte Kopf- lung. Die Schlafstadienklassifikation nach Inspirationsphase ein hohes Druckniveau
schmerzneigung. Kürzlich war sie im Fach Rechtschaffen und Kales zeigerforderlich war,
Schulsport in die 2. Leistungsgruppe zu- te eine Veränderung der Makwurde die BIPAPrückgestuft worden. Polysomnographisch rostruktur des Schlafes zu UnEinstellung bevorwurde ein schweres zentrales Apnoesyn- gunsten der Tiefschlafphasen.
zugt (Inspirationsdrom nachgewiesen (Abb. 1).
druck 14 hPa, ExDie NREM-Stadien III und IV
Zur weiteren Abklärung wurden Mag- waren mit 4 % der Ableitungsspirationsdruck 5
netresonanzuntersuchungen des Schädels zeit stark vermindert.
hPa). Der prompte
und der Wirbelsäule durchgeführt. Diese
Therapieerfolg war
Der Leidensdruck durch die
ergaben die Diagnose einer Chiari-I-Mal- Tagesmüdigkeit war nun so
beeindruckend. Beformation (Abb. 2a) mit einer Syringomy- groß, dass die Patientin in eine
reits nach der erselie des Hals- und Brustmarkes (Abb. 2b).
ten Therapie-Nacht
Die Therapieoption einer nächtlichen
berichtete die PatiAtemunterstützung wurde angesprochen,
entin, dass sie sich
zu diesem Zeitpunkt von der Patientin
„wie neugeboren“
aber noch abgelehnt. In den nächsten Mofühle und seit lannaten kam es zu einer erheblichen Zunahger Zeit wieder
me der Beschwerden. Es kam zur Auspräausgeruht erwacht
gung neurologisch fassbarer Symptome.
wäre.
Tägliche, vor allem frühmorgendliche
Die Kontroll-PoKopfschmerzattacken und Gangunsicherl y s o m n o g ra p h i e
heit prägten das klinische Bild. Gemeinwährend der BIsam mit den Neurochirurgen der UniversiPAP-Therapie zeigAbb. 2a, b: Magnetresonanzuntersuchung des Schädels und der Wirtätsklinik Graz wurde die Indikation zur
te im Vergleich zu
belsäule bei Erstvorstellung. Typischer Befund bei Chiari-I-Fehlbildung
operativen Dekompression gestellt. Es mit Herniation der Vermis cerebelli und der Kleinhirntonsillen durch das den Vorbefunden
wurde eine subokzipitale dekomprimie- Foramen magnum. Die Ebene des Foramen magnum wird durch eine ein völlig veränderrende Kraniotomie mit cervikaler Lamin- Linie markiert. Auffällig ist auch der relativ verlängerte, dorsalflektierte tes Bild. Die zentraektomie von C1 und nachfolgender Dura- und druckausübende Dens (Pfeil). Syringomyelie des Hals- und Brust- len Apnoen waren
markes (Pfeil).
plastik durchgeführt.
nicht mehr nachNeuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
109
07.07.2004, 9:47 Uhr
109
Kasuistiken
krawattenartig um den Hals. Andere Symptome sind Ataxie, Nystagmus, Dysphagie,
Nausea, Erbrechen, Schwindel, Doppelbilder, Gesichtsfeldausfälle und Tinnitus.
In Einzelfallbeschreibungen werden
immer wieder Fälle von plötzlichem Versterben berichtet (7, 8).
Nicht zuletzt führt die Chiari-Malformation eher sporadisch als systematisch
zu Untersuchungen im Schlaflabor. Es gibt
Berichte, dass bis zu 50 % der Patienten
an nächtlichen Schlaf- und/oder Atmungsstörungen leiden (4).
Arten und Pathomechanismen der
schlafassoziierten Störungen bei Chiari
Malformation
Abb. 4: Ausschnitt aus der Polysomnografie nach operativer Dekompression. 2 Minuten pro
Seite. Dargestellt sind neben den in Abbildung 1 erwähnten Parametern rechtes und linkes Okulogramm (EOGR, EOGL) sowie die EEG -Kanäle C3 und C4, weiters ein submentales EMG. Die
zentralen Apnoen sind blau markiert, die Entsättigungsphasen rot.
weisbar; es bestanden stabile Sauerstoffsättigungswerte während des gesamten
Nachtschlafs (Abb. 6).
Im weiteren Verlauf ergab sich aufgrund der Progredienz der neurologischen
Symptomatik die Notwendigkeit der er-
Abb. 5: Patientin mit nasaler Softcupmaske zur
nächtlichen Heimbeatmung
neuten neurochirurgischen Intervention.
Fibrosierungen und ein Teil der Kleinhirntonsillen wurden reseziert. Seither scheint
es zum Stillstand der neurologischen Verschlechterung gekommen zu sein.
Regelmäßige Kontroll-Polysomnographien zeigten unter Beatmung eine gute
Therapieeinstellung
ohne
Sauerstoffentsättigungen sowie eine Normalisierung der Schlafarchitektur. Ein kurzer
110
Versuch, ohne das Beatmungsgerät auszukommen, führte sofort wieder zum Bild
des schweren zentralen Apnoesyndroms.
Diskussion
1. Zentrale Apnoen
Für die Atmungskontrolle sind zwei unabhängige Systeme verantwortlich: Ein
partiell kontrollierbares System, beeinflusst durch Kortex und Hirnstamm, und
ein autonomes, stoffwechselabhängiges
System unter ausschließlicher Hirnstammkontrolle. Letzteres erhält seine Informationen von peripheren (Aorta und
Carotis) und zentralen Chemorezeptoren
(an der Vorderseite des unteren Hirnstamms). Man nimmt an, dass sich das
Atemkontrollzentrum in der Pons befindet
und mit seinen neuralen Efferenzen die
Thoraxbewegungen auslöst (14).
Während des Schlafes gewinnt das autonome Zentrum die Oberhand und jegliche Störung dieses Regelkreises kann zur
zentralen Apnoesymptomatik führen.
Es gibt einige Modelle für die Entstehung von zentralen Apnoen, welche in
zwei von drei schlafassozierten Störungen
bei CM vorliegen (17). Bei hyperkapnischen Patienten verursacht die Kompression des bulbären Atemzentrums und seiner
zentralen Chemorezeptoren eine Unemp-
Chiari-Malformationen können je nach
Schweregrad der Fehlbildung zu massiven
neurologischen Defiziten führen. Gerade
beim Typ I können diese Symptome lange,
eventuell sogar ein Leben lang subklinisch
bleiben. Chartier (4) beschreibt 34 kindliche Fälle von Patienten mit Chiari I-Malformation. 26 % wurden dabei ohne typische klinische Symptome „zufällig“ im
Rahmen
einer
MRT-Untersuchung
entdeckt,
eine
Langzeitverfolgung
dieser Patienten erfolgte
allerdings
nicht.
Besonders wichtig sind in der Anamnese
folgende
Symptome: okzipitaler Kopfschmerz,
der sich beim Valsalva-Manöver
oder Husten verschlechtert, plötzliche
muskuläre
Schwäche
oder Abb. 6: Ausschnitt aus der Polysomnografie unter Beatmung. 2 Minub r e n n e n d e r ten pro Seite. Ableitungsparameter wie in Abb. 4 beschrieben, auf den
Schmerz schanz- nasalen Flow wurde unter Beatmung verzichtet.
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Kasuistiken
findlichkeit auf das Ansteigen des PaCO2,
einem zentralen Regulator des Atemantriebs. Bei normokapnischen oder hypokapnischen Patienten scheint es durch die
Herniation und den Densdruck zur mechanischen Irritation des bulbären Zentrums
zu kommen. Dies führt zur Destabilisierung des Atemmusters.
Zentrale Apnoesyndrome sind sowohl
bei Chiari-I-, wie auch bei Chiari-II-Malformationen beschrieben worden (16, 21).
2. Obstruktive Apnoen
Der Zusammenhang zwischen CM und
obstruktiven Apnoen erscheint auf den
ersten Blick weniger zwingend. Botelho
konnte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Apnoen eine Schwäche der Pharynxmuskulatur sowie in 15 % seiner
Chiari-I- Patienten eine Stimmbandlähmung als Ausdruck der Lähmung des IX.
Hirnnervs bzw. seines Kerns infolge
Druckatrophie nachweisen (3). Diese Paralysen können den nächtlichen Atemfluss unterbrechen und durch Pharynxkollaps zum Bild des obstruktiven Apnoesyndroms führen.
Als weitere Komplikation kann eine
Zwerchfellparalyse als Ausdruck der Schädigung durch eine Syringomyelie auftreten (11).
Auch das Zusammentreffen einer zentralen und obstruktiven Apnoeneigung ist
beschrieben worden (9).
3. Weitere schlafassoziierte Störungen
Bekannt ist die erhöhte Inzidenz periodischer Beinbewegungen im Schlaf bei
Patienten mit Myelopathien. Periodische
Beinbewegungen im Schlaf können auf
das Syndrom der unruhigen Beine (Restless-Legs-Syndrom, RLS) oder auf das Syndrom der periodischen Beinbewegungen
im Schlaf (Periodic Limb Movement Disorder, PLMD) hinweisen. Nogues wies periodische Beinbewegungen im Schlaf bei 16
von 26 Patienten mit Syringomyelie (mit
oder ohne CM) nach (12).
Charakteristisch ist auch das Bild der
Schlaffragmentation: Obstruktive Apnoen, aber auch Hypoxien und Hyperkapnien
sind starke Arousal-Stimuli, die zu oftmaligem Erwachen oder Beinaheerwachen
führen. Exzessive Tagesmüdigkeit bis hin
zu psychischen Veränderungen der Kinder
sind die Folge (13).
Botelho (3) fand in einer Gruppe von 11
Patienten mit CM Typ I in 72 % Symptome
von Tagesmüdigkeit, in 81 % Schlaffragmentierung und in 63 % Reduktion des
REM-Schlafes. Der Apnoe/Hypopnoeindex
war in 72 % über 5/h. Auffallend war
auch, dass diese Schlafstörungen nicht
mit der übrigen neurologischen Klinik korrelierten und in 36 % überhaupt die einzige klinische Manifestation waren.
Therapieoptionen
Die Therapie der Wahl bei symptomatischer CM ist operativ. Zwar gibt es Versuche mit Theophyllin, die Apnoehäufigkeit
zu reduzieren, diese erscheinen jedoch
wenig ermutigend. Im Regelfall wird eine
operative Dekompression der hinteren
Schädelgube mit Erweiterung des Foramen magnum sowie einer Laminektomie
von C1 (und evtl. C2) mit oder ohne nachfolgende Duraplastik vorgenommen. Diese
Technik ist sowohl für Chiari I- wie auch
für Chiari II-Patienten wohldokumentiert
und scheint die einzige Möglichkeit zu
sein, ein Fortschreiten der neurologischen
Symptome aufzuhalten (18,15).
Einige Autoren berichten auch über
eine alleinige Kauterisierung oder Entfernung der Kleinhirntonsillen mit nachfolgender klinischer Verbesserung, doch
scheint diese Methode ausgewählten Fällen vorbehalten zu bleiben (10).
Schlussfolgerungen
Schlafassoziierte Störungen stellen ein
häufiges Problem bei CM dar. Ihre Diagnose und Therapie gelingt nur im Schlaflabor, somit ist eine Polysomnographie bei
jedem CM Patienten zu fordern. Dies umso
mehr, als schlafassoziierte Störungen die
einzig klinisch relevanten Symptome darstellen können. Welche therapeutische
Option gewählt wird (CPAP, BIPAP, Nasenmaske, Gesichtsmaske, Stoma usw.) kann
wiederum nur die Auswertung im Schlaflabor angeben.
Im Umkehrschluss muss bei jedem ungeklärten Apnoesyndrom, ganz besonders
wenn typische Begleitsymptomatik vorliegt, an eine Chiari-Malformation gedacht werden und mittels Bildgebung abgeklärt werden.
Literatur
1. Aksu F (2002) Neuropädiatrie – Diagnostik und
Therapie neurologischer Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. 1. Aufl., pp. 64-65
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Gewebskeimen und Sympodie: 1-27
3. Botelho RV, Bittencourt LRA, Rotta JM, Tufik S
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patients with Arnold-Chiari type I malformation
and basilar invagination, with or without syringomyelia: preliminary report of a series of cases.
Neurosurg Rev 23: 151-155
4. Chartier A, Martinot A, Dhellemmes P, Vallée L,
Lamblin MD, Goran C, Leclerc F (2002) Malformation de Chiari de Typ I de l’enfant: modes de révélation de 34 observations. Arch Pédiatr 8: 789-796
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case of Arnold-Chiari malformation (type I) with
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Zitierweise dieses Beitrags:
Neuropaediatrie 3: 108–111 (2004)
Dr. med. Harald Kenzian
Pädiatrisches Schlaflabor an der
Abteilung für Kinder- und
Jugendheilkunde
LKH Villach
Nikolaigasse 43
A-9500 Villach
[email protected]
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
111
07.07.2004, 9:48 Uhr
111
Mitteilungen
Forschung
Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neuropädiatrie e. V. /
Desitin – Jungforscherpreis 2005
1. Ziel des Wissenschaftspreises ist die Förderung von Forschungsprojekten der Jungforscher auf dem Gebiet Neuropädiatrie, die einen unmittelbaren Bezug zu klinischen
Problemen aufweisen.
Förderer ist ausschließlich die Firma
Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214
22335 Hamburg.
2. Bewerbungsberechtigt ist jede/jeder Ärztin/Arzt, wobei
die Forschungsarbeit auch im Ausland abgeschlossen sein
kann. Bei den Bewerbern/Bewerberinnen muss zumindest
ein/e Co-Autor/in Junior-Mitglied/Mitglied der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. sein. Der/Die Bewerber/Bewerberin darf zum Stichtag der Einrechung das 36. Lebensjahr noch nicht erreicht haben.
3. Über die Vergabe des Preises entscheidet ein Gutachtergremium.
4. Das Gutachergremium besteht aus dem Tagungs-Präsidenten (Herrn Prof. Dr. Dieter Wenzel, Erlangen), dem Tagungs-Präsidenten 2006 (Herrn Prof. Dr. Dieter Karch,
Maulbronn) und der Tagungs-Präsidentin 2004 (Frau PD
Dr. Maja Steinlin, Bern) der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V., Frau Prof. Dr. med. Sylvia Stöckler-Ipsiroglu
(Wien), Herrn Prof. Dr. med. Eugen Boltshauser (Zürich)
und Herrn Prof. Dr. med. Christoph Hübner (Berlin) als
stimmberechtigten Mitgliedern.
Daneben nimmt an der Beratung ein Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg, als beratendes Mitglied teil.
Für die Vergabe genügt die einfache Stimmenmehrheit.
Bei keiner einfachen Stimmenmehrheit trifft der Präsident die Letztentscheidung.
Ein Mitglied des Gutachtergremiums wirkt bei der Vergabe des Preises nicht mit, wenn eine Arbeit aus seiner eigenen Klinik stammt.
Der Tagungs-Präsident der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. für 2005 fungiert dabei – unabhängig davon, ob
er stimmberechtigtes Mitglied des Gutachtergremiums
ist – als Koordinator.
Herrn Prof. Dr. med. Dieter Wenzel, Universitäts-Kinderklinik, Abteilung Neuropädiatrie, Loschgestraße 15, 91054
Erlangen, ein.
Antragsfähig sind Arbeiten, die in den letzten drei Jahren
in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht wurden oder zum Zeitpunkt der Einreichung zur Veröffentlichung angenommen sind.
Jeder/Jede Bewerber/Bewerberin darf nur eine Arbeit einreichen.
7. Die Nutzungsrechte bleiben ausschließlich beim Autor.
8. Die Entscheidung des Gutachtergremiums über den/die
Preisträger/in erfolgt zeitnah, spätestens binnen 4 Monaten nach Ende der Einreichungsfrist.
9. Die Urkunde und der Preis werden anlässlich der Eröffnung der 31. Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. in Erlangen durch den Tagungspräsidenten
und einem Mitarbeiter des Unternehmens Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg verliehen. Ein Vortrag der Preisträgerin/des Preisträgers über die Inhalte ihrer/seiner prämierten Arbeit ist dafür notwendige Voraussetzung.
10. Bei Fehlen geeigneter Kandidaten oder Ausfall der Preisträgerin/des Preisträgers für den Preisvortrag kann die
Preisvergabe ausgesetzt werden.
11. Der Wissenschaftspreis wird jährlich ausgeschrieben.
12. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.
Bisherige Preisträger:
2001 Dr. med. Jörg Klepper, Univ.-Kinderklinik Essen
Autosomal dominant transmission of GLUT1deficiency.
2002 Dr. med. Stefan Kölker, Univ.-Kinderklinik Heidelberg
Potentiation of 3-hydroxyglutarate neurotoxicity
following induction of astrocytic iNOS in neonatal
rat hippocampal cultures.
5. Der Wissenschaftspreis besteht aus einer Urkunde der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V. und einem Geldpreis
von EUR 5.000,– (in Worten: Fünftausend) und prämiert
Arbeiten zur oben genannten Thematik. Der Preis kann
nicht geteilt werden.
2003 Dr. med. Martin Jakob Staudt, Univ.-Kinderklinik
Tübingen
6. Bewerber reichen 7 Exemplare des Manuskriptes ihrer Arbeit oder 7 Sonderdrucke ihrer bereits publizierten Arbeit
in deutscher oder englischer Sprache mit Lebenslauf, wissenschaftlichem Werdegang und Publikationsverzeichnis
bis zum Stichtag 15. September 2004 bei dem TagungsPräsidenten der Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.,
2004 Dr. med. Katja Grohmann, Klinik für Pädiatrie mit
SP Neurologie, Charité, Campus Virchow Klinikum,
Berlin und Institut für Neurobiologie, Universität
Würzburg
112
Two types of ipsilateral reorganization in congenital
hemiparesis. A TMS and fMRI study.
Infantile spinal muscular atrophy with respiratory
distress Type 1 (SMARD1).
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
#4573_neuropädiatrie 3/04
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07.07.2004, 9:48 Uhr
Mitteilungen
Personalia
Dr. Barbara Plecko, Leiterin
der Sektion Stoffwechselerkrankungen und Neuropädiatrie, Univ.-Kinderklinik Graz,
wurde Universitätsprofessorin
ernannt.
Im Rahmen der 30. Jahrestagung der Gesellschaft für
Neuropädiatrie in Bern, 25.–
28.03.2004 wurde der PeterEmil-Becker-Preis 2004 an
Herrn Prof. Dr. Peter Barth,
Amsterdam, in Anerkennung
seiner herausragenden Verdienste um das gesamte Gebiet
der Neuropädiatrie und in besonderer Würdigung seiner
wissenschaftlichen Beiträge
verliehen.
Industrie
Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neuropädiatrie 2004
(Desitin Jungforscherpreis)
verliehen
Die Wissenschaftlerin Katja
Grohmann, derzeit am Institut
für klinische Neurobiologie der
Universität Würzburg tätig, ist
mit dem Wissenschaftspreis der
Gesellschaft für Neuropädiatrie 2004 (Desitin Jungforscherpreis) ausgezeichnet worden. Dr. Katja Grohmann erhielt
die begehrte Auszeichnung für
ihre Forschungsarbeit mit dem
Thema „Infantile spinal muscu-
lar atrophy with respiratory
distress type 1 (SMARD1)“. Der
Wissenschaftlerin zufolge ist
SMARD1 eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung bei
Kindern, die in erster Linie
durch eine Lähmung des Diaphragmas und eine periphere
Neuropathie gekennzeichnet
ist. Sie basiert auf Mutationen
von Genen, die auf dem Chromosom 11q13 für das „immu-
noglobulin µ-binding protein
2“ (IGHMBP2) kodieren. Dr.
Grohmann konnte in ihrer Studie mit 29 betroffenen Kleinkindern
charakteristische
Merkmale der Erkrankung darstellen und einen Ausblick auf
zukünftige Früherkennungsmöglichkeiten geben.
Die Arbeit wurde bereits im
Dezember 2003 in der Fachzeitschrift „Annals of Neurology“ veröffentlicht. Ziel des exclusiv von der Desitin Arzneimittel GmbH, Hamburg gesponsorten Preises ist es, Forschungsprojekte junger Wissenschaftler auf dem Gebiet
der Neuropädiatrie, die einen
unmittelbaren Bezug zu klinischen Problemen aufweisen,
zu fördern. Die mit 5.000 Euro
dotierte Auszeichnung wurde
am 25. März 2004 im Rahmen
der Jahrestagung der Gesellschaft für Neuropädiatrie in
Bern überreicht.
Der Preis wurde erstmals im
Jahre 2001 in Recklinghausen
und fortan jährlich verliehen.
Auch für das Jahr 2005 ist der
Desitin Jungforscherpreis wieder ausgeschrieben. Die Ausschreibungsbedingungen sind
im
Internet
unter
www.desitin.de zu finden.
Kongresse
10.07.2004
04.-07.09.2004
Göttingen
Paris, Frankreich
Patientenforum Multiple
Sklerose
8th Congress of the European Federation of Neurological Societies
Auskunft: Dr. Daniela Pohl/Dr. Kevin
Rostasy, Universitätsklinikum,
Pädiatrie II, E-Mail:
[email protected]
22.-26.08.2004
Ljubljana, Slowenien
1st World Congress on
Developmental Medicine
E-Mail: [email protected]
22.-27.08.2004
Brixen (Südtirol)/Italien
32. Internationaler und
Interdisziplinärer HerbstSeminar-Kongress für
Sozialpädiatrie
Auskunft: Sabine Mayer
Tel.: 089/7249680; Fax: 72496820
Web site: www.daer.de
31.08.-03.09.2004
Amsterdam/Holland
41st Annual Symposium
SSIEM
E-Mail: [email protected]
Website: www.ssiem.org.uk/
amsterdam.htm
01.-04.09.2004
Auskunft: Prof. Dr. Jacques L. De Reuck
E-Mail: [email protected]
Website: www.kenes.com/efns2004
08.-11.09.2004
Aachen
XXIX. Congress of the
European Society of Neuroradiology (ESNR)
Auskunft: Prof. Dr. A. Thron
E-Mail: [email protected]
Website: www.esnr.org
08.-11.09.2004
Gargnano (Gardasee), Italien
16. Praxisseminar über
Epilepsie
Auskunft: Stiftung Michael Hamburg
E-Mail: [email protected]
Web site: www.stiftungmichael.de
09.-12.09.2004
Berlin
100. Jahrestagung der DGKJ
Auskunft: Prof. Dr. G. Gaedicke/
Prof. Dr. U. Wahn
E-Mail: [email protected]
Website: www.kinderaerztekongressberlin-2004.de
Göteborg, Schweden
Wissenschaftspreis der Gesellschaft für Neuropädiatrie 2004 (Desitin
Jungforscherpreis) verliehen (von links: PD Dr. Maja Steinlin, Präsidentin der Gesellschaft, Dr. Katja Grohmann, Preisträgerin und Dr. Forth,
Desitin Arzneimittel GmbH)
9th International Congress
of the World Muscle Society
Auskunft: Dr. A. Oldfors, Göteborg
E-Mail: [email protected]
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
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07.07.2004, 9:48 Uhr
113
Mitteilungen
15.-19.09.2004
21.-23.04.2005
Vorschau für das Heft 4 / 2004
Jena
Erlangen
49. Jahrestagung der
Deutsche Gesellschaft für
Klinische Neurophysiologie
und funktionelle Bildgebung
(DGKN)
31. Jahrestagung der
Gesellschaft für Neuropädiatrie e.V.
쎲 Originalien/Übersichten
Auskunft: Prof. Dr. D. Wenzel
E-Mail:
[email protected]
Web site: www.neuropaediatrie.com
쎲 Dr. med. Stefan Friedrichsdorf, Sydney / Australien:
Auskunft: Prof. Dr. med. Otto W.
Witte
E-mail: [email protected]
E-Mail: [email protected]
Web site: www.dgkn.de
07.-10.05.2005
Prag
16.-18.09.2004
European Society of Human
Genetics Conference
London
European Society of Paediatric and Neonatal Intensive
Care: Medical and Nursing
Annual Congress
E-Mail: [email protected]
Web site: www.ESPNIC2004.org
Web site: www.eshg.de
14.-17.09.2005
Göteborg / Schweden
th
6 Congress of the European Paediatric Neurology
Society EPNS
21.-25.09.2004
Palliativmedizin in der Neuropädiatrie
Die palliative Versorgung von Kindern
mit neurologischen Erkrankungen
쎲 Dr. med. Stefan Friedrichsdorf,
Dr. med. John J. Collins, PhD, Sydney / Australien:
Symptomkontrolle in der Lebensendphase
von Kindern mit neurologischen Erkrankungen
Priv. Doz. Dr. B. Schlüter, Datteln:
II. Der Schlaf bei neuropädiatrischen Patienten:
Klassifikation von Schlafstörungen
Dr. I. Tuxhorn, Bielefeld-Bethel:
Epilepsiechirurgie: Indikationen, Anfallsprognose
und Lebensqualität nach Operationen
쎲 Anzeigeschluss: 01.09.2004 · Änderungen vorbehalten
Barcelona, Spanien
05.-13.11.2005
World Congress of the
World Institute of Pain
Sydney
E-Mail: [email protected]
Web site: www.wipain.org
World Congress of Neurology 2005
Email: [email protected]
05.-07.10.2004
02.-08.07.2006
Prag
17th Congress of the
European Sleep Research
Society
Istanbul / Türkei
11th International Congress
on Neuromuscular Diseases
Web site:
www.icnmd2006istanbul.org
E-Mail: [email protected]
Web site: www.conference.cz/
ESRS2004
06.-10.08.2006
29.-30.10.2004
Wenn Sie an einem
regelmäßigen Bezug der
Zeitschrift
Neuropädiatrie
in Klinik und Praxis
Brisbane / Australien
München
Internationales und interdisziplinäres Symposium im Dr.
von Haunerschen Kindespital München
Kinder ohne Bindung:
Deprivation, Adoption und
Psychotherapie
Auskunft: Petra Niemeyer,
Tel. 089-72469040
Web site: www.theodor-hellbrueggestiftung.de
11th International Congress
of Human Genetics
E-Mail: [email protected]
2007
Izmir / Türkei
7th Congress of the European Paediatric Neurology
Society EPNS
interessiert sind, dann
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Heft beiliegenden
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einfach an.
Auskunft: [email protected]
06.-10.10.2004
Abo-Service:
Düsseldorf
77. Jahrestagung der
Deutschen Gesellschaft für
Neurologie
Telefon 04 51/70 31-2 67
Fax 04 51/70 31-2 81
Auskunft: Prof. Dr. H. C. Diener
E-Mail: [email protected]
Web site: www.dgn2004.de
114
Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 3. Jg. (2004) Nr. 3
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generalisierte Störungen: zufällige Verletzungen, Kopfschmerzen;
Verdauungssystem: Anorexie, Diarrhoe, Dyspepsie, Nausea;
Nervensystem: Amnesie, Ataxie, Konvulsion, Depression,
Benommenheit, emotionale Labilität, Feindseligkeit, Insomnie,
Nervosität, Tremor, Schwindel; Haut und Hautanhangsgebilde:
Exanthem; Sinnesorgane: Diplopie. Erfahrungen aus der Zeit nach der
Zulassung: Psychische Störungen: Abnormes Verhalten, Aggression,
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Störungen; Blut- und Lymphsystem: Leukopenie, Neutropenie,
Panzytopenie, Thrombozytopenie. Warnhinweise: Falls Keppra®
abgesetzt werden muß, sollte dies ausschleichend erfolgen. Die
Anwendung von Keppra® bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion kann eine Dosisanpassung erfordern. Bei Patienten mit
schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Nierenfunktion überprüft
werden, bevor die Dosis festgelegt wird. Dosierungsangaben und
Packungsgrößen: siehe Fach- und Gebrauchsinformation, Stand
2/2003. Verschreibungspflichtig.
UCB S. A. Allée de la Recherche 60,
B 1070 Bruxelles, Belgien.
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Neuropädiatrie in Klinik und Praxis
#4573_neuropädiatrie 3/04
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Stark.
Einfach.
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Baustein Ihrer Epilepsie-Therapie
07.07.2004, 9:49 Uhr