Patienteninformation / Einwilligungserklärung

Universitätsklinikum – Zentrum für Innere Medizin, D-89070 Ulm
Klinik für Innere Medizin III
Hämatologie, Onkologie,
Palliativmedizin,
Rheumatologie und
Infektionskrankheiten
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. H. Döhner
Albert-Einstein-Allee 23, D-89081 Ulm
Telefonzentrale: 0731/5000
http://www.uni-ulm.de/onkologie
Terminvereinbarung:
Spezialambulanzen: 0731/500-44032
Tagesklinik/MOT: 0731/500-45670
PATIENTENINFORMATION, EINWILLIGUNGSERKLÄRUNG und
ÜBEREIGNUNGSVERTRAG ZUR TEILNAHME AN DER
CLL2-GIVe-STUDIE
Eine prospektive, offene multizentrische Phase-II-Studie zur Evaluation der Effektivität und
Sicherheit eines Therapieregimes aus Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax bei fitten oder
unfitten Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit
del(17p)/TP53 Mutation
Prüfplancode: CLL2-GIVe, EudraCT-Nummer: 2015-004606-41
PRÜFARZT/ÄRZTIN
E-MAIL
TELEFONNUMMER
(24-Stunden-Rufnummer)
SPONSOR:
Universitätsklinikum Ulm
BEVOLLMÄCHTIGTER DES SPONSORS:
Prof. S. Stilgenbauer
Klinik für Innere Medizin III, Uniklinik Ulm, 89081 Ulm
EUDRACT-Nr. 2015-004606-41
CLL2-GIVe Patienteninformation und –einwilligung /Übereignungsvertrag
Version 1.2 vom 22.11.2016, Autor: Dr. med. H. Huber/Dr. med. S. Edenhofer
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Sehr geehrte Patientin, sehr geehrter Patient,
Ihr behandelnder Arzt möchte Sie gern zur Behandlung Ihrer chronischen lymphatischen Leukämie
(CLL) in die oben genannte Studie (klinische Prüfung) einschließen. Wir möchten Sie daher fragen,
ob Sie bereit sind, hieran teilzunehmen und Ihnen hierfür einige Informationen geben.
Klinische Prüfungen sind notwendig, um Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Verträglichkeit von
Arzneimitteln zu gewinnen oder zu erweitern. Deshalb schreibt der Gesetzgeber im
Arzneimittelgesetz vor, dass neue Arzneimittel klinisch geprüft werden müssen. Die klinische
Prüfung, die wir Ihnen hier vorstellen, wurde – wie es das Gesetz verlangt – von der zuständigen
Ethikkommission zustimmend bewertet und von der zuständigen Behörde genehmigt. Diese
klinische Prüfung wird in Deutschland an mehreren Zentren durchgeführt; es sollen ungefähr 40
Patienten daran teilnehmen. Die Studie wird veranlasst und organisiert durch das
Universitätsklinikum Ulm, dem Sponsor dieser Studie, und vertreten durch die Deutsche CLL
Studiengruppe, die es sich zur Aufgabe gemacht hat, die Therapie der CLL zu verbessern. Die
Studie wird finanziell durch die Firmen Janssen-Cilag GmbH (Johnson & Johnson Platz 1, 41470
neuss) und Roche Pharma AG (Emil-Barell-Straße 1, 79639 Grenzach-Wyhlen) unterstützt.
Ihre Teilnahme an dieser klinischen Prüfung ist freiwillig und beginnt für Sie, wenn Sie sich nach
ausführlicher mündlicher und schriftlicher Aufklärung gut informiert fühlen und schriftlich Ihre
Teilnahme an der klinischen Prüfung bestätigen. Sofern Sie nicht an der klinischen Prüfung
teilnehmen oder später aus ihr ausscheiden möchten, entstehen Ihnen daraus keine Nachteile. Die
wesentlichen Eckpunkte dieser Studie wurden Ihnen bereits erklärt. Der nachfolgende Text soll
Ihnen die Ziele und den Ablauf erläutern, auf den ersten Seiten sind die wichtigsten Punkte
zusammengefasst, danach folgt eine genauere Beschreibung der Studie. Am Ende dieser
Aufklärung finden Sie eine Abbildung, die den Studienablauf zusammenfasst und ein Glossar,
das die wichtigsten medizinischen Begriffe erläutert.
Bitte unterschreiben Sie die Einwilligungserklärung nur
- wenn Sie Art und Ablauf der klinischen Prüfung vollständig verstanden haben,
- wenn Sie bereit sind der Teilnahme an der klinischen Prüfung zuzustimmen und
- wenn Sie sich über die Rechte und Pflichten als Teilnehmerin/ als Teilnehmer an dieser
klinischen Prüfung im Klaren sind.
1. Erläuterung der wichtigsten Punkte der Studie
Warum wird diese Prüfung durchgeführt?
Bei dieser klinischen Prüfung werden zwei zugelassene Medikamente, nämlich Ibrutinib und der
Antikörper Obinutuzumab zusammen mit dem neuen Medikament Venetoclax eingesetzt.
Venetoclax wurde von der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) basierend auf der PivotStudie M13-982, die mit maßgeblicher Beteiligung der DCLLSG durchgeführt wurde, im April 2016
für den amerikanischen Markt bereits zugelassen. Durch chemische Veränderungen erzielt
Obinutuzumab im Vergleich zum zuvor eingesetzten Rituximab eine bessere Wirksamkeit.
Venetoclax und Ibrutinib sind neue und ebenfalls sehr wirksame Medikamente. Durch Kombination
dieser drei Medikamente soll eine Steigerung der Wirksamkeit der Therapie erzielt werden. Durch
den Verzicht auf Chemotherapie soll gleichzeitig versucht werden, die Verträglichkeit zu verbessern
und Nebenwirkungen, wie v.a. Infektionen, zu reduzieren.
Des Weiteren ist der Therapieablauf in mehreren Hinsichten ein neuartiges Vorgehen: die vom
Therapieansprechen des Patienten abhängige Dauer der Therapie soll dazu führen, dass jeder
Patient ausreichend lange behandelt wird, um das beste Therapieansprechen zu erreichen, aber
auch nicht unnötig lange eine Therapie erhält, die ggf. mit Nebenwirkungen verbunden ist. Das Ziel
dieser klinischen Prüfung ist es also, eine möglichst gut verträgliche und gleichzeitig sehr wirksame
Therapie bei der nach wie vor sehr problematischen Hochrisikogruppe der CLL mit 17p Deletion /
TP53 Mutation zu untersuchen.
Im Folgenden wird aus Gründen der besseren Lesbarkeit auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher
Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichwohl für beiderlei Geschlecht.
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Beschreibung der Studienmedikamente:
In mehreren vorangegangenen klinischen Prüfungen wurden zuletzt zahlreiche neue Medikamente
bei der CLL eingesetzt und zeigten oftmals sehr gute Wirksamkeit und eine erstaunlich gute
Verträglichkeit. In dieser Studie werden die bereits zugelassenen Medikament Ibrutinib, der neue
Antikörper Obinutuzumab und das noch nicht zugelassene Medikament Venetoclax eingesetzt.
Ibrutinib (Handelsname Imbruvica®) ist ein Medikament, das einen bestimmten Eiweißstoff im
Zellstoffwechsel der CLL hemmt, der für das Überleben und das Wachstum benötigt wird
(Kinase-Inhibitor). Ibrutinib wird einmal täglich zur gleichen Zeit als Kapseln eingenommen.
Ibrutinib ist gut verträglich mit überwiegend leicht- und mittelgradigen Nebenwirkungen, die v.a.
den Magen-Darm-Trakt oder die Haut betreffen: Durchfälle, Übelkeit/Erbrechen,
Wassereinlagerungen im Gewebe und Hautausschlag. Eine sehr häufige, Nebenwirkung der
Behandlung mit Ibrutinib ist ein erhöhtes Blutungsrisiko mit einer Neigung zu Blutergüssen oder
leichten Blutungen, selten aber auch schwerwiegenden inneren Blutungen, beispielsweise in
Magen, Darm oder dem Gehirn, die auch zum Tode führen können. Das Risiko ist erhöht, falls
Sie gleichzeitig andere Medikamente einnehmen, die das Blut verdünnen, wie z.B. Aspirin. Die
gleichzeitige Einnahme von Ibrutinib und starken blutverdünnenden Medikamenten ist aufgrund
des Blutungsrisikos nur nach sorgfältiger Abwägung mit Ihrem Arzt erlaubt. Von besonderer
Wichtigkeit ist außerdem, dass während der Therapie mit Ibrutinib keine Grapefruits und
Bitterorangen, auch Pomeranzen oder Sevilla Orangen genannt (in Orangenmarmelade und
Orangeat) konsumiert werden dürfen, da die enthaltenen Inhaltsstoffe die Wirksamkeit und die
Nebenwirkungen des Medikaments beeinflussen. Aus demselben Grund dürfen auch bestimmte
Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel, wie z.B. Vitamin E, Fischöl und pflanzliche
Arzneimittel, wie z.B. Johanniskraut, nicht gleichzeitig mit Ibrutinib eingenommen werden.
Ibrutinib wurde ebenfalls von der europäischen und amerikanischen Gesundheitsbehörde (EMA
und FDA) für die CLL-Behandlung nach Versagen der Erstlinientherapie und in der
Erstlinientherapie für Patienten mit Nachweis einer bestimmten genetischen Veränderung der
CLL-Zellen (sogenannte Deletion 17p oder TP53 Mutation) zugelassen.
Obinutuzumab (GA101, Handelsname Gazyvaro®) ist ein Eiweißstoff (Antikörper), der gezielt
gegen ein Oberflächenmerkmal (CD20-Molekül) der CLL-Zellen gerichtet ist und diese direkt und
auch im Zusammenspiel mit dem patienteneigenen Abwehrsystem abtötet. Obinutuzumab wird
als Infusion verabreicht und kann insbesondere bei der erstmaligen Verabreichung zu
Reaktionen durch Freisetzung von Botenstoffen aus den CLL-Zellen führen (sogenanntes
Cytokine-Release-Syndrom). Dabei kann es zu Beschwerden kommen, die einem schweren
Infekt oder einer allergischen Reaktion ähneln: Fieber, Schüttelfrost, Kopf- und
Gliederschmerzen, Hautausschlag/-juckreiz, selten auch mit Kreislaufproblemen, Schwindel oder
Atemnot. Aufgrund der guten Wirksamkeit kann es durch ein sehr rasches Absterben der CLLZellen zu Veränderungen der Blutsalze und dadurch bedingten Herzrhythmusstörungen und
Schädigung der Nieren kommen (sogenanntes Tumorlyse- Syndrom). Allerdings können diese
Nebenwirkungen mit entsprechenden vorsorglichen Maßnahmen verhindert oder deutlich
abgemildert werden. Eine weitere Besonderheit ist, dass es durch eine Schwächung des
Immunsystems zu einem Wiederaufflammen von Infektionen, wie z.B. einer durchgemachten
Leberentzündung (Hepatitis-Reaktivierung) kommen kann. Es können in Einzelfällen auch
andere
sehr
schwere
Infektionserkrankungen,
wie
die
progressive
multifokale
Leukenzephalopathie (PML) auftreten, die häufig und rasch zum Tode führt. Obinutuzumab
wurde von der europäischen und der amerikanischen Gesundheitsbehörde (EMA und FDA) für
die Erstlinientherapie der CLL zugelassen.
Venetoclax (ABT-199 oder GDC-0199) ist ein Medikament, das die Aktivität von einem
Eiweißstoff im Zellstoffwechsel hemmt (sogenannter bcl-2 Antagonist). Da dieser Eiweißstoff für
das Überleben der CLL-Zellen benötigt wird, führt die Einnahme dieses Medikaments zum
Absterben der CLL- Zellen. Venetoclax wird kontinuierlich als Tablette, also an jedem Tag einmal
zur etwa gleichen Tageszeit eingenommen. Venetoclax ist in der USA bereits zugelassen und
wird aktuell in einigen weiteren Studien untersucht, bislang liegen Daten zu den Nebenwirkungen
bei ca. 1500 hundert Patienten vor. Durch die sehr gute Wirksamkeit kann es, ebenso wie bereits
oben bei Obinutuzumab beschrieben, auch unter Venetoclax durch eine rasche Zerstörung der
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CLL-Zellen zu Nebenwirkungen kommen, wenn die Abbauprodukte nicht schnell genug
ausgeschieden werden können und sich im Blut ansammeln (Tumorlyse-Syndrom). Diese Salze
und Säuren können dann zu Herzrhythmusstörungen, einer Schädigung der Nieren mit
eventueller Notwendigkeit einer Blutwäsche (Dialyse, die bestimmte Giftstoffe aus dem Blut
entfernt) oder auch Krampfanfällen führen. In seltenen Fällen kann es durch das TumorlyseSyndrom zu einer dauerhaften Dialysepflicht und auch zum Tod kommen. Aufgrund des Risikos
dieser schweren Nebenwirkung werden Sie insbesondere zu Anfang der Therapie und bei den
Dosissteigerungen engmaschig überwacht und erhalten mehrere Blutentnahmen, um bei ersten
Anzeichen eines Tumorlyse-Syndroms rasch mit Medikamenten und anderen Maßnahmen
reagieren zu können. Bei Patienten mit hoher Tumorlast, also bei besonders großen
Lymphknoten oder bei einer vorbestehenden Niereninsuffizienz, muss zur besseren
Überwachung eine stationäre Aufnahme für die ersten Therapietage erfolgen. Abgesehen von
dieser sehr schwerwiegenden Nebenwirkung ist Venetoclax gut verträglich mit lediglich leichtund mittelgradigen Nebenwirkungen, wie z.B. Durchfällen, Übelkeit und Erbrechen, Schwindel,
Erschöpfungszuständen (Fatigue), sowie Blutbildveränderungen, insbesondere auch einem
Abfall der weißen Blutkörperchen (Leukopenie) mit erhöhter Anfälligkeit für Fieber und
Infektionen. Von besonderer Wichtigkeit ist außerdem, dass während der Therapie mit
Venetoclax keine Grapefruits, Sternfrüchte und Bitterorangen, auch Pomeranzen oder Sevilla
Orangen genannt (in Orangen-Marmelade und Orangeat) konsumiert werden dürfen, da dies
bestimmte Stoffwechselprozesse in der Leber und damit die Wirksamkeit und die
Nebenwirkungen des Medikaments beeinflusst. Aus demselben Grund dürfen auch bestimmte
Medikamente (sogenannte CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren) nicht gleichzeitig mit Venetoclax
eingenommen werden. Außerdem ist es wichtig, dass Sie Venetoclax immer zur gleichen
Tageszeit und nach einer wenig fetthaltigen Mahlzeit einnehmen (s. S. 9).
In der vorgesehenen klinischen Prüfung soll nun geprüft werden, ob die Kombination der
genannten Prüfmedikamente Ibrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab bei Patienten mit CLL
sicher und effektiv ist. Eine Übersicht des Studienablaufs findet sich auf Seite 28.
2. Erhalte ich das Prüfpräparat auf jeden Fall?
Bei dieser klinischen Prüfung erhalten alle Patienten dieselbe Behandlung mit Obinutuzumab,
Ibrutinib und Venetoclax. Die Dauer dieser Therapie ist von ihrem individuellen
Therapieansprechen abhängig.
3. Wie ist der Ablauf der Studie und was muss ich bei der Teilnahme beachten?
Nach Ihrer Zustimmung zur Teilnahme und Unterzeichnung dieser Patienteninformation und
Einwilligungserklärung werden die im Folgenden aufgelisteten Untersuchungen durchgeführt,
damit festgestellt werden kann, ob Sie an der Studie teilnehmen können.
Diese Untersuchungen unterscheiden sich geringfügig von jenen, die Ihr behandelnder Arzt
auch vor Beginn einer anderen Behandlung durchführen würde. Es gilt damit sicherzustellen,
dass nichts gegen Ihre Teilnahme spricht und ein Ausgangsstatus vor der Therapie erhoben
wird, um das Therapieansprechen später genau bewerten zu können. Es ist möglich, dass Sie
sich mehrere Male bei Ihrem Arzt einfinden müssen, um diese Untersuchungen durchzuführen.
 Mit den in Ihrer Krankenakte vorliegenden Informationen wird geprüft, ob Sie für die Studie geeignet sind. Sofern dort Informationen fehlen, z.B. weil Sie zuvor bei einem anderen Arzt behandelt wurden, werden Sie genau zur Vorgeschichte Ihrer Krankheit (z.B. vorangegangene Therapien mit darauffolgender krankheitsfreier Zeit), zu aktuellen
Beschwerden durch die CLL (Nachtschweiß, Fieber Gewichtsverlust, Infektneigung),
anderen Erkrankungen, an denen Sie zusätzlich leiden, und Medikamenten, die Sie
einnehmen, befragt. Eventuell wird ihr behandelnder Arzt mit Ihrem Einverständnis auch
Kontakt zu anderen Ärzten aufnehmen, um weitere Informationen zu erlangen.


Körperliche Untersuchung (Erfassung der Größe der Lymphknoten, Milz und Leber)
Computertomographie zur Vermessung von Lymphknoten, Milz und Leber
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

Messung von Körpergröße und Gewicht
Blutabnahme aus der Vene für
- ein umfassendes Routinelabor (Blutbild, klinisch-chemische Befunde, Gerinnung)
- Hepatitis- und HIV-Testung2
- Immunphänotypisierung zur Bestätigung der CLL-Diagnose (Zentrallabor in Köln)
- Zytogenetik, Mutationsstatus und Karyotypisierung zur Feststellung von
Veränderungen am Erbgut der CLL-Zellen (Zentrallabore in Ulm und Köln),
Serumparameter Thymidinkinase und Beta-2-Mikroglobulin (Zentrallabor Köln) zur
Risikoabschätzung der CLL
- Gensequenzierungen zur Feststellung neuer Prognosefaktoren zur
Risikoabschätzung der CLL und eventueller Resistenzmechanismen für
Medikamente am Erbgut der Zellen (Forschungslabore in Köln)
- MRD-Diagnostik als Ausgangsuntersuchung für die folgenden Untersuchungen zur
Bewertung des Therapieansprechens (MRD = „minimal residual disease“, d.h.
minimale Resterkrankung) (Zentrallabor in Kiel)
Die Gesamtmenge an Blut, das bei Studieneinschluss entnommenen wird, beträgt ca.
100 ml, wobei ein Teil der Untersuchungen auch außerhalb von Studien notwendig ist.
 bei Frauen im gebärfähigen Alter wird zusätzlich ein Schwangerschaftstest (aus Blut
oder Urin) durchgeführt
 ggf. eine Knochenmarkpunktion, wenn dies klinisch notwendig ist (z.B. bei einer unklaren
Verschlechterung des Blutbildes)
Sofern sich in den oben aufgeführten Untersuchungen keine gegen eine Studienteilnahme
sprechenden Ergebnisse finden, kann nach Rücksprache zwischen Ihrem behandelnden Arzt und
der Studienzentrale der DCLLSG und entsprechender Terminkoordination zwischen Ihnen und
Ihrem behandelnden Arzt die Studie beginnen.
Es erfolgen 6 Zyklen mit Ibrutinib, Venetoclax und Obinutzumab. Ibrutinib und
Venetoclax werden jeweils einmal täglich zur etwa gleichen Zeit mit einem großen Glas
Wasser eingenommen. Die Einnahme von Venetoclax beginnt erst an Tag 22 des ersten
Zyklus.
Die Obinutuzumab-Infusionen erfolgen im ersten Zyklus folgendermaßen: nach einer Testdosis
(100mg) am ersten Tag wird am selben oder am folgenden Tag die restliche Dosis verabreicht
(900mg). Eine und zwei Wochen später erfolgt dann eine weitere Infusion der kompletten
Antikörperdosis (1000mg). In den Zyklen 2 bis 6 werden dann jeweils nur am ersten Tag des
Zyklus, also ca. alle 28 Tage, 1000 mg Obinutuzumab als Infusion verabreicht.
Wie bereits erwähnt, wird Venetoclax erst ab Ende des ersten Zyklus verabreicht und es erfolgt
eine wöchentliche langsame Dosissteigerung nach unten aufgeführtem Therapieschema. Ihr
individuelles Risiko für schwere Nebenwirkungen durch einen raschen Zerfall der CLL-Zellen ist
abhängig von der Menge an CLL-Zellen im Blut, Größe der Lymphknoten und der Nierenfunktion.
Eventuell müssen Sie für die Therapieeinleitung und bei den Dosissteigerungen stationär
aufgenommen werden, um besser überwacht werden zu können. Sofern es zu Nebenwirkungen
kommt, muss die Dosissteigerung ggf. ausgesetzt oder die Einnahme komplett pausiert und nach
Abklingen wieder langsam gesteigert werden.
2
) Im Falle eines positiven Hepatitis B- und C-Tests erfolgt eine gesetzlich vorgeschriebene namentliche Meldung an die zuständige
Gesundheitsbehörde. Die Besonderheit einer HIV-Infektion besteht darin, dass viele Erkrankte von Ihrer Infektion nichts wissen, weil
sie jahrelang keine Krankheitszeichen verspüren. Dennoch kann eine Infektion mit HIV bereits bestehen. Die Mitteilung, dass eine
HIV-Infektion vorliegt, belastet den Betroffenen schwer. Dennoch gibt es gute Gründe, einen solchen Test zu machen, denn das
Vorliegen einer HIV-Infektion hat Auswirkungen auf die Therapie der CLL. Die Durchführung des HIV-Tests unterliegt der strengen
ärztlichen Schweigepflicht, so dass nur Sie und Ihr Arzt das Ergebnis erfahren. Ist das Ergebnis dieses Testes positiv, dann muss
entsprechend der gesetzlichen Vorschriften eine anonyme Meldung an das Robert-Koch-Institut in Berlin erfolgen.
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Zyklus 1
Zyklus 2
Tag 22-28:
Tag 1-7:
20 mg Venetoclax (2 Tabletten à 10 mg) 1x/Tag
50 mg Venetoclax (1 Tablette à 50 mg) 1x/Tag
Tag 8-14:
Tag 15-21:
Tag 22-28:
100 mg Venetoclax (1 Tablette à 100 mg) 1x/Tag
200 mg Venetoclax (2 Tabletten à 100 mg) 1x/Tag
400 mg Venetoclax (4 Tabletten à 100mg) 1x/Tag
Nach Ende der 6 Zyklen Induktionstherapie folgen 6 weitere Zyklen, in denen Venetoclax und
Ibrutinib weiter täglich eingenommen werden. Etwa alle 3 Monate erfolgen Untersuchungen zur
Erhebung des Krankenstatus, sogenannte Staging-Untersuchungen, bei denen eine klinische
Untersuchung und Blutentnahmen durchgeführt werden. Zu Zyklus 15 (Final Restaging) sind
zusätzlich eine Computertomographie und eine Knochenmarkspunktion geplant (s. auch unten).
Eine Blutabnahme zur Feststellung der minimalen Resterkrankung (MRD) erfolgt bei
Studieneinschluss, nach 9 und 12 Zyklen, sowie zu Beginn von Zyklus 15 und 36. Am ersten Tag
des 15. Zyklus, also 2 Zyklen nach Abschluss der Konsolidierungstherapie wird, unter anderem zur
MRD-Bestimmung, eine Knochenmarkspunktion durchgeführt. Für die MRD-Bestimmungen werden
jeweils 10 ml peripheres Blut und einmalig (Zyklus 15) 5 ml Knochenmarkblut zusätzlich zu den
ansonsten auch außerhalb der Studie durchgeführten Untersuchungen entnommen.
Ist die Bestimmung der MRD im Blut zweimal im Abstand von 3 Zyklen negativ (nach Zyklus 9 und
nach Zyklus 12), so wird die Therapie mit Ibrutinib im Rahmen der Studienvisite an Tag 1 des 15.
Zyklus abgesetzt und es erfolgt somit keine Erhaltungstherapie. Besteht keine MRD-Negativität,
beginnt erfolgt die Erhaltungstherapie (Maintenance) mit Ibrutinib, das weiter einmal täglich
eingenommen wird, bis zu Zyklus 36 innerhalb der Studie. Eine längere Einnahme ist
außerhalb der Studie nach Ermessen ihres Arztes möglich.
Der Stellenwert dieser MRD-Untersuchungsergebnisse und die Konsequenz einer
Therapiefortführung sind aber zum jetzigen Zeitpunkt noch unklar, da es sich um ein neuartiges
Vorgehen handelt.
In der Phase der Erhaltungstherapie ist noch eine etwa 3-monatliche Wiedervorstellung bei Ihrem
Arzt notwendig, bei der die Staging-Untersuchungen zur Feststellung des Krankheitsstatus und die
Ausgabe der Studienmedikation von Ibrutinib stattfinden.
Sofern es zu einem vorzeitigen Rückfall der CLL kommt oder sie nur unzureichend auf die
Therapie ansprechen, wird Ihr behandelnder Arzt mit Ihnen die weiteren Behandlungsoptionen
besprechen.
Die Studienbehandlung wird also in folgenden Situationen beendet:
 in der MRD-Untersuchung war in den zwei Blutproben nach Zyklus 9 und nach Zyklus 12
keine CLL mehr nachweisbar (MRD negativ) (Absetzen von Ibrutinib zu Beginn von Zyklus
15)
 die Erhaltungstherapie wurde bis Zyklus 36 komplettiert,
 unter der Erhaltungstherapie kam es zu einem Rückfall der CLL (Progress)
 es musste eine neue Therapie begonnen werden, oder
 während der Erhaltungstherapie traten nicht tolerierbare Nebenwirkungen auf.
Nach Beendigung der klinischen Prüfung – sei es vorzeitig oder wie geplant– werden Sie in Ihrem
primär betreuenden hämatologisch-onkologischen Zentrum weiterversorgt. Die Nachkontrollen und
die dabei durchgeführten diagnostischen Untersuchungen und Maßnahmen erfolgen ebenfalls im
Rahmen einer Standard Leukämie-Behandlung.
Bei einem Wiederauftreten (Progress) der CLL erfolgt des Weiteren noch eine Blutabnahme (insgesamt 50ml Blut) für eine erneute Untersuchung des Erbguts der Zellen und anderen
Laboranalysen, die herausfinden sollen, warum die Therapie versagt hat.
Einige dieser Untersuchungen erfolgen aus rein wissenschaftlichen Gründen, um mehr über die
CLL zu lernen. Auch die Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) im Blut und im
Knochenmark wird nur aufgrund ihrer Studienteilnahme durchgeführt; sie dient ebenfalls der
wissenschaftlichen Erkenntnis, wird aber vor allem benötigt, um zu steuern, wie lange Sie in der
Studie behandelt werden. Diese Blutentnahmen gehen also über die Routineversorgung bei der
CLL hinaus, sie werden aber allesamt zu Zeitpunkten durchgeführt, bei denen ohnehin eine
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Blutentnahme erfolgt, sodass Sie nicht zusätzlich mit einer Nadel gestochen werden müssen.
Die Blut- und Knochenmarksproben für die MRD-Bestimmung und wissenschaftlichen
Untersuchungen werden verschlüsselt an die Zentrallabore in Kiel, Köln und Ulm versendet (nur mit
Ihrer Patientennummer und ggf. Geburtsjahr [für die MRD-Bestimmung in Kiel], ohne Namen oder
komplettes Geburtsdatum). Auch die Befunde werden nur mit dieser Verschlüsselung an Ihren Arzt
und an die Studiengruppe zur weiteren Auswertung mitgeteilt und so gespeichert.
Die Reste der Blut- und Knochenmarksproben, die in den Zentrallaboren in Kiel, Köln und Ulm
untersucht werden, würden wir gern für künftige Forschungsprojekte aufbewahren, anstatt diese zu
vernichten. Diese Forschungsprojekte haben das Ziel, die Entstehung und den Verlauf der CLL
besser zu verstehen und die CLL besser behandeln zu können. Hierüber werden Sie mit dem angefügten Formular „Einwilligung zur Lagerung von Blut- und Knochenmarksproben“ gesondert
informiert und um Ihr Einverständnis gebeten. Abgesehen von den o.a. zusätzlichen Probenröhrchen ist nicht geplant, weitere Blutröhrchen zu entnehmen. Wenn Sie nicht möchten, dass die
Probenreste gelagert und für Forschung verwendet werden, können Sie selbstverständlich
trotzdem an der Studie teilnehmen; die Proben werden dann nach den studienspezifischen
Analysen vernichtet. Selbstverständlich müssen Sie keine Gründe nennen, weshalb sie der
Verwendung widersprechen.
Ab der Feststellung eines Krankheitsprogress werden für die Studie noch weiter Daten zu Ihrem
Krankheitsstatus und eventuellen Nebenerkrankungen oder neuen Therapien erhoben.
Wenn Sie von anderen Ärzten behandelt werden, müssen Sie diese über Ihre Teilnahme an der
klinischen Prüfung und die Verabreichung der Medikamente, insbesondere über die Einnahme von
Ibrutinib und Venetoclax informieren. Hierfür wird Ihnen nach Studieneinschluss ein
Therapieausweis ausgehändigt, den Sie immer bei sich tragen und bei einer Vorstellung bei
einem anderen Arzt vorlegen sollten.
Auch Ihr Prüfarzt, also der Arzt an dem Studienzentrum, der für Ihre Studienteilnahme
verantwortlich ist (dies ist zumeist der Arzt, der Sie über die Studie aufgeklärt hat), muss über jede
medizinische Behandlung, die Sie während der klinischen Prüfung erhalten, informiert werden.
Daher bitten wir Sie, Ihrem Ansprechpartner im Studienzentrum jede andere medizinische
Behandlung, auch stationäre Aufenthalte in Krankenhäusern, schnellstmöglich mitzuteilen.
Damit wir auch nach Studienende Informationen darüber erhalten, wie es Ihnen geht, ob
längerfristig Probleme auftraten, wie lange die Therapie gewirkt hat und welche weitere Therapie
sie ggf. erhalten haben, bitten wir Sie, ebenfalls am Register der Deutschen CLL Studiengruppe
teilzunehmen.
Hierüber
erhalten
Sie
eine
separate
Patienteninformation
und
Einwilligungserklärung; die Teilnahme ist freiwillig und völlig unabhängig von der Studienteilnahme.
Wenn Sie an der Studie teilnehmen, müssen Sie zu allen vorgesehenen Visiten ins Prüfzentrum
kommen, um die Studienbehandlung zu erhalten oder Kontrolluntersuchungen durchzuführen.
Vor Studieneinschluss erfolgen die oben beschriebenen Untersuchungen, die größtenteils auch vor
Beginn einer ähnlichen Therapie ohne Studienteilnahme durchgeführt werden würden. Zu Beginn
der Behandlung, an den Tagen mit Obinutuzumab-Infusionen und insbesondere auch an den
Tagen der Dosissteigerung von Venetoclax sind Blutentnahmen nötig, um Nebenwirkungen
frühzeitig zu erkennen und behandeln zu können. Auch bei anderen Therapien außerhalb von
klinischen Prüfungen sind Blutentnahmen notwendig, die Anzahl ist aber in dieser Studie aufgrund
des neuen Medikaments höher, um Ihre Sicherheit nicht zu gefährden. Sofern bei Ihnen in der
Vorgeschichte eine Hepatitis B (bestimmte Form der Leberentzündung durch eine Virusinfektion)
festgestellt wurde, muss unter der Therapie und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit
dem Antikörper Obinutuzumab monatlich eine Blutuntersuchung erfolgen, um ein eventuelles
Wiederauftreten des Virus (Reaktivierung) frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.
Ein Diagramm über den zeitlichen Ablauf der Studie finden Sie auf Seite 28.
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4. Was muss ich bei der Einnahme der Studienmedikation beachten?
Der Antikörper Obinutuzumab wird als Infusion in die Vene durch Ihren behandelnden Arzt
verabreicht, Ibrutinib und Venetoclax nehmen Sie jeweils als Kapseln/Tabletten täglich zuhause ein.
Die Einnahme von Ibrutinib erfolgt täglich zur etwa gleichen Uhrzeit ca. 30 Minuten vor dem
Frühstück. Sie nehmen 3 Kapseln Ibrutinib (420mg) mit einem großen Glas Wasser ein. Die
Kapseln sollten ungeöffnet und unzerkaut geschluckt und nicht in Wasser aufgelöst werden.
Ibrutinib ist bei Raumtemperatur zu lagern und darf nicht in feuchten Bereichen aufbewahrt
werden. Alle Dosen des Prüfmedikaments, die Sie einnehmen, müssen in einen Einnahmeplan
eingetragen werden und die Verpackung mit oder ohne Reste sollte beim nächsten Besuch beim
Prüfarzt zurückgebracht werden.
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis versäumen, können Sie diese bis zu 6 Stunden nach der
geplanten Zeit einnehmen. Sollten mehr als 6 Stunden nach der geplanten Zeit vergangen sein,
holen Sie die versäumte Dosis bitte nicht mehr nach. Am nächsten Tag nehmen Sie Ibrutinib
wieder zur gewohnten Zeit ein. Bitte nehmen Sie niemals mehr als drei Kapseln ein, um die
versäumte Dosis „nachzuholen“. Wenn Sie Ihr Prüfmedikament nicht richtig einnehmen oder zu
viele Einnahmen versäumen, werden Sie möglicherweise aus der Studie ausgeschlossen.
Während der Studienbehandlung dürfen Sie keinen Grapefruitsaft trinken oder Grapefruits und
Bitterorangen essen (auch Sevilla-Orangen oder Pomeranzen genannt und häufig in
Orangenmarmelade und Orangeat enthalten), da dies bestimmte Stoffwechselprozesse in der
Leber und damit die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen des Medikaments beeinflusst. Aus
demselben Grund dürfen auch bestimmte Medikamente (sogenannte CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren) nicht gleichzeitig mit Ibrutinib eingenommen werden, dies wird ihr behandelnder Arzt
sorgfältig kontrollieren. Aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos unter Einnahme von Ibrutinib
dürfen Marcumar und andere Vitamin-K-Antagonisten nicht gleichzeitig eingenommen und
andere Blutverdünner nur nach strenger Risikoabwägung und Beratung mit Ihrem behandelnden
Arzt/Prüfarzt verabreicht werden. Auch bestimmte Nahrungsergänzungsmittel, wie beispielsweise
Fischöl und Vitamin E oder pflanzliche Arzneimittel, wie Johanniskraut, sollten während der
Behandlung mit Ibrutinib vermieden werden. Daher dürfen Sie zusätzliche Medikamente (auch
rezeptfreie) – außer bei Notfällen - nur nach vorheriger Rücksprache mit Ihrem Prüfarzt
einnehmen. Kontaktieren Ihren Arzt, falls Sie Anzeichen oder Symptome einer ernsten Blutung
haben, wie Blut im Urin oder in Ihrem Stuhlgang (insbesondere bei schwarzem Stuhlgang,
sogenanntem Teerstuhl), eine über längere Zeit anhaltende Blutung oder eine Blutung, die Sie
nicht kontrollieren können. Sie sollten rasch einen Arzt aufsuchen, wenn Sie Anzeichen oder
Symptome einer schweren Blutung im Gehirn oder an der Außenseite des Gehirns haben, wie
plötzliche starke Kopfschmerzen, Schwäche in den Armen oder Beinen, Schwierigkeiten beim
Sprechen oder Verstehen der Sprache oder Gleichgewichtsverlust.
Ibrutinib kann das Blutungsrisiko auch bei Operationen erhöhen, daher sollten Sie bei geplanten
chirurgischen Eingriffen nach Rücksprache mit Ihrem behandelnden Arzt und Prüfarzt die
Einnahme von Ibrutinib mindestens 3-7 Tage davor und danach pausieren (abhängig von der Art
der Operation und dem Blutungsrisiko). Bitte kontaktieren Sie Ihren Studienarzt, wenn bei Ihnen
chirurgische Eingriffe geplant werden, um zu besprechen, wann Sie die Ibrutinib-Einnahme
stoppen und wiederbeginnen sollen. Bei Notoperationen sollte Ibrutinib nach dem Eingriff nicht
eingenommen werden, bis die Operationsstelle gut verheilt ist (keine nässende Wunde).
Nehmen Sie bitte sobald wie möglich Kontakt zu Ihrem Prüfarzt auf, dann wird dieser Ihnen
mitteilen, wann Sie Ibrutinib absetzten und wann Sie es nach einem chirurgischen Eingriff wieder
einnehmen sollen.
Eine Besonderheit bei der Behandlung mit Ibrutinib ist, dass es zu einem vorübergehenden
Anstieg der Lymphozyten, eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, zu der auch die CLLZellen gehören, kommen kann. Dieser Anstieg tritt in den ersten Wochen Ihrer Behandlung mit
dem Studienmedikament auf und dauert einige Wochen, seltener auch Monate an. Er bedeutet
nicht zwangsläufig ein Fortschreiten Ihrer Krankheit. Die erhöhte Anzahl der weißen
Blutkörperchen in ihrem Blutkreislauf könnte die Eigenschaften Ihres Blutflusses verändern und
dadurch zu Blutungen oder der Bildung von Blutgerinnseln führen. Unter der Behandlung mit
Ibrutinib allein wurden vereinzelte Fälle berichtet. Bei einer Kombination von Ibrutinib mit anderen
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Medikamenten ist der Anstieg der Lymphozyten weniger ausgeprägt und sollte durch die
Behandlung mit dem Antikörper Obinutuzumab - wie in dieser klinischen Prüfung vorgesehen abgemildert werden. Ihr Arzt wird während der Behandlung ihr Blutbild kontrollieren und falls
nötig eingreifen.
Die Einnahme von Venetoclax erfolgt täglich zur etwa gleichen Uhrzeit innerhalb von 30 Minuten
nach dem Frühstück, bei dem nicht mehr als 30% der Kalorien aus Fetten bestehen. Ein
Frühstück mit geringem Fettanteil besteht beispielsweise aus 2 Scheiben Weißbrot oder Toast, ein
Teelöffel fettreduzierte Margarine, ein Teelöffel Marmelade und 230 ml entrahmte Milch (319
Kalorien, 8,2 g Fett) oder alternativ einer Tasse Müsli, 230 ml entrahmter Milch, 1 Scheibe Toast
oder Weißbrot, Apfelsaft und einer Tasse Kaffee oder Tee (520 Kalorien, 2 g Fett). Sie nehmen die
vorgesehene Anzahl Tabletten Venetoclax mit einem großen Glas Wasser (ca. 240ml) ein. Die
Tabletten sollten bei Raumtemperatur gelagert werden. Alle Dosen des Prüfmedikaments, die Sie
nicht ein- nehmen, müssen in einen Einnahmeplan eingetragen werden und die Verpackung mit
oder ohne Reste sollte beim nächsten Besuch bei Ihrem Prüfarzt zurückgegeben werden.
Wenn Sie die Einnahme einer Dosis versäumen, können Sie diese bis zu 8 Stunden nach der
geplanten Zeit einnehmen. Sollten mehr als 8 Stunden vergangen sein, holen Sie die versäumte
Dosis bitte nicht mehr nach. Am nächsten Tag nehmen Sie Venetoclax wieder zur gewohnten Zeit
ein. Bitte nehmen Sie immer nur die vorgesehene Dosis und keinesfalls mehr als die vorgesehene
Menge (maximal vier Tabletten) ein, um die versäumte Dosis „nachzuholen“. Wenn Sie Ihr
Prüfmedikament nicht richtig einnehmen oder zu viele Einnahmen versäumen, werden Sie
möglicherweise aus der Studie ausgeschlossen.
Während der Studienbehandlung dürfen Sie keinen Grapefruitsaft trinken oder Grapefruits,
Sternfrucht und Bitterorangen essen (auch Sevilla-Orangen oder Pomeranzen genannt und
häufig in Orangenmarmelade und Orangeat enthalten), da dies bestimmte Stoffwechselprozesse
in der Leber und damit die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen des Medikaments
beeinflusst. Aus demselben Grund dürfen auch bestimmte Medikamente (sogenannte starke
CYP3A4-Inhibitoren und/oder -Induktoren) nicht gleichzeitig mit Venetoclax eingenommen werden.
Dies wird ihr behandelnder Arzt sorgfältig kontrollieren und Sie dürfen zusätzliche Medikamente
(auch rezeptfreie) – außer bei Notfällen - nur nach vorheriger Rücksprache mit Ihrem Prüfarzt
einnehmen.
Es ist nicht bekannt, welche Effekte Ibrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab auf die Entwicklung
eines ungeborenen Kindes im Mutterleib haben und ob die Substanzen in die Muttermilch
übertreten und damit in den Körper des Kindes gelangen. Daher ist es schwangeren oder
stillenden Frauen nicht erlaubt, an der Studie teilzunehmen. Die Risiken für das Kind können
nicht genau abgeschätzt werden, aber Medikamente können prinzipiell zu Frühgeburten,
Geburtsdefekten oder Behinderungen führen.
Vor Beginn der klinischen Prüfung wird daher bei allen Frauen im gebärfähigen Alter (alle Frauen,
außer jene, die nach den Wechseljahren sind oder operativ sterilisiert wurden) ein
Schwangerschaftstest durchgeführt. Allerdings kann eine Schwangerschaft erst einige Tage nach
der Empfängnis verlässlich nachgewiesen werden, somit sollten Sie, sofern Sie möglicherweise
schwanger sein könnten, dies mit dem Prüfarzt besprechen und eventuell den Studienstart
verschieben und den Schwangerschaftstest wiederholen. Während der Studientherapie wird der
Schwangerschaftstest bei gebärfähigen Frauen anfangs monatlich und später in ca. 3monatlichem Abstand jeweils vor Ausgabe des Studienmedikaments wiederholt.
Während der Studienbehandlung müssen Sie sicherstellen, dass Sie nicht schwanger werden
bzw., bei männlichen Studienteilnehmern, dass Ihre Partnerin nicht schwanger wird. Die
verwendeten Medikamente können potentiell Schäden am Erbgut verursachen und damit zu
schweren Behinderungen des Kindes führen. Des Weiteren sollten Sie keinen ungeschützten
Geschlechtsverkehr mit Ihrer Partnerin haben, auch wenn sie nicht schwanger werden kann, da
sich die Medikamente möglicherweise in der Samenflüssigkeit ablagern und so Ihre Partnerin
schädigen können.
Falls Sie, bzw. Ihre Partnerin zeugungsfähig sind, müssen Sie während der Einnahme der
Studienmedikation und während des im Folgenden angegebenen Zeitraums nach der Therapie zwei
zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern. Eine
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der beiden Methoden muss als hochzuverlässig angesehen sein (s.u.) und die andere sollte eine
Barriere-Methode (z.B. Kondom) darstellen. Des Weiteren dürfen männliche Studienteilnehmer in
der angegebenen Phase nicht Samen spenden.
Patienten wird generell nach einer derartigen Behandlung geraten, eine Schwangerschaft in den
ersten beiden Jahren nach der Therapie zu vermeiden, die im Folgenden aufgeführten Fristen
stellen den Mindestabstand dar:
Weibliche Studienteilnehmer:
 mindestens 18 Monate (1,5 Jahre) nach der letzten Obinutuzumab -Gabe,
 mindestens 30 Tage nach der letzten Ibrutinib/Venetoclax-Einnahme
Männliche Studienteilnehmer:
 mindestens 6 Monate nach der letzten Obinutuzumab -Gabe,
 mindestens 3 Monate nach der letzten Ibrutinib-Einnahme
 mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Einnahme
Eine „hocheffektive Verhütungsmethode“ ist definiert als eine Methode, die eine niedrige
Versagerquote (d.h. weniger als 1% Schwangerschaften pro Jahr) aufweist, wenn Sie konstant und
korrekt benutzt wird. Hierzu zählen die Antibabypille mit zwei Hormonen, Implantate, Injektionen,
doppelte Barrieremethoden (z.B. Kondom mit Spermizid oder Vaginalkondom) und einige
Intrauterinpessare (IUDs), sexuelle Abstinenz (definiert als das Unterlassen aller Aspekte
heterosexueller Aktivität) oder ein sterilisierter Partner. Hierbei ist zu beachten, dass manche
Antibabypillen nicht wirken, wenn sie mit bestimmten Medikamenten eingenommen werden oder es
zu Durchfällen oder Erbrechen kommt. Falls Sie hierzu Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren
Studienarzt. Trotz Anwendung von zwei hoch effektiven Verhütungsmethoden besteht ein
Restrisiko für eine Schwangerschaft; sofern Sie den Verdacht haben, dass eine
Schwangerschaft eingetreten ist, müssen Sie unmittelbar Rücksprache mit dem Prüfarzt halten!
Für Männer gilt: Falls Ihre Partnerin schwanger wird, während Sie die Studienmedikation
einnehmen oder innerhalb der oben angegebenen Zeit nach der letzten Dosis, müssen Sie dies
dem Prüfarzt oder Studienpersonal melden, diese werden dann alles Weitere mit Ihnen besprechen.
Für Frauen gilt: Falls Sie schwanger werden sollten, während Sie die Studienmedikation
einnehmen oder innerhalb der oben angegebenen Zeit nach der letzten Dosis, müssen Sie dies
dem Prüfarzt / Studienpersonal melden. Falls Sie während der Studientherapie schwanger
werden, müssen Sie unverzüglich die Einnahme des Studienmedikamentes stoppen, um das
ungeborene Kind nicht noch weiter zu gefährden. Der Sponsor der Studie wird im Verlauf weiterhin
Informationen über Ihre Schwangerschaft und die Geburt Ihres Kindes sammeln.
Alle Medikamente, die Sie im Verlauf dieser klinischen Prüfung bekommen, sollten Sie so sicher
aufbewahren, dass sie für Kinder oder andere Personen, die die möglichen Risiken nicht
einschätzen können, nicht erreichbar sind. Die Abgabe an Dritte ist untersagt.
5. Wie lange dauert die Studie?
Die Dauer Ihrer Behandlung hängt davon ab, wie Sie auf die Therapie ansprechen. Die kürzest
mögliche Behandlungsdauer (gute Verträglichkeit und fehlenden Progress vorausgesetzt) beträgt
14 Zyklen, wenn Sie direkt nach der Induktions- und Konsolidierungstherapie MRD-Negativität
erreichen (6 Zyklen „GIVe“ (Obinutuzumab / Ibrutinib / Venetoclax), 6 Zyklen Ibrutinib/Venetoclax,
2 Zyklen Ibrutinib). Die Erhaltungstherapie wird fortgesetzt bis Zyklus 36, wenn keine MRDNegativität vorliegt.
Es ist allerdings auch möglich, dass die Therapie aus medizinischen Gründen vorzeitig beendet
werden muss, z.B. weil die Studienmedikamente zu Nebenwirkungen führen, die Krankheit trotz
Behandlung voranschreitet und anders behandelt werden muss oder eine Schwangerschaft eintritt.
Nach Beendigung der Therapie schließt sich eine Nachbeobachtungsphase mit regelmäßigen
Besuchen im Prüfzentrum ca. alle 3 Monate an, diese dauert bis 3,5 Jahre nach Therapiestart.
Eine vorzeitige Beendigung der Studie mit vorzeitiger Beendigung der Nachbeobachtung tritt nur
dann ein, wenn Sie Ihre Einwilligung zurückziehen oder versterben.
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Zur langfristigen Beobachtung Ihrer Erkrankung (auch über das Studienende hinaus), werden Sie
separat von Ihrem behandelnden Arzt über die Teilnahme am CLL-Register (ein Projekt zur
Langzeitbeobachtung von CLL-Patienten) informiert und gebeten, hieran teilzunehmen. Die
Teilnahme an Studie und Register sind allerdings unabhängig voneinander.
6. Welchen persönlichen Nutzen habe ich von der Teilnahme an der Studie?
Die in dieser klinischen Prüfung untersuchte Behandlung mit Ibrutinib, Obinutuzumab und
Venetoclax führt möglicherweise zu einem besseren Ansprechen und einer längeren
krankheitsfreien Zeit als die aktuellen Standardtherapien. Des Weiteren sollte die Verträglichkeit der
Therapie durch den Verzicht auf konventionelle Chemotherapeutika besser sein als mit
Standardtherapien. Da die Wirksamkeit und die Verträglichkeit der Prüfpräparate in dieser
Kombination noch nicht erwiesen ist, ist es jedoch auch möglich, dass Sie durch Ihre Teilnahme an
dieser klinischen Prüfung nicht den erhofften Nutzen haben und eventuell sogar schwere TherapieNebenwirkungen auftreten oder das Therapieergebnis schlechter ist, als erwartet. Durch Ihre
Teilnahme an der klinischen Prüfung erhalten Ärzte mehr Informationen über die Wirksamkeit und
Verträglichkeit der Prüfmedikamente und gewinnen dadurch ein besseres Verständnis Ihrer
Erkrankung. Dadurch kann die Versorgung von Patienten mit CLL in Zukunft vielleicht verbessert
werden.
7. Welche Risiken sind mit der Teilnahme an der Studie verbunden?
Mit jeder Arzneimittelgabe sind gewisse Risiken verbunden. Sie werden jedoch von Ihrem
behandelnden Arzt engmaschig überwacht und sollten jegliche Nebenwirkungen oder
Veränderungen Ihres Wohlbefindens berichten. Es können Risiken oder Nebenwirkungen
auftreten, die derzeit nicht bekannt oder nicht vorhersehbar sind. Bitte zögern Sie nicht, alles, was
Sie beunruhigt oder Ihnen Probleme bereitet, Ihrem Prüfarzt zu berichten, auch wenn Sie denken,
dass es nicht mit der Studienbehandlung zusammenhängt. Hierfür können Sie jederzeit Ihren
Prüfarzt oder das Studienpersonal kontaktieren. Es werden dann eventuell entsprechende
Gegenmaßnahmen getroffen, wie die Verabreichung von Medikamenten, die die
Nebenwirkungen beseitigen oder abmildern. Es kann auch notwendig sein, die Gabe eines oder
mehrerer Studienmedikamente zu pausieren, zu reduzieren oder sogar abzubrechen. Bitte teilen
sie ihrem behandelnden Arzt daher jede Medikamenteneinnahme bzw, Veränderung der Einnahme
sowie eventuell geplante Impfungen frühzeitig mit. Hierbei wird ihr Arzt mit ihnen das weitere
Vorgehen besprechen und sie auf eventuelle Kontraindikationen und Wechselwirkungen
aufmerksam machen.
Im Folgenden werden zunächst die allgemein häufig unter der CLL-Therapie auftretenden
Nebenwirkungen beschrieben, danach wird auf die einzelnen in dieser klinischen Prüfung
verwendeten Substanzen genauer eingegangen und das genaue Risiko der Nebenwirkungen
angegeben.
Allgemeine Erläuterung der Risiken:
Wichtigste Nebenwirkung aller drei in dieser klinischen Prüfung verwendeten Substanzen sind
Blutbildveränderungen: zumeist kommt es zu einem Abfall der für die Infektabwehr verantwortlichen
weißen Blutkörperchen (sogenannte Leukozyten, der Mangel an weißen Blutkörperchen wird
„Leukozytopenie“ genannt). Dabei führt besonders der Abfall einer bestimmten Unterart der
weißen Blutkörperchen, der neutrophilen Granulozyten („Neutropenie“), zu einer deutlich erhöhten
Anfälligkeit für Infektionen. Es kann auch zu einem Abfall der Blutplättchen (sogenannte
Thrombozyten, der Mangel an Blutplättchen nennt sich „Thrombozytopenie“) kommen, was zu
einem erhöhten Risiko für Blutungen, besonders an den Schleimhäuten, wie z.B. Zahnfleischoder Nasenbluten führt. Des Weiteren kann auch die Bildung der roten Blutkörperchen
(Erythrozyten) vermindert sein („Anämie“). Da diese für den Sauerstofftransport im Blut
verantwortlich sind, kann dies zu einer Leistungsminderung, Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen
oder Sehstörungen führen.
Bei einer Leuko- oder Neutropenie (Mangel an weißen Blutkörperchen) ist das Risiko für das Auftreten von Infektionen jeglicher Art erhöht. Sie sollten also während der gesamten
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Studienbehandlung, aber insbesondere in der Zeit, wenn Ihr behandelnder Arzt Ihnen mitteilt,
dass die weißen Blutkörperchen sehr niedrig sind vorsichtig sein, also den Kontakt mit Personen,
die an ansteckenden Erkrankungen (z.B. Grippe, Schnupfen usw.) leiden, aber auch von
Menschenansammlungen, v.a. in der Winterzeit, meiden. Beim Essen sollten Sie auf Frische
und eine hygienische Zubereitung achten; Früchte, Salat und Rohkost sollten gut unter laufendem
Wasser gewaschen, nur pasteurisierte Milchprodukte verzehrt und Fleisch, Fisch und Eier gut
durchgegart werden. Des Weiteren sollten Sie keine Arbeit im Garten (auch kein Umtopfen von
Pflanzen), Keller, Schuppen oder anderen Orten verrichten, an denen Sie viele
Schimmelsporen einatmen können, da dies zu schweren Infektionen führen kann.
Sofern Sie Infektzeichen, insbesondere Fieber >38,0°C entwickeln, sollten Sie rasch Ihren
behandelnden Arzt oder ein Krankenhaus aufsuchen und sich behandeln lassen, da bei einer
ausgeprägten Neutropenie bestimmte Infektionen sehr rasch lebensbedrohlich verlaufen können.
Es kann insbesondere zu schweren Lungenentzündungen (Pneumonie) oder auch
Blutvergiftungen (Sepsis) kommen; allerdings wird häufig trotz ausgedehnter Suche nach dem
Erreger keine Ursache des Fiebers oder der Infektion gefunden. Dennoch ist in manchen Fällen die
rasche Einleitung einer Antibiotikatherapie notwendig, um einen schweren oder sogar
lebensbedrohlichen Verlauf der Infektion zu verhindern. Sprechen Sie diesbezüglich mit Ihrem
behandelnden Arzt oder Prüfarzt ab, wie Sie sich in welcher Situation verhalten und an wen Sie
sich wenden sollen. Sofern Sie weiter von Ihrem Prüfzentrum entfernt wohnen, ist es eventuell
sinnvoll, dass Sie sich in einem näher gelegenen Krankenhaus erstversorgen lassen und ggf.
später weiterverlegt werden oder die Ärzte dort mit Ihrem behandelnden Arzt/Prüfarzt Rücksprache
halten.
Der Mangel an roten Blutkörperchen oder Blutplättchen kann, sofern nötig, mittels
Bluttransfusionen ausgeglichen werden, allerdings besteht hier ein Risiko für schwere
allergische Reaktionen und trotz sorgfältiger Auswahl und Testung der Blutspender ein geringes
Risiko für die Übertragung von Infektionserkrankungen wie Hepatitis oder HIV. Bei einem länger
andauernden Mangel an weißen Blutkörperchen kann die Gabe von Wachstumsfaktoren, die
als Spritze unter die Haut verabreicht werden, sowie eine Infektionsprophylaxe mit Antibiotika
oder Medikamenten gegen virale Infektionen erwogen werden. Die Entscheidung hierüber obliegt
Ihrem behandelnden Arzt. Während der Gabe von Obinutuzumab und der Einnahme von
Venetoclax treten häufiger eine Verschlechterung des Blutbildes, aber nicht ganz so oft Infektionen
auf (genaue Risikoangaben s.u.).
Neben der Blutbildung werden durch die bei der Behandlung der CLL eingesetzten Medikamente
oftmals auch andere sich schnell erneuernde Gewebe, wie die Schleimhäute des Magen-DarmTraktes, Haare und Finger-/Fußnägel geschädigt. Das Risiko für Haarausfall wurde unter
Obinutuzumab bislang nicht beschrieben. Allerdings kam es im Tierversuch bei Hunden unter
Venetoclax zu einer weißen Farbveränderung des Fells. Es ist nicht davon auszugehen, dass eine
schwerere Schleimhautschädigung auftritt, jedoch kommt es häufiger zu Reizungen der
Schleimhäute mit Mundtrockenheit oder Geschmacksveränderungen, vermindertem oder
fehlendem Appetit, Übelkeit/Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung. Das Risiko hierfür besteht v.a.
unter der Einnahme von Venetoclax und Ibrutinib. Das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen kann
heutzutage gut durch die vorsorgliche (prophylaktische) Gabe von Medikamenten verhindert oder,
sofern es trotzdem auftritt, gut behandelt werden.
Eine Besonderheit von Obinutuzumab ist, dass es durch eine Schwächung des körpereigenen
Abwehrsystems zu einem Wiederaufflammen von Infektionen, wie z.B. einer durchgemachten
Leberentzündung (Hepatitis) kommen kann. Es können in Einzelfällen auch andere sehr schwere
Infektionserkrankungen, wie die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) auftreten, die
durch eine Virusinfektion des zentralen Nervensystems fast immer zu schwersten Hirnschäden und
häufig rasch zum Tode führt. Wenn Sie Symptome wie Schwäche, Lähmungen, Sehverlust
und/oder Sprechstörungen wahrnehmen sollten Sie unverzüglich Ihren Prüfarzt informieren.
Das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen kann heutzutage gut durch die vorsorgliche Gabe von
Medikamenten verhindert oder, sofern es trotzdem auftritt, gut behandelt werden.
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Wie bei sämtlichen anderen Medikamenten, kann gegen jede der Substanzen oder die
verwendeten Begleitstoffe eine allergische Reaktion auftreten mit Hautausschlag/-jucken,
Schwitzen, Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Blutdruckabfall, Herzrasen, Schwellungen
im Bereich der Augen oder des Mund-/Rachen-Raums, erschwerter Atmung, Luftnot oder sogar bis
zum allergischen Schock mit möglicherweise lebensbedrohlichem Ausgang. Es kann auch zu
einem Hautausschlag (meist flache, rote Flecken mit kleinen Erhebungen) kommen, selten auch
mit einer Bläschenbildung oder Ablösung der Haut (Stevens-Johnson- oder Lyell-Syndrom). Dieses
kann bei einem schweren Verlauf lebensbedrohlich ausgehen. Bei Auftreten von Juckreiz,
Hautausschlag, Blasenbildung oder Abschälung der Haut, sowie auch Ulzera/Wunden im Mund
sollten Sie Rücksprache mit Ihrem Prüfarzt halten.
Bei einem raschen Absterben der CLL-Zellen kann es zur starken Freisetzung von
Stoffwechselprodukten und Teilen der CLL-Zellen kommen. Sofern die Nieren diese nicht schnell
genug ausscheiden können, sammeln sich Blutsalze (Elektrolyte) und Säuren im Blut (sogenanntes
Tumorlyse-Syndrom). Dies kann zu Krampfanfällen, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien), die
potentiell lebensbedrohlich sind, und zu einer Schädigung der Nieren, ggf. auch mit
Notwendigkeit einer Blutwäsche (Dialyse), führen.
Des Weiteren kann es insbesondere bei der erstmaligen Verabreichung eines Antikörpers wie
Obinutuzumab zu einer Freisetzung von Botenstoffen aus den CLL-Zellen kommen (sogenanntes
Zytokinfreisetzungs-Syndrom, engl. Cytokine-Release-Syndrom), wodurch Beschwerden wie bei
einem schweren Infekt oder einer allergischen Reaktion verursacht werden: Fieber, Schüttelfrost,
Kopf- und Gliederschmerzen, Hautausschlag/-juckreiz, selten auch mit Kreislaufproblemen,
Schwindel oder Atemnot.
Das Risiko für das Auftreten von einem Tumorlyse- oder einem Cytokine-Release-Syndrom ist zu
Therapiebeginn, insbesondere unter den ersten Obinutuzumab-Infusionen und den ersten
Venetoclax-Gaben und Dosissteigerungen am höchsten. Daher wird in dieser klinischen Prüfung
die Obinutuzumab-Gabe zunächst nur mit einer geringen Dosis begonnen und Venetoclax erst ab
Tag 22 des 1. Zyklus und mit einer langsamen Dosissteigerung gegeben. Des Weiteren werden
Sie engmaschig überwacht sowie ggf. stationär aufgenommen und bekommen mehrere
Blutentnahmen, um die ersten Anzeichen eines Tumorlyse-Syndroms zu erkennen und rasch mit
Medikamenten und anderen Maßnahmen reagieren zu können. Bezüglich des Cytokine-ReleaseSyndromes werden vorsorgliche (prophylaktische) Maßnahmen mit Medikamenten die
„allergieblockierend“ und „entzündungshemmend“ wirken, ergriffen, damit das Auftreten verhindert
oder deutlich abgemildert wird. Bei der Antikörpergabe kann die Infusion zwischenzeitlich gestoppt
und nach Abklingen der Beschwerden langsam wieder gestartet werden. Zumeist muss die erste
Antikörperinfusion sehr langsam erfolgen, weshalb manchmal eine stationäre Behandlung sinnvoll
ist; bei den folgenden Gaben gestaltet sich dies meist nicht mehr problematisch, weil die Anzahl
der CLL-Zellen bereits reduziert ist. Bei einer schweren allergischen Reaktion muss ggf. die Gabe
des Medikaments beendet werden, bei leichteren Reaktionen wird eine erneute Verabreichung
probiert werden.
Unter einer Behandlung mit Obinutuzumab kam es bei einigen Patienten mit Vorerkrankungen
des Herzens zu einer Verschlechterung der Herzerkrankung. Unter der Einnahme von Ibrutinib
kam es in einigen Fällen zu unregelmäßigem und manchmal schnellem Herzschlag
(sogenanntes Vorhofflimmern/flattern), das sich mit Herzklopfen/-rasen, Schwäche, Schwindel,
Benommenheit oder Kurzatmigkeit zeigen kann. Bei diesen Beschwerden sollten Sie ihren
Prüfarzt kontaktieren oder sich ärztlich vorstellen, damit weitere Untersuchungen (insbesondere
EKG) erfolgen können.
In den folgenden Abschnitten sind die Nebenwirkungen, die bislang mit den in dieser Studie
eingesetzten Medikamenten auftraten, nach ihrer Häufigkeit aufgelistet. Bei dem noch neuen
Medikament Venetoclax beziehen sich diese Zahlen allerdings nur auf knapp 570 Patienten, die bis
Januar 2015 in Studien behandelt wurden. Daher sind die hier für Venetoclax angegebenen
Häufigkeiten nicht verlässlich und es können im weiteren Verlauf noch nicht bekannte
Nebenwirkungen hinzukommen.
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Risiken der Behandlung mit Obinutuzumab:
Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als ein von zehn Behandelten, also >10%):
 Infektionen der oberen Atemwege, Nasennebenhöhlenentzündung, Husten

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion (s.o.):
- Schwindel, Übelkeit/Erbrechen
- Fieber/Schüttelfrost
- Blutdruckabfall oder Blutdruckanstieg
- Gesichtsrötung
- Kopfschmerzen
- Herzrasen
- Durchfall, Verstopfung
- Luftnot
Bei wenigen Patienten wurden dabei auch schwerere Herz-Kreislauf- und AtemwegsBeschwerden, wie Zungenschwellung und Gefühl des Zuschwellens des Halses,
Halsschmerzen ("Kratzen im Hals"), Husten/Schnupfen, Irritation des Halses und
Kehlkopfes und Herzrhythmusstörungen berichtet. Bei Patienten mit vorbestehenden
Herzbeschwerden (z.B. Angina pectoris oder Herzschwäche) kann es zu einer
Verschlechterung dieser Erkrankungen kommen.
 Verminderung der Blutplättchen (Thrombozytopenie) mit verstärkter Blutungsneigung
 Verminderung einer bestimmten Untereinheit der weißen Blutkörperchen (Neutropenie) und
damit verbundene Infektionsgefährdung, auch solche, die länger als 28 Tage andauerte
 Anämie (Blutarmut)
 Gelenkschmerzen
 Schwäche/Kraftlosigkeit
Häufige Nebenwirkungen (aufgetreten bei mehr als 1 von 100 Patienten):

Infektionen: Harnwegsinfektionen, Entzündungen der Nase und/oder des Rachens, laufende
Nase, Fieberbläschen (Lippenherpes)
, Lungenentzündung, Verstopfte Nase, , Grippe,

* Erkrankungen des Bluts und des Lymphsystems: verminderte Zahl der weißen
Blutkörperchen (Leukopenie),, Schmerzen in den Lymphknoten Erkrankungen des
Verdauungstrakts: Verdauungsstörungen (z.B. Sodbrennen), Dickdarmentzündung,
Hämorrhoiden

Herzerkrankungen: unregelmäßiger Herzrhythmus (Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen: Bluthochdruck

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: erschwertes und/oder schmerzhaftes Harnlassen,
Harninkontizenz

Erkrankung der Atemwege: verstopfte Nase, laufende Nase

Erkrankungen der Haut: Haarausfall, Juckreiz, Nachtschweiß, entzündliche Hauterkrankungen
(Ekzeme)

Erkrankungen des Bewegungsapparates: Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelund Knochenschmerzen im Brustkorb, Schmerzen in Armen und Beinen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Gewichtszunahme:, Zerfall absterbender
Krebszellen (Tumorlysesyndrom) und die damit verbundene Zunahme von Harnsäure, Kalium,
oder Phosphat, die zu Nierenproblemen führen kann

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):
Plattenepithelkarzinom der Haut (Hautkrebs)

Depression

Augenerkrankungen: verstärkte Durchblutung des Auges (okuläre Hyperämie)
 Gelegentliche Nebenwirkungen (können bei mehr als 1 von 1000 Patienten
auftreten):Magen- oder Darmdurchbruch (gastrointestinale Perforation, insbesondere bei
Patienten, bei denen der Krebs den Magen-Darm-Trakt betrifft)
Seltene Nebenwirkungen (ein bis zehn von zehntausend Behandelten, also <0,1%):
 schwere allergische Reaktionen, bis zum allergischen lebensbedrohlichen Schock
 Freisetzung von Botenstoffen aus den CLL-Zellen mit daraus resultierenden schweren
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






Beschwerden (s.o.) (Zytokin-Freisetzungs-Syndrom)
Blutungen (in seltenen Fällen auch mit einem tödlichen Ausgang, v.a. im ersten Zyklus)
lebensbedrohliche Infektionen
Hautveränderungen mit Blasenbildung (bullöse Hautreaktionen)
Bildung von Blutgerinnseln in den nicht-pulsierenden Gefäßen (Venenthrombose)
Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis)
Verwirrung
Seh- und Gehörverlust oder Verlust anderer Sinne, Gesichtsnervenlähmungen
Risiken der Behandlung mit Ibrutinib:
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 von 5 Patienten auftraten, waren:
 Zunahme der Häufigkeit von weichen oder wässrigen Stühlen (Durchfall [Diarrhoe])
 Muskel- und Gelenkschmerzen (Muskuloskelettale Schmerzen)
 Niedrige Anzahl von weißen Blutzellen [Zellen, die helfen, Infektionen zu bekämpfen]
(Neutropenie)
 Blutergüsse (Quetschungen)
 Ausschlag
 Übelkeit
Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 von 10 Patienten beobachtet wurden, sind:
 Wundstellen/Geschwüre im Mund (Stomatitis)
 Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis)
 Fieber (Pyrexie)
 Niedrige Anzahl von Blutplättchen (Thrombozyten) [Zellen, die zur Blutgerinnung beitragen]
(Thrombozytopenie)
 Verstopfung (Obstipation)
 Schwellungen der Hände oder Füße (periphere Ödeme)
 Gelenkschmerzen (Arthralgien)
 Erkältung (Infektion der oberen Atemwege)
 Erbrechen
 Hautinfektion
 Lungenentzündung (Pneumonie)
 Kopfschmerzen
 Muskelkrämpfe (Muskelspasmen)
 Hoher Blutdruck (Hypertonie)
Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 von 100 Patienten beobachtet wurden, sind:
 Schwindel
 Harnwegsinfektion
 Nasenbluten
 Erhöhter Harnsäurespiegel im Blut (Hyperurikämie)
 Kleine rote oder violette Flecken, die durch Blutungen unter der Haut verursacht werden
(Petechien)
 Unregelmäßiger Herzschlag (Vorhofflimmern)
 Nicht-melanozytärer Hautkrebs
o Nicht-melonzytärer Hautkrebs vom Basalzell-Karzinom-Typ
o Nicht-melanozytärer Hautkrebs vom Plattenepithel-Karzinom-Typ
 Verschwommenes Sehen
 Anstieg der Anzahl weißer Blutzellen (Leukozytose)
 Niedrige Anzahl weißer Blutzellen mit Fieber (Febrile Neutropenie)
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
Hautrötungen
Anstieg der Lymphozyten-Anzahl (Lymphozytose)
Schwere Infektion im gesamten Körper (Sepsis)
Brüchige Nägel (Onychoklasie))
Entzündung innerhalb der Lunge dgie zu einer bleibenden Schädigung führen kann
(interstitielle Lungenerkrankung)
Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 von 1000 Patienten beobachtet wurden, sind:
 Ungewöhnliche Spiegel chemischer Blutwerte verursacht durch die Auflösung von
Tumorzellen welches zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion, abnormen Herzrhythmus oder
Anfällen führen (Tumorlyse Syndrom)
 Juckender Hautauschlag (Urticaria)
 Blutung zwischen den Hirnhäuten (subdurales Hämatom)
 Schwellung des Gesichtes, Lippen, Mundes, Zunge oder Schlund
 Hohe Zahl weißer Blutkörperchen die zur Verklumpung des Blutes und Blutungen führen
können (Leukostase-Syndrom)
 Schwerer Hautausschlag mit Blasenbildung und Abschälung der Haut, insbesondere um den
Mund, Nase, Augen und Genitalien (Stevens-Johnson-Syndrom)
 Leberversagen
Infektionen
Es können virale, bakterielle oder Pilzinfektionen unter der Behandlung mit Ibrutinib bei Ihnen
auftreten. Wenden Sie sich an Ihren Arzt, wenn Sie Fieber, Schüttelfrost, Schwäche,
Verwirrtheit, Schmerzen, Symptome von Erkältung, Grippe, Erschöpfung oder Kurzatmigkeit
haben, da dies Anzeichen oder Symptome einer möglichen Infektion sein können.
Eine seltene und meist tödlich verlaufende virale Erkrankung im Gehirn, die progressive
multifokale Leukenzephalopathie (PML), wurde bei Patienten berichtet, die mit Ibrutinib in
Kombination mit Rituximab behandelt wurden und bei Patienten, die zuvor mit Rituximab
behandelt wurden. Wenn Sie Symptome wie Schwäche, Lähmungen, Sehverlust und/oder
Sprechstörungen wahrnehmen sollten Sie unverzüglich Ihren Prüfarzt informieren.)
Nicht-melanozytärer Hautkrebs und andere Krebserkrankungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell-Karzinome und Plattenepithel-Karzinome der Haut)
wurden bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt wurden, mit höherer Häufigkeit beobachtet
und können in Zusammenhang mit der Einnahme von Ibrutinib stehen. Es wurden auch
andere Krebserkrankungen bei Patienten beobachtet, die mit Ibrutinib behandelt wurden.
Hierzu zählen solide Tumore und Blutkrebs. Der ursächliche Zusammenhang mit Ibrutinib ist
unbekannt. Sie sollten Ihren Prüfarzt informieren, wenn sich bei Ihnen während der Teilnahme
an der klinischen Prüfung ein neuer Krebs entwickelt.
Bluthochdruck (Hypertonie)
Bluthochdruck wurde häufig bei Patienten beobachtet, die mit Ibrutinib behandelt wurden.
Manchmal leiden Patienten mit Bluthochdruck unter Kopfschmerzen, Schwindel, Nervosität,
Schwitzen, Schlafstörungen, Gesichtsrötung oder Nasenbluten. In anderen Fällen haben die
Patienten keine dieser Nebenwirkungen und der Bluthochdruck bleibt unbemerkt. Nach Beginn
der Einnahme von Ibrutinib könnte Ihr Prüfarzt Ihren Blutdruck messen. Sie sollten Ihren
Prüfarzt unverzüglich informieren, wenn Sie eine der Nebenwirkungen bemerken, die darauf
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hinweisen können, dass Sie entweder Bluthochdruck entwickelt haben, oder aber dass sich Ihr
Bluthochdruck verschlimmert hat. Ihr Prüfarzt kann daraufhin, sofern Sie bereits
blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, die Dosis dieser Blutdrucksenker anpassen
und/oder Ihnen blutdrucksenkende Medikamente verordnen.
Leberversagen
Seltene Fälle von Leberversagen wurden bei Patienten beobachtet, die mit Ibrutinib behandelt
wurden. Symptome des Leberversagens umfassen Gelbfärbung der Augen und der Haut,
Juckreiz der Haut, dunkel verfärbter Urin, grau oder lehmfarbiger Stuhl, Verwirrung, Übelkeit,
Appetitlosigkeit, Müdigkeit oder Durchfall. Sie sollten Ihren Prüfarzt unverzüglich informieren,
wenn Sie irgendeines der genannten Symptome bei sich bemerken, das auf ein
Leberversagen hinweisen könnte.. Ihr Prüfarzt wird die weitere Diagnose und medizinische
Versorgung einleiten.
Interstitielle Lungenerkrankung
Interstitielle Lungenerkrankungen sind eine Gruppe von Lungenerkrankungen, bei denen sich
die Lungengewebe entzünden und Schaden nehmen können. Die interstitiellen
Lungenerkrankungen traten unabhängig von Infektionen (z.B. Bakterien, Viren,
Pilzerkrankungen) auf und wurden bei Patienten unter Ibrutinib-Behandlung beobachtet. Sie
sollten Ihren Prüfarzt unverzüglich informieren, wenn Sie Husten oder irgendwelche Anzeichen
neuer oder sich verschlechternder Atemwegsbeschwerden, wie zum Beispiel Kurzatmigkeit
oder Schwierigkeiten beim Atmen, haben.
Die Mehrzahl der oben aufgelisteten Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer ausgeprägt; es
sind jedoch auch schwere Nebenwirkungen aufgetreten. Einige Nebenwirkungen waren so
schwer, dass sie zum Absetzen des Prüfmedikaments, zur Änderung oder Verringerung der
Dosis, zur Krankenhausaufnahme, zu einer Behinderung und manchmal zum Tod geführt haben.
Kontaktieren Sie Ihren Studienarzt oder das medizinische Personal, wenn bei Ihnen eine der
genannten oder irgendeine andere Nebenwirkung auftritt, um medizinische Hilfe zu erhalten.
Risiken der Behandlung mit Venetoclax:
Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als ein von fünf Behandelten, also >20%):

Übelkeit

Durchfall

Verminderung einer bestimmten Untereinheit der weißen Blutkörperchen und damit
verbundene Infektgefährdung (Neutropenie)

Verminderung der roten Blutkörperchen (Anämie)
Sehr häufige Nebenwirkungen (mehr als ein von zehn Behandelten, also >10%):
 Infektionen der oberen Atemwegeverminderung der Blutplättchen
(Thrombozytopenie)
Häufige Nebenwirkungen (ein bis zehn von hundert Behandelten, also <10%):
 Fieber bei gleichzeitiger Verminderung einer bestimmten Untereinheit der weißen
Blutkörperchen (febrile Neutropenie)
 Harnwegsinfektionen
 Lungenentzündungen (durch Bakterien und Viren), Bronchitis, Infektionen der Atemwege, des
Nasen-Rachen-Raumes und Schlundes (Nasopharyngitis und Pharyngitis), Infektionen des
Mundes durch Herpesviren oder Candida-Pilze
 Veränderungen der Blutsalze: Erniedrigung des Kalziums (Hypocalcämie), Erhöhung des
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








Phosphats oder Kaliums (Hyperphosphatämie/Hyperkaliämie)
Erhöhung der Harnsäure im Blut (Hyperuricämie) Ansammlung von Blutsalzen und Säuren aus
absterbenden Tumorzellen im Blut (Tumorlyse-Syndrom (s.o.)), in einem Fall mit tödlichem
Ausgang
Grippe (Influenza)
Gürtelrose (Herpes zoster): oft schmerzhafter, streifenförmiger Hautausschlag mit Bläschen
durch Wiederauftreten einer Infektion mit dem Virus, das Windpocken verursacht
Blutvergiftung bei einer generalisierten Infektion, die potentiell lebensbedrohlich ist (Sepsis und
Bakteriämie)
Pilzinfektionen mit Candida, auch des Genitaltraktes
Weichteil-/Hautinfektion („Wundrose“, Erysipel)
Gelegentliche Nebenwirkungen (ein bis zehn von tausend Behandelten, also <1%):
Virusinfektionen, u.a. Magen-Darm-Infektion mit Norovirus
Durch einige der beschriebenen Nebenwirkungen kann es zu einer Beeinträchtigung der
Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung und/oder Führen von Maschinen kommen.
Sie sollten daher in solchen Fällen während der Therapietage nicht Auto oder andere Fahrzeuge
fahren, keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen bedienen und keine Arbeiten ohne sicheren
Halt ausführen.
Sonstige Risiken im Rahmen der Studienteilnahme:
Im Rahmen der Studienuntersuchungen werden einige Blutabnahmen notwendig sein, um Sie so
gut wie möglich, bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen und dem Therapieansprechen
überwachen zu können. Im Rahmen von Blutentnahmen kann es zu Schmerzen durch den
Einstich, Bluterguss, Nachblutungen und Infektionen an der Einstichstelle oder auch zu
Ohnmacht kommen; sehr selten können Gefäß- oder Nervenschäden entstehen, die in
Einzelfällen auch bestehen bleiben können. Im Rahmen der Infusion von Obinutuzumab kann es
ebenfalls zu Schmerzen an der Einstichstelle, Blutungen oder Gewebeschwellungen, aber auch zu
Venenreizungen oder sogar Gewebeschädigungen kommen, die sehr selten auch bestehen
bleiben können.
Gegebenenfalls wird vor oder nach Studienende eine Knochenmarkspunktion/-biopsie
durchgeführt, um eine Verschlechterung des Blutbildes genauer abzuklären oder zu kontrollieren,
wie gut Sie auf die Therapie angesprochen haben. Dies ist ein risikoarmes Routineverfahren
und wird meist nur mit einer lokalen Betäubung durchgeführt. Die Gewebeentnahme selbst ist
meistens schmerzarm, die Punktion bzw. das Einführen der großen Hohlnadel kann jedoch
schmerzhaft sein und Sie können in den Stunden und Tagen nach der Punktion, wenn die lokale
Betäubung nachlässt, an der Punktionsstelle Schmerzen haben. Trotz größter Sorgfalt kann es zu
Komplikationen kommen; selten treten Blutungen, Blutergüsse, Nachblutungen und Infektionen auf
(bei weniger als einer von 100 Punktionen). Sehr selten kommt es zu Verletzungen benachbarter
Organe, Nerven oder Weichteile (bei weniger als einer von 1000 Punktionen); die in sehr
seltenen Fällen einer Operation bedürfen. Durch die Gabe von Beruhigungs-, Schmerz- oder
Betäubungsmitteln kann es in seltenen Fällen zu Überempfindlichkeitsreaktion oder allergischen
Reaktion kommen. Über die genaue Durchführung dieser Untersuchung werden Sie noch einmal
gesondert von Ihrem behandelnden Arzt aufgeklärt.
Vor Studieneinschluss ist eine CT- (oder wenn dies nicht möglich ist eine MRT-) Untersuchung
notwendig, um die Lymphknotengröße und das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom festzustellen
und festzulegen, welche Sicherheitsvorkehrungen bei Therapiebeginn mit Venetoclax ergriffen
werden sollen. Zu Zyklus 15 ist zur Kontrolle des Therapieerfolgs nochmal eine CT-Untersuchung
notwendig. Da für diese Untersuchungen oft Kontrastmittel verwendet wird, kann es in seltenen
Fällen zu allergischen Reaktionen auf das Kontrastmittel kommen. Solche allergischen Reaktionen
können zu Juckreiz, Ausschlag oder in schweren Fällen auch Atembeschwerden und sogar
lebensbedrohlichen Kreislaufproblemen führen. Sofern Sie eine bekannte allergische Reaktion
auf Röntgen- Kontrastmittel haben, lassen Sie es bitte Ihren Arzt und Röntgenarzt wissen. Des
Weiteren kann es eventuell zu einer Schädigung der Nieren durch das Kontrastmittel kommen,
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insbesondere, wenn die Nierenfunktion bereits eingeschränkt ist. Durch die bei der Röntgen- oder
CT-Untersuchung verwendete Strahlung wird das Auftreten von bösartigen Zweittumoren begünstigt.
8. Welche anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt es außerhalb der Studie?
Außerhalb von klinischen Studien erhalten behandlungsbedürftige CLL-Patienten zumeist eine
Kombination aus einem oder mehreren Chemotherapeutika und einem Antikörper, der gezielt
gegen ein Merkmal der Zelloberfläche der CLL-Zellen gerichtet ist, wie z.B. Rituximab oder
Obinutuzumab. Ebenfalls seit 2014 zugelassen ist der BTK-Inhibitor Ibrutinib.
Die in der Erstlinientherapie eingesetzten Chemotherapien mit Fludarabin, Cyclophosphamid und
dem Antikörper Rituximab (sogenanntes FCR-Therapieschema) oder Bendamustin und Rituximab
(BR-Schema) bei körperlich fitten Patienten haben für Patienten mit Nachweis einer del(17p) ein
sehr eingeschränktes bis fehlendes Therapieansprechen gezeigt. Daher ist für diese Patienten
ein alternatives Therapiekonzept auch als Erstlinientherapie notwendig.
Sofern die CLL rezidiviert, also nach der Erstlinien- oder auch einer Folgetherapie wieder zurückgekehrt ist, werden abhängig von der krankheitsfreien Zeit, also der Zeit zwischen der letzten
Therapie und dem erneuten Eintreten einer Therapiebedürftigkeit, verschiedene Vorgehensweisen
gewählt. Sofern die krankheitsfreie Zeit ausreichend lang war (mindestens 2 bis 3 Jahre), kann die
vorangegangene Therapie wiederholt oder eine ähnliche Behandlung gewählt werden. Alternativ
kann eines der neueren kürzlich zugelassenen Medikamente Ibrutinib oder Idelalisib eingesetzt
werden. Wenn die letzte Therapie allerdings nicht ausreichend lange gewirkt hat oder wenn sich an
der CLL-Erkrankung etwas verändert hat, wie z.B. eine bestimmte Veränderung am Erbgut der
CLL-Zellen (Deletion 17p) nachweisbar ist, sollte ein anderes Therapieverfahren gewählt werden.
Auch hier sind die beiden neuen Medikamente Ibrutinib oder Idelalisib zugelassen. Bei körperlich
fitten Patienten kann in dieser Situation auch eine Stammzelltransplantation von einem Fremdoder Familienspender erwogen werden.
Da diese klinische Prüfung für verschiedene Patienten, wie z.B. körperlich fitte und unfitte
Patienten und Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen, geöffnet ist, existieren zahlreiche
unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten, die hier nicht alle ausführlich beschrieben werden
können. Ihr behandelnder Arzt wird Ihnen in Abhängigkeit von Ihrem bisherigen
Krankheitsverlauf, den Risikofaktoren der CLL und Ihren eventuellen Begleiterkrankungen die
entsprechenden Optionen außerhalb dieser klinischen Prüfung möglichen Therapieoptionen
erläutern.
9. Wer darf an dieser klinischen Prüfung nicht teilnehmen?
Vor Studienbeginn werden einige Untersuchungen durchgeführt, mit denen sichergestellt werden
soll, dass Sie kein erhöhtes Risiko für das Auftreten bestimmter Nebenwirkungen haben; so muss
beispielsweise eine ausreichende Nieren- und Leberfunktion vorhanden sein, es dürfen keine
behandlungsbedürftigen Krebserkrankungen oder Infektionen, insbesondere keine Hepatitis oder
HIV- Infektion vorliegen. Des Weiteren darf keine gleichzeitige Einnahme von sogenannten
CYP3A4- Inhibitoren/-Induktoren, dem Gerinnungshemmer Marcumar oder anderen neuen
Medikamenten (z.B. in klinischen Prüfungen) erfolgen.
Ebenfalls von einer Studienteilnahme ausgeschlossen sind schwangere und stillende Frauen, um
das (noch ungeborene) Kind nicht zu gefährden.
10. Entstehen für mich Kosten durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung? Erhalte
ich eine Aufwandsentschädigung?
Durch Ihre Teilnahme an dieser klinischen Prüfung entstehen für Sie keine zusätzlichen Kosten;
alle im Zusammenhang mit der Studie durchgeführten zusätzlichen Laboruntersuchungen in den
Zentrallaboren in Kiel, Köln und Ulm und die Kosten für die Studienmedikation werden durch
die Pharmafirmen Roche Pharma AG und Janssen-Cilag übernommen. Der Aufwand der übrigen
Untersuchungen entspricht in etwa dem, was außerhalb der klinischen Prüfung in der
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Routineversorgung erfolgen würde und wird von Ihrer Krankenversicherung bezahlt. Sie erhalten
für die Teilnahme an dieser Studie keine Vergütung oder Aufwandsentschädigung wie
Reisekostenerstattung.
11. Bin ich während der klinischen Prüfung versichert?
Das Universitätsklinikum Ulm und dessen an der Studie mitwirkenden Mitarbeiter (Studienleiter,
Prüfärzte, sonstiges Personal) ist haftpflichtversichert für den Fall, dass Sie durch unser Verschulden
einen Schaden erleiden.
Es besteht für Sie gemäß dem Arzneimittelgesetz eine Probanden-Versicherung (Vers.Nr.: 57 010315
30315). Der Versicherungsschutz erstreckt sich auf alle Gesundheitsschädigungen, die als Folge der
klinischen Prüfung während und im Zeitraum bis zu 5 Jahre nach Abschluss Ihrer Teilnahme eintreten.
Entsprechend den Allgemeinen Versicherungsbedingungen beträgt die Versicherungssumme
höchstens 500.000 Euro pro Person. Ersetzt wird ein finanzieller Nachteil; Schmerzensgeld wird nicht
gezahlt.
Nähere Details zum Versicherungsumfang können Sie den Allgemeinen Versicherungsbedingungen
entnehmen.
Der Versicherer ist: HDI-Gerling Versicherung AG Düsseldorf. Kontakt: Gregor Wirth, Am
Schönenkamp 45, 40599 Düsseldorf, Tel. +49 211 7482 291, Fax. +49 211 7482 465
Der Versicherungsschutz ist an folgende Bedingungen (Obliegenheiten) geknüpft (s. auch separate,
ausführliche Versicherungsbedingungen):
1. Halten Sie sich an die Anweisungen der/s Prüfärztin/Prüfarztes und ihrer/seiner
Mitarbeiterinnen/Mitarbeiter.
2. Während der Dauer der Studie dürfen Sie sich einer anderen medizinischen Behandlung nur nach
Rücksprache mit Ihrer/Ihrem behandelnden Prüfärztin/Prüfarzt unterziehen (ausgenommen davon sind
selbstverständlich Notfälle).
3. Eine Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen Prüfung eingetreten sein könnte, ist dem
Versicherer unverzüglich zu melden. Bitte informieren Sie auch zusätzlich Ihre/n behandelnde/n
Arzt/Ärztin.
4. Im möglichen Schadensfall sind alle zweckmäßigen Maßnahmen zu treffen, die der Aufklärung der
Ursache und des Umfangs des eingetretenen Schadens und der Minderung dieses Schadens dienen.
5. Im möglichen Schadensfall sind alle Ihre behandelnden Ärzte, Sozialversicherungsträger und
anderen Versicherer zu ermächtigen, dass sie dem Versicherer auf Verlangen Auskunft erteilen.
Für die Versicherung ist es auch relevant, dass nicht wissentlich Krankheiten, die den Einschluss in die
Studie beeinflussen könnten, bzw. Konsum und Missbrauch von Alkohol oder Drogen verschwiegen
werden dürfen. Alkohol und andere Drogen können in Verbindung mit Medikamenten unerwartete
Nebenwirkungen verursachen, so dass bei dieser klinischen Prüfung während der Therapiephase von
deren Genuss und Konsum abgesehen werden sollte.
Sie sind für die Dauer Ihrer Studienteilnahme versichert.
Wir möchten Sie darauf hinweisen, dass bei Ihrer Teilnahme an dieser klinischen Prüfung eine WegeUnfall-Versicherung (Vers.Nr.: 5701031503015/2330331302/1501) zu Ihren Gunsten abgeschlossen
wurde. Versichert sind Unfälle, die sich auf dem direkten Weg vom jeweiligen Wohnort zum
Untersuchungsort oder auf dem Rückweg ereignen. Der Versicherungsschutz entfällt, wenn die
normale Dauer des Weges verlängert bzw. der Weg selbst durch rein private Maßnahmen
unterbrochen wird.
Nähere Details zum Versicherungsumfang können Sie den Allgemeinen Versicherungsbedingungen
entnehmen. Der Versicherer ist: SV SparkassenVersicherung AG. Kontakt: Herr Tunsch, Bahnhofstr.
69, 65185 Wiesbaden, Tel. +49 611 178-2531, Fax. +49 611 178-2877).
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Ein Ausdruck der vollständigen Versicherungsbedingungen (Probandenversicherung sowie
Wegeunfallversicherung) wird Ihnen im Rahmen des Informationsgesprächs von Ihrer Ärztin/ Ihrem
Arzt ausgehändigt. Bitte lesen Sie die allgemeinen Versicherungsbedingungen durch, die wir Ihnen mit
dieser Information aushändigen.
12. Werden mir neue Erkenntnisse während der klinischen Prüfung mitgeteilt?
Sie werden über neue Erkenntnisse, die in Bezug auf diese klinische Prüfung bekannt werden und
die für Ihre Bereitschaft zur weiteren Teilnahme wesentlich sein können, informiert. Auf dieser Basis
können Sie dann Ihre Entscheidung zur weiteren Teilnahme an dieser klinischen Prüfung
überdenken.
13. Wer entscheidet, ob ich aus der klinischen Prüfung ausscheide?
Unter gewissen Umständen ist es auch möglich, dass der Prüfarzt oder der für die Durchführung
der Studie verantwortliche Sponsor der Studie (Uniklinik Ulm) entscheidet, Ihre Teilnahme an der
klinischen Prüfung vorzeitig zu beenden, ohne dass Sie auf die Entscheidung Einfluss haben. Die
Gründe hierfür können beispielsweise sein:
 Ihre weitere Teilnahme an der klinischen Prüfung ist ärztlich nicht mehr vertretbar, z.B. weil
es durch die Studienmedikamente zu schweren Nebenwirkungen kam
 es wird die gesamte klinische Prüfung abgebrochen.
Auch Sie selbst können jederzeit, auch ohne Angabe von Gründen, Ihre Teilnahme beenden, ohne
dass Ihnen dadurch Nachteile bei Ihrer medizinischen Betreuung entstehen. Ihr behandelnder Arzt
wird dann entscheiden, ob und wie die Behandlung fortgesetzt wird.
Sofern Sie sich dazu entschließen, vorzeitig aus der klinischen Prüfung auszuscheiden und auch,
wenn die Studie vorzeitig beendet wird, ist es für Ihre Sicherheit wichtig, dass eine abschließende
Kontrolluntersuchung erfolgt. Des Weiteren möchten wir Sie bitten, sich für
Verlaufsuntersuchungen zur Verfügung zu stellen, damit Sie weiter nachbeobachtet werden können.
14. Was geschieht mit meinen Daten?
Während der klinischen Prüfung werden medizinische Befunde und persönliche Informationen von
Ihnen erhoben und in der Prüfstelle nicht nur in Ihrer persönlichen Akte, sondern zusätzlich auch in
einem studienspezifischen Ordner und auf Beobachtungsbögen niedergeschrieben oder
elektronisch gespeichert. Die für die klinische Prüfung wichtigen Daten werden an den Sponsor
nur in pseudonymisierter Form weitergegeben. Das bedeutet, dass Ihr Name oder andere
Informationen, die Rückschlüsse auf Ihre Identität zulassen, nicht weitergegeben werden, sondern
stattdessen nur ein per Zufall generierter Nummern- und/oder Buchstabencode, verwendet wird.
Beim Sponsor werden die Daten gespeichert, ausgewertet und gegebenenfalls an Dritte (siehe
Seite 21/22 „Datenschutz“) weitergegeben. Die Veröffentlichung der Studienergebnisse erfolgt
selbstverständlich ebenfalls ohne Weitergabe der personenbezogenen Daten, d.h. es ist kein
Rückschluss auf Ihre Person möglich. Die Datenaufbewahrung und -speicherung erfolgt für
mindestens 10 Jahre nach Beendigung oder Abbruch der Studie, wie es die Vorschriften über
die klinische Prüfung von Arzneimitteln bestimmen.
Weitere Informationen zur Datenerhebung und -verwendung, sowie zu den Möglichkeiten eines
Widerrufs, entnehmen Sie bitte der Einwilligungserklärung, die im Anschluss an diese
Patienteninformation abgedruckt ist.
Die Daten sind gegen unbefugten Zugriff gesichert. Eine Entschlüsselung erfolgt nur unter den vom
Gesetz vorgeschriebenen Voraussetzungen.
Damit die Daten langfristig wissenschaftlich verwendet und ausgewertet werden können, ist eine
Aufbewahrung der Daten in Papierform und eine elektronische Speicherung auf lange Sicht
wünschenswert. Nur so können Daten über langfristige Studienziele, wie den Überlebensstatus
der Patienten oder Vorteile einer neuen Therapie gegenüber bislang verwendeten Therapien
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erlangt werden. Deshalb bitten wir Sie, Ihre pseudonymisierten Daten auf unbegrenzte Zeit
aufzubewahren und dauerhaft in der Datenbank speichern zu dürfen. Ihr Einverständnis zu dieser
über die Studiendauer hinaus gehenden Speicherung ist aber unabhängig von der
Studienteilnahme. Sie können jederzeit die Einwilligung zur langfirstigen Speicherung der Daten
wiederrufen. In diesem Fall wenden Sie sich bitte an Ihren behandelten Arzt.
15. Was geschieht mit meinen Blut- und Knochenmarksproben?
Im Rahmen der Studie werden Ihnen einige Blutproben sowie auch Knochenmark entnommen.
Normalerweise werden die Reste nach der Analyse verworfen. Die Reste der Blut- und
Knochenmarksproben, die in den Zentrallaboren in Kiel, Köln und Ulm untersucht werden, sollen
- sofern Sie dem zustimmen - für künftige Forschungsprojekte aufbewahrt werden, die zu einem
besseren Verständnis der Entstehung und des Verlaufs der CLL beitragen sollen. Hierüber
werden Sie mit dem angefügten Formular „Einwilligung zur langfristigen Speicherung von Daten
und zur Lagerung von Blut- und Knochenmarksproben“ gesondert informiert und um Ihr
Einverständnis gebeten. Die Abnahme von zusätzlichen Probenröhrchen (über das oben
beschriebene Ausmaß hinaus) ist nicht geplant, es handelt sich lediglich um Reste, die ansonsten
vernichtet werden. Wenn Sie nicht möchten, dass die Probenreste gelagert und für Forschung
verwendet werden, können Sie selbstverständlich trotzdem an der Studie teilnehmen; die Proben
werden dann nach den im Studienprotokoll definierten und für die Studien notwendigen Analysen
vernichtet. Selbstverständlich müssen Sie keine Gründe nennen, weshalb sie der Verwendung
widersprechen.
16. An wen wende ich mich bei weiteren Fragen?
Beratungsgespräche an der Prüfstelle
Sie haben stets die Gelegenheit zu weiteren Beratungsgesprächen mit dem auf Seite 1 genannten
oder einem anderen Prüfarzt.
Kontaktstelle bei der zuständigen Bundesoberbehörde
Bei dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte steht Ihnen außerdem eine
zuständige Kontaktstelle zur Verfügung, an die sich die Teilnehmer von klinischen Prüfungen,
ihre gesetzlichen Vertreter oder Bevollmächtigten wenden können. Bei schriftlichen Anfragen wird
um den Betreff „Klinische Prüfung“ gebeten:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Fachgebiet Klinische Prüfung / Inspektionen
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn
Telefon: 0228-207 – 4318 // Fax: 0228-207 – 4355
E-Mail: [email protected]
Bemerkungen:
........................................................................................................................................................
............................................................................................................................. ...........................
........................................................................................................................................................
............................................................................................................................. ...........................
............................................................................................................................. ...........................
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........................................................................................................................................................
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Einwilligungserklärung
Eine prospektive, offene multizentrische Phase-II-Studie zur Evaluation der Effektivität und
Sicherheit eines Therapieregimes aus Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax bei fitten oder
unfitten Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit
del(17p)/TP53 Mutation
Prüfplancode: CLL2-GIVe
EudraCT-Nummer: 2015-004606-41
.........................................................................................................................................................................
Name des Patienten in Druckbuchstaben
geb. am ...........................................................
Teilnehmer-Nr. ......................................................................
Ich bin in einem persönlichen Gespräch durch den Prüfarzt
.........................................................................................................................................................................
Name der Ärztin/des Arztes
ausführlich und verständlich über die Prüfmedikamente (Ibrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab),
sowie über Wesen, Bedeutung, Risiken und Tragweite der klinischen Prüfung aufgeklärt worden.
Ich habe darüber hinaus den Text der Patienteninformation sowie die hier nachfolgend abgedruckte
Datenschutzerklärung gelesen und verstanden. Ich hatte die Gelegenheit, mit dem Prüfarzt über die
Durchführung der klinischen Prüfung zu sprechen. Alle meine Fragen wurden zufriedenstellend
beantwortet und ich hatte ausreichend Zeit, mich zu entscheiden.
Mir ist bekannt, dass ich jederzeit und ohne Angabe von Gründen meine Einwilligung zur
Teilnahme an der Prüfung zurückziehen kann (mündlich oder schriftlich), ohne dass mir daraus
Nachteile für meine medizinische Betreuung entstehen.
Datenschutz:
Mir ist bekannt, dass bei dieser klinischen Prüfung personenbezogene Daten, insbesondere
medizinische Befunde über mich erhoben, gespeichert und ausgewertet werden sollen. Die
Verwendung der Daten erfolgt nach gesetzlichen Bestimmungen und setzt vor der Teilnahme
an der klinischen Prüfung folgende freiwillig abgegebene Einwilligungserklärung voraus, das
heißt ohne die nachfolgende Einwilligung kann ich nicht an der klinischen Prüfung teilnehmen.
1. Ich erkläre mich damit einverstanden, dass im Rahmen dieser klinischen Prüfung personenbezogene Daten, insbesondere Angaben über meine Gesundheit und meine ethnische Herkunft
über mich erhoben und in Papierform sowie auf elektronischen Datenträgern bei der
Deutschen CLL Studiengruppe in Köln aufgezeichnet werden. Diese Daten werden zur
Einsichtnahme durch die Überwachungsbehörde oder Beauftragte des Sponsors (Universität zu
Köln) zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der klinischen Prüfung
bereitgehalten. Soweit erforderlich, dürfen die erhobenen Daten pseudonymisiert (verschlüsselt)
weitergegeben werden:
a) an den Sponsor der Studie (Universität Ulm), eine von diesem beauftragte Stelle, sowie an
die Firma Roche Pharma AG und Janssen-Cilag zum
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Zwecke der wissenschaftlichen Auswertung
b) im Falle eines Antrags auf Zulassung eines der Medikamente: an den Antragsteller und die
für die Zulassung zuständige Behörde
c) im Falle unerwünschter Ereignisse der zu prüfenden Arzneimittel: an den Sponsor der
Studie, ggf. an die Firma Roche Pharma AG und Janssen-Cilag, an die jeweils zuständige EthikKommission und Bundesoberbehörde, sowie von dieser an die Europäische Datenbank.
2. Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, dass autorisierte und zur Verschwiegenheit
verpflichtete Beauftragte des Sponsors, sowie die zuständigen Überwachungsbehörden in
meine beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen Daten, insbesondere meine
Gesundheitsdaten, Einsicht nehmen, soweit dies für die Überprüfung der ordnungsgemäßen
Durchführung der Studie notwendig ist. Für diese Maßnahme entbinde ich den Prüfarzt von der
ärztlichen Schweigepflicht.
3. Ich bin darüber aufgeklärt worden, dass ich jederzeit die Teilnahme an der klinischen Prüfung
beenden kann. Die Einwilligung zur Erhebung und Verarbeitung meiner personenbezogenen
Daten, insbesondere der Angaben über meine Gesundheit, ist jedoch unwiderruflich. Ich weiß,
dass im Falle eines Widerrufs zur Teilnahme an der klinischen Prüfung die bis zu diesem Zeitpunkt gespeicherten Daten weiterhin verwendet werden dürfen, soweit dies erforderlich ist, um
a) Wirkungen des zu prüfenden Arzneimittels festzustellen,
b) sicherzustellen, dass meine schutzwürdigen Interessen nicht beeinträchtigt werden,
c) der Pflicht zur Vorlage vollständiger Zulassungsunterlagen zu genügen.
4. Ich erkläre mich damit einverstanden, dass meine Daten nach Beendigung oder Abbruch der
Prüfung mindestens zehn Jahre aufbewahrt werden, wie es die Vorschriften über die klinische
Prüfung von Arzneimitteln bestimmen. Danach werden meine personenbezogenen Daten gelöscht, soweit nicht gesetzliche oder satzungsmäßige Aufbewahrungsfristen entgegenstehen. Die
Einwilligung zur langfristigen Speicherung der Daten kann jederzeit wiederrufen werden.
5. Ich bin über folgende gesetzliche Regelung informiert: Falls ich meine Einwilligung, an der
Studie teilzunehmen, widerrufe, müssen alle Stellen, die meine personenbezogenen Daten,
insbesondere Gesundheitsdaten, gespeichert haben, unverzüglich prüfen, inwieweit die gespeicherten Daten für die in Nr. 3 a) bis c) genannten Zwecke noch erforderlich sind. Nicht mehr
benötigte Daten sind unverzüglich zu löschen.
6. Ich bin damit einverstanden, dass Gesundheitsdaten bei behandelnden Ärzten erhoben oder
eingesehen werden, soweit dies für die ordnungsgemäße Durchführung und Überwachung der
Studie notwendig ist, insoweit entbinde ich diese Ärzte von der Schweigepflicht.
7. Ich bin damit einverstanden, dass mein Hausarzt
.....................................................................................................................................................................................
Name
über meine Teilnahme an der klinischen Prüfung informiert wird (falls nicht gewünscht, bitte
streichen).
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Ich erkläre mich bereit, an der oben genannten klinischen Prüfung freiwillig teilzunehmen.
Ich bin damit einverstanden, dass vor Beginn der Behandlung ein HIV-Test durchgeführt wird.
Über die Patientenversicherung gemäß Arzneimittelgesetz § 40 (3) und meine Obliegenheiten
wurde ich informiert. Ich weiß, dass ich eine Gesundheitsschädigung, die als Folge der klinischen
Prüfung eingetreten sein könnte, unverzüglich der HDI-Gerling Versicherung AG mitteilen muss.
Falls ich eine der gemäß den Versicherungsbedingungen zu erfüllenden Obliegenheiten
vorsätzlich oder grob fahrlässig verletze, kann dies zum Verlust des Versicherungsschutzes
führen. Ich wurde darüber in Kenntnis gesetzt, dass eine Wegeunfallversicherung besteht. Eine
Kopie
dieser
Patienteninformation
und
Einwilligungserklärung
sowie
des
Übereignungsvertrages,
die
Versicherungsbestätigung
und
die
allgemeinen
Versicherungsbedingungen für klinische Prüfungen von Arzneimitteln habe ich erhalten.
Inhalt, Vorgehensweise, Risiken und Ziele wurden mir ausreichend erklärt. Ich hatte Gelegenheit
Fragen zu stellen und habe hierauf Antwort erhalten. Ich hatte ausreichend Zeit, mich für oder
gegen die Teilnahme am Projekt zu entscheiden
□ Ich bin damit einverstanden, dass meine Daten langfristig auch über die Dauer von 10 Jahren
nach Studienabschluss, gespeichert werden.
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Name des Patienten in Druckbuchstaben (vom Patienten eigenhändig auszufüllen)
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Datum (eigenhändig)
Unterschrift des Patienten
Ich versichere hiermit, die/den o.g. Patientin/Patienten über Wesen, Zweck sowie
vorhersehbare Auswirkungen dieses Übereignungsvertrages aufgeklärt zu haben. Sie/Er
hat durch Unterschrift einer freiwilligen Teilnahme zugestimmt.
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Name des Prüfarztes/der Prüfärztin in Druckbuchstaben (vom Prüfarzt/ärztin eigenhändig auszufüllen)
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Datum (eigenhändig)
Unterschrift des aufklärenden Prüfarztes/der Prüfärztin
EUDRACT-Nr. 2015-004606-41
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Universitätsklinikum Ulm
Universitätsklinikum – Zentrum für Innere Medizin, D-89070 Ulm
Klinik für Innere Medizin III
Hämatologie, Onkologie,
Palliativmedizin,
Rheumatologie und
Infektionskrankheiten,
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. H. Döhner
Albert-Einstein-Allee 23, D-89081 Ulm
Telefonzentrale: 0731/5000
http://www.uni-ulm.de/onkologie
Terminvereinbarung:
Spezialambulanzen: 0731/500-44032
Tagesklinik/MOT: 0731/500-45670
Übereignungsvertrag
Dieser Übereignungsvertrag betrifft Patientenproben, die im Rahmen der multizentrischen
Therapiestudien der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) entnommen werden.
Zwischen der Universität Ulm, handelnd für die Klinik für Innere Medizin III, vertreten durch
Herrn/Frau Dr. med. ______________________________________________________________
und____________________________________________________________ (Patient/Patientin)
wird folgendes vereinbart:
Frau/Herr _________________________________________ (Name des Patienten/der Patientin)
wird der Universität Ulm das Eigentum an folgendem Körpermaterial unentgeltlich übertragen:
Bei der Einschlussuntersuchung:
- Blutprobe (ca. 100 ml)
Bei den Verlaufsuntersuchungen: (Die Abstände der Probenentnahmen betragen während der
Hauptbehandlungszeit 4 Wochen, nach einem halben Jahr ca. 3 Monate. Dieser Abstand und
die Entnahmemenge können u.a. abhängig vom klinischen Verlauf der Erkrankung sein)
jeweils:
- Blutprobe (ca. 25-50 ml)
- Knochenmarkprobe (einmalig, ca. 5 ml)
1. Die o.g. Patientenproben werden zur Untersuchung und Anlage von Tumorzell- bzw.
Serumbanken an die zentralen Labors der DCLLSG in Köln, Kiel, und Ulm versandt. An diesen
Proben werden Untersuchungen von Serumparametern, zu erworbenen Veränderungen von
genetischen Merkmalen an den Tumorzellen (Tumorgenetik) sowie Eiweißmolekülen (Proteinen)
im Rahmen des studienbegleitenden wissenschaftlichen Programms durchgeführt. Diese
Forschung wird unter Umständen in Zusammenarbeit mit Industriepartnern durchgeführt. Es
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gehen jedoch keine Proben in das Eigentum der industriellen Partner über. Die o.g.
Patientenproben können von den zentralen Forschungslabors der DCLLSG zu wissenschaftlichen
Untersuchungen gemeinsam genutzt werden.
2. Informationen zu Ihrer Person werden nur in pseudonymisierter Form gespeichert, das
bedeutet, dass Ihre persönlichen Daten (z.B. Name, Geburtsdatum) in einem Code
verschlüsselt werden, so dass ein Rückschluss auf Ihre Person nicht möglich ist.
3. Für Forschungsergebnisse, welche aus den o.g. Analysen entstehen, wird die Universität,
soweit rechtlich möglich, Schutzrechte begründen und industriellen Kooperationspartnern
hieran Nutzungsrechte einräumen.
4. Sie haben jederzeit - auch nachträglich - das Recht, Ihr Einverständnis zu widerrufen und
den Übereignungsvertrag ganz oder teilweise zu kündigen. Hieraus werden für Sie keine
Nachteile entstehen. Die asservierten Körpermaterialien werden in diesem Fall vernichtet.
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Ort, Datum
Name
Unterschrift des Patienten/der Patientin
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Ort, Datum
Name
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Unterschrift der/des aufklärenden Ärztin/Arztes
Mit der EDV-mäßigen Speicherung und Verarbeitung der von mir im Rahmen des oben
genannten Vertrages erhobenen Daten bin ich einverstanden.
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Ort, Datum
EUDRACT-Nr. 2015-004606-41
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Unterschrift der Patientin / des Patienten
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Glossar
Antikörper
Eiweißstoff, der normalerweise an einen körperfremden Stoff (z.B.
Bakterien) bindet und für den Abbau durch das Immunsystem markiert. Als Medikament eingesetzt werden Antikörper, die gegen
Oberflächenmerkmale von bösartigen Zellen (CD20-Molekül der
CLL-Zellen) gerichtet sind, wie z.B. das seit längerem eingesetzte
Rituximab und das neuere Obinutuzumab.
Cytokine-Release-Syndrom Durch Freisetzung von Botenstoffen aus den CLL-Zellen bedingte
Beschwerden, die einem schweren Infekt oder einer allergischen
Reaktion ähneln: Fieber, Schüttelfrost, Kopf- und Gliederschmerzen,
Hautausschlag/-juckreiz, selten auch mit Kreislaufproblemen,
Schwindel oder Atemnot.
Erhaltungstherapie
(engl. Maintenance) dritte Therapiephase, in der die Behandlung mit
Ibrutinib täglich fortgesetzt wird um das Therapieansprechen nach
Induktions- und Konsolidierungstherapie weiter zu verbessern.
Induktionstherapie
Erste
Therapiephase,
in
der
ein
möglichst
gutes
Therapieansprechen erzielt werden soll durch die Gabe des
Antikörpers Obinutuzumab und dauerhafte Einnahme von
Venetoclax und Ibrutinib.
Infusion
Tropfenweises Einfließen von Flüssigkeit in den Körper, zumeist
über eine Vene, also ein nicht pulsierendes Blutgefäß, die Infusion
von Blut oder Blutprodukten wird als Transfusion bezeichnet.
Maintenance-Therapie
= Erhaltungstherapie (siehe dort)
MRD
= minimal residual disease (dt.: minimale Resterkrankung), dient
dem Nachweis vereinzelter nach Therapie übrig gebliebener CLLZellen in Blut oder Knochenmark
Konsolidierungsstherapie
Zweite Therapiephase mit Fortführung der Medikamente Ibrutinib
und Venetoclax für sechs Zyklen
Staging
Erhebung des Befalls mit CLL-Zellen in Lymphknoten, Leber, Milz,
Blut/Knochenmark; erfolgt durch eine Blutentnahme und
körperliche Untersuchung, sowie zu Zyklus 15 zusätzlich durch CTUntersuchung und Knochenmarkspunktion. Wird vor Studienbeginn
durchgeführt und während und nach der Therapie alle 3 Zyklen, um
das Therapieansprechen zu beurteilen.
Tumorlyse-Syndrom
Durch ein sehr rasches Absterben der CLL-Zellen bedingte
Veränderungen der Blutsalze mit u.a. Gefahr von Herzrhythmusstörungen, Schädigung der Nierenfunktion und Krampfanfällen.
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Behandlungsplan CLL2-GIVe-Studie
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