Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln
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CME AKTUELL Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln Prof. Dr. med. Michael Peter Manns Vorstandsvorsitzender Deutsche Leberstiftung Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Eine Kooperation von: CME AKTUELL 1. Einleitung Infektionen mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) bleiben häufig unentdeckt. Un­behandelt können sich jedoch lebensbedroh­liche Leberschäden und schwerwiegende Komplikationen ent­­wickeln. Mit der evidenzbasierten Triple-Therapie mit pegyliertem Interferon alfa, Ribavirin und einem Pro­teaseinhibitor können die Heilungschancen für viele Patienten mit Genotyp 1 erheblich verbessert werden. Doch viele HCV-Infektionen verlaufen über lange Zeiträume symptomlos und gehen nicht zwingend mit auffälligen Laborparametern einher, wodurch die Diagnose für den Hausarzt eine Herausforderung darstellen kann. Ziel dieser Fortbildung ist es, dem Hausarzt einen Überblick über die wichtigsten Labor­ tests für die HCV-Diagnostik in der Praxis zu geben und darüber hinaus die aktuellen Therapieempfehlungen vorzustellen. 2. Epidemiologie und Verbreitung von Hepatitis C Die HCV-Infektion ist mit weltweit ca. 170 Millionen Virusträgern eine der meist verbreiteten Infektionskrankheiten [WHO 1999]. In Europa sind etwa 8 bis 11 Millionen Menschen HCV infiziert [Cornberg et al. 2011]. Das Robert Koch-Institut (RKI) geht von 400.000 bis 500.000 chronisch HCVInfizierten in Deutschland aus [RKI 2009]. Aufgrund des häufig asymptomatischen Verlaufs weiß vermutlich nur jeder vierte Infizierte von seiner Infektion [Potthoff et al. 2007]. Dementsprechend selten wird Hepatitis C diagnostiziert und es werden nur etwa 10% der diagnostizier­ten Fälle leitliniengerecht therapiert [Rychlik 2007]. Dabei ist Hepatitis C in vielen Fällen heilbar – im Gegensatz zur chro­nischen Hepatitis B oder einer Infektion mit HIV. Mindestens sechs verschiedene HCVGenotypen und mehr als 80 Subtypen konnten bislang anhand unterschiedlicher Nukleotidsequenzen identifiziert werden [RKI 2012a]. Die Geno­ typen unterscheiden sich in ihrer geographischen Verteilung und ihrem Ansprechen auf eine antivirale Thera- 2 pie. So ist in Deutschland der Genotyp 1 mit ca. 62% am häufigsten vertreten, gefolgt von den Genotypen 3 und 2 mit ca. 35% [Hüppe et al. 2008]. Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infek­ tion waren bislang schwieriger erfolgreich zu behandeln als andere Genotypen [RKI 2012a]. Die HCV-Übertragung erfolgt nahezu ausschließlich über den Blutweg. Von den 5.027 im Jahr 2011 dem RKI gemeldeten HCV-Infektionen wurden in 32% der Fälle valide Angaben zum Über­tragungsweg gemacht [RKI 2012b]: Demnach stehen aktuell ca. 69,6% der HCV-Infektionen in Zusammenhang mit intravenösem Drogenkonsum. Der Erhalt von Blutprodukten vor 1991, dem Jahr der Einführung der Testung von Blutspendern auf anti-HCV-Antikörper, wird in ca. 24,4% der Fälle als wahrscheinlichster Übertragungsweg angesehen. An dritter Stelle steht mit 4,3% die Ansteckung durch verletzungsträchtige Sexualpraktiken bei homosexuellen Männern, gefolgt von einer Übertragung durch Dialyse (1,3%). Die perinatale Transmission war mit nur 6 Fällen (0,4%) sehr selten und spielt epidemiologisch kaum eine Rolle. Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln 3. Krankheitsverlauf und Sympto­ matik der HCV-Infektion Die akute HCV-Infektion verläuft häufig asymptomatisch und bleibt dadurch in der Regel unerkannt. Allenfalls werden grippeähnliche Symptome, Müdigkeit, Übelkeit oder Druck­ gefühl im Oberbauch berichtet. Die Inkubations- bzw. Serokonversionszeit beträgt zwischen 2 und 26 Wochen, im Durchschnitt etwa 7 bis 8 Wochen. Nur selten kommt es zu einer spontanen Ausheilung. In bis zu 85% der Fälle geht die akute Infektion nach 6 Monaten in die chronische Form über [RKI 2012a]. Bei der chronischen HCV-Infektion klagen die Patienten gelegentlich über unspezifische Beschwerden, die nicht gleich an eine Lebererkrankung denken lassen, z. B. Müdigkeit, abdominelle Beschwerden, Konzentrationsstörungen, Gelenkschmerzen oder Gewichtsverlust. Ein Großteil der chro­nisch Infizierten verspürt gar keine Krankheitszeichen [von Wagner et al. 2012]. Der chronische Verlauf ist durch einen progressiven Leberschaden gekennzeichnet, der bei bis zu jedem dritten Virusträger nach 20 bis 25 Jahren zu einer Leberzirrhose mit all ihren Kom- CME AKTUELL plikationen führen kann [Seeff 2002]. Die Progression ist allerdings von unterschiedlichen Faktoren abhängig. Mit einer raschen Progression scheinen u. a. folgende Faktoren assoziiert zu sein [modifiziert nach Fleig et al. 2004]: • Höheres Alter bei Infektion • männliches Geschlecht • weibliches Geschlecht ab der Menopause • Übergewicht BMI (>25 kg/m2) mit Lebersteatose [Ortiz et al. 2002] • Diabetes mellitus [Veldt et al. 2008] • Hypertonie [Stepanova et al. 2010] • Hepatitis B-Koinfektion • HIV-Koinfektion • deutlich erhöhte Transaminasen (> 3- bis 5-fach über Norm [ULN]) • Tabakrauchen [Missiha et al. 2008] • chronischer Alkoholkonsum • Missbrauch psychotroper Substanzen [Hézode et al. 2008, Ishida et al. 2008] Darüber hinaus können auch extra­ hepatische Manifestationen auftreten, wie z. B. Kryoglobulinämie (mit Ar­ thralgien/Arthritiden oder einer Vaskulitis in verschiedenen Organen wie Haut, Niere etc.), Lymphoproliferative Erkrankungen, Porphyria cutanea tarda, Lichen ruber planus oder Diabetes mellitus Typ 2 [Sarrazin et al. 2010]. Zur Basisdiagnostik gehört eine Blutbildanalyse und die Bestimmung von: [modifiziert nach Sarrazin et al. 2010] • Transaminasen (AST, ALT) • Gamma-Glutamyl-Transferase (γ-GT) • Alkalische Phosphatase (AP) • Bilirubin • Kalium und Natrium • Nierenfunktionsparameter (Kreatinin, Gesamteiweiß, Eiweißelektrophorese) • Gerinnungsstatus • TSH (zur Abklärung einer Schilddrüsenfunktionsstörung) Der ALT-Wert ist bei Infizierten typischerweise fluktuierend bis in den Referenzbereich [RKI 2012a] (siehe Abbildung 1). In 40% der Fälle geht die HCV-Infektion mit normalen Trans­ aminasewerten einher [Sarrazin et al. 2010]. Die Gefahr besteht, bei diesen Patienten den Verdacht auf eine Leber­ erkrankung nicht weiter zu verfolgen [Niederau et al. 2006]. Fachgesellschaften empfehlen bei un­ spezifischen Symptomen, wie Müdigkeit, Leistungsminderung, Konzentrationsproblemen, Oberbauch- oder Gelenkschmerzen, den ALT-Wert zu überprüfen. Ist ALT auch nur leicht erhöht (1- bis 2-fach), sollte sich eine gezielte HCV-Diagnostik anschließen, in Risikopopulationen auch ohne ALTErhöhung [Sarrazin et al. 2010, Niederau et al. 2006] (Algorithmus siehe Abbildung 2). Die aktuellen Leitlinien [Sarrazin et al. 2010] empfehlen eine HCVDiagnostik u. a. bei folgenden Personengruppen: • Patienten mit erhöhten Transaminasen bzw. chronischer Lebererkrankung unklarer Genese • Patienten mit Bluttransfusionen (vor 1992) • Transplantat-Empfänger • Hämodialyse-Patienten • i.v.-Drogenkonsumenten (auch ehemalige) • Partner/-innen von HCV-Infizierten • Patienten mit Migrationshinter- grund aus Gebieten mit erhöhter HCV-Infektionsrate • Insassen von Justizvollzugs­- anstalten • HIV- und/oder HBV-Infizierte • Medizinisches Personal • Kinder von HCV-positiven Müttern Gelbsucht-Symptome Anti-HCV ALT Bei bestehender Leberzirrhose wird das kumulative 5-Jahresrisiko für die Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) mit 17% angegeben [Fattovich et al. 2004]. Es ist davon auszugehen, dass Spätfolgen wie Leberzirrhose und HCC in den nächsten Jahrzehnten weiter zunehmen wer­ den [Neumann-Haefelin et al. 2012]. 4. HCV-Diagnostik in der Hausarztpraxis HCV-RNA (PCR) Normbereich für ALT 0 1 2 3 Monate Die Diagnostik der Hepatitis C umfasst die Anamnese und körperliche Untersuchung sowie biochemische und immunserologische Tests. 4 5 6 1 2 Zeit nach der Exposition 3 4 5 6 Jahre Abbildung 1. Typischer Verlauf von ALT, anti-HCV und HCV-RNA bei akuter und chronischer HCV-Infektion [modifiziert nach McPhee et al. 2007] Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln 3 CME AKTUELL GPT/ALT? niedrig-normal ( ´ <25 U/l; ` <30 U/l normal hoch-normal ( ´ >25 U/l; ` >30 U/l keine weitere biochemische oder bildgebende Diagnostik Anti-HCV und HBsAg bei Risikofaktor für Virushepatitis (z.B. Bluttranfusion vor 1991; Z.n. IVDU; Dialyse; Nadelstich) Kontrolle (1-3 Monate) GPT/ALT hoch-normal/erhöht Sonographie Abdomen erhöht (1-10-fach) Labor: AST (GOT), GGT, AP, Bilirubin, Quick, Thrombozyten, Kreatinin, Ferritin Anti-HCV und HBsAg Abnormale Befunde? a stark erhöht (>10-fach) Nein Kontrolle (3-6 Monate) Differentialdiagnose: NASH? Virushepatitis? toxische Ursachen? autoimmune Lebererkrankungen? genetische Lebererkrankungen (z.B. Hämochromatose)? maligne Ursache? Ggf. Überweisung zum Facharzt Zügige Diagnostik: Sonographie, Quick, PTT, Bilirubin, AST, GGT, AP, Lipase, LDH, Kreatinin, Blutbild, Elektrolyte, anti-HCV (HCV-RNA), HBsAg Abbildung 2. Diagnose-Algorithmus zur Abklärung erhöhter ALT-Werte [modifiziert nach Deutsche Leberstiftung 2008] AP: AST (GOT): GGT: GPT/ALT: HBsAg: HCV: IVDU: LDH: NASH: PTT: 4 Alkalische Phosphatase Aspartat-Aminotransferase (Glutamat-Oxalacetat-Transferase) Gamma-Glutamyl-Transferase Glutamat-Pyruvat-Transaminase/Alanin-Aminotransferase Hepatitis B surface Antigen Hepatitis C-Virus Intravenöser Drogenkonsum Laktatdehydrogenase Nicht-alkoholische Steatohepatitis Prothrombinzeit Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln CME AKTUELL Die Erkennung von Patienten mit fort­ geschrittener Fibrose bzw. Leber­ zirrhose ist für die Steuerung der HCV-Therapie wesentlich. Bei Verdacht auf eine fortgeschrittene Leber­ erkrankung sollten daher zusätzlich zur Ultraschalldiagnostik die Lebersyntheseparameter, wie Albumin, Cho­ li­nesterase und Quick/INR sowie Alpha-Fetoprotein (AFP) als Tumormarker des HCC, bestimmt werden [Sarrazin et al. 2010]. Um den Grad der Fibrosierung und entzündliche Vorgänge festzustellen, sollten eine Leberbiopsie bzw. entsprechende nicht invasive Verfahren erwogen werden [Sarrazin et al. 2010]. Im Falle mäßig erhöhter Lebertrans­ aminasen (1- bis 10-fach), mit oder ohne Cholestase-anzeigende Enzyme, sollten folgende Differentialdiagnosen abgeklärt werden (siehe Abbildung 2): • Hepatitis B • Toxische Hepatitis (Alkohol, Medikamente, Chemikalien) • Nicht-alkoholische Fettleber (NASH, insbesondere bei Adipositas und/oder Diabetes mellitus) • Genetische und autoimmune Leber­erkrankungen • Maligne Ursachen Bei auffälliger Anamnese sowie klinischen Zeichen einer Hepatitis oder chro­nischen Lebererkrankung und patho­logischen laborchemischen Para­ metern, v. a. Erhöhung der ALT-Werte, sollte eine immunserologische HCVDiagnostik durchgeführt werden [Sarrazin et al. 2010]. Hierzu werden die Antikörper gegen HCV (Anti-HCV) mit einem Enzymimmunoassay nachgewiesen, was allerdings erst nach ca. 7 bis 8 Wochen nach einer HCVInfektion möglich ist [Sarrazin et al. 2010]. Die HCV-RNA hingegen kann bereits 1 bis 2 Wochen nach der Infektion mittels PCR bestimmt werden (siehe Abbildung 1). Daher sollte v. a. bei Immunkompromittierten, HIV-Infi­ zierten und Dialyse-Patienten, welche Antikörper gegen HCV verzögert bzw. gar nicht bilden, die diagnostische Lücke durch Bestimmung der HCVRNA geschlossen werden [Sarrazin et al. 2010]. Aufgrund der Rate an falschpositiven Ergebnissen empfehlen die Leitlinien, jeden positiven Anti-HCVTest durch einen HCV-RNA-Test zu bestätigen [Sarrazin et al. 2010] (Algorithmus siehe Abbildung 3). V. a. HCV-Infektion V. a. akute Infektion/Immunkompromittierung (HIV, Dialyse, postnatal) positiv Anti-HCV und HCV-RNA positiv negativ Kontrolle* keine akute Infektion/keine Immunkompromittierung negativ negativ Anti-HCV HCV-RNA positiv positiv negativ akute HCV-Infektion Ausschluss Hepatitis C ausgeheilte Hepatitis C chronische HCV-Infektion *bei Verdacht auf (V.a.) akute Infektion: Kontrolle nach 2-4 und 6-8 Wochen (Therapieindikation) Abbildung 3. Algorithmus der virologisch-serologischen Diagnostik bei Verdacht auf eine HCV-Infektion [modifiziert nach Sarazzin et al. 2010] Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln 5 CME AKTUELL Sind beide Tests positiv, liegt eine HCV-Infektion vor und der Betroffene sollte an einen Spezialisten überwiesen werden, der nach Bestimmung des Genotyps, der Viruslast und des Fibrosestatus die Therapie-Entscheidung trifft. Die Testergebnisse dienen der Abwägung von Therapie-Optionen sowie der Festlegung der Therapie­ dauer. Wie die Zusammenarbeit zwischen Hausarzt und Spezialist für eine optimale Betreuung der HCV-Patienten aussehen kann, wird in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Erstdiagnose einer akuten oder chronischen Hepatitis C unterliegt in Deutschland gemäß Infektionsschutz­ gesetz (IFSG) einer Melde- und Übermittlungspflicht. Die namentliche Mel­ dung muss gegenüber dem, für den Aufenthaltsort des Virusträgers zuständigen Gesundheitsamt erfolgen (§ 9 Abs. 3 IfSG). Zur Meldung verpflichtet sind nach § 8 über die behandelnden Ärzte hinaus auch die Labore, die die Diagnostik durchführen. Der einsendende Arzt hat zudem bei einer Untersuchung auf HCV dem Labor mit­ zuteilen, ob ihm eine chronische Hepatitis C bei dem Patienten bekannt ist (§ 9 Abs. 2 IfSG). Die vom RKI für die Hepatitis C verfasste Falldefinition für Gesundheitsämter kann im Internet unter www.rki.de eingesehen werden. 5. Behandlung der chronischen Hepatitis C Im Gegensatz zu Hepatitis B oder einer Infektion mit HIV ist Hepatitis C heilbar, d. h. das Virus wird komplett aus dem Körper eliminiert [Swain et al. 2010; Manns et al. 2013]. Primäres Ziel der antiviralen Therapie ist somit die dauerhafte Elimination des Hepatitis C-Virus und damit die Verhinderung des Progresses der Leberschädigung. Weitere sekundäre Ziele können die Beseitigung der Infektiosität und die Verbesserung der Lebensqualität sein [Sarrazin et al. 2010]. Von 2001 bis 2011 war die duale Therapie der chronischen Hepatitis C mit 6 Tabelle 1: Mögliche interdisziplinäre Betreuung von HCV-Patienten [abgeleitet aus Berg et al. 2012] Hausarzt HCV-Basisdiagnostik: • ALT • HCV-Antikörper • (HCV-RNA) Facharzt HCV-Spezialdiagnostik: • HCV-Genotyp • Viruslast: HCV-RNA (quantitativ) e Therapie-Entscheidung Tabelle 2: Gesamt-SVR-Raten bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 in den Zulassungs­studien mit PEG-IFN/RBV Naive Patienten Relapser Partielle Responder Nullresponder PEG-IFN/RBV % 4027-4414 24 41-291 7 1-15 41 0* 1-5**41 Hausarzt u. Therapieverlaufskontrolle Facharzt Nachbeobachtung Tabelle 3: Gesamt-SVR-Raten bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 in den Zulassungsstudien mit PEG-IFN/RBV/Boceprevir PEG-IFN/RBV Boceprevir % Tabelle 4: Gesamt-SVR-Raten bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 in den Zulassungsstudien mit PEG-IFN/RBV/Telaprevir PEG-IFN/RBV Telaprevir % Naive Patienten# 67-6827 Naive Patienten# 69-7514 Relapser 69-751 Relapser 83-88 41 Partielle Responder 40-521 Partielle Responder 54-59 41 Nullresponder 33-34* 1 Nullresponder 29-33**41 Boceprevir Studien: 14-15% Anteil Afroamerikaner, Telaprevir Studien: 7-11% Anteil Afroamerikaner * vorbehandelte Patienten, aber keine Nullresponse in der Erstbehandlung, sondern fehlendes Ansprechen auf PEG-IFN,RBV in der Re-Therapie (Abfall HCV-RNA <1log nach 4 Wochen PEG-IFN/RBV Lead-In-Therapie) ** Nullresponder in der Ersttherapie # pegylierten Interferonen (PEG-IFN α 2a/2b) und Ribarivin (RBV) als Standardtherapie etabliert [Manns et al. 2001; Fried et al. 2002; Manns et al. 2006]. Mit dieser Kombinationstherapie können etwa die Hälfte der HCVGenotyp-1-Patienten und bis zu 80% der Patienten mit Infektionen der Genotypen 2 und 3 geheilt werden [Manns et al. 2006]. Die Heilungs­raten bei Patienten mit HCV-Genotyp-4-Infektionen liegen ebenfalls um die 50%. Die Therapiedauer richtet sich u. a. nach dem Genotyp, dem Leberstatus, der Ausgangsviruslast und dem Abfall der HCV-RNA in den ersten Behandlungswochen [Sarrazin et al. 2010, EASL 2011]. Als geheilt gelten Patien- Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln ten, wenn mindestens 6 Monate nach Therapieende keine HCV-RNA im Blut nachweisbar ist. Dies wird auch als SVR (Sustained Virological Response) bezeichnet [Sarrazin et al. 2010]. Die Aussichten einer SVR hängen von vielen Faktoren ab. Der Abfall der HCV-RNA in den ersten Therapiewochen ist ein wichtiger Prognosefaktor. Durch den zusätzlichen Einsatz eines Proteaseinhibitors, wie Boceprevir oder Telaprevir, in der Triple-Therapie konnte bei therapienaiven Patienten mit chronischer Hepatitis C vom Genotyp 1 ein Anstieg der SVR-Raten um 23-35% gegenüber der dualen Therapie erreicht werden (Tabelle 2, 3, 4). CME AKTUELL Bei 40-60% der Patienten war darüber hinaus eine Halbierung der Behandlungszeit unter dualer Therapie von 48 Wochen auf 24 Wochen unter TripleTherapie mit Telaprevir möglich. Die Triple-Therapie gilt daher als der aktuelle Standard für erwachsene Patienten mit einer chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion [Sarrazin et al. 2012]. Sowohl nicht vorbehandelte als auch bereits erfolglos vorbehandelte Patienten erhalten mit der Triple-Therapie eine neue und signifikant größere Chance auf Heilung als mit der bisherigen Standardtherapie. Aktuell zugelassene Medikationen für die Therapie der Hepatitis C zeigt Tabelle 3. Kontraindikationen bzw. Einschränkungen der Therapiefähigkeit ergeben sich vor allem durch die potentiel­len Medikamenten-Interaktionen bei Patien­ten mit Begleiterkrankungen bzw. Begleitmedikation [Sarrazin et al. 2012]. Hier sind im Einzelnen die Fachinformationen zu beachten. Eine hilfreiche Webseite zur Prüfung der individuellen Medikation auf Interaktionen findet sich unter www.hepdruginteractions.org. Die duale Therapie mit PEG-IFN und Ribavirin ist mit zahlreichen Nebenwirkungen verbunden [Manns et al. 2006] (siehe Tabelle 6), die bei den aktuellen Triple-Therapien natürlich bestehen bleiben. Diese Nebenwirkungen werden zum Teil unter der Triple-Therapie durch die Proteaseinhibitoren verstärkt. Zusätzliche Begleiterscheinungen von Telaprevir sind der Hautausschlag (Rash), bei Boceprevir sind es Geschmacksstörungen. Die wichtigste Nebenwirkung ist die Verstärkung der Anämie. Hier kann eine frühzeitige Dosisreduktion des Ribavirin sinnvoll sein; in einigen Fällen wird sogar eine Transfusion notwendig sein. Der Einsatz von Erythropoeitin (EPO) ist für diese Indikation nicht zugelassen und sollte sich auf Einzelfälle beschränken [Sarrazin et al. 2012]. Eine Dosisreduktion ist bei den Proteaseinhibitoren auf­ Tabelle 5: Zur Therapie zugelassene Medikationen (Stand 2012) Medikation Dosierung* und Anwendung Interferone** subkutane Injektion Peginterferon alfa-2a 180 μg einmal pro Woche [Stand FI Feb 2012] Peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg Körpergewicht einmal pro Woche [Stand FI Mai 2012] Ribavirin Orale Einnahme Ribavirin 800 – 1.200 mg täglich (200 mg oder 400 mg Filmtabletten) [Stand FI Juli 2012] Ribavirin 600 – 1.400 mg täglich (200 mg Hartkapseln oder 40mg/ml Lösung) [Stand FI Apr 2012] HCV Proteaseinhibitoren Orale Einnahme Telaprevir 750 mg (2 x 375 mg Filmtabletten) alle 8 Std. [aktuelle FI] Boceprevir 800 mg (4 x 200 mg Hartkapseln) 3 x täglich [Stand FI Jan 2013] * Angaben gemäß entsprechender Fachinformation ** Standardinterferone sind ebenfalls zugelassen, aber in den aktuellen Therapie-­ schemata durch pegylierte Interferone ersetzt und deshalb hier nicht aufgeführt. Tabelle 6: Häufigkeit der Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien der HCV-Protease­ inhibitoren# Nebenwirkungen PEG-IFN/RBV % PEG-IFN/RBV/ Boceprevir 18 % PEG-IFN/RBV/ Telaprevir % 50 8-57 18 57 56 8 Schlafstörungen 3114,18 32 3214 Kopfschmerzen 393-43 18 44 41-43 14 Fieber 243-3118 31 26-3014 Übelkeit 313-4017 45 40-43 14 Diarrhoe 178 -1818 23 26 8 Haarausfall 25 26 n.a. Depression 20 20 no difference14 178-29* 18 49* 36 8 1818,41 23 23 41 Geschmacksstörung 3 8 -1517 37 10 8 Rash 17 18-34 8 16 56 8 Juckreiz 23 18-28 8 21 478 Analer Juckreiz 1 8 n.a. 68 Hämorrhoiden 3 8,18 4 128 Müdigkeit Anämie Neutropenie 18 18 # Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist zwischen den Studien nicht vergleichbar. Die Studien weisen methodische Unterschiede in der Erfassung und Quantifizierung von Nebenwirkungen auf. Außerdem haben die Patienten in den verschiedenen Studien z. T. genetische und sozioökologische Unterschiede. * Erythropoeitin war erlaubt Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln 7 CME AKTUELL grund von Resistenzbildungen nicht zu­lässig (Prinzip „ganz oder gar nicht“). Um Resistenzentwicklungen zu vermeiden, gelten sogenannte „StoppRegeln“, die zur Beendigung der Therapie führen [Sarrazin et al. 2010 und 2012, Berg et al. 2012]. Grundlage für ein erfolgreiches Nebenwirkungsmanagement sind häufige Arztkonsultationen, bei denen Nebenwirkungen frühzeitig erkannt und behandelt werden können (siehe hierzu die Empfehlungen des Berufsverbandes Niedergelassener Gastroenterologen Deutschlands e.V. „bng“) [Berg et al. 2012]. Bereits vor Beginn der HCV-Therapie sollte ein fachärzt­ liches Netzwerk aus Gastroentero­ logen, Dermatologen, Hämatologen bzw. Trans­­fusionsmedizinern sowie Psychiatern aufgebaut werden. Einer der wichtigsten Faktoren für den Behandlungserfolg ist die Compliance bzw. Therapieadhärenz. Für die duale Therapie konnte gezeigt werden, dass eine Steigerung der Compliance und damit die Beibehaltung der richtigen Dosis für die geplante Therapiedauer mit einer Steigerung der Heilungsrate (SVR) verbunden war [McHutchison 2002, Lo Re et al. 2011, Marcellin et al. 2011]. Die TripleTherapie erfordert eine noch stärkere Beteiligung des Patienten und Motivation durch Arzt, Familie und dem sozialen Umfeld. Die erforderlichen Intervalle für Kontrollen sind abhängig vom individuellen Therapieverlauf sowie den Vorund Begleiterkrankungen des Patienten: Bewährt hat sich in den ersten 12 Wochen ein 14-tägiger Rhythmus für das Monitoring der Transaminasen und des Blutbildes. Anschließend sind 4- bis 6-wöchige Abstände ausreichend [Sarrazin et al. 2010 und 2012]. Während der Therapie muss die Konzentration der HCV-RNA (quantitativ) bestimmt werden, und zwar zu Woche 4, 12, 24, zum Therapieende sowie 24 Wochen danach (siehe hierzu auch die Empfehlungen des bng) [Berg et al. 2012]. Eine Kontrolle der Schilddrüsen- 8 funktion wird in 12-wöchigen Ab­stän­ den, die Bestimmung von AFP halbjähr­ lich empfohlen [Sarrazin et al. 2010]. 6. Fazit für die Praxis Es ist von einer hohen Dunkelziffer chronisch HCV-Infizierter in Deutschland auszugehen. Der Hauptübertragungsweg erfolgt durch intravenösen Drogenkonsum. Unbehandelt führt die Erkrankung zu erhöhter Morbidität und Mortalität, sowohl bedingt durch die Lebererkrankung als auch die Gesamtmortalität. Da Hepatitis C meist keine oder nur unspezifische Beschwerden verursacht, sollte bei auffälliger Anamnese die Bestimmung von Transaminasen GPT/ALT ins Laborprofil integriert werden. Bei Risikopatienten ist eine gezielte HCVDiagnostik durch Antikörper-Bestimmung auch ohne eine Erhöhung der ALT-Werte sinnvoll. Bei positivem Befund von anti-HCV im Serum ist dieser durch Nachweis von HCV-RNA zu verifizieren. Im weiteren Verlauf ist die Zusammenarbeit von Hausarzt und Spezialist von Bedeutung. Der Hausarzt kennt die Biografie und die allgemeine Situation des Patienten und ist bei der weiteren Betreuung des Patienten beteiligt, während der Spezialist die Therapie-Entscheidung trifft. Das Therapieziel ist die Eradikation des Virus und damit die Verringerung von Folgeerkrankungen, wie Leberzirrhose und Leberkrebs. Durch die Triple-Therapie mit pegyliertem Interferon alfa (PEG-IFN), Ribavirin (RBV) und einem Proteaseinhibitor können ca. 70% der nicht behandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion geheilt werden. Bei Therapieversagern auf PEG-IFN/RBV liegen die SVR-Raten bei 30-60%; bei Relapsern sogar bei ca. 80%. Bei der Tripletherapie mit Telaprevir konnte bei etwa zwei von drei therapienaiven Patienten die Behandlungszeit auf 24 Wochen halbiert werden [Jacobson et al. 2011]. Ein erfolgreiches Nebenwirkungs­ management und die Kooperation in einem fachärztlichen Netzwerk können die Therapiead­hä­renz fördern und so den Behandlungserfolg sichern. Hepatitis C frühzeitig erkennen und effektiv behandeln CME AKTUELL Literatur 1. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364:1207-17. 2. Berg T, Mauss S, Hüppe D, Buggisch P. Empfehlungen des bng zur Therapie der chronischen Hepatitis C. 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Michael Peter Manns Vorstandsvorsitzender Deutsche Leberstiftung Essen/Hannover Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. © 2013
