WTZ-Journal 3/2013

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03•2013
ISSN 1869-5892 | 4,- €
www.wtz-essen.de
journal
Journal des Westdeutschen Tumorzentrums
WTZ Essen
Prof. Dr. med. Martin Schuler bei der
Eröffnung zur ASCO-Info-Veranstaltung
in der Philharmonie Essen
Die ASCO-Jahrestagung 2013 im Rückblick
4
7
9
11
12
14
19
Thoraxonkologie
Mammakarzinom
Sarkome
Fortgeschrittenes Zervixkarzinom
Neuroonkologie
Gastrointestinale Tumoren
Urogenitale Tumoren
und Kopf-Hals-Tumoren
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Oraler Tyrosinkinase-Hemmer
Erstlinien-Therapie
stlinien
n-Therapie fü
für Patienten
ten mit
geschritt
ittenem Nie
arzinom
m
fortgeschrittenem
Nierenzellkarzinom
COMPARZ#–Studie jetzt publiziert!
N Engl J Med 2013; 369: 722-31.1
Zweitlinien
Zweitlinien-Therapie
nien-The pie für Patienten
mit ausge
sgewäh en Subtypen eines
ausgewählten
fortgesc
chrittene Weichteilsarkoms*
eichteilsarkoms*
fortgeschrittenen
*(Auss der Zulassungss
Zulassungsstudie
ssungsstud ausgeschlossen
eschlossen waren adipozytische
Sarkome, GISTT und vers
Sarko
verschiedene
v
hiedene seltene Subtypen, s. Fachinformation)
#COMParing the efficacy, sAfety and toleRability of paZopanib vs. Sunitinib
Weitere Informationen über das Arzneimittel:
Dosierung und Art der Anwendung: 800 mg einmal täglich. Dosisanpassungen und weitere Informationen siehe Fachinformation. Pazopanib sollte auf nüchternen Magen, entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei
Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Votrient® Filmtabletten müssen unzerkaut eingenommen und dürfen nicht zerbrochen oder zerkleinert werden. Weitere Warnhinweise laut Fachinformation: Leberschädigung, Hypertonie,
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), Kardiale Dysfunktion, Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung und Torsade de Pointes, Arterielle oder venöse thrombotische
Ereignisse, Thrombotische Mikroangiopathie, Hämorrhagische Ereignisse, Gastrointestinale Perforationen und Fisteln, Hypothyreose, Proteinurie, Pneumothorax, Infektionen. VEGF-Inhibitoren können Wundheilungsstörungen auslösen.
Nicht bei Kindern unter 2 Jahren und nicht in Kombination mit Pemetrexed oder Lapatinib einsetzen. Informationen zu Schwangerschaft und zu Wechselwirkungen siehe Fachinformation. Weitere Informationen siehe Fachinformation.
Nebenwirkungsmeldungen richten Sie bitte ggf. an die GSK-Hotline: 0800-1223355
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Votrient® 200 mg/400 mg Filmtabletten
Wirkstoff: Pazopanib. Zusammensetzung: Jede 200 mg Filmtablette enthält 200 mg Pazopanib, jede 400 mg Filmtablette enthält 400 mg Pazopanib (als Pazopanibhydrochlorid) entspr. 200 bzw. 400 mg Pazopanib. Sonst.
Best.: Magnesiumstearat, Mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hypromellose, Macrogol 400, Polysorbat 80, Titandioxid (E171), bei 200 mg Tabletten zusätzlich Eisen(III)-oxid (E172).
Anwendungsgebiete: Fortgeschrittenes/metastasiertes Nierenzellkarzinom und ausgewählte Subtypen eines fortgeschrittenen Weichteilsarkoms (s. Fachinformation). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen
der sonstigen Bestandteile. Nicht empfohlen für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Bluthochdruck, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen, Magenschmerzen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust,
Geschmacksstörungen oder -verlust, Entzündungen im Mund, Kopfschmerzen, Kraftlosigkeit, Fatigue, Farbveränderungen der Haare, ungewöhnlicher Haarausfall oder Ausdünnung der Haare, Verlust von Hautpigment, Hautausschlag,
Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Anstieg von Leberenzymen, Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie. Häufig: Verdauungsstörungen, Blähbauch, Blähungen, Nasenbluten, Mundtrockenheit, Zahnfleischinfektion,
Schwäche-und Müdigkeitsgefühl, abnormale Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Thromboembolie, Herzattacken, Herzversagen, Blutungen im Mund, Mastdarm oder in der Lunge, Schwindel, verschwommenes Sehen, Hitzewallungen,
Ödeme, Periphere sensorische Neuropathie, Hauterkrankungen, Hautrötung, Juckreiz, trockene Haut, Parästhesie, Kältegefühl mit Schüttelfrost, übermäßiges Schwitzen, Flüssigkeitsmangel, Muskel-, Gelenks-, Sehnen- oder Brustschmerzen,
Muskelkrämpfe, Tumorschmerzen, Heiserkeit, Kurzatmigkeit, Husten, Bluthusten, Schluckauf, Pneumothorax, Unterfunktion der Schilddrüse, Leberfunktionsstörung, Hepatotoxizität, Proteinurie, Erhöhung von Bilirubin, Lipase, Kreatinin,
sonstige Laborwertveränderungen. Gelegentlich: Schlaganfall, Mini-Schlaganfall, Herzinfarkt, Herzfunktionsstörung, Lungenembolie, schwere Blutungen im Verdauungssystem (wie Magen, Speiseröhre und Darm) oder in den Nieren,
der Vagina oder im Gehirn, QT-Verlängerung, Bradykardie, Magen- oder Darmperforation, Darmfisteln, starke oder unregelmäßige Monatsblutung, hypertensive Krise, Pankreatitis, Hepatitis, Leberschädigung oder -versagen, Gelbsucht,
Bauchfellentzündung, Geschwüre im Mund, Schnupfen, schwarze, teerartige Stühle, Blut im Stuhl, entzündliche oder juckende Hautausschläge, häufiger Stuhlgang, Photosensibilisierung, verringerte Empfindung oder Sensitivität, besonders
der Haut, Infektionen, mit oder ohne Neutropenie, Hypokalzämie, Hypomagnesiämie, sonstige Laborwertveränderungen. Selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)/Reversibles posteriores LeukoenzephalopathieSyndrom (RPLS), thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom). Verschreibungspflichtig. Stand: Juli 2013 GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG,
80700 München.
08/2013
1. Motzer, J.R. et al. 2013 N Engl J Med 2013; 369: 722-31.
8/30/2013 3:03:37 PM
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editorial
Liebe Leserin,
lieber Leser,
3
ASCO-Jahrestagung 2013
ein kompaktes Heft voller Fortbildungsthemen, das bieten wir Ihnen mit
4
Thoraxonkologie
Dr. med. Wilfried E. E. Eberhardt
7
Mammakarzinom
Dr. med. Anja Welt
9
Sarkome
Priv.-Doz. Dr. med. Sebastian Bauer
11
Fortgeschrittenes Zervixkarzinom
Priv.-Doz. Dr. med. Martin Heubner
12
Neuroonkologie
Dr. med. Jörg Hense
14
Gastrointestinale Tumoren I
Ösophagus-, Magen- und Pankreaskarzinome
Dr. med. Mareike Tometten
14
Gastrointestinale Tumoren II
Kolorektale Karzinome
Dr. med. Stefan Kasper
19
Urogenitale Tumoren und Kopf-HalsTumoren
Dr. med. Thomas Gauler
23
Behandlungsprogramme
im Überblick
23
Impressum
der nun vorliegenden Herbst-Ausgabe des WTZ-Journals. Ärzte der Inneren
Klinik (Tumorforschung) dokumentieren hier ihre Vorträge, die sie anlässlich
der Post-ASCO-Veranstaltung im Juni dieses Jahres gehalten haben. Nutzen
Sie die Gelegenheit, die Ergebnisse dieses für onkologisch tätige Ärzte international wichtigsten Kongresses noch einmal nachzulesen.
Selbstverständlich hat sich im WTZ auch sonst eine Menge getan. Eine der
erfreulichsten Neuigkeiten ist sicher, dass das Westdeutsche Protonentherapiezentrum, kurz WPE, Ende Mai mit der Behandlung von Patienten begonnen hat. In einem sehr sorgfältig geplanten, qualitätsgesicherten Prozess
wird das Zentrum in den nächsten vier bis fünf Jahren zum Vollbetrieb geführt. In der Dezember-Ausgabe des WTZ-Journals wird dazu ein spannendes
Interview mit der ärztlichen Leiterin, Frau Professorin Beate Timmermann,
erscheinen.
Auch zwei andere Ereignisse werden wir aus Platzgründen erst in Form einer
Nachlese im nächsten Heft würdigen können: Die Stiftung Universitätsmedizin hat Anfang Oktober im Rahmen des ersten Medizinpreises neun
Projekte ausgezeichnet – zwei davon aus dem Bereich des WTZ –, und die
Medizinische Fakultät feierte ihr fünfzigjähriges Bestehen.
Nun aber hoffen wir, dass das Konzept eines kompakten Fortbildungsheftes
bei Ihnen Anklang findet. Gern können Sie mit den einzelnen Autoren oder
mit der Redaktion ([email protected]) direkt Kontakt aufnehmen. Wir
sind gespannt auf Ihre Rückmeldung.
Ihre
8/30/2013 3:03:37 PM
Dirk Schadendorf
Andreas Hüttmann
Geschäftsführender
Direktor des WTZ
Redaktionsleiter des WTZ-Journals
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3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Jahrestagung
ASCO 2013
Vo r s t e l l u n g a u s g e w ä h l t e r P r ä s e n t a t i o n e n i n d e r E s s e n e r P h i l h a r m o n i e
Thoraxonkologie
Bereits zum fünften Mal hatte das Westdeutsche
Tumorzentrum Essen (WTZ) onkologisch tätige
Dr. med. Wilfried Ernst Erich Eberhardt,
Innere Klinik (Tumorforschung) des
Universitätsklinikums Essen
Ärzte aus der Region Rhein-Ruhr in die Essener Philharmonie eingeladen, um ausgewählte Präsentationen der Jahrestagung 2013 der American Society of
Oncology (ASCO) vorzustellen und zu bewerten.
Am zweiten Mittwoch im Juni, also gut eine Woche
nach Endes der ASCO-Jahrestagung, konnte
Professor Dr. Martin Schuler, Direktor der Inneren
Im Bereich der Thoraxonkologie gab
es in diesem Jahr wieder zwei große
Vortragssessions, ein Clinical Science Symposium, zwei Poster
Discussion Sessions und die typische große Poster-Session. Insgesamt wurden hierin mehr als 160 Abstracts für frühe und
lokal-fortgeschrittene Erkrankung NSCLC und SCLC einerseits
und metastasiertes NSCLC andererseits vorgestellt. Neben der
multimodalen Therapie im Stadium III lag wie erwartet ein wesentlicher Fokus wieder bei neuen, molekular gezielten Medikamenten für Adenokarzinome.
Klinik am Universitätsklinikum Essen und Gastgeber
der Veranstaltung, mehr als 100 Teilnehmer
begrüßen, die sich über praxisrelevante Fortschritte
in der Onkologie informierten.
Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom
Präoperative Radiotherapie nach neoadjuvanter Chemotherapie
Eine präoperative Strahlentherapie nach neoadjuvanter Chemotherapie im Stadium IIIA/N2 bringt dieser Studie zufolge keine
Vorteile hinsichtlich ereignisfreiem und Gesamt-Überleben [1].
In einer prospektiv randomisierten Vergleichsstudie untersuchte
die Schweizer Arbeitsgruppe SAKK [1] bei NSCLC-Patienten im
Stadium IIIA (N2), inwieweit eine zusätzliche präoperative Strah-
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3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Randomisierung
lentherapie nach einer neoadjuvanten Chemotherapie (Cisplatin
100 mg/m2 und Docetaxel 85 mg/m2 d1, q3w) die lokale Tumorkontrolle, das Gesamtüberleben oder das ereignisfreie Überleben
verbessern kann (Abb. 1). Das ernüchternde Ergebnis: Weder das
ereignisfreie Überleben noch das Gesamtüberleben werden verbessert (Abb. 2). Leider sind in dieser Studie nur etwa 200 Patienten
randomisiert worden, und die Aussagekraft ist damit nicht überragend.
Arm A mit RT
Arm B ohne RT
Chemotherapie
Chemotherapie
3 Wochen
5
Strahlentherapie
44 Gy in 22 Fraktionen
innerhalb von 3 Wochen
3-4 Wochen
Die zusätzliche präoperative Radiotherapie hat für einen
Großteil der Patienten offenbar keinen Benefit gebracht.
Leider gibt es in der Studie Imbalancen zwischen den
objektiven Remissionsraten auf alleinige Chemotherapie
in beiden Armen, was für eine Imbalance in der Patientenpopulation in den beiden Armen spricht.
Im Arm mit alleiniger präoperativer Chemotherapie
sind geringere R0-Resektionsraten und häufiger R1- und
R2-Resektionen beobachtet worden. Wegen der geringen
Zahl an Studienpatienten ist es nicht möglich, Subgruppen zu identifizieren, die von dem einen oder anderen Vorgehen hätten profitieren können.
Operation
Operation
Abbildung 1: Design der SAKK-Studie. Modifziert nach [1]
1
Ereignisfreies Überleben
Fazit
3-4 Wochen
0,8
0,6
Chemo/RT/Operation
Chemo/RT/Operatio
0,4
0,2
Ch
/O
ti
Chemo/Operation
0
0
Sequenzielle Chemo- und Strahlentherapie allein oder
mit zwischengeschalteter Operation?
24
48
72
96
120
Monate
Abbildung 2: Ereignisfreies Überleben in der SAKK-Studie. Modifiziert nach [1].
Bestimmte Subgruppen profitieren von der Operation. Allerdings
entspricht das Design der sehr langsam rekrutierenden Studie
nicht mehr dem heutigen Therapiestandard [2].
Die Nordic Thoracic Oncology Group hat in einer sehr langsam
rekrutierenden Studie geprüft, inwieweit NSCLC-Patienten im
Stadium IIIA (N2) profitieren, wenn zwischen die sequenziell
verabreichte Chemo- und Strahlentherapie eine Operation eingeschoben wird [2]. Die Patienten erhalten in Arm B 3 Zyklen
Carboplatin AUC 6 plus Paclitaxel 225 mg/m2 alle 3 Wochen und
nachfolgend eine definitive Radiotherapie mit insgesamt 60 Gy
oder 61,2 Gy. Im Arm A wird den Patienten der Tumor nach der
Chemotherapie reseziert, es folgt die Bestrahlung, wobei Chemotherapie und Bestrahlung sich zwischen den Armen nicht
unterscheiden.
Das Ergebnis: Die Operation verlängert das Überleben in der Intent-to-treat-Population nicht signifikant. Die Subgruppe der
Patienten mit Adenokarzinomen und auch Patienten im Stadium
T1N2 profitieren dagegen eindeutig von der Operation.
Fazit
Im Verlauf der langen Rekrutierungsphase dieser Studie
wurde die simultane Radio-/Chemotherapie als Behandlungsstandard im Stadium IIIA etabliert. Aus diesem
Grund wurde diese Studie vorzeitig beendet. Auf die heutige Therapiesituation ist das Ergebnis nur bedingt übertragbar. Andererseits ergänzen diese Befunde besonders
die häufig als uneindeutig bezeichneten Ergebnisse aus
der Nordamerikanischen Intergroup-Studie 0139 [3].
L-BLP25-Krebs-Immuntherapie bei nicht resektablem
NSCLC Stadium III
Die Erhaltungstherapie mit L-BLP25 konnte insgesamt das Überleben der Studienpatienten nicht verlängern. Profitiert haben diejenigen Teilnehmer, die sich simultan einer Radiochemotherapie
unterzogen [4].
Als eher frustrierend wurden die Ergebnisse der ersten PhaseIII-Studie mit gegen MUC1-Antigen gerichteter Immuntherapie
im Stadium III eingeschätzt [4]. Von Januar 2007 bis November
2011 wurden in die Studie 1.513 Patienten mit inoperablem NSCLC
im Stadium III eingeschlossen. Das mittlere Gesamtüberleben
betrug bei Patienten in der experimentellen Gruppe 25,6 Monate,
in der Placebogruppe 22,3 Monate (p=0,123). Das primäre Studienziel wurde damit nicht erreicht.
In einer Subgruppen-Analyse mit Patienten, die sich simultan
einer Radiochemotherapie unterzogen, zeigte sich dagegen ein
Überlebensvorteil. Die so behandelten Patienten überlebten
median 30,8 Monate, Patienten in der Placebogruppe dagegen
median lediglich 20,6 Monate (p=0,016).
Fazit
Ob dieses ernüchternde Ergebnis dazu führt, dass die
Substanz für die Behandlung von Patienten mit NSCLC
weiterentwickelt wird, bleibt unklar.
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Intensivierung der Strahlendosis bei lokal fortgeschrittenem NSCLC
Jeff Bradley berichtete für seine Kollegen von der Radiation
Therapy Oncology Group (RTOG) über die Phase-III-Studie zur
Dosisintensivierung der Strahlentherapie bei Patienten mit lokal
fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im
Stadium III [5]. Untersucht wurden die Effekte der Standarddosis
(60 Gy) und der Hochdosis (74 Gy) bei begleitender Chemotherapie
mit Paclitaxel und Carboplatin sowie ein möglicher SensitizerEffekt durch Cetuximab in einem vierarmigen Design (Tab. 1).
Geamtüberleben (%)
Bradley präsentierte in Chicago die Ergebnisse in Bezug auf die
beiden Strahlentherapie-Dosen. Das überraschende Ergebnis:
Die höhere Dosis führ zu einem deutlich verkürzten Gesamtüberleben und zu einer signifikanten Erhöhung der lokalen Progressionsrate (Abb. 3).
100
18-Monate-Überlebensrate
18-Monate-Überlebensrat
80
66,9%
%
Standard-RT (60Gy)
Hochdosis-RT (74 Gy)
60
53,9%
53 9%
%
40
Therapie
Konsolidierende Therapie
A
Carboplatin plus Paclitaxel
RT bis 60 Gy, 5 x pro Woche,
6 Wochen lang
Konsolidierende
Chemotherapie
B
Carboplatin plus Paclitaxel
RT bis 74 Gy, 5 x pro Woche,
7,5 Wochen lang
Konsolidierende
Chemotherapie
C
Carboplatin plus Paclitaxel
und Cetuximab
RT bis 60 Gy, 5 x pro Woche,
6 Wochen lang
Konsolidierende
Chemotherapie plus
Cetuximab
D
Carboplatin plus Paclitaxel
und Cetuximab
RT bis 74 Gy, 5 x pro Woche,
7,5 Wochen lang
Konsolidierende
Chemotherapie plus
Cetuximab
Tabelle 1: Design der RTOG-Studie zur Intensivierung der Strahlendosis bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC im Stadium
III. Modifiziert nach [5].
Fazit
Wegen der schlechten Ergebnisse sind die HochdosisArme mittlerweile geschlossen worden. Strahlenbiologisch sind die Ergebnisse völlig unverständlich. Die
höhere Strahlendosis führte den Untersuchern zufolge
zu einer „geringeren lokalen Kontrolle im Primärtumor“.
Möglicherweise hat sozusagen eine Toxizitäten-Interaktion zwischen der Hochdosis-RTx und Cetuximab stattgefunden – allerdings wird man diese Hypothese nur
noch anhand des Standarddosis-Arms überprüfen können.
20
p=0,0007
0
0
3
6
9
12
15
Monate nach Randomisierung
100
Lokale Progressionsrate (%)
6
Die Intensivierung der Strahlentherapiedosis von 60 auf 74 Gy
bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC im Stadium III
erhöht die lokale Progressionsrate und verkürzt das Gesamtüberleben [5]. Möglicherweise stecken dahinter Interaktionen mit Cetuximab.
Arm
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
18
18-Monate Lokale Progressionsrate
80
Standard-RT (60Gy)
Hochdosis-RT (74 Gy)
60
40
34,3%
20
p=0,0319
25,1%
%
0
0
3
6
15
9
12
Monate nach Randomisierung
18
Abbildung 3: Überlebens- und lokale Progressionsraten in Bezug
auf die beiden Strahlentherapiedosen. Die Hochdosis-Strahlentherapie verkürzt das Überleben und erhöht die Progressionsrate
signifikant. Modifiziert nach [5].
Nintendanib, Dabrafenib, ALK-Inhibitor beim metastasierten NSCLC
Nintendanib könnte unsere therapeutischen Optionen deutlich
erweitern [6], Dabrafenib [7] und der ALK-Inhibitor LDK378 [8] erweisen sich als vielversprechend, und der Benefit einer molekular-gezielten Behandlung ist belegt.
Zum ersten Mal konnte für einen Multikinase-Inhibitor in der
Zweitlinientherapie des metastasierten NSCLC ein klinisch relevantes Ergebnis gezeigt werden [6]. Nintendanib verlängert
in Kombination mit Docetaxel das progressionsfreie Überleben
signifikant um 0,7 Monate, und zwar unabhängig von der Histologie. Patienten mit Adenokarzinom haben darüber hinaus
einen signifikanten Vorteil im Hinblick auf das Gesamtüberleben
in der Größenordnung von 2,3 Monaten. Die Nebenwirkungen
der Behandlung waren beherrschbar. Die Daten sind überzeugend
und könnten unsere therapeutischen Optionen künftig deutlich
erweitern.
Als neuer, gezielt wirksamer Wirkstoff wurde der BRAF-Inhibitor
Dabrafenib bei Patienten mit metastasiertem NSCLC und nachgewiesener BRAF-V600E-Mutation im Rahmen einer Phase-IIStudie getestet [7]. Mit einer Ansprechrate von 54% und einer
Ansprechdauer von bisher 49 Wochen bei vergleichsweise guter
Verträglichkeit sind die Ergebnisse überzeugend. Die Substanz
sollte in randomisierten Studien weiter getestet werden. Der
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neue, sehr spezifische ALK-Inhibitor LDK378 zeigt zum ersten
Mal bei Patienten mit nachgewiesenem ALK-Rearrangement zu
60% objektive Remissionen, und zwar sowohl bei Crizotinibnaiven als auch bei Patienten mit Crizotinib-Resistenz [8]. PhaseIII-Studien mit dieser hoch aktiven Substanz haben
bereits begonnen.
Dass Patienten von einer molekular-gezielten Behandlung tatsächlich profitieren, konnten Johnsons et al. nachweisen [9]. Sie
verglichen die Follow-up-Daten von drei Patientengruppen:
1. mit identifizierter Treiber-Mutation (Mutationen von KRAS,
EGFR, HER2, BRAF, PIK3CA, AKT1, MEK1 oder NRAS sowie ALKRearrangements und MET-Amplifikationen), die sich einer
molekular gezielten Therapie unterzogen,
2. mit identifizierter Treiber-Mutation (s. o.) ohne molekular
gezielte Therapie und
3. ohne identifizierte Treiber-Mutation.
Das mediane Überleben betrug in der ersten Gruppe 3,5 Jahre
sowie 2,4 und 2,1 Jahre in den Gruppen 2 und 3. Diese anhand
eines Kohortenvergleichs gewonnenen Daten belegen klar den
Benefit einer molekular-gezielten Behandlung.
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Literatur: [1] Pless M, Stupp R, Ris H-B et al. (2013) Neoadjuvant chemotherapy with
or without preoperative irradiation in stage IIIA/N2 non-small cell lung cancer
(NSCLC): A randomized phase III trial by the Swiss Group for Clinical Cancer Research
(SAKK trial 16/00).J Clin Oncol 31 (suppl; abstr 7503)
[2] Sorensen JB, Ravn J, Pilegaard HK et al. (2013) Surgery for NSCLC stages T1-3N2M0
having preoperative pathologically verified N2 involvement: A prospective randomized multinational phase III trial by the Nordic Thoracic Oncology Group.J Clin
Oncol 31 (suppl; abstr 7504)
[3] Abain KS, Swann S, Rusch VW et al. (2009) Radiotherapy plus chemotherapy
with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase
III randomised controlled trial. Lancet 374, 9687:379-386.
[4] Butts CA, Socinski MA, Mitchell P et al. (2013) START: A phase III study of L-BLP25
cancer immunotherapy for unresectable stage III non-small cell lung cancer.J Clin
Oncol 31 (suppl; abstr 7500)
[5] Bradley JD, Paulus R, Komaki R et al. (2013) A randomized phase III comparison
of standard-dose (60 Gy) versus high-dose (74 Gy) conformal chemoradiotherapy
with or without cetuximab for stage III non-small cell lung cancer: Results on radiation dose in RTOG 0617. J Clin Oncol 31 (suppl; abstr 7501)
[6] Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A et al. (2013) Nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel in NSCLC patients progressing after first-line chemotherapy: LUME Lung 1, a
randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011).
[7] Planchard D, Mazierees J, Riely GJ et al. (2013) Interim results of phase II study
BRF113928 of dabrafenib in BRAF V600E mutation–positive non-small cell lung
cancer (NSCLC) patients. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8009)
[8] Shaw AT, Mehra R, Kim D-W et al. (2013) Clinical activity of the ALK inhibitor
LDK378 in advanced, ALK-positive NSCLC. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010).
[9] Johnson BE, Kris MG, Berry LD et al. (2013) A multicenter effort to identify driver
mutations and employ targeted therapy in patients with lung adenocarcinomas:
The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr
8019).
Mammakarzinom
Dr. med. Anja Welt, Innere Klinik
(Tumorforschung) des Universitätsklinikums Essen
Auch die Überlebenszeit von Frauen,
deren Karzinom bei der Erstdiagnose
bereits metastasiert ist, hat sich verlängert. Die adjuvante Tamoxifentherapie sollte bei Patientinnen mit Hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen auf zehn Jahre verlängert werden.
Everolimus kann möglicherweise auch die Trastuzumab-Resistenz
bei HER2-positiven Mammakarzinomen überwinden, und vom
neoadjuvanten Lapatinib-Einsatz profitieren allenfalls Patientinnen
mit HER2-enriched-Tumorsubtypen.
Zeitraum 2001 bis 2007 überlebten 44,2% der Patientinnen mindestens die ersten zwei Jahre nach Erstdiagnose.
Fazit
Die Autoren führen den Anstieg der Überlebenszeit im
Wesentlichen auf die verbesserten Behandlungsmöglichkeiten zurück. Zwischen 1996 und 2000 wurden beispielsweise Docetaxel, Anastrozol, Capecitabin, Trastuzumab und Exemestan neu zugelassen.
Überlebenszeiten auch bei Metastasierung verlängert
Dank verbesserter Behandlungsmethoden überleben auch solche
Frauen zwei Jahre oder länger, deren Karzinom bereits bei der
Erstdiagnose metastasiert ist. Heute ist das bei immerhin 44%
der Patientinnen der Fall [1].
Die Autoren nutzten für ihre Studie die epidemiologische
Datenbank des Nationalen Krebsinstituts der USA. In SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) werteten sie die Daten
von mehr als 22.000 Brustkrebspatientinnen aus, bei denen zwischen 1990 und 2007 ein metastasierter Brustkrebs bei der Erstvorstellung diagnostiziert worden war. Im Zeitraum 1990 bis 1995
lag der Anteil der mindestens zwei Jahre überlebenden Patientinen
bei 36,2%. Von 1996 bis 2000 stieg dieser Wert auf 40,1% und im
Adjuvante Tamoxifentherapie auf zehn Jahre verlängern
Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen
profitieren von einer Verlängerung der Tamoxifentherapie. Die
aTTom-Studie bestätigt damit die bereits im März veröffentlichten
ATLAS-Daten. Das progressionsfreie Überleben wird absolut um
4, das Gesamtüberleben um 2% verlängert [3].
Schon lange ist bekannt, dass das Rückfallrisiko für Patientinnen
mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren im Laufe ihres Lebens
nur marginal sinkt. Trotzdem war der Wert einer Erweiterung
7
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w t z - j o u r n a l
der antihormonellen Therapie von fünf auf zehn Jahre bislang
umstritten. Passend zu den bereits im Dezember 2012 in San
Antonio präsentierten und mittlerweile publizierten Daten der
ATLAS-Studie [2] lieferte nun auch die in Chicago präsentierte
aTTom-Studie signifikante Belege für eine Verlängerung der Tamoxifenbehandlung [3]. Es ergab sich eine absolute Reduktion
der 15-Jahre-Rezidivrate um 4% (Abb. 1), die Mammakarzinomassoziierte Mortalität sank um absolut 2%.
50
Progressionsfreies Überleben (%)
8
2 0 1 3
40
32%
Tamoxifenstopp
nach fünf Jahren
30
28%
20
Weiterführung
Tamoxifen
10
0
0
2
14
4
6
8
10
12
Zeit nach Randomisierung (Jahre)
Abbildung 1: 15-Jahres-Rezidivrate nach fünf- und zehnjähriger
Tamoxifenbehandlung.
Gleichzeitig erhöhte sich das Risiko der Langzeit-Tamoxifen-Patientinnen, an einem Endometriumkarzinom zu erkranken. Im
Vergleich zwischen fünf und zehn Jahren Tamoxifen verdoppelte
sich die Zahl der Erkrankten (Tab. 1). Das absolute Risiko liegt allerdings nur bei 0,5%, das heißt, es ist damit zu rechnen, dass
jede zweihundertste Frau unter Langzeit-Tamoxifengabe an
einem Endometriumkarzinom erkrankt.
10 Jahre
5 Jahre
Rate ratio
(95% CI)
P-value
Endometrial
cancers
102
(2,9%)
45
(1,3%)
2,30
(1,31 - 2,34)
p<0,0001
Endometrial
cancer death
37
(1,1%)
20
(0,6%)
1,83
(1,09 - 3,09)
p=0,02
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
HER2-positives Mammakarzinom: Kann Everolimus Trastuzumab-Resistenz überwinden?
In der Zwischenauswertung der BOLERO-3-Studie zeigt sich eine
statistisch zwar signifikante, klinisch aber kaum relevante Verlängerung des PFS durch den mTOR-Inhibitor Everolimus nach
Trastuzumab-Resistenz [5].
Die BOLERO-3-Studie widmete sich der Frage, ob durch die Hinzunahme des mTOR-Inhibitors Everolimus zu Trastuzumab und
Vinorelbin nach Vorbehandlung und Progress mit Trastuzumab
(100%) und/oder Lapatinib (27%) eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) erzielt werden kann.
Die prospektiv randomisierte, Plazebo-kontrollierte Untersuchung
ergab in der ersten geplanten Zwischenauswertung eine klinisch
kaum relevante, aber statistisch signifikante Verbesserung des
PFS von 5,8 auf 7,0 Monate (p=0,0067). Insbesondere hatten die
Patientinnen mit Lapatinib-Vorbehandlung profitiert (Abb. 2).
Ein Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) ließ sich hingegen (noch) nicht zeigen – die Autoren verwiesen auf spätere
Analysen nach längerer Beobachtungsdauer [5].
Messen lassen müssen sich diese vorläufigen Ergebnisse zweifellos
an den beeindruckenden Behandlungserfolgen, die sich in der
Erst- beziehungsweise Zweitlinientherapie mit dem Zusatz von
Pertuzumab (zugelassen seit März 2013) zum Standard Docetaxel
plus Trastuzumab beziehungsweise der Monotherapie mit TDM1 (Zulassung für Ende 2013 erwartet) erzielen lassen. In der Erstlinientherapie verbessert der Zusatz von Pertuzumab das PFS
median von 12,4 auf 18,5 Monate, wie die CLEOPATRA-Studie schon
im letzten Jahr zeigte [6]. In der Zweitlinientherapie nach Trastuzumab-Versagen verlängert TDM-1 das PFS median um 3,2 und
das OS um 5,8 Monate, wie die EMILIA-Studie [7] zeigte (Abb. 2).
100
Tabelle 1: Risiko an einem Endometriumkarzinom zu erkranken bzw.
zu versterben. Für Langzeit-Tamoxifen-Patientinnen ist das relative
Risiko verdoppelt.
Fazit
Interessanterweise gehen die Überlebenskurven (Abbildung oben) für das progressionsfreie und das Gesamtüberleben erst nach sieben beziehungsweise neun Jahren
auseinander. Das war der Grund dafür, warum bei der
letzten Datenpräsentation zu dieser Studie im Jahr 2008
noch kein eindeutiger Vorteil für die Langzeittherapie
gezeigt werden konnte.
Eine Übertragung auf die Behandlungssituation mit
Aromatasehemmern (AI) ist bisher sicher nicht möglich.
Allerdings passen die Ergebnisse auch zu den vor Jahren
mit der Studie BIG 1-98 bereits belegten Verbesserungen
durch eine fünfjährige AI-Therapie nach bereits erfolgter
fünfjähriger Tamoxifenbehandlung – insbesondere bei
Patientinnen mit Risikofaktoren [4].
Progressionsfreies Überleben (%)
A S C O
Everolimus
80
60
40
20
Placebo
0
0
12
24
36
48 60
Wochen
72
84
96
Abbildung 2: Progressionsfreies Überleben in der BOLERO-3-Studie.
Der mTOR-Inhibitor Everolimus verbessert das PFS median von
5,78 auf 7,0 Monate (p=0,0067).
Andererseits bestätigt sich mit diesen Ergebnissen der Effekt
einer mTOR-Inhibition bei HER2-Überexpression – wenn auch
zunächst weniger beeindruckend als mit der BOLERO-2-Studie
beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom: In Kombination mit dem Aromatasehemmer Exemestan führt Everolimus
zur Überwindung der endokrinen Resistenz [8].
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A S C O
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HER2-positives Mammakarzinom: Neoadjuvante Konzepte mit Anti-HER2-Substanzen
Literatur: [1] Dawood SS, Haaland B, Albarracin CT et al. (2013) Is the proportion of
patients with synchronous stage IV breast cancer surviving > 2 years increasing
over time? J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 524)
NOAH bestätigt die Bedeutung von Trastuzumab in der neoadjuvanten Situation [9]. Vom zusätzlichen neoadjuvanten Lapatinib-Einsatz profitieren der CALGB 40601-Studie zufolge allenfalls
Patientinnen mit HER2-positiven und HR-negativen Karzinomen
[10].
[2] Davies C, Pan H, Godwin J et al. (2013) Long-term effects of continuing adjuvant
tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013 Mar
9;381(9869):805-16
Mit einem Update der NOAH-Studie nach einer Beobachtungsdauer von 5,4 Jahren konnte neuerlich die Bedeutung der Hinzunahme von Trastuzumab zur Chemotherapie in neoadjuvanter
Situation belegt werden (Risikoreduktion 36%, p=0.016). Die
Daten deuten auch darauf hin, dass sich eine Erhöhung der Rate
der pathologischen Komplettremissionen (pCR) auch in einen
PFS-Vorteil für die Patientinnen umsetzt [9].
[4] Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A et al. (2011) Assessment of letrozole and
tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1
years median follow-up. Lancet Oncol 2011; 12: 1101–08
Präsentiert wurden auch die Daten der Studie CALGB 40601,
welche eine präoperative Systemtherapie mit Paclitaxel entweder
in Kombination mit Trastuzumab oder Lapatinib oder mit beiden
Substanzen im Sinne eines double targeting 3-armig prüfte.
Dabei ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied trotz
einer tendenziell höheren pCR-Rate bei der „Doppelblockade“.
Eine genaue Analyse der genetischen Subtypen innerhalb der
HER2-positiven Tumore bestätigte die Heterogenität auch dieser
Tumorentität: Zu profitieren durch den zusätzlichen Einsatz von
Lapatinib scheinen insbesondere Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren und dem genetischen Tumorsubtyp
HER2 enriched [10].
[3] Gray RG, Rea D, Handley K et al. (2013) aTTom: Long-term effects of continuing
adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with
early breast cancer. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5)
[5] O'Regan R, Ozguroglu M, Andre F et al. (2013) Phase III, randomized, doubleblind, placebo-controlled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and vinorelbine in trastuzumab-resistant, advanced breast cancer (BOLERO-3). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 505)
[6] Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH, Roman L, Pedrini JL, Pienkowski
T, Knott A, Clark E, Benyunes MC, Ross G, Swain SM; CLEOPATRA Study Group (2012)
Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl
J Med. 366(2):109–19.
[7] Verma S, Miles D, Gianni L et al., for the EMILIA Study Group: Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2012;367:1783-91
[8] Baselga J, Campone M, Piccart M et al. (2012) Everolimus in Postmenopausal
Hormone-Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2012; 366:520529
[9] Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V et al. (2013) Follow-up results of NOAH, a
randomized phase III trial evaluating neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab (CT+H) followed by adjuvant H versus CT alone, in patients with HER2-positive
locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 503)
[10] Carey LA, Berry DA, Ollila D et al. (2013) Clinical and translational results of
CALGB 40601: A neoadjuvant phase III trial of weekly paclitaxel and trastuzumab
with or without lapatinib for HER2-positive breast cancer. J Clin Oncol 31, 2013
(suppl; abstr 500)
Fazit
Insgesamt ist die „Doppelblockade“ somit weiter kein
Standard in neoadjuvanter Situation und die Resultate
weiterer Studien – auch in adjuvanter Situation – wie
AALTO und APHINITY bleiben abzuwarten.
Sarkome
Priv.-Doz. Dr. med.Sebastian Bauer,
Innere Klinik (Tumorforschung) des
Universitätsklinikums Essen
Obgleich in diesem Jahr keine zulassungsrelevanten Daten präsentiert
wurden, gab es in Chicago eine Vielzahl spannender Daten zu
Sarkomen. MAP bleibt Standard beim Osteosarkom, die Strahlentherapie-Indikation bei Ewingsarkomen wird erweitert und
gute Nachrichten gab es zu refraktären GIST sowie Non-GISTWeichteilsarkomen.
die Konsolidierungstherapie mit Methotrexat, Doxorubicin, Cisplatin (MAP) mit oder ohne Interferon (MAP versus MAPifn). Teilnehmer waren Sarkompatienten unter 40 Jahren,
• deren Sarkom makroskopisch komplett reseziert worden war,
• die zwei Zyklen MAP erhalten hatten und
• die keine Krankheitsprogression aufwiesen.
Nach dieser Vortherapie durften bei den Teilnehmern bezogen
auf den Usprungstumor vor Chemotherapie nur weniger als
10% vitale Tumorzellen nachweisbar sein. Von diesen good responders (bezogen auf die Vortherapie) wurden 715 Patienten
randomisiert. Das Ergebnis für die MAPifn-Therapie war jedoch
sowohl im Hinblick auf das ereignisfreie als auch auf das Gesamtüberleben enttäuschend (Abb. 1, Seite 10). Es ergab sich kein
Vorteil für die Interferon-Gabe.
MAP bleibt Standard beim Osteosarkom
Der Zusatz von Interferon zu Methotrexat, Doxorubicin und
Cisplatin hat keinen Einfluss auf das Überleben [1].
Für die Osteosarkome wurden erste, lange erwartete Daten der
EURAMOS-Studie präsentiert [1]. Geprüft wurde in dieser Studie
Fazit
Mangels innovativer Studienverbesserung, wurde das
ursprünglich geplante Nachfolgeprotokoll, EURAMOS 2,
entsprechend nicht initiiert.
9
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Die Untersuchung bestätigt weitestgehend die Ergebnisse der
AIO/SSG-Studie aus dem letzten Jahr: Hinsichtlich des Gesamtüberlebens ergab sich kein Unterschied zwischen beiden Armen.
Statistisch signifikant war eine Verbesserung des rückfallfreien
Überlebens nach drei Jahren (84% versus 66% zwischen Behandlungs- und Beobachtungsgruppe, p<0,001). Nach fünf Jahren
hatten sich die Zahlen mit 69% versus 63% jedoch angenähert.
77%
0,8
74%
0,6
MAP
MAPifn
0,4
18-Monate
Überlebensrate
0,2
100
p=0,0201
0
12
24
36
48
60
Monate nach Randomisierung
1,0
92%
0,8
%
90%
0,6
MAP
MAPifn
0,4
72
Rückfallfreies Überleben (%)
0
Gesamtüberleben
10
Ereignisfreies Überleben
1,0
Imatinib
adjuvant
80
60
Beobachtung
40
20
18-Monate
Überlebensrate
p=0,0001
0
0
0,2
1
2
3
4
5
6
Jahre
Abbildung 2: Rückfallfreies Überleben unter Beobachtung beziehungsweise adjuvanter Imatinib-Therapie.
p=0,240
0
0
12
24
36
48
60
Monate nach Randomisierung
72
Fazit
Abbildung 1: Ereignisfreies und Gesamtüberleben unter MAP bzw.
MAP plus Interferon (MAPifn).
Ewingsarkome:
Strahlentherapie-Indikationen erweitert
Ohne den Einsatz der Strahlentherapie nach pathologisch kompletter Remission ist das Rückfallrisiko von Patienten mit Ewingsarkom um das Zehnfache erhöht [2].
Nathalie Gaspar stellte eine Analyse der Lokalrezidivrate von Patienten mit lokalisierten Ewingsarkomen vor, die nach Induktion
als good responder identifiziert wurden [2]. Die Frage war, ob
nach der Resektion auf eine Strahlentherapie verzichtet werden
kann. Die Studie zeigte, dass, insbesondere bei den Patienten
mit pathologisch kompletter Remission (pCR) und knapper Resektion, das Rückfallrisiko um das Zehnfache erhöht ist, wenn
auf die Strahlentherapie verzichtet wird. Basierend auf diesen
Daten werden die Strahlentherapie-Richtlinien im neuesten
Ewingsarkom-Protokoll (EE2012) angepasst werden.
GIST: Offene Fragen zu Imatinib
Imatinib verschiebt Rezidive nach hinten, verhindert sie aber nicht.
Erreicht wird lediglich eine vorübergehende Verbesserung des
rückfallfreien Überlebens [3].
Erstmalig wurden Daten aus der EORTC-gesponsorten PhaseIII-Studie zur adjuvanten Therapie von gastrointestinalen Stromaturmoren (GIST) mit Imatinib vorgestellt [3]. Zwischen 2005
und 2008 wurden 908 Patienten randomisiert. Eine Gruppe
erhielt postoperativ zwei Jahre lang täglich 400 mg Imatinib,
die zweite Gruppe wurde lediglich beobachtet.
Erneut bestätigt sich damit die Beobachtung, dass Imatinib Rezidive nach hinten schiebt, aber Rezidive nicht
verhindert. Insofern bleiben wichtige Fragen unbeantwortet: Wie lange sollte Imatinib verordnet werden?
Wie hoch sollte die Dosis bei Mutationen im Exon 9 des
c-kit-Gens sein? Wie sieht die Therapie bei WeichteilGIST aus?
Refraktäre GIST:
Klinische Studien mit Ponatinib in 2014
Für Patienten mit refraktärem GIST wurde mit Ponatinib ein
weiterer KIT-Inhibitor vorgestellt, der in vitro auch die außerordentlich refraktären (Imatinib/Sunitinib/Regorafenib) sekundären
Mutationen in der Kinase-Schleife hemmen kann [4]. Klinische
Studien werden diesbezüglich allerdings erst 2014 in Deutschland
erwartet.
Non-GIST-Weichteilsarkome:
Uterine Leiomyosarkome
Doxorubicin plus Trabectedin erweist sich bei uterinen Leiomyosarkomen als vielversprechend. Die Remissionsrate lag bei über
50% [5]. Auf Grundlage der positiven Ergebnisse startet demnächst
eine Phase-III-Studie.
In der Gruppe der non-GIST-Weichteilsarkome fand eine PhaseII-Studie zur Kombinationstherapie bei fortgeschrittenen uterinen
Leiomyosarkomen Beachtung [5]. Die Kombination aus Doxorubicin und Trabectedin erzielte in der Untersuchung eine beachtliche Remissionsrate von über 50% sowie eine Progressions-
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Arrest-Rate – also die Rate an CR plus PR plus stable disease –
von 86%. Die febrile Neutropenie war nur bei 6% der Patienten
ein Problem. Diese Daten bilden die Grundlage für eine demnächst
startende Phase-III-Studie.
Ausblick
Eine Vielzahl von klinischen Studien, die noch im
Stadium der Rekrutierung sind, wurde vorgestellt. Hervorzuheben sind dabei Studien zu Crizotinib (CREATE)
bei den seltenen alveolären Weichteilsarkomen und
Klarzellsarkomen sowie Studien zu MDM2-Inhibitoren
bei Sarkomen, insbesondere MDM2-amplifizierten Liposarkomen. Neben anderen Studien werden diese auch
am WTZ angeboten.
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Literatur: [1] Bielack S, Smeland S, Whelan J et al. (2013) MAP plus maintenance pegylated interferon -2b (MAPIfn) versus MAP alone in patients with resectable
high-grade osteosarcoma and good histologic response to preoperative MAP: First
results of the EURAMOS-1 “good response” randomization. J Clin Oncol 31, 2013
(suppl; abstr LBA10504)
[2] Gaspar N, Brennan B, Jeys L et al. (2013) Can postoperative radiotherapy be
omitted in localized standard-risk Ewing sarcoma? An observational study of the
Euro-EWING Group. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 10518)
[3] Casali PG, Le Cesne A, Velasco AP et al. (2013) Imatinib failure-free survival (IFS)
in patients with localized gastrointestinal stromal tumors (GIST) treated with adjuvant imatinib (IM): The EORTC/AGITG/FSG/ GEIS/ISG randomized controlled
phase III trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 10500)
[4] Heinrich MC, Fletcher JA, Anjum R et al. (2013) Use of ponatinib to inhibit kinase
mutations associated with drug-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST).
J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 10509)
[5] Pautier P, Floquet A, Cupissol D et al. (2013) LMS-02: A phase II single-arm multicenter study of doxorubicin in combination with trabectedin as a first-line treatment of advanced uterine leiomyosarcoma (u-LMS) and soft tissue LMS (ST-LMS):
First results in patients with u-LMS. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 10505)
Fortgeschrittenes Zervixkarzinom
Priv.-Doz. Dr. med. Martin Heubner, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Universitätsklinikum Essen
Hinzunahme von Bevacizumab zu palliativer Chemotherapie
Die Hinzunahme von Bevacizumab zu einer palliativen Chemotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, mit Radio- oder
Radiochemotherapie vorbehandeltem Zervixkarzinom kann die
Überlebenszeit verlängern [1].
Das fortgeschrittene, vorbehandelte Zervixkarzinom stellt onkologisch eine Herausforderung dar. Die anlässlich der ASCOJahrestagung 2013 veröffentlichten Daten der GOG-240-Studie
belegen den Effekt der Hinzunahme von Bevacizumab zu einer
palliativen Kombinationschemotherapie (Topotecan + Paclitaxel
oder Cisplatin + Paclitaxel). In die Studie eingebracht wurden
mehr als 400 Zervixkarzinom-Patientinnen im Tumorstadium
FIGO IV. Sie waren im Rahmen der Primärtherapie zuvor mit
Radio- oder Radiochemotherapie behandelt worden und erlitten
dann einen Erkrankungsprogress.
In der Auswertung zeigte sich ein signifikant verbessertes Überleben für die Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, und zwar
sowohl im progressionsfreien als auch im Gesamtüberleben in
der Größenordnung von etwa vier Monaten (Abb. 1) Thromboembolische Ereignisse und die Bildung von Fisteln wurden bei
mit Bevacizumab behandelten Patientinnen in moderatem, aber
im Vergleich zum Standardarm signifikant erhöhtem Maße beobachtet.
Fazit
Die Hinzunahme von Bevacizumab zu einer Chemotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, mit Radiooder Radiochemotherapie vorbehandeltem Zervixkarzinom kann die Überlebenszeit verlängern.
Literatur: [1] Krishnansu ST, Sill M, Log HJ et al. (2013) Incorporation of bevacizumab
in the treatment of recurrent and metastatic cervical cancer: A phase III randomized
trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 31 (suppl; abstr 3)
1
Chemotherapie
Ch
h
i allein
ll i
Chemotherapie
plus Bevacizumab
0,8
Anteil Überlebender
Zum fortgeschrittenen Zervixkarzinom wurde in Chicago eine Studie
präsentiert, nach der sich durch Bevacizumab-Hinzunahme das
Überleben um etwa vier Monate verlängern lässt.
0,6
0,4
0,2
13,3
0
0
17,0
12
24
Zeit seit Randomisierung (Monate)
36
Abbildung 1: Gesamtüberleben in der GOG-240-Studie. Bevacizumab verlängert das Überleben von 13,3 auf 17,0 Monate.
11
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Neuroonkologie
12
Erstlinienbehandlung des Glioblastoms
Dr. med. Jörg Hense, Innere Klinik
(Tumorforschung) des Universitätsklinikums Essen
Ausgehend von den guten Wirksamkeitsdaten des Bevacizumab in der
Behandlung des Glioblastom-Rezidivs wurden in diesem Jahr
die Ergebnisse von gleich drei großen randomisierten PhaseII/III-Studien vorgestellt, die sich der Wertigkeit dieses antiangiogenetischen Behandlungsansatzes in der Primärtherapie des
GBM widmeten. Zudem wurden die Daten der CENTRIC-Studie
präsentiert, die den Integrin-Inhibitor Cilengitid in der Gruppe
der MGMT-methylierten GBMs prüfte.
Glioblastom
Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste maligne Hirntumor des Erwachsenen mit einem medianen Erkrankungsalter von 64 Jahren und zunehmender Inzidenz.
Der derzeitige, durch die EORTC/NCIC-Studie im Jahr
2005 definierte Behandlungsstandard für Patienten bis
70 Jahre und einem Performance Score (PS) ≤ 2 sieht folgendes Behandlungsschema vor:
• eine multimodale Primärtherapie bestehend aus einer
möglichst kompletten Tumorresektion, gefolgt von
• einer Radiochemotherapie mit Temozolomid, an die
sich
• sechs Temozolomid-Zyklen anschließen (TMZ/RT →
TMZ).
Hierdurch lassen sich ein medianes Überleben von 14,6
Monaten und ein Zweijahres-Überleben von 24% erreichen.
Unterschieden werden GBMs mit methylierten und unmethylierten Promotoren des MGMT-Gens. Die O6-Methylguanin-Methyltransferase MGMT ist ein Reparaturenzym, das durch Alkylanzien ausgelöste DNA-Schäden
reparieren kann. Bilden die Tumorzellen viel MGMT, so
werden viele therapieinduzierte Schäden repariert und
die Therapie scheint weniger erfolgversprechend zu
sein. Wird wenig MGMT gebildet, scheint ein besseres
Ansprechen einzutreten.
Ob wenig oder viel MGMT exprimiert wird, wird über
den Promotor des MGMT-Gens reguliert. Ist der Promotor methyliert, ist das Gen „abgeschaltet“ und es wird
kein MGMT exprimiert. GBMs mit methyliertem Promotor des MGMT-Gens gelten daher als prognostisch
günstiger. Umgekehrt gehören GBMs mit unmethyliertem Promotor des MGMT-Gens zur prognostisch ungünstigeren Gruppe.
RTOG-0825: Bevacizumab verlängert PFS ohne Einfluss
auf das OS
Der Zusatz von Bevacizumab zur Standardtherapie verlängert
das Überleben um median 3,4 Monate [1]. Unerwarteterweise
verschlechterten sich bei Bevacizumab-behandelten Patienten
über die Zeit Lebensqualität, Symptomlast und neurokognitive
Funktionen [3].
In der RTOG0825-Studie wurde geprüft, ob der Zusatz von Bevazicumab (BEVA) zur Standardtherapie (TMZ/RT→TMZ) das
Gesamtüberleben oder das progressionsfreie Überleben verlängert
[1]. Mark Gilbert präsentierte die Ergebnisse im Rahmen der Plenarsitzung. Alle teilnehmenden Patienten mussten eine Tumorresektion erhalten haben; alleinige Biopsien waren nicht zugelassen, da mindestens ein Kubikzentimeter Tumorgewebe für
die molekulare Diagnostik zur Verfügung stehen musste. Nach
Stratifizierung für prädefinierte molekulare Prognosemarker
und den MGMT-Status wurden Bevacizumab oder Placebo in
einer 1:1-Randomisation ab der zweiten Hälfte der Strahlentherapie
für den weiteren Verlauf bis zu maximal einem Jahr zur multimodalen Standardtherapie hinzugefügt. Als eine der ersten großen Studien berücksichtigte diese Untersuchung im Design die
mittlerweile obligatorische Erfassung der berichteten Lebensqualität (LQ) und der objektiven neurokognitiven Funktion (NCF)
zu den Zeitpunkten 0, 10, 22, 34 Wochen [2].
Im primären Endpunkt, dem medianen Gesamtüberleben, zeigte
sich bei den insgesamt 637 Patienten kein Unterschied (16,1 Monate unter Placebo versus 15,7 Monate unter Bevacizumab). Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) ergab sich ein
statistisch signifikanter Vorteil von 3,4 Monaten (7,3 vs. 10,7
Monate) für den Bevacizumab-Arm [1]. Unerwartet ergaben sich
aber für die mit Bevacizumab behandelten Patienten eine über
die Zeit schlechtere Lebensqualität, eine höhere Symptomlast
und schlechtere neurokognitive Funktionen [3].
In den geplanten Subgruppenanalysen konnte anhand klinischer
Parameter zudem keine von Bevacizumab profitierende Gruppe
identifiziert werden, im Gegenteil: Patienten mit guter Prognose
(MGMT-methyliert und günstige Gensignatur) hatten im Bevacizumab-Arm ein schlechteres Gesamtüberleben (15,7 versus 25
Monate). In beiden Behandlungsarmen erfolgte bei Progredienz
mit ca. 50-60% eine Bevacizumab-(Weiter-)Behandlung. Einzig
ein weiterer molekularer Score (PRoB-GBM) konnte im Bevacizumab-Arm eine Gruppe von Patienten beschreiben, die von Bevacizumab nur in der Primärtherapie hochsignifikant und klinisch
bedeutsam mit einem OS-Unterschied von nahezu 10 Monaten
profitierte. Dieser Score hatte allerdings in der Rezidivbehandlung
mit BEV bei Progredienz oder in der Placebogruppe keine diskriminierende Funktion.
AVAglio: Im Bevacizumab-Arm bessere Ansprechraten
und verlängertes PFS
Ähnlich wie in RTOG0825 führt die Bevacizumab-Gabe in dieser
Studie zu einer Verlängerung des PFS um 4,4 Monate [4]. Die objektiven Ansprechraten sind ebenfalls erhöht [5].
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Die von Wolfgang Wick vorgestellte AVAglio Studie mit 921 randomisierten Patienten wies ein ähnliches Design wie die RTOG0825Studie auf [4]. Die Bevacizumab-Gabe erfolgte mit Beginn der
Radiotherapie und wurde bis zur Progression fortgesetzt. Um die
Rate an Pseudoprogressionen exakt zu erfassen, wurden die erweiterten McDonald-Kriterien um einen zeitlich gestaffelten Algorithmus der MRT-Diagnostik erweitert: die so bestimmte Rate
an Pseudoprogressionen war mit 9% im Standardarm und 2%
im Bevacizumab-Arm vergleichsweise niedrig, und zwar unabhängig vom MGMT-Status oder von klinischen Faktoren. In dieser
Studie zeigte sich ein statistisch signifikanter PFS-Vorteil von 6,2
Monaten versus 10,6 Monaten zugunsten der BevacizumabGruppe. In Bezug auf das mediane Gesamtüberleben ergab sich
jedoch kein Unterschied (16,7 Monate für Placebo versus 16,8 Monate für Bevacizumab).
Die objektiven Ansprechraten (komplette und partielle Remission)
wurden durch Bevacizumab um 20% auf 38% signifikant erhöht;
Daten zur neurokognitiven Funktion wurden nicht erhoben. Die
LQ-Analysen (EORTC QLC-30, BN20) in 5 von 26 klinisch relevanten
Subskalen zeigten eine Verzögerung der Verschlechterung von
drei bis vier Monaten sowie eine längere Zeit mit einem Karnofsky-Status >70 (funktionelle Unabhängigkeit 9 versus 6 Monate)
im Bevacizumab-Arm [5].
GLARIUS: Irinotecan plus Bevacizumab
Im Vergleich zur Standardtherapie verlängert die Kombination
das PFS in der prognostisch ungünstigen Gruppe der MGMT-unmethylierten Glioblastome um mehr als 3,5 Monate [6].
In dieser deutschen Multizenterstudie wurde in der prognostisch
ungünstigen Gruppe der MGMT-unmethylierten GBMs in einer
2:1-Randomisation die Kombination Irinotecan/Bevacizumab
(IRI/BEV) versus Standardtherapie (TMZ/RT→TMZ) getestet. Der
primäre Endpunkt, die Progressionsrate nach 6 Monaten (PFS6), wurde erreicht: Im IRI/BEV-Arm waren 80% gegenüber nur
41% der Patienten im Standardarm nicht progredient. Das PFS
lag entsprechend bei 9,7 versus 6 Monaten (Abb. 1). In den präliminären Überlebensdaten zeigte sich bei einer Crossover-Rate
von 63% im Standardarm zu IRI/BEV dennoch ein statistisch
signifikant besseres Gesamtüberleben von 16,6 versus 14,8 Monaten zugunsten des IRI/BEV-Arms.
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Cilengitid beeinflusst weder PFS noch OS
Ergebnisse der CENTRIC-Studie [7]
Roger Stupp präsentierte die Ergebnisse dieser globalen Multizenterstudie. Der Integrin-Inhibitor Cilengitid wurde in der prognostisch günstigen Gruppe der MGMT-methylierten GBMs als
Ergänzung zur Standardtherapie eingesetzt. Ergebnis: Keiner
der primären Endpunkte OS oder PFS wurde erreicht. Die Ergebnisse lagen in dem mit der Standardtherapie zu erwartenden
Bereich mit einem medianen OS von 26 Monaten und einem
PFS von 9 Monaten.
Fazit
In der Primärtherapie des Glioblastoms ist durch die additive Gabe von Bevacizumab und Cilengitid keine Verbesserung der medianen Gesamt-Überlebenszeit erreicht
worden. Übereinstimmend finden sich in RTOG0825 und
AVAglio eine Verbesserung des PFS von etwa drei bis vier
Monaten sowie eine Verbesserung der Tumoransprechraten bei insgesamt sehr niedrigen Raten an Pseudoprogressionen in der AVAglio Studie.
Diskordant sind die Daten bezüglich des longitudinalen
Verlaufs der Lebensqualität in den Bevacizumab-basierten Studien; die nur in der RTOG0825-Studie gemessene
objektive neurokognitive Funktion verschlechterte sich
im Bevacizumab-Arm.
Ein sehr vielversprechender Gensignatur-Test (PRoBGBM) scheint eine Subgruppe von Patienten zu definieren, die in der Primärtherapie ein sehr deutlich verbessertes OS unter Bevacizumab aufweist. Dies muss
allerdings noch prospektiv evaluiert werden.
Die AVAglio-Studie zeigt für IRI/BEV anstelle von TMZ
erstmals in der prognostisch ungünstigen Gruppe der
MGMT-unmethylierten GBMs einen signifikanten PFSVorteil; eine weitere Nachbeobachtung zur Bestätigung
der präliminaren günstigen OS-Daten ist notwendig.
Progressionsfreies Überleben (Anteil)
Literatur: [1] Gilbert MR, Dignam J, Won M et al. n(2013) RTOG 0825: Phase III double-blind placebo-controlled trial evaluating bevacizumab (Bev) in patients (Pts)
with newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 1)
1
[2] Wefel JS, Pugh SL, Armstrong TS et al. (2013) Neurocognitive function (NCF) outcomes in patients with GBM enrolled in RTOG 0825. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl;
abstr 2004)
0,8
[3] Armstrong TS, Won M, Wefel JS et al.: Comparative impact of treatment on patient reported outcomes with GBM in RTOG 0825. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr
2003)
Irinotecan/
Bevacizumab
0,6
0,4
TMZ/RT
[4] Wick W, Cloughesy TF,Nishikawa R et al. (2013) Tumor response based on adapted
Macdonald criteria and assessment of pseudoprogression (PsPD) in the phase III
AVAglio trial of bevacizumab (Bv) plus temozolomide (T) plus radiotherapy (RT)
in newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 2002^)
[5] Henriksson R, Bottomley A, Mason W et al. (2013) Progression-free survival (PFS)
and health-related quality of life (HRQoL) in AVAglio, a phase III study of bevacizumab (Bv), temozolomide (T), and radiotherapy (RT) in newly diagnosed glioblastoma (GBM). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 2005^)
TMZ
0,2
6,0
0
0
9,7
6
12
18
24
Zeit bis zum ersten Progress (Monate)
30
Abbildung 1: Irinotecan/Bevacizumab verlängert das PFS im MGMTunmethylierten GBM um mehr als 3,5 Monate.
[6] Herrlinger U, Schaefer N, Steinbach JP et al.: Bevacizumab, irinotecan, and radiotherapy versus standard temozolomide and radiotherapy in newly diagnosed,
MGMT-nonmethylated glioblastoma patients: First results from the randomized
multicenter GLARIUS trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA2000)
[7] Stupp R, Hegi ME, Gorlia T et al. (2013) Cilengitide combined with standard
treatment for patients with newly diagnosed glioblastoma and methylated O6methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene promoter: Key results of the
multicenter, randomized, open-label, controlled, phase III CENTRIC study. J Clin
Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA2009)
13
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Gastrointestinale Tumoren I
Ösophagus-, Magen- und Pankreaskarzinom
14
Dr. med. Mareike Tometten,
Innere Klinik (Tumorforschung) des
Universitätsklinikums Essen
Hinsichtlich der Tumoren des oberen
Gastrointestinaltrakts wurden Studien zum HER2-positiven Magenkarzinom, zum metastasierten
Magen- und Übergangskarzinom, zum resezierten und zum metastasierten beziehungsweise fortgeschrittenen Pankreaskarzinom und zum Gallengangskarzinom vorgestellt.
HER2-positives Magenkarzinom:
Lapatinib ohne Wirkung auf das OS
Fazit
Ergebnisse der TRIO-013/LOGiC-Studie. Geplante Subgruppenanalysen zeigen Vorteile für asiatische und für Patienten unter
60 Jahren [1].
Eine HER2-Überexpression oder -Amplifikation ist regelmäßig
nachweisbar in Adenokarzinomen des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (AEG). Durch den Einsatz des monoklonalen Anti-HER2-Antikörpers Trastuzumab in Kombination
mit einer Standardchemotherapie konnte das Gesamtüberleben
von Patienten mit HER2-positiven Magenkarzinomen oder AEG
signifikant verlängert werden.
Die TRIO-013/LOGiC-Studie von Hecht et al. verglich nun in einer
randomisierten Phase-III-Studie den Einsatz von Lapatinib (L),
einem dualen oralen EGF-R- und HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor,
in Kombination mit Capecitabin und Oxaliplatin (CapeOx) in
der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten
Magenkarzinoms oder AEG. Von 545, 1:1 randomisierten Patienten
wurde der positive HER2-Status bei 487 Patienten in der zentralen
Analyse bestätigt. Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben
wurde nicht erreicht (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben
CapeOx+L im Vergleich zu CapeOx+Placebo von 0,91 (95%CI
0,73-1,12; p=0,35); Median 12,2 vs. 10,5 Monate (Abb. 1).
Gesamtüberleben (Anteil)
1
Capecitabin/Oxaliplatin/
Placebo
0,6
0,4
0,2
0
0
5
10 15 20 25 30 35 40
Zeit seit Randomisierung (Monate)
Die Hinzugabe von Lapatinib zur Standardchemotherapie mit Capecitabin/Oxaliplatin führt nicht zur Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem
Magenkarzinom oder AEG, wobei Subgruppen (Asiaten,
Patienten <60 Jahren) profitieren. Das progressionsfreie
Überleben, das Gesamtansprechen und die Dauer des
Ansprechens waren verlängert.
Metastasiertes Magenkarzinom:
Docetaxel in der Zweitlinientherapie
Im Vergleich zu best supportive care verbessert die Zweitlinientherapie mit Docetaxel das Gesamtüberleben und auch einzelne
Aspekte der Lebensqualität [2]
Die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom
beziehungsweise Karzinomen des gastroösophagealen Überganges, die nach Erstlinien-Chemotherapie rezidivieren, ist schlecht,
wobei jüngere Phase-II-Studien einen gewissen Überlebensvorteil
belegen konnten, wenn diese Patienten einer Zweitlinien-Chemotherapie, z. B. mit Irinotecan oder Docetaxel, zugeführt werden.
Daten hinsichtlich der Lebensqualität sind spärlich.
Die britische Cougar-2-Studie, eine randomisierte Phase-IIIStudie, verglich eine Zweitlinien-Chemotherapie mit Docetaxel
mit dem Best-supportive-care-Regime beim innerhalb von 6 Monaten rezidivierten metastasierten Magenkarzinom nach 5-FUund Platin-haltiger Vortherapie. Eingeschlossen wurden insgesamt
168 Patienten, die 1:1 in den Behandlungsarm beziehungsweise
den Beobachtungsarm randomisiert wurden. Der Performance
Score lag zwischen ECOG 0 und 2.
Capecitabin/Oxaliplatin/
Lapatinib
0,8
Geplante Subgruppenanalysen zeigten eine Verbesserung des
Gesamtüberlebens für asiatische Patienten (Hazard Ratio 0,68)
und jüngere Patienten (<60 Jahre, Hazard Ratio 0,69). Die sekundären Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtansprechen (ORR) und Dauer des Ansprechens waren verbessert (PFS: 6 vs. 5.4 Monate, ORR: 53% vs. 40%). Im Behandlungsarm mit Lapatinib traten vermehrt Nebenwirkungen wie
Diarrhoen und Hauttoxizitäten auf (12% vs. 3%).
45
Abbildung 1: Keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch
Lapatinib beim HER2-positiven Magenkarzinom.
Vorgesehen waren insgesamt 6 Behandlungszyklen mit Docetaxel,
die nur von 23% der Patienten vervollständigt wurden; 31%
brachen aufgrund von nicht-akzeptabler Toxizität ab. Die mediane
Zykluszahl war 3. Es ergab sich eine signifikante Verbesserung
des Überlebens (5,2 versus 3,6 Monate, Hazard Ratio 0,67 [95%CI
0,49-0,92]; p=0,01, Abb. 2). Bezüglich der Lebensqualitätsdaten
waren im Behandlungsarm eine Verbesserung der Tumor-bezogenen Symptome sowie der Funktionalität zu finden.
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100
Fazit
Eine Zweitlinien-Chemotherapie mit Docetaxel bei
metastasiertem Magen- und Übergangskarzinom ist
machbar, resultiert in verbessertem Gesamtüberleben
und führt nicht zum Verlust von Lebensqualität.
Gesamtüberleben (%)
Docetaxel:
80
Medianes Gesamtüberleben
5,2 Monate
60
best supportive care:
20
Die Nicht-Unterlegenheit von S-1 gegenüber Gemcitabin wurde
für das nicht-resektable Pankreaskarzinom bereits in der GESTStudie gezeigt [4]. JASPAC 01, eine japanische Phase-III-Studie,
untersuchte diese Fragestellung nun für die adjuvante Therapie
des resezierten Pankreaskarzinoms. 385 japanische Patienten
wurden randomisiert.
Das 2-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 53% für Gemcitabin und
bei 70% für S-1 (Hazard Ratio für S-1 vs. Gemcitabin 0,56, p<0.0001
für Nicht-Unterlegenheit, p<0,0001 für Überlegenheit). Das rückfallfreie Überleben nach 2 Jahren lag bei 29% für Gemcitabin
und 49% für S-1 (Hazard Ratio für S-1 versus Gemcitabin 0,56,
p<0,0001). Im S-1 Behandlungsarm traten mehr Neutropenien
auf (39% versus 9%), ansonsten waren die Grad-3/4-Toxizitäten
in beiden Behandlungsarmen ähnlich.
Hazard Ratio: 0,67
(95%CI 0,49-0,92) p=0,01
0
Reseziertes Pankreaskarzinom:
S-1 und Gemcitabin im adjuvanten Setting
S-1 ist Gemcitabin auch im adjuvanten Setting nicht unterlegen,
wie die japanische JASPAC-01-Studie zeigt [3].
Medianes Gesamtüberleben
3,6 Monate
40
0
2
4
6
8
10 12 14 16
Zeit seit Randomisierung (Monate)
18
Abbildung 2: Docetaxel in der Zweitlinientherapie des metastasierten Magenkarzinoms verbessert das Gesamtüberleben und
die Lebensqualität.
Ca 19-9 aus. Im Kombinationsarm fanden sich moderat mehr
Neutropenien (38% vs. 27%), Fatigue (17 % vs. 7%), Diarrhoen (6%
vs. 1%) und febrile Neutropenien (3% vs. 1%).
Fazit
Die Kombinationstherapie von nab-Paclitaxcel mit Gemcitabin ist neben dem FOLFIRINOX-Regime eine weitere
überzeugende Therapiemöglichkeit für die ErstlinienChemotherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom.
Weiterführende Studien sollten Erkenntnisse für einen
Head-to-head-Vergleich bringen und den Einsatz in der
adjuvanten Situation prüfen.
Fazit
In einer japanischen Kohorte wurde die Überlegenheit
von S-1 gegenüber Gemcitabin bei der adjuvanten Therapie des resezierten Pankreaskarzinoms überzeugend
belegt. Diese Daten sollten für das kaukasische Patientenkollektiv bestätigt werden.
Erstlinien-Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms: nab-Paclitaxel plus Gemcitabin [5]
Ergebnisse der MPACT-Studie: nab-Paclitaxel plus Gemcitabin erweist sich als eine weitere überzeugende Behandlungsoption [5].
Die bereits im Januar dieses Jahres auf dem ASCO-GI vorgestellten
Ergebnisse der MPACT-Studie, einer randomisierten Phase-IIIStudie, konnten eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem
Pankreaskarzinom mit nab-Paclitaxel (Albumin-gebundenes Paclitaxel, nab-P) in Kombination mit Gemcitabin versus Gemcitabin-Monotherapie zeigen.
861 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom wurden
1:1 auf die beiden Behandlungsarme randomisiert. Die Kombinationstherapie zeigte sich für alle Endpunkte überlegen: Gesamtüberleben (8,5 vs. 6,7 Monate, HR 0,72), progressionsfreies
Überleben (5,5 vs. 3,7 Monate, HR 0,69). Diese Ergebnisse drücken
sich auch in einem höheren metabolischen Ansprechen, detektiert
durch PET-CT, sowie einen deutlicheren Abfall des Tumormarkers
Chemotherapie oder Radiochemotherapie?
Ergebnisse der LAP-07-Studie: Die additive Radiochemotherapie
in der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem
Pankreaskarzinom bringt keine Vorteile [6].
Der Stellenwert einer additiven Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom ist unklar. Die endgültigen Ergebnisse der internationalen LAP-07-Studie wurden nun vorgestellt. Nach viermonatiger
Behandlung mit entweder Gemcitabin-Monotherapie oder einer
Kombinationschemotherapie aus Gemcitabin und Erlotinib wurden die Patienten mit stabiler Erkrankung entweder für 2 weitere
Monate mit Chemotherapie behandelt oder erhielten eine kombinierte Radio-Chemotherapie. Von den 442 Patienten wurden
269 nach 4 Monaten auf die beiden Behandlungsarme randomisiert. Das Gesamtüberleben lag bei 16,5 Monaten versus 15,3
Monaten, sodass keine Überlegenheit einer additiven Radiochemotherapie zur alleinigen Chemotherapie bewiesen werden
konnte.
Fazit
Die additive Radio-/Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom ist einem individuellen
Behandlungskonzept zuzuordnen, ein Überlebensvorteil
ergibt sich nicht.
15
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Cetuximab in der Behandlung des KRAS-mutierten
Gallengangskarzinoms
16
Ergebnisse der TCOG-Studie, einer kleinen Phase-II-Studie: Patienten
mit mutiertem KRAS profitierten von Cetuximab [7].
Eine Platin-haltige Kombinationstherapie mit Gemcitabin stellt
die Standardtherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskarzinom dar. Daten für die Kombinationstherapie mit
einem EGF-R-Antikörper sind spärlich. Die TCOG-Studie untersuchte nun prospektiv die Kombination Gemcitabin und Oxaliplatin mit Cetuximab unter Berücksichtigung des KRAS-Status
in einer geplanten Subgruppenanalyse.
In der Intent-to-treat(ITT)-Population (122 Patienten) wurde der
primäre Endpunkt overall response rate nicht erreicht (27,3% vs.
17%). Das progressionsfreie Überleben (PFS) war verlängert (7,1
vs. 4,0 Monate, p=0,0069), das Gesamtüberleben (OS) nicht (10,3
vs. 8,8 Monate, p=0.,4057). Patienten mit mutiertem KRAS (43
Patienten) profitierten in dieser Studie mehr im Behandlungsarm
mit Cetuximab (DCR von 78,3% vs. 38,1%, p=0.0132, medianes
PFS von 7,0 vs. 1,9 Monaten, p=0,0351, medianes OS von 10,3 vs.
6,6 Monaten p=0,6924).
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Literatur: [1] J. Hecht, Bang Y-J, Qin S et al. (2013) Lapatinib in combination with
capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx) in HER2-positive advanced or metastatic
gastric, esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma (AC): The TRIO-013/LOGiC
Trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4001)
[2] Cook N, Marshall A, Blazeby JM et al. (2013) Cougar-02: A randomized phase III
study of docetaxel versus ac-tive symptom control in patients with relapsed esophago-gastric adenocarcinoma. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4023)
[3] Fukutomi A, Uesaka K, Boku N et al. (2013) JASPAC 01: Randomized phase III trial
of adjuvant chemotherapy with gemcitabine versus S-1 for patients with resected
pancreatic cancer. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4008)
[4] Ioka T, Ikeda M, Ohkawa S et al. (2011) Randomized phase III study of gemcitabine
plus S-1 (GS) versus S-1 versus gemcitabine (GEM) in unresectable advanced pancreatic cancer (PC) in Japan and Taiwan: GEST study. J Clin Oncol 29, 2013 (suppl;
abstr 4007)
[5] Von Hoff DD, Ervin TJ, Arena FP et al. (2013) Results of a randomized phase III
trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone
for patients with metastatic adenocarcinoma of the pancreas with PET and CA199 correlates. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4005^)
[6] Hammel P, Huguet F, van Laethem J-L et al. (2013) Comparison of chemoradiotherapy (CRT) and chemotherapy (CT) in patients with a locally advanced pancreatic
cancer (LAPC) controlled after 4 months of gemcitabine with or without erlotinib:
Final results of the international phase III LAP 07 study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl;
abstr LBA4003)
[7] Chen L-T, Chen J-S, Chao Y et al. (2013) KRAS muta-tion status-stratified randomized phase II trial of GEMOX with and without cetuximab in advanced biliary
tract cancer (ABTC): The TCOG T1210 trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4018)
Fazit
Die Rolle von KRAS-Status und Anti-EGF-R- Behandlung
beim Gallengangskarzinom bleibt unklar. Am Westdeutschen Tumorzentrum wird in der PICCA-Studie der
Anti-EGF-R-Antikörper Panitumumab in Kombination
mit Gemcitabin und Cisplatin geprüft. Patienten mit
Gallengangskarzinomen sollten im Rahmen von Studien
behandelt werden, um die Behandlungsoptionen zu verbessern.
Gastrointestinale Tumoren II
Kolorektale Karzinome
Dr. med. Stefan Kasper,
Innere Klinik (Tumorforschung) des
Universitätsklinikums Essen
Fragen zu kolorektalen Karzinomen,
auf die dieser Beitrag eine Antwort
gibt: Wirken Magnesium und Calcium auf die Oxaliplatin-induzierte sPNP? Sollen Patienten mit mKRK, die nach CAPOX-B
keinen Progress aufweisen, nur beobachtet werden oder sich
einer Erhaltungstherapie unterziehen? Macht die Eskalation der
perioperativen Chemotherapie bei Patienten mit resektablen
Lebermetastasen Sinn? Ist bei Patienten mit KRAS-wildtypisch
metastasiertem KRK Cetuximab oder Bevacizumab in Kombination mit FOLFIRI zu bevorzugen? Welche Mutationen sind geeignete Prädiktoren für den Erfolg einer Panitumumab-Therapie?
Erhaltungstherapie (Maintenance) mit Bevacizumab
bei metastasiertem kolorektalem Karzinom
Ergebnisse der CAIRO3-Studie mit Patienten, die nach CAPOX-B
keinen Progress aufwiesen: Die Erhaltungstherapie mit Capecitabin
und Bevacizumab ist der reinen Beobachtung hinsichtlich PFS
und OS überlegen [3].
Die niederländische Arbeitsgruppe untersuchte in der CAIRO3Studie den Nutzen einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab
und Capecitabin bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem
Karzinom (mKRK), die keinen Progress nach einer Induktionschemotherapie mit Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab
(CAPOX-B) hatten. Insgesamt wurden 558 Patienten in Remission
oder mit stabiler Erkrankung nach sechs Kursen CAPOX-B zwischen
reiner Beobachtung (Arm-A) und einer Erhaltungstherapie mit
• Capecitabin 625mg/m2 zweimal täglich Tag 1-21 und
• Bevacizumab 7,5 mg/kg KG Tag 1, Wdh. Tag 21 (Arm B)
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randomisiert. Bei Progress (PFS-1) wurden beide Gruppen wieder
mit dem CAPOX-B-Protokoll bis zum zweiten Progress behandelt
(PFS-2). Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben nach
Reinduktion mit CAPOX-B (PFS-2), das PFS-1 und das Gesamtüberleben (OS).
Das progressionsfreie Überleben (PFS-1) unter Erhaltungstherapie
mit Capecitabin-Bevacizumab betrug 7,4 Monate und unterschied
sich signifikant vom PFS-1 in der Beobachtungsgruppe (4,1
Monate) (HR [95%KI] 0,44 [0,37-0,54]; p<0,0001). Sowohl das
PFS-2 als auch das Gesamtüberleben unterschieden sich ebenfalls
signifikant zwischen beiden Gruppen mit Vorteil für die Maintenance-Gruppe (PFS-2: 10,5 vs. 11,8 Monate; OS: 18,2 vs. 21,7 Monate).
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
Head-to-head-Vergleich zwischen Cetuximab und Bevacizumab
Erstlinientherapie von Patienten mit KRAS-wildtypischem metastasiertem kolorektalem Karzinom mit FOLFIRI plus entweder
Cetuximab oder Bevacizumab [6].
Die deutsche Arbeitsgemeinschaft für internistische Onkologie
(AIO) präsentierte den ersten Head-to-head-Vergleich zwischen
dem Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab (Arm A) und dem AntiVEGF-Antikörper Bevacizumab (Arm B) in Kombination mit dem
FOLFIRI-Chemotherapieprotokoll bei Patienten mit KRAS-wildtypischem mKRK in der Erstlinientherapie. Insgesamt wurden
595 Patienten randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Ansprechrate (ORR), sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Fazit
Perioperative Chemotherapie resektabler Lebermetastasen in Kombination mit Cetuximab
Patienten mit primär operablen Lebermetastasen profitieren nicht
von der Eskalation der Therapie mit Cetuximab [4]
Aufgrund der Ergebnisse der EORTC 40983/EPOC-Studie [5] ist
die perioperative Chemotherapie ein Standard bei resektablen
Lebermetastasen. Primrose und Kollegen untersuchten nun in
der New-EPOC-Studie, ob Patienten mit primär operablen Lebermetastasen von der Eskalation der perioperativen Chemotherapie mit dem monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper Cetuximab
zusätzlich profitieren. Insgesamt wurden 272 Patienten mit KRASwildtypischem mKRK randomisiert in eine
• perioperative Therapie mit 12 Wochen FOLFOX präoperativ
und 12 Wochen FOLFOX postoperativ mit oder
• ohne Cetuximab.
Patienten mit metachromen Lebermetastasen, die adjuvant bereits FOLFOX erhielten, durften eine Therapie mit FOLFIRI erhalten.
Die Studie wurde vorzeitig durch das unabhängige Data Monitor
Comittee nach einer vordefinierten Nutzenanalyse abgebrochen.
Das mediane progressionsfreie Überleben war signifikant kürzer
in der Chemotherapie plus Cetuximab-Gruppe als in der Gruppe,
die lediglich Chemotherapie erhielt (14,8 vs. 24,2 Monate, HR
[95%KI] 1,50 [1,00- 2,25]; p<0,048). Das mediane Gesamtüberleben
(OS) betrug in der Cetuximab-Gruppe 39,1 Monate, wobei das
mediane OS in der Gruppe ohne Cetuximab noch nicht erreicht
wurde.
Fazit
Die Eskalation der perioperativen Chemotherapie mit
Cetuximab bei primär resektablen Lebermetastasen
zeigt keinen zusätzlichen Nutzen, sondern verkürzt das
PFS nach Resektion.
Neben der Intent-to-treat-(ITT)Population wurde eine vordefinierte
Population ausgewertet, die zumindest drei Kurse Chemotherapie
erhalten hatte und bei der eine zweite Bildgebung zur Beurteilung
des Ansprechens zur Verfügung stand (assessable for response).
Während sich in der ITT-Population kein signifikanter Unterschied
bezüglich des Ansprechens zeigte (ORR: 62% im CetuximabArm vs. 57% im Bevacizumab-Arm, odds ratio 1,118 [95%CI 0,851,64]; p=0,183) konnte in der Population assessable for response
ein Unterschied zugunsten der Cetuximab-Gruppe nachgewiesen
werden (ORR 72,2% vs. 63,1%, odds ratio 1,52 [95%CI 1,05-2,19];
p=0,017). Das mediane PFS war in beiden Gruppen der ITT-Population nahezu identisch (10,3 vs. 10,4 Monate, Hazard Ratio 1,06
[95%CI 0,88-1,26]; p=0,547). Das Gesamtüberleben unterschied
sich signifikant um fast 4 Monate mit einem Vorteil in der Patientengruppe, die Cetuximab erhielt (28,7 vs. 25,0 Monate, Hazard
Ratio 0,77 [95%CI 0,620-0,96]; p=0,017) (Abb. 1).
1,0
Gesamtüberleben (Anteil)
Eine Erhaltungstherapie mit Capecitabin und Bevacizumab nach Krankheitsstabilisierung durch Induktionschemotherapie ist einer reinen Beobachtung hinsichtlich PFS und OS überlegen. Offen bleibt jedoch, ob
ähnliche Ergebnisse mit einer reinen Chemotherapieerhaltung zu erreichen sind.
FOLFIRI plus Cetuximab
FOLFIRI plus Bevacizumab
0,75
0,50
0,25
0
12
24
36
48
60
72
Zeit seit Behandlungsbeginn (Monate)
Abbildung 1: Head-to-head-Vergleich von Cetuximab und Bevacizumab in der Erstlinientherapie des metastasierten KRK. Cetuximab verlängert das Gesamtüberleben um nahezu vier Monate.
Fazit
Cetuximab in Kombination mit dem FOLFIRI Chemotherapieprotokoll verlängert das Gesamtüberleben um
3,7 Monate bei Patienten mit KRAS-wildtypischem mKRK
im Vergleich zu Bevacizumab in Kombination mit FOLFIRI, wobei der primäre Endpunkt (Ansprechrate) nicht
erreicht wurde.
17
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Magnesium und Calcium bei Oxaliplatin-induzierter
sensibler Polyneuropathie
18
Intravenös verabreichtes Calcium/Magnesium hat keinen Einfluss
auf die Oxaliplatin-induzierte sensible Neuropathie [1].
Die sensible Polyneuropathie (sPNP) ist eine belastende und
häufig dosislimitierende Toxizität einer adjuvanten oder palliativen
systemischen Chemotherapie mit Oxaliplatin. Frühere Studien
mit kleiner Patientenzahl zeigten einen protektiven Effekt von
intravenös (i.v.) verabreichtem Calcium und Magnesium (Ca/Mg)
[2]. In der hier präsentierten Phase-III-Studie wurden 353 Patienten,
die eine adjuvante Chemotherapie mit FOLFOX erhielten dreiarmig
randomisiert in:
1. i.v. Ca/Mg (1g Calciumgluconat, 1g Magnesiumsulfat) vor und
nach Oxaliplatin,
2. Placebo vor und nach Oxaliplatin und
3. Ca/Mg vor und Placebo nach Oxaliplatin.
Endpunkte waren
• die kumulative sPNP,
• die akute sPNP,
• der Zeitpunkt bis zum Auftreten einer höhergradigen sPNP
(≥ Grad 2) und
• der Einfluss auf die Dosisdichte von Oxaliplatin.
Es zeigte sich in keinem der untersuchten Endpunkte ein signifikanter Unterschied zwischen den drei Gruppen. Die intravenöse
Gabe von Ca/Mg hatte keinen Einfluss auf die kumulative oder
akute sPNP, auf die Zeitspanne bis zum Auftreten einer höhergradigen sPNP oder auf die gesamt gegebene Oxaliplatindosis.
Fazit
Die intravenöse Gabe von Calcium und Magnesium beeinflusst nicht das Auftreten einer sensiblen Polyneuropathie unter Oxaliplatin gleich welcher Dosisdichte,
sodass auf die Gabe verzichtet werden kann.
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
In der nun präsentierten Subgruppenanalyse wurde untersucht,
welchen Einfluss Mutationen in Exon 3 und Exon 4 des KRASGens, in Exon 2, Exon 3 und Exon 4 des NRAS-Gens sowie in Exon
15 des BRAF-Gens auf das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) unter einer Therapie mit FOLFOX
plus oder minus Panitumumab haben. Ähnlich wie Patienten
mit der bisher in der Routine bestimmten KRAS-Mutation in
Exon 2, profitierten auch Patienten mit seltenen Mutationen in
den Exons 3 und 4 sowie Patienten mit Mutationen im NRASGen nicht von einer Addition von Panitumumab zum FOLFOXChemotherapieprotokoll, sondern zeigten sogar ein statistisch
signifikant verkürztes PFS und OS unter einer Therapie mit dem
Antikörper.
Patienten mit BRAF-Mutation hatten ein deutlich reduziertes PFS
und OS im Vergleich zu Patienten ohne BRAF-Mutation, was den
prognostischen Stellenwert dieser Mutation im mKRK erneut
bestätigte. Die Addition von Panitumumab hatte keinen Einfluss
auf PFS oder OS.
Patienten ohne Nachweis einer Mutation im KRAS- oder NRASGen (RAS-Wildtyp, das waren etwa 50% der mKRK-Patienten)
hingegen profitierten deutlich von der Addition von Panitumumab
zur Chemotherapie in Bezug auf OS und PFS (OS: 26,0 vs. 20,2
Monate, Hazard Ratio 0,78 [95%CI 0,62-0,99]; p=0,04; PFS: 10,1
vs. 7,9 Monate, Hazard Ratio 0,72 [95%CI 0,58-0,90]; p<0,01). Aufgrund dieser Ergebnisse erfolgte eine Zulassungsbeschränkung
für Panitumumab ausschließlich für Patienten ohne Mutationen
in Exon 2-4 des KRAS- und des NRAS-Gens (RAS-Wildtyp).
Fazit
Patienten mit Mutationen in Exon 2, 3 und 4 im KRASund NRAS-Gen sollten nicht mit Panitumumab behandelt werden. Die Testung dieser seltenen Mutationen
wird zurzeit in den Pathologien implementiert.
Literatur: [1] Loprinzi CL, Qin R, Dakhil SR et al. (2013) Phase III randomized, placebo
(PL)-controlled, double-blind study of intravenous calcium/magnesium (CaMg) to
prevent oxaliplatin-induced sensory neurotoxicity (sNT), N08CB: An alliance for
clinical trials in oncology study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3501)
Seltene Mutationen sind negative Prädiktoren für die
Therapie mit Panitumumab
Retrospektive Untersuchung von Tumorproben der PRIME-Studie
mit der Fragestellung: Wie beeinflussen Mutationen in Exon 3
und Exon 4 des KRAS-Gens, in Exon 2, Exon 3 und Exon 4 des NRASGens sowie Exon 15 des BRAF-Gens das OS und das PFS unter einer
Therapie mit FOLFOX plus oder minus Panitumumab [7].
Oliner und Kollegen untersuchten retrospektiv an Tumorproben
der PRIME-Studie, ob seltene KRAS-Mutationen sowie Mutationen
im NRAS- und BRAF-Gen ebenso wie die bekannten Mutationen
in Exon 2 (Codons 12 und 13) des KRAS-Gens negative Prädiktoren
für eine Therapie mit Anti-EGFR-Antikörpern sind. Die PRIMEStudie war eine Phase-III-Studie, in der in der Erstlinientherapie
bei Patienten mit mKRK die Addition von Panitumumab zu
einem FOLFOX-Chemotherapieprotokoll evaluiert wurde.
[2] Grothey A, Nikcevich DA, Sloan JA et al. (2011) Intravenous Calcium and Magnesium for Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity in Adjuvant Colon Cancer:
NCCTG N04C7. J Clin Oncol 29:421-427
[3] Koopman M, Simkens LHJ, Ten Tije AJ et al. (2013) Maintenance treatment with
capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with
chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mCRC): The phase
III CAIRO3 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). J Clin Oncol 31, 2013
(suppl; abstr 3502)
[4] Primrose JN, Falk S, Finch-Jones M et al. (2013) A randomized clinical trial of
chemotherapy compared to chemotherapy in combination with cetuximab in kRAS wild-type patients with operable metastases from colorectal cancer: The new
EPOC study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3504)
[5] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. (2008) Perioperative chemotherapy
with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases
from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled
trial. Lancet 371:9617, 1007-1016
[6] Heinemann V, Fischer von Weikersthal L, Decker T et al. (2013) Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line
treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK0306 (FIRE-3). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA3506)
[7] Oliner KS, Douillard J-Y, Siena S et al. (2013) Analysis of KRAS/NRAS and BRAF
mutations in the phase III PRIME study of panitumumab (pmab) plus FOLFOX versus FOLFOX as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC). J
Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3511)
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Urogenitale Tumoren und Kopf-HalsTumoren
Dr. med. Thomas Gauler,
Innere Klinik (Tumorforschung) des
Universitätsklinikums Essen
Bei der diesjährigen ASCO-Jahrestagung wurden zum Thema Urogenitale Tumoren insgesamt 182 Arbeiten und 11 laufende beziehungsweise beginnende klinische Studien vorgestellt. Bei den
Kopf-Hals-Tumoren waren es 95 Arbeiten und 5 laufende beziehungsweise beginnende klinische Studien.
Nierenzellkarzinom
Beim metastasierten, zumeist klarzelligen Nierenzellkarzinom
existieren inzwischen eine Reihe von medikamentösen Therapieoptionen in der Erst- und Zweitlinienbehandlung, sodass die
Wahl der geeigneten Therapie für Onkologen, die mit diesen
Patienten nicht vertraut sind, zumindest unübersichtlich erscheint.
Teilweise bestehen zwischen diesen gegen VEGF oder mTOR gerichteten Substanzen zwar bereits Head-to-head-Vergleiche. Allerdings erlauben all diese Arbeiten derzeit noch keine eindeutigen
Rückschlüsse hinsichtlich der Frage, welches die beste Substanz
für welchen Patienten in der jeweiligen Therapiesituation ist.
Die Therapieentscheidung fällt aktuell nach folgenden Kriterien:
•
•
•
•
•
•
•
histologischer Subtyp,
Prognose-Score,
Erkrankungsdynamik/-symptomatik,
Metastasenlast,
Alter/Komorbidität,
Patientenwunsch/-präferenz und
Toxizitätsprofil.
Zudem liegen zur Frage des sequenziellen Einsatzes der derzeit
verfügbaren sieben Substanzen nur rudimentäre, meist retrospektiv erhobene Daten vor.
Vergleich von Everolimus und Sunitinib
In der Erstlinientherapie ist Sunitinib dem Everolimus überlegen.
Auch hinsichtlich der Therapiesequenz ist Sunitinib gefolgt von
Everolimus eine geeignete Option [1].
Die von Robert Motzer präsentierte RECORD3-Studie ist die erste
große, prospektiv durchgeführte Untersuchung mit konkreten
Resultaten zu dieser Fragestellung [1]. Die Studie prüfte im Nichtunterlegenheits-Design randomisiert, aber unverblindet eine
Standardsequenz von VEGFR-TKI (Sunitinib) gefolgt von mTORInhibitor (Everolimus) bei Tumorprogress gegen die umgekehrte
Sequenz.
Der primäre Endpunkt dieser Studie war das progressionsfreie
Überleben (PFS) in der Erstlinienbehandlung mit einer Nichtunterlegenheit von Everolimus gegenüber Sunitinib von maximal
10%, das entspricht einer Hazard Ratio (HR) von <1,1. Dieser
primäre Endpunkt wurde nicht erreicht, ja sogar komplett unterschritten mit einem medianen PFS von 7,8 für Everolimus
versus 10,7 Monaten für Sunitinib, was einer HR von 1,43 (95%CI
1,15-1,77) entsprach. Somit war Everolimus als Erstlinientherapie
in dieser Studie dem Sunitinib auch statistisch signifikant unterlegen.
Dies belegen sowohl die Remissionsrate in der Erstlinie (8%
versus 26%) als auch angedeutet die noch nicht validen Kombinations-PFS-Daten der Erst- und Zweitlinie sowie die Gesamtüberlebensdaten (22,4 Monate für Everolimus gefolgt von Sunitinib versus 32,0 Monate für die Sequenz Sunitinib gefolgt
von Everolimus). Es überrascht zudem, dass nur etwa 40% der
Studienpatienten in beiden Armen die Sequenz erhielten. Bezüglich der Toxizitätsprofile gab es kaum Überraschungen bis
auf eine deutlich höhere Rate an Grad-3/4-Anämien im Everolimus-Arm sowohl in der ersten als auch in der zweiten Therapielinie.
Fazit
Insgesamt ist zu sagen, dass Everolimus als Erstlinienbehandlung im Vergleich zu Sunitinib klar unterlegen
war. Zudem scheint auch die Sequenz Everolimus gefolgt
von Sunitinib der von Sunitinib gefolgt von Everolimus
unterlegen zu sein. Daher bleibt die Sequenz Sunitinib
gefolgt von Everolimus weiterhin eine der Standardoptionen in der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms neben Sequenzen von gegen VEGF gerichteten Therapien. In diesem Punkt muss man dem Vortragenden Robert Motzer klar widersprechen, der aufgrund dieser Studie die Sequenz Sunitinib gefolgt von
Everolimus zum alleinigen Standard erklärte.
19
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Kastrationssensibles Prostatakarzinom
Neuer Standard: Androgenablation auf 18 Monate verkürzt
Eine parallel zur Strahlentherapie durchgeführte 18-monatige
antihormonelle Behandlung scheint ähnlich wirksam zu sein wie
die 36-monatige antihormonelle Behandlung plus Strahlentherapie
[2]
Bisher waren 36 Monate kombinierte Androgenablation aus
Antiandrogen und GnrH-Analogon der Standard, zumal in einer
EORTC-Studie [5] die sechsmonatige, parallel zur Strahlentherapie
durchgeführte Behandlung der 36-monatigen Behandlung ohne
Strahlentherapie klar unterlegen war. Die kanadische Studie [2]
war leider nicht als Nichtunterlegenheitsstudie angelegt, sodass
die Daten vorsichtig zu interpretieren sind. Es scheint aber so
zu sein, dass eine parallel zur Strahlentherapie durchgeführte
18-monatige antihormonelle Behandlung ähnlich wirksam ist
wie die 36-monatige antihormonelle Erkrankung plus Strahlentherapie (Abb. 1).
100
Gesamtüberleben (%)
20
Zu dieser Entität wurden mehrere interessante Studien vorgestellt.
Zum einen präsentierte Abdenour Nabid hinsichtlich des lokalisierten Hoch-Risiko-Prostatakarzinoms die finalen Überlebensdaten
der kanadischen Studiengruppe zur Strahlentherapie in Kombination mit der kompletten Androgendeprivation über 36 versus
18 Monate vorgestellt [2]. Darüber hinaus wurden Daten zum
Effekt von Metformin [3] und Polyphenol-angereicherter Nahrung
präsentiert [4].
91,1%
80
86,1%
61,9%
60
36 Monate
Androgendeprivation
40
58,6%
0
0
20
40
60
80
100
Zeit (Monate)
Diabetes-Therapie und Nahrungsergänzungsmittel von
Vorteil
Diabetische Prostatakarzinompatienten senken ihre Mortalität
durch eine Metformin-Therapie [3]. Eine Polyphenol-angereicherte
Nahrung kann den PSA-Anstieg bremsen [4].
Metformin hatte bei diabetischen Prostatakarzinompatienten
[3] einen positiven Effekt auf die prostatakrebsspezifische Mortalität: HR 0,76 (95%C, 0,64-0,89). Bei Patienten mit lokalisiertem
Prostatakarzinom unter ansonsten reiner Beobachtung hatte
eine Polyphenol-angereicherte Nahrung einen positiven Effekt
auf den PSA-Anstieg [4]. Die Patienten in der Prüfgruppe erhielten
täglich eine Kapsel mit einem Gemisch von Auszügen aus Granatapfel, grünem Tee, Brokkoli und Gelbwurz, in der Kontrollgruppe
eine Placebokapsel. Am Ende der sechsmonatigen Behandlungsdauer hatten 46% der Männer in der Prüfgruppe einen stabilen
oder niedrigeren PSA-Wert, in der Placobogruppe nur 14% der
Männer (p=0,00001).
Fazit
Beide Studienergebnisse sollten im prospektiven Ansatz
(Metformin) beziehungsweise im Langzeitverlauf (Polyphenol-angereicherte Nahrung) geprüft werden.
Kastrationsrefraktäres Prostatakarzinom
In diesem Erkrankungsstadium gibt es inzwischen eine Fülle
von medikamentösen Therapieoptionen, ähnlich wie beim metastasierten Nierenzellkarzinom. Die bereits etablierte Behandlung
mit Abirateron, einem Androgenbiosynthesehemmer stand
dabei im Fokus.
Neuer Biomarker für das Ansprechen auf Abirateron?
18 Monate
Androgendeprivation
20
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120
140
Abbildung 1: Androgendeprivation über 18 oder 36 Monate? Die
Daten zum Gesamtüberleben nach fünf und nach zehn Jahren
unterscheiden sich nicht signifikant. Die verkürzte Androgendeprivation gilt deshalb als neuer Standard. Modifiziert nach [2].
ERG-Gen-Rearrangements könnten Hinweise für die Wirksamkeit
Abirateron geben [6].
Attard et al. [6] untersuchten retrospektiv Tumorgewebeproben
aus der Phase-III-Studie zu Abirateron, um zu prüfen, ob das
ERG-Gen-Rearrangement als Biomarker für die Prognose der
Abirateronwirkung geeignet ist. ERG-Gen-Rearrangements führen
zur Androgenrezeptor-modulierten Hochregulation des ERGGens und könnten deshalb einen Marker für das Ansprechen
auf Abirateron darstellen. Tatsächlich zeigte sich in der retrospektiven FISH-Analyse, dass chemonaive Patienten mit metastasiertem kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom und einem
2+ Edel-Rearrangement von Abirateron plus Prednison etwas
mehr profitieren als alle anderen Patientengruppen.
Fazit
Vorbehaltlich der Einschränkung in Bezug auf das Studiendesign ist damit ein neuer Standard gesetzt, der
durch die deutlich verkürzte Therapiezeit Kosten und
Toxizität einspart.
Fazit
Es bedarf weiterer Studien, um die Potenz dieses Biomarkers besser beurteilen zu können.
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Kortikosteroidbehandlung nach Progress und vor Abiraterontherapie
Nach stufenweiser Selektion ist die Kortikosteroidbehandlung
kein Nachteil [7].
Ob die Gabe von Kortikosteroiden nach einem Fortschreiten der
Erkrankung unter oder nach der Erstlinientherapie mit Docetaxel,
aber vor der Behandlung mit Abirateron negative Auswirkungen
auf das Gesamtüberleben hat, untersuchten Montgomery et al.
[7]. 33% der Patienten in dieser Studie wiesen dieses prätherapeutische Merkmal auf. Es hatte in einer retrospektiven Analyse
keinen negativen Einfluss auf die Wirkung der Abiraterontherapie
+ Prednison im Vergleich zu Placebo + Prednison. Allerdings war
das Überleben dieser mit Kortikosteroiden bis zum Abirateronstart
vorbehandelten Patienten median um vier Monate verkürzt gegenüber denen, die bei Baseline kortikosteroidfrei waren. Ursache
hierfür sind die prognostisch ungünstigeren Baselinecharakteristika
dieser Patientengruppe: Patienten, die prätherapeutisch mit Kortikosteroiden behandelt worden waren, zeichneten sich aus durch
•
•
•
•
•
•
einen höheren Gleasonscore,
einen schlechteren Allgemeinzustand,
höhere LDH-Werte,
mehr Chemotherapie-Linien,
höhere Testosteronlevel und
eine schwerwiegendere Schmerzsymptomatik.
Selektioniert man diese Faktoren durch ein sogenanntes Stufen-Selektions-Modell schrittweise heraus, dann ist die Kortisonvorbehandlung kein negativer prognostischer Faktor für die
bevorstehende Abiraterontherapie.
Fazit
Nach stufenweiser Selektion war die Kortisonvorbehandlung kein negativer prognostischer Faktor für die Abiraterontherapie.
Keimzelltumoren
Im frühen Stadium I nach operativer Entfernung des Hodentumors
gibt es sowohl für das Seminom als auch das Nichtseminom
drei verschiedene Behandlungsoptionen:
• Surveillance,
• Resektion (Nichtseminom) bzw. Bestrahlung der retroperitonealen Lymphknoten (Seminom) oder
• Chemotherapie.
Die abwartende Strategie mit engmaschiger Tumornachsorge
(Surveillance) hat sich in den letzten Jahren zunehmend zur
ersten Option entwickelt. Jeweils eine Studie zum Seminom [8]
und Nichtseminom [9] mit den bisher größten veröffentlichten
Patientenzahlen von deutlich mehr als je 1000 Patienten haben
diese Behandlungsoption eindrucksvoll bestätigt, und zwar mit
exzellenten Langzeitüberlebensdaten auch für die Hochrisikogruppe mit lymphovaskulärer Infiltration beim nicht-seminomatösen Hodentumor.
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Fazit
Die abwartende Strategie im frühen Stadium I nach operativer Entfernung ist die Vorgehensweise der ersten
Wahl, und zwar auch für die Hochrisikogruppe mit lymphovaskulärer Infiltration beim nichtseminomatösen
Hodentumor.
Neue Behandlungsstrategie für metastasierte Keimzelltumoren mit schlechter Prognose?
Für den metastasierten Keimzelltumor (KZT) mit schlechter
Prognose (Fünfjahres-Überlebensrate von 50 bis 60% nach vier
Zyklen PEB-Cisplatin, Etoposid und Bleomycin) scheint sich eine
neue Behandlungsstrategie abzuzeichnen [10].
Die französische Arbeitsgruppe um Fizazi et al. hat prospektiv
den inadäquaten Tumormarkerabfall (LDH, AFP und/oder ßHCG) nach einem Zyklus PEB als negativen Prognosefaktor und
prädiktiven Faktor für eine medikamentöse Therapieintensivierung
etabliert [10]. In der entsprechenden randomisierten Phase-IIIStudie wurden Patienten mit metastastiertem KZT und schlechter
Prognose bei adäquatem Markerabfall nach einem Zyklus PEB
mit vier weiteren PEB-Zyklen behandelt.
Diese Vorgehensweise bildete auch den Standardarm im randomisierten Therapieteil für Patienten mit inadäquatem Markerabfall nach einem Zyklus PEB. Im experimentellen Arm erfolgte
eine Therapieintensivierung mit 2 x T(Paclitaxel)-PEB und Oxaliplatin zusätzlich an Tag 10 in beiden Zyklen sowie anschließend
2 x BIP (Bleomycin, Ifosfamid, Cisplatin ). Das progressionsfreie
Überleben als primärer Endpunkt erwies sich nach drei Jahren
im experimentellen Arm versus Standardarm als signifikant
besser (Abb. 2): 59 versus 48% (HR 0,66 [95%CI 0,44-1,00] und
p=0,05). Zudem war im experimentellen Arm die Rate an Zweitkarzinomen und Hochdosischemotherapien im Rezidiv deutlich
niedriger. Allerdings war die Polyneuropathierate im experimentellen Arm bedingt durch die Hinzunahme von Oxaliplatin sehr
hoch.
100
Progressionsfreies Überleben (%)
A S C O
dosisdichte Therapie
Oxaliplatin
((2 x T-PEP plus Oxalipl
[Tag 10], 2 x BIP)
80
60
40
Standardtherapie
(5 x PEB)
20
0
0
1
3
4
5
6
7
2
Zeit nach Randomisierung (Jahre)
8
Abbildung 2: Die dosisdichte Therapie des metastasierten Keimzelltumors mit schlechter Prognose führt zu einer Steigerung des
progressionsfreien Überlebens von 48% (Standard) auf 59% (dosisdicht).
21
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A S C O
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Fazit
Kopf-Hals-Tumoren: Schilddrüsenkarzinom
Bei den Plattenepithel- und adenoid-zystischen Karzinomen der
Kopf-Hals-Region wurden während des ASCO-Kongresses keine
Studien mit bahnbrechenden Neuerungen vorgestellt, die einen
neuen Therapiestandard setzen. Daher konzentriert sich dieser
Abschnitt auf eine sehr bemerkenswerte Studie zum differenzierten
follikulären oder papillären Schilddrüsenkarzinom nach Versagen
von Operation und Radiojodtherapie.
Sorafenib bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen
nach Versagen einer Radiojodtherapie
Sorafenib verlängert beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom
nach Versagen einer Radiojodtherapie das PFS von 5,8 auf 10,8
Monate [11].
Zu den Schilddrüsen-Tumoren ist eine Studie berichtenswert,
die in der Plenarsitzung gebührend gewürdigt wurde. Sie richtet
sich an Patienten mit differenzierten papillären und follikulären
Schilddrüsenkarzinomen nach Versagen einer Radiojodtherapie.
In dieser großen Phase-III-Studie [11] wurde Sorafenib, ein Multityrosinkinase-Inhibitor u. a. gegen VEGFR (Vascular Endothelial
Growth Factor Receptor) und das Onkoprotein RET (Rearranged
during Transfection), gegen Placebo geprüft (Abb. 3). Es ergaben
sich deutlich positive Effektivitätsparameter wie PFS von 10,8
versus 5,8 Monaten mit einer HR von 0,59 (95%CI 0,454–0,758)
und p<0,0001 (primärer Endpunkt), einer Remissionsrate von
12,2 versus 0,5% und einer Erkrankungsstabilisierungsrate von
54,1 versus 32,8% (p<0.0001). Auch das Gesamtüberleben zeigt
zum Zeitpunkt der Datenauswertung tendenziell einen Vorteil
zu Gunsten der Sorafenibbehandlung. Allerdings ist die Nach-
beobachtungszeit noch nicht ausreichend lang und zudem durften Patienten aus der Placebogruppe bei nachgewiesenem Progress in den Sorafenibarm wechseln, was etwa 71% der Patienten
in Anspruch nahmen.
Die Toxizität der Sorafenibtherapie entspricht den zu erwartenden
Grad-3/4-Nebenwirkungen aus anderen Studien zu diesem Präparat: Hand-Fuß-Syndrom (25%), arterielle Hypertonie (10%), Hyperkalzämie (9%) sowie Fatigue und Gewichtsverlust (je 6%).
19% der Patienten brachen die Therapie aufgrund der Nebenwirkungen ab, 78% führten sie mit modifizierter Dosis weiter.
Mit nur 0,5% entspricht die Rate der therapieinduzierten Todesfälle
der im Placeboarm gemessenen.
Fazit
Die Therapie mit Sorafenib ist beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach Versagen einer Radiojodtherapie
als neuer Therapiestandard zu deklarieren und wird
sicher bald Einzug in die Leitlinien und in unseren Therapiealltag halten.
Literatur: [1] Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM et al. (2013) Record-3: Phase II randomized
trial comparing sequential first-line everolimus (EVE) and second-line sunitinib
(SUN) versus first-line SUN and second-line EVE in patients with metastatic renal
cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4504)
[2] Nabid A, Carrier N, Martin A-G et al. (2013) Duration of androgen deprivation
therapy in high-risk prostate cancer: A randomized trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl;
abstr LBA4510)
[3] Margel D, Urbach DR, Lipscombe L et al. (2013) Metformin use and all-cause
and prostate-cancer-specific mortality among diabetic men. J Clin Oncol 31, 2013
(suppl; abstr 5007)
[4] Thomas RJ, Williams MMA, Sharma H et al. (2013) A double-blind, placebo RCT
evaluating the effect of a polyphenol-rich whole food supplement on PSA progression in men with prostate cancer: The U.K. National Cancer Research Network
(NCRN) Pomi-T study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5008)
[5] Bolla M, van Tienhoven G, Warde P et al. (2010) External irradiation with or
without long-term androgen suppression for prostate cancer with high metastatic
risk: 10-year results of an EORTC randomised study. Lancet Oncol 11:11,1066-1073
[6] Attard G, De Bono JS, Li W et al. (2013) ERG rearrangements and association
with clinical outcome in patients (pts) receiving abiraterone acetate (AA): Results
from the COU-AA-302 study in chemotherapy (chemo)-naïve metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5004)
[7] Montgomery RB, San Kheoh T, Molina A et al. (2013) Effect of corticosteroid (CS)
use at baseline (CUB) on overall survival (OS) in patients (pts) receiving abiraterone
acetate (AA): Results from a randomized study (COU-AA-301) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) post-docetaxel (D). J Clin Oncol 31, 2013
(suppl; abstr 5014)
[8] Mortensen MS, Gundgaard MG, Lauritsen J et al. (2013) A nationwide cohort
study of surveillance for stage I seminoma. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4502)
100
Progressionsfreies Überleben (%)
22
Durch die Therapieintensivierung bei Patienten mit inadäquatem Tumormarkerabfall konnte das Fünfjahresahresüberleben für all diese Patienten auf über 75%
angehoben werden.
3 · 2 0 1 3 · 5 . J g
[9] Kollmannsberger CK, Tandstad T, Bedard PL et al. (2013) Characterization of relapse in patients with clinical stage I (CSI) nonseminoma (NS-TC) managed with
active surveillance (AS): A large multicenter study. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr
4503)
80
Sorafenib
60
[10] Fizazi K, Pagliaro LC, Flechon A et al. (2013) A phase III trial of personalized chemotherapy based on serum tumor marker decline in poor-prognosis germ-cell tumors: Results of GETUG 13. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA4500)
[11] Brose MS, Nutting C, Jarzab B et al. (2013) Sorafenib in locally advanced or metastatic patients with radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer:
The phase III DECISION trial. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4)
40
Placebo
20
0
0
100
200 300 400
500 600 700 800
Zeit nach Randomisierung (Tage)
Abbildung 3: Sorafenib verlängert beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom nach Versagen einer Radiojodtherapie das PFS von
5,8 auf 10,8 Monate.
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Alle Behandlungsprogramme im Überblick
Programm 1:
Tumorerkrankungen des MagenDarm-Traktes (Westdeutsches
Magen-Darm-Zentrum)
Kontakt: Dr. S. Kasper
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-2039
E-Mail: [email protected]
Programm 6:
Urologische Tumoren
Kontakt:
Prof. Dr. Dr. h. c. H. Rübben
Klinik für Urologie
Telefon: 0201-723-3211
E-Mail: [email protected]
Programm 2:
Tumorerkrankungen der
Lunge und der Thoraxorgane
(Lungenkrebszentrum am
Westdeutschen Tumorzentrum)
Kontakt: Dr. W. Eberhardt
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-3131
E-Mail: [email protected]
Programm 7:
Pädiatrische
Hämatologie/Onkologie
Kontakt:
komm. Prof. Dr. B. Kremens
Zentrum für Kinder und
Jugendmedizin, Klinik für
Kinderheilkunde III
Telefon: 0201-723-2503
E-Mail: [email protected]
Programm 3:
Hämatologische Onkologie
(Leukämien, Lymphome und
Myelome)
Kontakt: Prof. Dr. U. Dührsen
Klinik für Hämatologie
Telefon: 0201-723-2417
E-Mail: [email protected]
Programm 4:
Gynäkologische Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. R. Kimmig,
Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe
Telefon: 0201-723-2441
E-Mail: [email protected]
Anzeige
Programm 5:
Neuroonkologie
Kontakt: Prof. Dr. U. Sure
Klinik für Neurochirurgie
Telefon: 0201-723-2804
E-Mail: [email protected]
Programm 8:
Hauttumoren
Kontakt: Prof. Dr. D. Schadendorf
Klinik für Dermatologie
Telefon: 0201-723-2430
E-Mail: [email protected]
Programm 9:
Endokrine Tumoren
Kontakt:
Prof. Dr. Dr. D. Führer-Sakel
Klinik für Endokrinologie und Zentrallabor, Bereich Forschung und
Lehre
Telefon: 0201-723-2821
E-Mail: [email protected]
Programm 10:
Kopf-/Hals-Tumoren
Kontakt: Prof. Dr. S. Lang
Klinik für HNO-Heilkunde
Telefon: 0201-723-2481
E-Mail: [email protected]
Impressum
Programm 11:
Augentumoren
Kontakt: Prof. Dr. K.-P. Steuhl
Zentrum für Augenheilkunde
Erkrankungen des vorderen
Augenabschnitts
Telefon: 0201-723-2375
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. N. Bornfeld
Erkrankungen des hinteren
Augenabschnitts
Telefon: 0201-723-3568
E-Mail: [email protected]
Programm 12:
Knochen- und
Weichteiltumoren
Kontakt: PD Dr. S. Bauer
Innere Klinik (Tumorforschung)
Telefon: 0201-723-2112
E-Mail: [email protected]
Programm 13:
Knochenmarktransplantation
Kontakt: Prof. Dr. D. W. Beelen
Klinik für Knochenmarktransplantation
Telefon: 0201-723-3136
E-Mail: [email protected]
Programm 14:
Primäre Tumoren der Leber
(Lebertumor-Centrum am WTZ)
Kontakt: Prof. Dr. G. Gerken
Klinik für Gastroenterologie
und Hepatologie
Telefon: 0201-723-3610
E-Mail: [email protected]
WTZ-Journal
ISSN: 1869-5892
© 2013 by Westdeutsches Tumorzentrum Essen und
LUKON-Verlagsgesellschaft mbH, München
Redaktion
PD Dr. med. Andreas Hüttmann
(Redaktionsleitung, verantwortlich);
Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf;
Günter Löffelmann, Tina Schreck (CvD),
Ludger Wahlers
(089-820 737-0; [email protected]),
Anschrift wie Verlag
Anzeigen
Manfred Just (089-820 737-0;
M. [email protected]), Anschrift wie Verlag
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Herausgeber
Direktorium Westdeutsches Tumorzentrum Essen
WTZ, vertreten durch Prof. Dr. med. Dirk Schadendorf
Hufelandstraße 55, 45122 Essen, www.wtz-essen.de
Verlag
LUKON Verlagsgesellschaft mbH
Landsberger Straße 480 a, 81241 München
Fon: 089-820 737-0 | Fax: 089-820 737-17
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Layout, Gestaltungskonzept und Illustration
Charlotte Schmitz, 42781 Haan
Bildnachweis
Alle Grafiken und Illustrationen:
Charlotte Schmitz, Haan;
Alle Fotos: Jürgen Heger, Essen
Druck
flyeralarm, Würzburg. Printed in Germany
Urheber- und Verlagsrecht
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Auflage 2.500 Exemplare
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EU
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metast. Situation); 2) in Komb. m. Paclitaxel bei nicht vorbeh. Pat. (keine Chemother. in der metast. Situation); 3) in Komb. m. Docetaxel bei nicht vorbeh. Pat. (keine Chemother. in der metast. Situation); 4)
in Komb. m. einem Aromatasehemmer zur Behandl. v. postmenopausalen Pat. mit Hormonrezeptor-positivem metast. Brustkrebs, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden. Erwachsene Pat. mit
HER2-pos. Brustkrebs im Frühstadium: 1) nach Operation, Chemother. (neoadjuvant od. adjuvant) u. Strahlenther. (sow. zutr.); 2) nach adjuvanter Chemother. m. Doxorubicin u. Cyclophosphamid in Komb. m.
Paclitaxel od. Docetaxel; 3) in Komb. m. adjuvanter Chemother. m. Docetaxel u. Carboplatin, 4) in Komb. m. neoadjuvanter Chemother. gefolgt von adjuvanter Ther. mit Herceptin, bei lokal fortgeschrittenem
(einschließlich entzündlichem) Brustkrebs od. Tumoren > 2 cm im Durchmesser. Herceptin ist nur bei Pat. anzuwenden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression od. eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch genaue u. validierte Untersuchung ermittelt wurde. Gegenanzeigen: Pat. m. bek. Überempfindlichkeit geg. Trastuzumab, Mausproteine, Hyaluronidase od. einen der sonst. Bestandteile. Pat.
m. schwerer Ruhedyspnoe aufgr. Kompl. der fortgeschr. Krebserkrank. od. Pat., die eine unterstützende Sauerstoffther. benötigen. Nebenwirkungen: können sein: Infekt. u. parasitäre Erkr. (z.B. Pneumonie,
neutropenische Sepsis, Zystitis, Herpes zoster, Infektion, Influenza, Nasopharyngitis, Sinusitis, Hautinfektion, Rhinitis, Infekt. d. oberen Atemwege, Harnwegsinfekt., Erysipel, Cellulitis, Sepsis); Erkr. d. Blutes u. d. Lymphsystems (z.B. [febrile] Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypoprothrombinämie); Erkr. d. Immunsystems (z.B. Überempfindlichkeit; Anaphylaxie/Schock); Stoffwechsel- u.
Ernährungsstörungen (z.B. Gewichtsverlust, Anorexie, Hyperkaliämie); psychiatrische Erkr. (z.B. Angst, Depression, Schlaflosigkeit, Denkstörungen); Erkr. d. Nervensystems (z.B. Tremor, Schwindelgefühl,
Kopfschm., periphere Neuropathie, Parästhesie, erh. Muskeltonus, Somnolenz, Geschmacksstörung, Ataxie, Parese, Hirnödem); Augenerkr. (z.B. Konjunktivitis, verstärkte Tränensekretion, trockenes Auge,
Papillenödem, Netzhautblutung); Erkrank. d. Ohrs u. d. Labyrinths (z.B. Taubheit); Herzerkr. (z.B. Blutdruck erniedrigt od. erhöht, Herzschläge unregelmäßig, Palpitationen, Herzflattern, Auswurffraktion
vermind., Herzinsuff., supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Kardiomyopathie, Perikarderguss, Perikarditis, Schwellung der Herzwand, Bradykardie); Gefäßerkr. (z.B. Hitzewallungen, Hypotonie, Vasodilatation); Erkr. d. Atemwege, d. Brustraums u. Mediastinums (z.B. Giemen, Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Rhinorrhoe, Asthma, Lungenerkr., Pharyngitis, Pleuraerguss, Pneumonitis, Lungenfibrose, respiratorische Insuff., Atemnot, Bronchospasmus, Hypoxie, O2-Sättigung erniedrigt, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Lungenödem); Erkr. d. Gastroinstestinaltrakts (z.B. Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, geschw. Lippen,
Abdominalschm., Dyspepsie, Obstipation, Pankreatitis, Hämorrhoiden, Mundtrockenheit); Leber- u. Gallenerkr. (z.B. hepatozelluläre Verletzung, Hepatitis, Druckschm. d. Leber, Ikterus, Leberversagen);
Erkr. d. Haut u. d. Unterhautzellgewebes (z.B. Erythem, (makulopapulöser) Ausschlag, geschw. Gesicht, Haarausfall, Akne, tr. Haut, Ekchymose, Hyperhidrose, Nagelveränderungen, Pruritus, Angioödem); Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- u. Knochenerkr. (z.B. Arthralgie, Muskelspannung, Myalgie, Arthritis, Rückenschm., Knochenschm., Muskelspasmen, Nackenschm.); Erkr. d. Nieren u. Harnwege
(z.B. Nierenerkr./-versagen); Oligohydramnie; Brustentzündung/Mastitis; allg. Erkr. u. Beschwerden am Verabreichungsort (z.B. Asthenie, Brustkorbschm., Schüttelfrost, Abgeschlagenheit, grippeähnl.
Symptome, infusionsbed. Reakt., Schm., Fieber, Schleimhautentzünd., (periphere) Ödeme, Unwohlsein); Prellung. Verschreibungspflichtig. Pharmazeutischer Unternehmer: Roche Registration Ltd., 6
Falcon Way, Welwyn Garden City, AL7 1TW, UK. Weitere Informationen auf Anfrage erhältlich. Vertreter in Deutschland: Roche Pharma AG, 79639 Grenzach-Wyhlen. Stand der Information: September 2013