Vortrage 6.

DIE KLINISCHE BIOCHEMIE DES
KOHLENHYDRAT-STOFFWECHSELS
PRÄVALENZ DES DIABETES MELLITUS
1995-2010
26.5
32.9
14.2
17.5
24%
23%
84.5
132.3
9.4
14.1
57%
50%
15.6
22.5
1.0
1.3
44%
World
2000=151 million
2010=221 million
Increase: 46%
33%
Glucose: primärer Brennstoff
für ZNS & ERY
• ZNS/Gehirn
– In Abhängigkeit von Glukose als primäre Quelle
von Brennstoff
• Verwendet wird ~ 120g Glucose /Tag von insgesamt
160-200 g/Tag
• ERY
– Abhängig von Glukose
– Es gibt keine Mitochondrien
Insulinsignal im Muskel und Fettgewebe:
Glucose-Homöostase wird durch Insulin teilweise durch die Translokation
von intrazellulären Glucosetransporter 4 an die Plasmamembran in Muskelund Fettzellen gesteuert.
DIE WIRKUNG DES INSULINS IN DEN ZELLEN:
ERNÄHRUNGSZUSTAND UND STEUERUNG DES
METABOLISMUS
Biochemische Wirkungen des
Insulins
Regulierung des Blutzuckerspiegels
Insulin
Anabolische Reaktion auf Hyperglykämie
• Leber
– Stimuliert Glykogen Synthese, Glykolyse und
Fettsäuresynthese
• Muskel
– Stimuliert Glykogen Synthese
• Fettgewebe
– Stimuliert Lipoproteinlipase die die Aufnahme
von Fettsäuren aus Chylomikronen und VLDL
resultiert
– Stimuliert Glykolyse für Glycerinphosphat
Synthese (Vorläufer von Triglyceriden)
Regulierung des Blutzuckerspiegels
Glucagon
• Anabolische Reaktion auf Hypoglykämie
• Leber
– Aktiviert Glucagon Degradation,
Gluconeogenese
• Fettgewebe
– Stimuliert die Lipolyse und die Freisetzung von
Fettsäuren
KOMPLEXE REGELUNG
11 ß HSD1
Kortison
Kortisol
(Inaktiv)
(Aktiv)
• Es kann eine gesteigerte Expression in den
viszeralen Fettspeichern beobachtet werden.
• Die in den Fetzellen stattfindende gesteigerte
Expression kann zu einer Insulinresistenz, zu
Dyslipidämie und Hypertension, das heißt zu
einem metabolischen Symptomkomplex führen.
PRÄVALENZ DES DIABETES MELLITUS
• Der Symptomkomplex wird von gesunkenem oder fehlendem Insulin bzw. der
gesunkenen Wirkung des im Kreislauf befindlichen Insulins (Insulinresistenz)
verursacht.
• Typisch ist eine Hyperglykämie.
• Geht mit dem “westlichen Lebensstil” einher.
• Die größte Herausforderung ist für das Gesundheitswesen im 21. Jahrhundert.
• Jährlicher Anstieg von 8 %.
PEOPLE WORLDWIDE WITH
DIABETES
m
i
l
l
i
o
n
300
250
200
150
100
50
0
1985
1998
2025
Diabetes Mellitus
• Eine multiorgan-katabolische Reaktion von
Insulin-Insuffizienz verursachte Krankheit
• Muskel
– Protein Katabolismus für Glukoneogenese
• Fettgewebe
– Lipolyse für die Freisetzung von Fettsäuren
• Leber
– Ketogenese von Fettsäureoxidation
– Glukoneogenese von AS und Glycerol
• Niere
– Ketonurie und Kationenausscheidung
• Renale Ammoniagenese
Glucose Toxizität
• Diabetische Komplikationen
• Glykierte Proteine
– Non-enzymatische Reaktion von Glukose an
Aminogruppe von AS
– Kann zu pathologischen Veränderungen in Auge,
periphere Nerven, Nieren zusammenhängen
– Glykierte Hämoglobine(HbA1c)
• Polyol Bildung
– Sorbitol Bildung mit Hilfe von Aldol-Reductase
– Akkumulation von Sorbitol resultiert osmotische
Veränderungen und führt zu Katarakt
Klassifikation des Diabetes Mellitus
I. Diabetes Typ I.
II. Diabetes Typ II.
III. Sonstige Typen
A) genetische Defekt der β-Zell-Funktion (z.B. MODY)
B) genetische Defekt der Insulinwirkung (z.B.Typ A
Insulinresistenz)
C) Erkrankungen des exokrinen Pankreas (z.B.
Hämochromatose)
D) Endokrinopathien (z.B. Phäochromozytom, Cushing)
E) von Medikamenten oder anderen chemischen Stoffen
verursachte Erkrankungen (z.B. Neuroleptika,
Glukokortikoide)
F) Infektionen (z.B. Zytomegalievirus)
G) Seltene Formen der immunmedierten Diabetes
H) Sonstige genetische Syndrome, die manchmal mit
Diabetes einhergehen (z.B. Down, Turner-Syndrom)
IV. Diabetes mellitus in der Schwangerschaft (GDM)
DIABETES VOM TYP I.:
DIE ROLLE DER REIHENUNTERSUCHUNG IST FRAGLICH
• AUTOIMMUNERKRANKUNG
• DIE LYMPHOZYTISCHE
INFILTRATION DER INSELZELLEN
• EXISTENZ VON ANTIKÖRPERN,
DIE GEGEN DIE PROTEINEPITOPE
PRODUZIERT WERDEN
–
–
–
–
Inselzellen-AK (ICA),
Glutamat-Dekarboxylase AK (GAD),
IA-2 (tyrosinphosphatase AK)
Insulin (IAA).
• NICHT EINDEUTIG
FESTGELEGTE
GRENZWERTE
• KEINE ÜBEREINKUNFT: WAS
GILT ALS POSITIV?
• DIE INZIDENZ BEIM TYP I.
IST SEHR NIEDRIG:
DIE AUSBILDUNGSSTADIEN DES
DIABETES TYP I.
(?auslösende Faktoren)
Betazellen-Masse
Genetische
Prädisposition
Offensichtliche
Immunologische
Abweichungen ProgressiNormale
Insulinsekretion
ver
Rückgang
der Insulinsekretion
Normaler
Blutzuckerspiegel
Alter (Jahre)
Eindeutig
Diabetes
Das CPeptid
ist noch
nachweisbar
Kein
C-Peptid
Insulin
Pre-pro-inzulin → pro-inzulin → (A+B) inzulin + C-peptid
Geerbte Anfälligkeitloci
LOCUS
CHROMOSOME
MICROSATELLITES
IDDM1
6p21
IDDM2
11p15
IDDM3
15q26
IDDM4
11q13
IDDM5
6q24-27
IDDM6
18q12-q21
IDDM7
2q31
IDDM8
6q25-27
IDDM9
3q21-25
IDDM10
10p11-q11
IDDM11
14q24.3-q31
IDDM12
2q33
IDDM13
2q34
IDDM14
?
IDDM15
6q21
IDDM16
?
IDDM17
10q25
OTHERS
CANDIDATE GENES or
HLA-DQ\DR
INS VNTR
D15s107
MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5
ESR, MnSOD
D18s487, D18s64, JK (Kidd locus)
D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3
D6s264, D6s446, D6s281
D3s1303
D10s193, D10s208, D10s588
D14s67
CTLA-4, CD28
D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5
NCBI # 3413
D6s283, D6s434, D6s1580
NCBI # 3415
D10s1750-D10s1773
BESTÄTIGTE MUTATIONEN: MODY
MODY (maturity-onset diabetes of the young): spezieller Typ des
Diabetes Typ II. mit rein autosomalischer dominanter Vererbung
• MODY1: Gen des Nuklearfaktors der 4-alpha Hepatozyt
• MODY2: Gen des Transkriptionsfaktors der Glukokinase oder
des 1-er Hepaticus
• MODY3: Gen des Transkriptionsfaktors des 1-er Hepaticus
• MODY4: Gen des Promoterfaktors des 1-er Insulins
• MODY5: Gen des Transkriptionsfaktors des 2-er Hepaticus
Die Pathogenese des Diabetes Typ II.
HAUPTRISIKOFAKTOREN DES
DIABETES TYP II.
• Diabetische Familienanamnese (Eltern oder andere nahe Verwandte
sind Diabetiker).
• Übergewicht (≥ 20 % über dem erwünschten Körpergewicht oder
BMI ≥ 27 kg/m2).
• Körperliche Inaktivität.
• Rasse/Ethnikum (z. B. Afro-Amerikaner)
• Früher erkanntes IFG oder IGT.
• Hypertension (≥ 140/90 Hgmm bei Erwachsenen).
• HDL-Cholesterin ≤ 0,90 mmol/l und oder Triglyzerid ≥2,82 mmol/l.
• Schwangerschaftsdiabetes oder Säugling mit mehr als > 4,5 kg
Geburtsgewicht.
• Polyzystisches Ovarium.
DIE DIAGNOSTISCHEN KRITERIEN DES
DIABETES MELLITUS
Die Symptome des Diabetes und
Postprandialer PG ≥ 11,1 mmol/l. Zu den klassischen Symptomen des
Diabetes gehören die Polyurie, die Polydipsie und plötzlicher
Gewichtsverlust.
oder
NÜCHTERN PG ≥ 7,0 mmol/l. Hunger: mindestens 8 Stunden vor der
Blutentnahme ist es zu keiner Nahrungsaufnahme gekommen.
oder
2-h PG ≥ 11,1 mmol/l während OGTT. Die Untersuchung muss gemäß
der Beschreibung der WHO erfolgen (3 tägige Ernährung mit > 150 g
KH/die, 10-16 Std Nahrungskarenz, 75 g Glukose in 250 ml Wasser
aufgelöst und eingenommen werden muss, Blutentnahme bei 0 und
120 Min)
HYPOGLYKÄMIE: < 2.2 mmol/L
LEBENSGEFAHR: < 1 mmol/L
Symptome
• Schwäche
• Ataxie
• Krämpfe
• Koma
Ursachen
• Lebererkrankungen (Zirrhose)
• Exzesszives Insulin (iatrogen,
Neoplasie)
• Speicherstörungen bei Glykogen
• Neoplasie
• Sepsis
• Hunger
• Uremie
• Schwangerschaft
• Laborfehler (Das Serum ist auf der
Erythrozytenmasse geblieben)
FASTING PLASMA
GLUCOSE
>7.0
10,0
8,0
6,0
mmol/l
4,0
2,0
0,0
6.1-7.0
<6.1
NORMAL
IFG
DM
ORAL GLUCOSE
TOLERANCE (2 h)
15,0
<7,8
7,8-11,1
>11,1
10,0
mmol/l
5,0
0,0
NORMAL
IGT
DM
DIE ENTWICKLUNG DER DIAGNOSTISCHEN
KRITERIEN
METABOLIC
DISORDER
NDDG/WHO
1980
NDDG/WHO
1985
ADA
1997
DIABETES MELLITUS
FPG
OGTT
CASUAL PG
>8.0
>11.0
>7.8
>11.1
>7.0
>11.1
>11.1
IMPAIRED GLUCOSE TOLERANCE
FPG
OGTT
>8.0
8.0-11.0
>7.8
7.8-11.1
6.1-6.9 (IFG)
7.8-11.1
IMPAIRED GLUCOSETOLERANZ
Bei gestörter
Glukosetoleranz 25 %
der Betazellfunktion
verloren
Gleichzeitige Erhöhung
des Plasma-Proinsulin
Levels
SCREENING DES DIABETES TYP II. IN DER
GEFÄHRDETEN POPULATION:
BLUTZUCKERSPIEGEL AUF NÜCHTERNEN MAGEN
• FPG: SCHNELL;
EINFACH; BILLIG; KANN
VOM PATIENTEN LEICHT
TOLERIERT WERDEN
• PROBEENTNAHME AUS
DER VENE
• ENZYMATISCHE
BESTIMMUNG
• DAS HBA1C SCREENING
WIRD NICHT
EMPFOHLEN!
• LABORSCREENING DER
SYMPTOMFREIEN
POPULATION? NEIN
• SCREENING DER
POPULATION NICHT
KOSTENEFFEKTIV
UNTER DEM ASPEKT
EINER SENKUNG DER
MORBIDITÄT UND
MORTALITÄT
DIE MONITORISIERUNG DES BLUTSPIEGELS EIGENES GERÄT
•
• DIAGNOSTISCHE
REVOLUTION
• IST BESONDERS WICHTIG BEI
INSULINBEHANDELTEN
•
PATIENTEN MIT DIABETES
TYP I.
• HÄUFIGKEIT:
– TYP I.: 3-4 x TÄGLICH
– TYP II.: INDIVIDUELL
FESTLEGBAR. MUSS WIRKSAM
GENUG SEIN, UM DEN
ENTSPRECHENDEN
GLUKOSESPIEGEL ZU
ERREICHEN
MODIFIZIERTE
BEHANDLUNG: NOCH
HÄUFIGERE KONTROLLE
PLASMA
BLUTZUCKERSPIEGEL:
UM 10-15% HÖHER
ALS DER AUS DEM
GESAMTEN BLUT
GEMESSENE
BLUTZUCKERSPIEGEL
MONITORISIERUNG AM KRANKENBETT IN
DER KLINIK
• BESTIMMUNG AUS
KAPILLARBLUT
• SCHNELLE
THERAPEUTISCHE
ENTSCHEIDUNG,
KÜRZERER
KLINIKAUFENTHALT
• ENTSPRECHEND
ANLERNBAR
• KLARE ADMINISTRATIVE
VERANTWORTUNG FÜR
DIE TÄTIGKEIT
• GUT FESTGELEGTE
LEITPRINZIPIEN,
METHODENBESCHREIBUNGEN
• INDIVIDUELLES
ANLERNPROGRAMM
• QUALITÄTSKONTROLLE
• REGELMÄßIGE
WARTUNG DER
MESSINSTRUMENTE
LANGFRISTIGE MONITORISIERUNG GLYKIERTER PROTEINE
Das ist der häufigste
Bindungspunkt
Glykierung des Hämoglobin
1
ß-Kette Gluc
Val
. 1. .
Gluc
16
α- Kette
Lys
...
. 2. .
Gluc
66
ß- Kette
Lys
...
3
...
Gluc
17
ß- Kette
...
1
α- Kette
Gluc
4
Lys
Val
...
...
...
5
GLYKIERUNG:
KONTINUIERLICH
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
HBA1C AND RETINOPATHY
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
FPG (mmol/l)
SCHÄDIGUNG:
SCHWELLE
RETINOPATHY (%)
HBA1C (%)
FPG AND HBA1C
20
15
10
5
0
0
1
2
3
4
5
6
HBA1C (%)
7
8
9 10
GLYKIERTE SERUMPROTEINE
(ALBUMIN, IgA, usw.):
FRUKTOSAMIN TEST
• VERKÜRZTE
HALBWERTZEIT: 14-20
TAGE
• IN DEN ZUSTÄNDEN, IN
DENEN DAS HbA1C
NICHT MESSBAR IST:
HÄMOLYTISCHE ANÄMIE
• VARIANTEN (!):
– AKUTE SYSTEMISCHE
ERKRANKUNG
– LEBERERKRANKUNG
• STÄNDIGE DISKUSSION:
MUSS DER
SERUMPROTEINSPIEGEL KORRIGIERT
WERDEN?
• WIRD ER SELBST
GEMESSEN, MUSS ER
MONATLICH
KONTROLLIERT WERDEN
HbA1C - Glukose-Mittelwerte
Zeitraster der diagnostischen
Möglichkeiten bei Hyperglikämie
Diabetische Komplikationen
•
•
•
•
•
•
•
Retinopathie (Blindheit?)
Nephropathie (Nierenprobleme )
Feet Geschwüren und / oder Amputationen
Hypertonie
Hyperlipidämie (Cholesterin?)
Erectile Dysfunction
Schwangerschafts-Diabetes (während der
Schwangerschaft)
• Diabetes und HIV
HYPERGLYKÄMISCHE KRISEN
• ANFÄNGLICHE
LABORUNTERSUCHUNGEN:
–
–
–
–
–
–
–
–
PLASMAGLUKOSE
KARBAMID, KREATININ
KETONKÖRPER IM SERUM
ELEKTROLYTEN (ANION GAP)
OSMOLALITÄT
URINUNTERSUCHUG
KETONKÖRPER IM URIN
PARAMETER DER ARTERIELLEN
BLUTGASE
– HbA1C (AKUTE EPISODE?)
• MORTALITÄTSRATE:
– KETOAZIDOSE (DKA): 5%
– HYPEROSMOLARER
HYPERGLYKÄMISCHER
ZUSTAND (HHS): 15%
Differentialdiagnose akuter
Komplikationen des DM
EIN JAHRHUNDERT IN DER NUßSCHALE
• TYP I.
• 1898: ÜBERLEBEN
ZWISCHEN 3-18
MONATEN NACH DER
DIAGNOSE
• 2001: FAST NORMALE
LEBENSDAUER
• KEINE MÖGLICHKEIT
ZUR VORBEUGUNG
• TYP II.
• CHRONISCHE, ZU HOHE
NAHRUNGSAUFNAHME
• FÜHRT ZU TOD ODER
INVALIDITÄT
• KÖNNTE BEI DER
POPULATION
VORGEBEUGT WERDEN,
ABER GENAU DAS
GEGENTEIL PASSIERT