Krebsforschung in der Schweiz

Krebsforschung in der Schweiz
Eine Publikation von Oncosuisse,
Krebsliga Schweiz und Krebsforschung Schweiz
über die geförderten Forschungsprojekte
Impressum
© Oncosuisse – Schweizerische Vereinigung gegen Krebs;
Krebsliga Schweiz; Krebsforschung Schweiz
Nachdruck, auch auszugsweise, nur mit Genehmigung
von Oncosuisse.
Herausgeber:
Oncosuisse
Effingerstrasse 40
CH-3008 Bern
Erscheinungsdatum: Dezember 2004
Verantwortlich:
Dr. Rolf Marti
Leiter Forschungsförderung
Krebsliga Schweiz, Bern
Redaktion:
Wolfgang Wettstein
Kommunikationsberatung und Medienarbeit, Zürich
E-Mail [email protected]
Redaktionelle Mitarbeit:
Katharina Matter, Wissenschaftsjournalistin BR, Bern
Französisch-Übersetzung: Sophie Neuberg, Zürich/Berlin
Fotos: Luca Zanetti, Tremona /Zürich
Gestaltung: Atelier Richner, Visuelle Gestaltung, Bern
www.atelierrichner.ch
Druck: Fischer AG für Data und Print, Münsingen
Auflage D: 4500 Ex.
Auflage F: 1500 Ex.
Bezugsquelle:
Krebsliga Schweiz
Wissenschaftliches Sekretariat
Effingerstrasse 40
CH-3008 Bern
Telefon +41 (0) 31 389 91 16
Telefax +41 (0) 31 389 91 62
E-Mail [email protected]
www.swisscancer.ch
Der Forschungsbericht ist als PDF zu finden unter:
www.swisscancer.ch/research
Diese Publikation erscheint auch in französischer Sprache.
Cette publication paraît également en français.
Gedruckt auf chlorfrei gebleichtem Papier
Luca Zanetti
Tremona/Zürich
www.fotozanetti.com
Die Landschaftsaufnahmen stammen von seiner Reportage über die
«Isle of Egg», einer Gruppe von Inseln vor der schottischen Küste.
Für die Porträts hat Luca Zanetti im Sommer 2004 in Zürich Menschen
auf der Strasse angesprochen und gebeten, sie für diese Publikation
porträtieren zu dürfen. Wir danken den Porträtierten für ihre Unterstützung.
Die Arbeiten von Luca Zanetti werden in nationalen und internationalen Zeitschriften und Zeitungen publiziert.
Krebsforschung in der Schweiz
Inhalt
4 Editorial
Giorgio Noseda und Thomas Cerny, Bern
6 Gemeinsam die Zukunft gestalten – Die Forschungsförderung von Oncosuisse,
Krebsliga Schweiz und Krebsforschung Schweiz
Rolf Marti, Bern
12 Die drei Partner auf einen Blick
14 «Der Wissenstransfer zwischen Labor und Klinik ist sehr wichtig»
Nachwuchsförderung | Interview mit Stephan Vorburger, Bern
18 Epidemiologie der Krebserkrankungen in der Schweiz
Carlos Quinto, Basel
26 Neue Krebs-Forschungsprogramme
Franco Cavalli, Bellinzona
32 «Die freie klinische Forschung sichert die Qualität der modernen Medizin»
Interview mit Thomas Cerny, St.Gallen
36 Das «Nationale Krebsprogramm 2005 –2010»: Aktuelle Situation und
zukünftige Entwicklungen
Reto Obrist, Bern
42 Die Wissenschaftliche Kommission
Rolf Marti, Bern
Biomedizinische Grundlagenforschung
46 Vom Labor zum Krankenbett: Wie die Grundlagenforschung zur
Entwicklung neuer Krebsmedikamente führt
Bettina Dümmler und Brian Hemmings, Basel
56 Das Schweizerische Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC)
Jürgen Deka, Epalinges
58 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte
59 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte
72 Liste der laufenden Forschungsprojekte
77 Detektivarbeit an der Brustkrebszelle: Forschungsprojekt von
Cathrin Brisken, Nancy Hynes und Maryse Fiche
Klinische Forschung
80 Klinische Forschung in der Schweiz: Aktuelle und zukünftige Themen
Cristiana Sessa, Bellinzona
86 Das Schweizerische Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK)
Monica Castiglione und Regula Studer, Bern
88 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte
89 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte
104 Liste der laufenden Forschungsprojekte
106 «Die Schritte sind zwar klein, aber es geht voran»
Interview mit Stefan Aebi, Bern
Psychosoziale Forschung und Epidemiologie
108 Die psychische und soziale Dimension von Krebserkrankungen
Alexander Kiss, Basel
113 Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte
113 Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte
117 Liste der laufenden Forschungsprojekte
118 «Damit der Preis der Heilung so niedrig wie möglich bleibt»
Forschungsprojekt von Nicolas von der Weid, Lausanne
Editorial
4
1999 wurde Oncosuisse, die Schweizer Vereinigung gegen Krebs, gegründet. Oncosuisse übernimmt nationale
Koordinations- und Leitungsaufgaben in der Krebsforschung und engagiert sich auf den Gebieten Verhütung
und Früherkennung von Krebs, Krebsbehandlung und Bewältigung der Folgen einer Krebserkrankung. Bei dieser
Tätigkeit wird Oncosuisse durch die Spendensammlungen der Stiftung «Krebsforschung Schweiz» unterstützt.
Die Spendengelder werden zur Förderung der Krebsforschung eingesetzt.
Nur Dank des grossen Engagements der Spenderinnen
und Spender ist es uns möglich, aktiv Forschungsförderung zu betreiben und die Krebsforschung in der Schweiz
mitzugestalten. In unserem Bericht möchten wir deshalb
den an der Krebsforschung Interessierten einen Überblick über die von Oncosuisse und Krebsliga Schweiz geförderten Forschungsprojekte geben.
Giorgio Noseda
Thomas Cerny
5
Der Bericht ist in zwei Teile gegliedert. Im ersten Teil äus-
Um erfolgreich klinische Forschung betreiben zu kön-
sern sich Fachleute zur aktuellen Situation und zu den
nen, braucht es Netzwerke, an denen möglichst viele kli-
Herausforderungen in der Krebsforschung sowie zur Epi-
nische Zentren beteiligt sind. Mit den im letzten Jahr
demiologie der Krebserkrankungen in der Schweiz. Die
lancierten internationalen klinischen Krebsforschungs-
Initiativen von Oncosuisse und Krebsliga Schweiz zur
gruppen (ICP) fördern wir nationale und internationale
Förderung der nationalen und internationalen Zusam-
Netzwerke und sichern mit unserer finanziellen Unter-
menarbeit und die Verwendung der Mittel werden im
stützung die langfristig angelegte Zusammenarbeit.
Detail vorgestellt.
Oncosuisse und Krebsliga Schweiz unterstützen in
Zukunft verstärkt Forschungsprojekte aus den Bereichen
Der zweite Teil widmet sich der biomedizinischen, der
Pflegewissenschaften, Gesundheitsforschung, Prävention
klinischen und der psychosozialen Krebsforschung. Die
und psychosoziale Krebsforschung. Für Projekteingaben
Forschung in diesen Bereichen fördern wir mit rund 10
aus diesen Forschungsbereichen haben wir deshalb das
Millionen Franken pro Jahr. Ausführlich stellen wir die
Verfahren vereinfacht.
Forschungsprojekte vor, die in der Zeit von Januar 2001
bis Mitte 2004 abgeschlossen wurden.
Danken möchten wir den Autorinnen und Autoren und
den Forscherinnen und Forschern für die ausgezeichne-
Auf drei Punkte wollen wir an dieser Stelle besonders
te Zusammenarbeit bei der Erarbeitung dieses Berichts.
hinweisen:
Die enge Zusammenarbeit von Grundlagenforschern
und Klinikern spielt eine immer wichtigere Rolle im Kampf
gegen Krebs. Vor rund zwei Jahren wurde aus diesem
Grund ein besonderes Förderprogramm, das kollaborative
Giorgio Noseda
Thomas Cerny
Krebsforschungsprogramm (CCRP), initiiert. Es soll An-
Präsident Oncosuisse
Präsident Krebsliga Schweiz
reize schaffen zur verstärkten nationalen Zusammen-
und Krebsforschung
arbeit von Forschenden aus verschiedenen Disziplinen.
Schweiz
Gemeinsam die Zukunft gestalten – Die Forschungsförderung von Oncosuisse, Krebsliga Schweiz und
Krebsforschung Schweiz
6
Die Ursachen von Krebserkrankungen besser
gefördert wird, beinhaltet neben der
zu verstehen, Krebs früher zu erkennen und
Grundlagen- und der klinischen Forschung
wirksamer zu behandeln sind wichtige Eck-
auch Aspekte der Epidemiologie, der pallia-
pfeiler einer zukunftsorientierten Politik der
tiven Medizin und der psychosozialen
Krebsbekämpfung. Die Krebsforschung, wie
Betreuung. Darüber hinaus werden Anreize
sie von Oncosuisse, der Krebsliga Schweiz
geschaffen, um Forschende aus den Pflege-
und der Stiftung Krebsforschung Schweiz
wissenschaften sowie aus dem Bereich der
Dr. Rolf Marti
Rolf Marti ist seit 2003 Leiter des wissenschaftlichen
Sekretariats und verantwortlich für die Forschungsförderung. Er ist Mitglied der Geschäftsleitung der
Krebsliga Schweiz. Eines seiner Schwerpunktthemen
ist die Forschungspolitik.
Marti studierte an der ETH in Zürich Naturwissenschaften, erwarb sein Doktorat an der Universität Fribourg
und hielt sich anschliessend für Forschungsarbeiten
an der University of Melbourne auf. Danach war er
bei der Technikfolgenabschätzung TA-SWISS und der
Akademie der Naturwissenschaften tätig.
Prävention, der psychosozialen Forschung
und der Gesundheitsförderung zu ermutigen,
Forschungsprojekte zu entwickeln und
Gesuche einzureichen.
Gezielter Einsatz der Mittel
Ohne das Engagement der zahlreichen Spenderinnen
und Spender wären die Aufgaben der Partner nicht zu
realisieren. Die Motive der Spendenden werden von der
Krebsliga Schweiz regelmässig eruiert. Nach dem Verwendungszweck befragt, nennt ein Grossteil der Spendenden die direkte Unterstützung der Forschung. Die
Krebsliga Schweiz und ihre Partner verstehen dies als klaren Auftrag und setzen die Mittel dementsprechend ein.
Oncosuisse, die Stiftung Krebsforschung Schweiz, die
Krebsliga Schweiz sowie deren Mitglieder, die kantonalen
Zu einem umfassenden Ansatz der Krebsbekämpfung
Krebsligen, unterstützen die krebsspezifische Forschung
gehören aber auch die Aktivitäten, die mit Unterstützung
in der Schweiz mit rund 15 Millionen Franken im Jahr.
der Kooperationspartner durchgeführt werden: z.B. die
Besonderer Wert wird dabei auf die Unterstützung der
Arbeit der Krebsligen in den Kantonen und Regionen,
industrieunabhängigen klinischen Forschung gelegt.
die Krebskranke und deren Angehörige beraten, begleiten und unterstützen; das Krebstelefon der Krebsliga
Von der Grundlagenforschung bis zur Palliativmedizin
Schweiz, das Hintergrundinformationen zur Verfügung
– ein breites Verständnis muss gefördert werden
stellt und Betroffene und deren Angehörige berät; das
Die Grundlagenforschung in der Schweiz geniesst im
Nationale Krebsprogramm 2005–2010, das die nationale
internationalen Vergleich ein hohes Ansehen. Die so ge-
Koordination im Kampf gegen Krebs vorantreibt.
nannten Life Sciences (Biologie, Biomedizin, Genetik,
Pharmazie) sind zur Zeit, ausgelöst durch die enormen
Die Forschungsförderung ist seit jeher eine zentrale Auf-
Möglichkeiten der Molekularbiologie, einem tief grei-
gabe der Krebsliga Schweiz. Mit der Gründung der
fenden Wandel unterworfen. Die Resultate dieser Ent-
«Schweizerischen Vereinigung für Krebsforschung», wie
wicklung werden in den nächsten Jahrzehnten weit rei-
sie vor rund 100 Jahren hiess, wurde der Grundstein der
chende Auswirkungen auf Diagnostik und Therapie von
heutigen Krebsliga Schweiz gelegt. Schon damals wurden
Krebserkrankungen haben. Mit dem Schweizerischen
die zur Verfügung gestellten Mittel auf Wunsch der
Institut für Experimentelle Krebsforschung (ISREC), dem
Spendenden ausschliesslich zur «Forschung und Behand-
Friedrich-Miescher-Institut oder auch dem Ludwig-
lung» von Krebs eingesetzt. Die Forschungsförderung ist
Institut ist die Schweiz Standort weltweit renommierter
damit die traditionsreichste Aktivität der Krebsliga
Forschungsinstitute.
Schweiz.
Die klinische Forschung hat in der Schweiz einen zunehmend schwereren Stand. Die Gründe dafür sind sehr
komplex. So hat etwa der administrative Aufwand klinischer Studien stark zugenommen; die formalen Anforderungen an die Forschungsgesuche sind gestiegen; die
Aussichten auf eine Karriere für klinisch Forschende sind
beschränkt, kurz: die Rahmenbedingungen sind alles
andere als optimal. Und doch: die Arbeit etwa der International Breast Cancer Study Group (IBCSG) mit Koordinationszentrum in Bern ist hervorragend und weltweit
anerkannt.
Aufgrund des Auftrags und der Aktivitäten von Oncosuisse und der Krebsliga Schweiz sind Resultate aus
patientenorientierten Forschungsbereichen von besonderer Bedeutung. Diese Forschungsbereiche müssten jedoch viel stärker unterstützt werden, um Fragen zur
Epidemiologie, Gesundheitsförderung, Prävention, Früherkennung und Pflege fundierter beantworten zu können. Zudem verdient die psychosoziale Krebsforschung
7
Massnahmen zur Verbesserung der Situation
Durch zwei Massnahmen soll die Umsetzung dieser
«Quote» erleichtert werden:
1. Vereinfachte Gesuchseingabe
Für krebsrelevante Projekte der klinischen Forschung, der
Pflegewissenschaften, der Präventionsforschung, der
psychosozialen Forschung, der Epidemiologie und der
Gesundheitsforschung gilt neu ein zweistufiges und vereinfachtes Eingabeverfahren.
8
2. Förderprogramme zur Zusammenarbeit
besondere Aufmerksamkeit, da sie innerhalb der klini-
Vor rund zwei Jahren wurden besondere Förderprogram-
schen Forschung nicht den ihr gebührenden Raum fin-
me initiiert, die «Collaborative Cancer Research Projects»
det. Gerade aus diesen Forschungsbereichen werden
und die «International Clinical Cancer Group Projects».
aber kaum Gesuche eingereicht, die qualitativ zufrieden-
Sie sollen Anreize zur verstärkten Zusammenarbeit schaf-
stellend sind. Mitverantwortlich für diesen Zustand ist die
fen und die Bildung von Netzwerken unter den For-
Tatsache, dass diese Forschungsbereiche an Schweizer
schenden unterstützen. Zudem erhalten diese Projekte
Hochschulen zu schwach oder gar nicht vertreten sind
eine längerfristige finanzielle Unterstützung (3– 5 Jahre).
und ihre Forschungsergebnisse oft nicht ausreichend
anerkannt und ernst genommen werden.
Die besten Vorschläge unterstützen
Die Erfahrung hat gezeigt, dass die innovativsten Vor-
Oncosuisse, Krebsliga Schweiz und Stiftung Krebsfor-
schläge für Forschungsvorhaben aus dem Umfeld der
schung Schweiz möchten künftig vermehrt Forschungs-
Forschung selbst kommen – und das sind Hochschul-
vorhaben aus diesen aus ihrer Sicht unterrepräsentierten
institute und Kliniken. Oncosuisse und die Krebsliga
Bereichen unterstützen und dementsprechend die Mittel
Schweiz laden deshalb Wissenschaftler über Ausschrei-
für die Forschungsförderung anders verteilen. Als erster
bungen ein, Forschungsprojekte einzureichen.
Schritt wurde deshalb eine Quote festgelegt, welche
Weiter hat die Erfahrung gezeigt, dass grosse Erkennt-
einen ausgewogeneren Einsatz der Mittel gewährleistet:
nissprünge in der Forschung zwar nicht planbar sind,
– 40% für die Grundlagenforschung
aber talentierter Forscher bedürfen. Innovative Anstösse
– 40% für die klinische Forschung
kamen in den letzten Jahren meist aus der freien Grund-
– 20% für Pflegewissenschaften, Präventions-
lagenforschung.
forschung, psychosoziale Forschung und
Nach dem die Forschungsförderung der drei Partner lei-
Gesundheitsforschung/Public Health
tenden Grundsatz, die besten Ideen der Forschenden zu
unterstützen, ist die direkte Unterstützung krebsrelevanter Forschungsvorhaben der freien Projektforschung deshalb die wichtigste Form. Dieses Vorgehen hat sich auch
international bewährt.
Daneben werden NachwuchsforscherInnen durch Stipendien gefördert. Wissenschaftliche Kongresse und Workshops sowie europäische Forschungsinstitutionen werden
durch finanzielle Beiträge unterstützt.
Jährlich wird zudem ein Stipendium für ein Forschungsprojekt mit krebsrelevantem Inhalt im Rahmen des von
der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (SAMW) getragenen MD-PhD-Programms
übernommen.
Wo alle Fäden zusammenlaufen: das wissenschaftliche Sekretariat
Das wissenschaftliche Sekretariat der drei Partner ist bei der Krebsliga Schweiz
angesiedelt. Es kümmert sich um die Behandlung und Begleitung der Forschungsgesuche.
Das Spektrum der Dienstleistungen ist breit: es reicht von der Lancierung, d.h.
Ausschreibung von Forschungsprogrammen über die Bearbeitung der eingereichten Forschungsprojekte und die Organisation der Peer Review-Verfahren
bis zur Auszahlung von Unterstützungsbeiträgen an die Projektverantwortlichen
und schliesst auch die Qualitätskontrolle der finanzierten Studien ein. Das Sekretariat ist gleichzeitig die Geschäftsstelle der wissenschaftlichen Kommission
(WiKo).
Neben dem eigentlichen Kerngeschäft gibt es noch eine ganze Reihe von Aufgaben, für die das wissenschaftliche Sekretariat zuständig ist.
9
Das wissenschaftliche Sekretariat
– betreut die Geschäftsstelle der Schweizerischen Studiengruppe für komplementäre und alternative Methoden bei Krebs (SKAK)
– hat die Federführung bei der Ausarbeitung von Positionspapieren (z.B. zur
Diagnostik der genetischen [Prä-]Dispositionen für Krebserkrankungen)
– führt eine Fachbibliothek
– schreibt den Krebspreis aus
– organisiert die interne Weiterbildung
– arbeitet epidemiologische Informationen auf (Mortalität, Inzidenz, Prävalenz)
in Zusammenarbeit mit dem Bundesamt für Statistik (BFS) und der
Vereinigung der Schweizerischen Krebsregister (VSKR)
– hat Einsitz in Fachgremien wie etwa dem «Network for Genetic Counselling
and Testing of Cancer Predisposition»
– stellt Hintergrundinformationen aus Forschungsprojekten als Grundlage für
Spendenaufrufe zur Verfügung
– ist Auskunftsstelle für Spenderinnen und Spender zu Fragen aus Wissenschaft
und Forschung
– pflegt den Kontakt mit in- und ausländischen Institutionen der Krebsforschungsförderung, z. B. der «European Organisation for Research and
Treatment of Cancer» (EORTC)
Beiträge der kantonalen Krebsligen
Weitere Akteure der Forschungsförderung in der
Schweiz
Die krebsorientierte Forschung wird in der Schweiz
auch direkt durch den Bund (Bundesamt für Bildung
und Wissenschaft, BBW) mit Beiträgen (Leistungsvereinbarungen) an das Schweizerische Institut
für Experimentelle Krebsforschung (ISREC) und das
Schweizerische Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK) gefördert. Ausserdem unterstützen
viele Kantone klinische Forschung in ihren Spitälern.
Der Schweizerische Nationalfonds zur Förderung der
wissenschaftlichen Forschung (SNF) unterstützt im
Auftrag des Bundes vor allem die freie Grundlagenforschung; die Summe der Fördermittel ist jedoch
schwer zu bestimmen, da die Krebsrelevanz kein Kriterium für die Sprechung von Beiträgen ist.
Der gewichtigste Investor der Krebsforschung ist die
Industrie, vor allem die Pharmaindustrie. Genaue
Zahlen sind nicht bekannt.
Daneben gibt es noch eine ganze Reihe staatlicher
und privater Förderer der Krebsforschung.
2001
2002
2003
CHF 3,65 Mio.
CHF 5,43 Mio.
CHF 3,94 Mio.
Die kantonalen Krebsligen unterstützen Forschungsprojekte in ihrer Region durchschnittlich mit
CHF 4,34 Mio. pro Jahr.
Quelle: Berichte der Kantonalen Krebsligen
Die Forschungsförderung in Zahlen
In den letzten 3 1/2 Jahren wurden im Durchschnitt jährlich
Vom 1. Januar 2001 bis 30. Juni 2004 wurden CHF 35,7
CHF 10,2 Mio. für Forschungsvorhaben ausgegeben.
Mio. für die Krebsforschung gesprochen. Rund 80 % der
Insgesamt wurden 262 von 417 eingereichten Gesuchen
Mittel flossen in die freie Projektforschung, 15 % in die
bewilligt, was einer Erfolgsquote von 63% entspricht.
Programmforschung. 83 % der Mittel stammen von der
Bezogen auf die beantragten Mittel beträgt die Erfolgs-
Stiftung Krebsforschung Schweiz und Oncosuisse, 17%
quote 30,6 % (Total beantragt: CHF 116,7 Mio., bewil-
von der Krebsliga Schweiz.
ligt: CHF 35,7 Mio.).
10
Die Forschungsförderung in der Übersicht: Anzahl der bewilligten Gesuche und gesprochene Mittel
vom 1. Januar 2001 bis 30. Juni 2004
Freie Projektforschung
Stipendien
Programm
forschung
Andere*
Total
2001
Anzahl bewilligter Gesuche
48
8
0
22
78
Bewilligter Betrag in kCHF
7 427
340
0
332
8099
92
4
0
4
100
Anzahl bewilligter Gesuche
37
7
2
17
63
Bewilligter Betrag in kCHF
5 694
300
1500
213
7707
74
4
19
3
100
Anzahl bewilligter Gesuche
40
3
5
13
61
Bewilligter Betrag in kCHF
7 303
220
2 445
202
10170
72
2
24
2
100
Bewilligter Betrag in %
92
4 4
74 4
19
3
72 2
24
2
2002
Bewilligter Betrag in %
2003
Bewilligter Betrag in %
2004 (Januar – Juni)**
Anzahl bewilligter Gesuche
46
3
2
9
60
Bewilligter Betrag in kCHF
7 862
149
1 500
242
9 753
81
2
15
2
100
Anzahl bewilligter Gesuche
171
21
9
61
262
Bewilligter Betrag in kCHF
28 286
1 009
5 445
989
35 729
79
3
15
3
100
Bewilligter Betrag in %
81
2 15 2
79
3 15 3
Januar 2001– Juni 2004
Bewilligter Betrag in %
Freie Projektforschung
*
Stipendien
Programmforschung (ICP und CCRP)
Andere
Beiträge an wissenschaftliche Kongresse, Workshops, europäische Organisationen, Forschungsinstitutionen in Entwicklungsund Schwellenländern etc.
** 16 im Jahr 2003 eingereichte und bewilligte Gesuche im Umfang von CHF 2,95 Mio. wurden dem Budget 2004 belastet.
Mittelzuteilung nach Forschungsbereichen
Umverteilung zugunsten der klinischen, der psychoso-
Rund 62 % der in den letzten 3 1/2 Jahren gesprochenen
zialen, der epidemiologischen, der Präventions- und der
Mittel in der freien Projektforschung gingen an Projekte
Public-Health-Forschung sowie der Pflegewissenschaf-
der Grundlagenforschung, 27% an Projekte der klini-
ten angestrebt.
schen Forschung und 11% an psychosoziale und epide-
Nicht berücksichtigt in dieser Darstellung ist die Pro-
miologische Forschungsprojekte. Mit einer «Quoten-
grammforschung (ICP und CCRP), vor allem die ICP sind
regelung» und flankierenden Massnahmen wird eine
ausschliesslich klinische Forschungsprojekte.
11
Mittelzuteilung innerhalb der freien Projektforschung
2001
2002
2003
2004
Total
22
22
24
24
92
4 310
4 022
4 752
4 601
17685
58
70
65
58
62
Biomedizinische Grundlagenforschung
Anzahl bewilligter Gesuche
Total in kCHF
in %
Klinische Forschung
18
10
14
16
58
1 996
1 002
2188
2 340
7526
27
18
30
30
27
Anzahl bewilligter Gesuche
Total in kCHF
in %
Psychosoziale Forschung, Epidemiologie
8
5
2
6
21
1 121
670
363
921
3 075
15
12
5
12
11
Anzahl bewilligter Gesuche
Total in kCHF
in %
Alle Projekte
48
37
40
46
171
7 427
5 694
7303
7 862
28286
100
100
100
100
100
Anzahl bewilligter Gesuche
Total in kCHF
Total in %
Bemerkung: Die in diesem Kapitel präsentierten Daten
beziehen sich auf das Jahr, in dem die Forschungsgesuche
eingegangen sind resp. die Beiträge bewilligt wurden. Sie
sind nicht vergleichbar mit den Angaben in jenem Teil dieser Publikation, in dem die Forschungsprojekte im Detail
dargestellt sind. Dort ist der Projektbeginn ausschlaggebend.
Dr. Rolf Marti
Leiter Forschungsförderung
Krebsliga Schweiz
Effingerstrasse 40
3008 Bern
Telefon +41 (0) 31 389 91 45
Telefax +41 (0) 31 389 91 62
E-Mail [email protected]
Website www.swisscancer.ch
62 11 27
Die drei Partner auf einen Blick
12
Oncosuisse – Schweizerische Vereinigung
Krebsliga Schweiz (KLS)
gegen Krebs
Der 1999 gegründete Verein Oncosuisse wird
Die Krebsliga Schweiz ist eine nationale gemeinnüt-
gemeinsam getragen vom Schweizerischen Institut
zige private Organisation. Sie nimmt sich sämtlicher
für Angewandte Krebsforschung (SIAK), vom
Aspekte einer Krebserkrankung an, mit dem Ziel,
Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebs-
dass weniger Menschen an Krebs erkranken und
forschung (ISREC) und von der Krebsliga Schweiz
mehr Menschen erfolgreich behandelt werden kön-
(KLS). Oncosuisse hat sich die wissenschaftlich fun-
nen. Sie fördert die Krebsforschung, sensibilisiert
dierte Krebsbekämpfung in der Schweiz zur Auf-
für Vorbeugemassnahmen, engagiert sich für früh-
gabe gemacht und übernimmt Leitungs- und Koor-
zeitige Diagnose und Behandlung, begleitet und
dinationsfunktionen in der Krebsforschung sowie
berät Erkrankte und ihre Angehörigen und bietet
auf den Gebieten Verhütung und Früherkennung
soziale Unterstützung. Auf lokaler und regionaler
von Krebs, Krebsbehandlung und Bewältigung von
Ebene sind hauptsächlich die 20 kantonalen Krebs-
Krebskrankheitsfolgen (nach dem Zweckartikel).
ligen aktiv. Sie bieten psychosoziale Beratung und
Bei dieser Tätigkeit wird Oncosuisse durch die Spen-
finanzielle Unterstützung von Betroffenen und
densammlungen der Stiftung «Krebsforschung
Angehörigen vor Ort an. Ihre vielfältigen Aufgaben
Schweiz» (KFS) unterstützt. Die Spendengelder wer-
erfüllt die Krebsliga Schweiz mit Hilfe von Spenden.
den zur Förderung der onkologischen Grundlagen-
Die KLS unterstützt krebsrelevante Forschungs-
forschung, der klinischen, epidemiologischen und
vorhaben, wobei der Förderung patientenorientier-
psychosozialen Krebsforschung sowie für die Ent-
ter Projekte ein besonderes Augenmerk gilt.
wicklung eines Nationalen Krebsprogramms eingesetzt.
Kontakt
Krebsliga Schweiz (KLS)
Kontakt
Effingerstrasse 40
Oncosuisse
3008 Bern
Effingerstrasse 40
Telefon +41 (0) 31 389 91 00
3008 Bern
www.swisscancer.ch
Telefon +41 (0) 31 389 93 33
www.oncosuisse.ch
13
Krebsforschung Schweiz (KFS)
Aufgabe der Stiftung Krebsforschung Schweiz ist
die Beschaffung von Mitteln zur Unterstützung der
Krebsforschung. Gefördert wird die Krebsforschung
in ihrer ganzen Breite: von der onkologischen
Grundlagenforschung bis zur klinischen Forschung,
von der Epidemiologie bis zur psychosozialen Krebsforschung. KFS unterstützt auch die Erarbeitung und
Umsetzung von Massnahmen zur Krebsbekämpfung
in der Schweiz, namentlich das «Nationale Krebsprogramm». KFS stellt den grössten Teil seiner Mittel dem Verein «Oncosuisse – Schweizerische Vereinigung gegen Krebs» zur Verfügung. Oncosuisse
bewilligt auf Empfehlung der Wissenschaftlichen
Kommission (WiKo) die Förderung von Forschungsprojekten.
Kontakt
Krebsforschung Schweiz (KFS)
Effingerstrasse 40
3008 Bern
Telefon 0844 80 20 10
www.krebsforschung.ch
Nachwuchsförderung
«Der Wissenstransfer zwischen Labor und Klinik
ist sehr wichtig»
Interview mit Stephan Vorburger, Oberarzt am Departement für
Viszeral- und Transplantationschirurgie, Inselspital Bern, von Katharina Matter, Bern
14
Die Förderung talentierter Forscherinnen
Redaktion: Sie sind Chirurg und beschäftigen sich
gleichzeitig mit Gentherapie. So stellt man sich die
und Forscher ist ein wichtiges Anliegen von
Tätigkeit eines Chirurgen eigentlich nicht vor.
Stephan Vorburger: Wenn man von konventionellen Vor-
Oncosuisse und Krebsliga Schweiz. Meist
stellungen ausgeht, mag das ungewöhnlich erscheinen.
Bei näherer Betrachtung allerdings sieht es etwas anders
nehmen die jungen Forscherinnen und For-
aus. Wir stehen heute als Viszeralchirurgen vor der Tatsache, dass wir lokalisierte Tumore entfernen und die
scher die Gelegenheit wahr, sich an einem
Krankheit heilen können, wenn wir sie frühzeitig erfassen.
Bei Tumoren im fortgeschrittenen Stadium reicht die
international bekannten Forschungsinstitut
lokale Behandlung jedoch nicht, weil die Krankheit sich
im ganzen Körper ausgebreitet hat. Darum sind wir an
oder einem Spital weiterzubilden. Solche
Möglichkeiten interessiert, die neue Wege in der systemischen Therapie erschliessen. Die Gentherapie bietet die
Studienaufenthalte sind wichtiger Bestand-
Möglichkeit, Tumorzellen, die sich schon im Körper verteilt haben, gezielt zu bekämpfen, auch wenn man sie
teil einer Forscherlaufbahn. Sie tragen zur
noch nicht erkennen kann. Chirurgie und Gentherapie
würden sich also optimal ergänzen.
Bildung von internationalen BeziehungsSie sind am Berner Inselspital im Departement für
netzen bei und erleichtern den formellen wie
Viszeralchirurgie tätig. Die Spezialisierung in diesem
Fachgebiet ist offenbar so weit fortgeschritten, dass
auch den informellen Wissenstransfer.
man neben dem «normalen» Chirurgen auch einen
Krebschirurgen benötigt.
In der Schweiz gibt es das Konzept des spezialisierten
Krebschirurgen im Unterschied zu den USA nicht. Ich bin
überzeugt, dass jemand, der sich intensiv mit Tumoren
auseinander setzt und der die entsprechenden molekularbiologischen und genetischen Grundlagen kennt, besser
beurteilen kann, was möglich und sinnvoll ist, und vielleicht auch besser operiert. Auch der rege Kontakt mit
den andern Tumor-Spezialisten, den Onkologen, Radiotherapeuten, Radiologen, bringt ein erhebliches Mehrwissen. Wie wichtig das Wissen des Chirurgen ist, zeigt
das Beispiel der Enddarmtumoren: Bis vor 15 Jahren wusste man nicht, ob es eine Rolle spielt, wenn man die den
Darm umgebende Fettschicht intakt lässt oder nicht. Erst
in den 1980er Jahren konnte man zeigen, dass sich die
Prognose um 30 Prozent verschlechtert, wenn man die
Fettschicht bei der Operation verletzt.
Stephan Vorburger
15
Aber die Viszeralchirurgie ist in erster Linie doch eine
zusätzlich ein Steuerelement eingeführt haben, das ver-
Tumorchirurgie?
hindert, dass auch gesunde Zellen zerstört werden. Um
Für ein Zentrumsspital trifft das zu. Hier am Inselspital
ein wirksames Steuerelement zu finden, muss man bei
beschäftigen wir uns zu einem grossen Teil mit der Be-
der Tumorbekämpfung auf Grundlegendes achten. An-
handlung von Tumoren.
griffspunkt ist grundsätzlich das System, das die entartete Zelle unbedingt braucht, sonst findet der Tumor immer
Sie hatten dank der Unterstützung der Krebsliga Schweiz
einen Umweg, der ihm das Überleben ermöglicht.
die Gelegenheit, sich am M.D. Anderson Cancer
Center der Universität von Texas (Houston) weiterzu-
Konkret heisst das, dass Sie noch immer Grundlagen-
bilden. Welche Möglichkeiten hatten Sie dort, die Sie
forschung betreiben. An Patienten mit Leberkrebs haben
hier nicht haben?
Sie das Verfahren noch nicht getestet?
Die Institution ist riesig. 14 000 Angestellte kümmern
Nein, wir betreiben noch Translational-Research, das
sich um das zentrale Thema Tumoren. Im Einzugsgebiet
heisst, wir befinden uns am Übergang von der Grund-
des M.D. Anderson Cancer Center leben 20 Millionen
lagenforschung zum Patienten. Ein Grund liegt in Proble-
Menschen. Als führendes Krebszentrum der USA verfügt
men mit dem Überträger-System. Wir benutzen das
es über Forschungsmittel, die fast unbeschränkt sind. Vor
Adenovirus als Vektor. Es hat den grossen Vorteil, dass
allem die Geschwindigkeit der Forschung und die Mög-
es nicht krank macht, effizient ist, nur kurz wirksam ist
lichkeiten der Weiterbildung sind enorm. Tumore, wie
und sich, wenn man es über die Venen einbringt, vor
man sie dort täglich sehen kann, sehen wir in der Schweiz
allem in der Leber ansammelt. 1999 starb aber in den
vielleicht fünf Mal im Jahr. Phantastisch ist auch die
USA ein Patient nach einer adenoviralen Therapie. Ob-
Kombination von tumorzentrierter Klinik und tumorzen-
wohl damals Fehler im Zusammenhang mit der Menge
trierter Forschung, denn sie ermöglicht den kontinuierli-
und der Reinheit begangen wurden, haben Therapien
chen Austausch von Erfahrungen und Wissen. Ent-
mit Adenoviren dadurch einen Rückschlag erlitten. Theo-
sprechend beginnt sich übrigens nun auch die Bio-
retisch besteht zudem die Gefahr, dass die Krebszellen
Industrie dort anzusiedeln, ein weiterer wertvoller Partner
durch das Gen E2F-1 bloss angeregt werden, ohne dass
in der Forschung.
es zur Selbstzerstörung kommt. Das wäre das Gegenteil
von dem, was wir wollen, darum haben wir zusätzlich
Wie weit ist Ihre Forschungsarbeit mit dem Gen E2F-1
eine neue Form der Selbstlimitierung in unseren Vektor
gediehen, das, wie Sie es beschreiben, Lebertumor-
eingebaut, die diese Reaktion verhindern soll.
zellen «in den kontrollierten Selbstmord treibt»?
Bereits in Houston habe ich mich mit Lebermetastasen
Im Bereich der Krebstherapie wird an vielen Fronten
auseinander gesetzt. Sie lassen sich durch die Aktivierung
gekämpft. Worauf setzen Sie als Forscher die grosse
des erwähnten Gens in den Tumorzellen wirksam be-
Hoffnung?
kämpfen: Wir stellten fest, dass die Metastasen ver-
Das grosse Problem sind heute weiterhin die Metastasen,
schwanden oder wesentlich kleiner wurden. Ob gleiche
das heisst der diffuse Befall des Körpers. Um eine Schädi-
Erfolge bei der Bekämpfung des Leberzell-Karzinoms
gung von gesunden Zellen zu vermeiden, müssen neue
des Menschen möglich sind, kann ich im Moment noch
Therapien gezielt die Tumorzellen angreifen können.
nicht sagen, weil die Experimente noch nicht abgeschlos-
Neben der Gentherapie sind Strategien erfolgverspre-
sen sind. Die Methode als solche, die Tumorzellen zur
Selbstvernichtung antreibt, ist nicht neu, sie wird seit
1997 verschiedentlich angewandt. Neu ist, dass wir
16
chend, die Rezeptoren auf Tumoren angreifen, Methoden, die selektiv die Blutversorgung des Tumors unterbinden und den veränderten Stoffwechsel von Tumorzellen ausnützen. Andere interessante Ansätze sind die
Aktivierung des Immunsystems gegen den Tumor und
die Behandlung des nicht entarteten Gewebes, das den
Tumor umgibt. Letztlich wird die Kombination dieser
Massnahmen den Erfolg bringen.
Sie sprechen begeistert von Ihrer Arbeit. Wo liegen
denn heute nach Ihrer Meinung die Probleme, die sich
dem Krebsforscher in den Weg stellen?
Wenn ich noch einmal auf das vorher erwähnte in den
USA geförderte Modell zurückkommen darf, das Forschung und Klinik erlaubt, dann muss ich feststellen, dass
man hier bei uns als Kliniker leider nur sehr begrenzt Zeit
für die Forschung hat. Die Zeiten der Feierabendforschung sind endgültig vorbei. Da wir aber unter Spardruck stehen, interessiert nur noch die Dienstleistung.
Hier in Bern habe ich jetzt das Glück, dass ich als Oberarzt drei Monate lang für die Forschung freigestellt bin.
Dies ist, das muss ich sagen, nur möglich dank der unbezahlten Mehrarbeit meiner Kollegen und kann wahrscheinlich nicht mehr lange fortgeführt werden. Solche
längeren Forschungspausen bräuchte es aber dringend,
um den entsprechenden Wissenstransfer und entsprechende Resultate zu erzielen. Weitere Probleme sind
natürlich die Finanzierung der Forschung und die engere
Zusammenarbeit mit der Industrie. Hier zeigen uns andere Länder, dass mit Fundraising und Industrie-Kollaborationen noch viel Potenzial ausgeschöpft werden kann.
Anm. der Red.:
Als Viszeralchirurgie bezeichnet man die Chirurgie der inneren Organe und der Hohlorgane der grossen Körperhöhlen,
insbesondere also des Magen-Darm-Traktes von der Speiseröhre bis zum Darmausgang (Proktologie), sowie der sie
umgebenden Körperwandungen. Dazu gehören auch die Erkrankungen der Brustdrüse und der hormonproduzierenden
Drüsen (z.B. Schilddrüse). Ein Viszeralchirurg befasst sich
mit der Abklärung, Beratung, Behandlung und postoperativen Nachbetreuung von Patienten aus diesem Fachgebiet.
Einen wichtigen Platz nimmt dabei die chirurgische Onkologie, das heisst die Behandlung von Tumorleiden ein.
17
Stephan Vorburger
Stephan Vorburger ist 1962 in Bern geboren. Das Medizinstudium absolvierte er in
den Jahren 1983 bis 1989 in Bern und Fribourg. Seine Weiterbildung in den Fachgebieten Immunologie, Pädiatrie, Chirurgie und Onkologie erfolgte an den (Universitäts-) Spitälern Interlaken (1990), Bern (1991 bis 1994), Basel (1994 bis 1996
und 1998), Lugano (1997), Zürich (1999 bis 2000). In den Jahren 2001 bis 2004
hielt er sich im Rahmen eines Post-Doktorats wiederholt am Anderson Cancer Center
und am Health Science Center in Houston (Texas) auf. Seit dem August 2003 ist
er Oberarzt am Departement für Viszeral- und Transplantationschirurgie des Inselspitals Bern. Im Jahr 2003 wurde ihm von der Amerikanischen Gesellschaft für
Krebsforschung (AACR) der «Scholar in Training Award» zugesprochen.
Stephan Vorburger ist Mitglied verschiedener medizinischer Fachgesellschaften und
publiziert regelmässig in den entsprechenden Fachzeitschriften. Er lebt in Köniz, ist
verheiratet und hat zwei Kinder.
Aktuell wird das (im Text erwähnte) Forschungsprojekt von Stephan Vorburger mit
dem Titel «Systemic gene therapy of hepatocellular carcinoma by tumor-targeted,
self-limited E2F-1 overexpression from the human telomerase reverse transcriptase
(hTERT) promoter» (OCS 01431-08-2003) von Oncosuisse mit rund 75 000 Franken
unterstützt.
Stephan Vorburger hat 2001 von der Krebsliga Schweiz zudem ein Stipendium von
rund 75 000 Franken erhalten, um sich am M.D. Anderson Cancer Center der Universität Texas in Houston, USA, weiterzubilden. Titel der aus der Weiterbildung
hervorgegangenen Arbeit: Determination if gene therapy with adenovirus-mediated
regulatory factor E2F-1 induces apoptosis and inhibits angiogenesis in human
colon cancer in vitro and in vivo (BIL KLS 01129-02-2001)
Epidemiologie der Krebserkrankungen in der Schweiz
18
Die Epidemiologie befasst sich mit der
Risikofaktoren. So ist beispielsweise das
Häufigkeit und der Verteilung von Krank-
Rauchen der bedeutendste modifizierbare
heiten in der Bevölkerung sowie mit den
Risikofaktor für Krebserkrankungen sowie
Faktoren, die diese Verteilung beeinflussen.
für Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Je nachdem wie die Faktoren sich auswir-
in der Schweiz.
ken, spricht man von Schutz- oder von
Dr. med. Carlos Quinto
Carlos Quinto ist Facharzt für Allgemeine Medizin und
seit 1999 am Institut für Sozial- und Präventivmedizin der
Universität Basel (ISPM) im Bereich der Evaluation des
Nationalen Krebsbekämpfungsprogramms tätig. Er wirkte
an mehreren Berichten mit, die das ISPM der Universität
Basel bzw. die fünf Schweizer Universitätsinstitute für
Sozial- und Präventivmedizin, die 1998 durch das Bundesamt für Gesundheit und die Krebsliga Schweiz mit der
Evaluation beauftragt wurden, publizierten.
tracht der potenziell verlorenen Lebensjahre aus PublicHealth-Sicht sinnvoll. Gemäss Zahlen der Schweizer
Krebsregister (1995–1999) sind Krebserkrankungen für
27% aller potenziell verlorenen Lebensjahre bei Männern
und für 38 % bei Frauen verantwortlich.
Inzidenz
Die Inzidenz beschreibt die Anzahl neu auftretender
Krankheitsfälle in einem bestimmten Zeitraum (meist ein
Jahr), bezogen auf eine Bevölkerung oder Bevölkerungsgruppe. Die Angaben zur Krebsinzidenz in der Schweiz
basieren auf der Arbeit der Krebsregister. Es handelt sich
Begriffe der Epidemiologie
um kontinuierlich erhobene Daten, jedoch nicht um eine
Mortalität
Vollerhebung, da die Krebsregister, wie bereits erwähnt,
Die Mortalität einer Erkrankung wird in der Regel alters-
nur 56 % der Bevölkerung abdecken. In der Schweiz er-
standardisiert und getrennt nach Geschlecht angegeben.
kranken zur Zeit jährlich 31000 Personen neu an Krebs.
In der Schweiz wird die Mortalität im Rahmen der
Prognostisch bedeutsam sind neben Alter, Geschlecht und
Todesursachenstatistik durch das BFS erhoben. Dabei
Begleiterkrankungen die histologische Typisierung des
handelt es sich um eine kontinuierliche Datensammlung
Krebses und die Bestimmung des Tumorstadiums, d.h.
und eine Vollerhebung.
der Ausbreitung der Erkrankung zum Zeitpunkt der
Gegenwärtig sterben in der Schweiz jedes Jahr 15 000
Diagnose. Diese Angaben sind auch unerlässlich, wenn
Menschen an Krebs, was 28 % aller Todesfälle bei den
die Wirksamkeit von Screening-Verfahren oder Thera-
Männern und 22 % aller Todesfälle bei den Frauen aus-
pien evaluiert werden soll.
macht.
Die Inzidenz ist ein zentraler Indikator für die Beurtei-
Bezieht man das Sterbealter in die Berechnung ein, nimmt
lung von Massnahmen der Gesundheitsförderung und
19
die Bedeutung von Krebs als Todesursache noch zu. Dies
geschieht unter Verwendung der Grösse «Potenziell verlorene Lebensjahre». Als Diskriminante wird in der Schweiz
üblicherweise entweder das 70. oder das 75. Altersjahr
verwendet: Stirbt jemand mit 60 Jahren an Krebs, bedeutet das 10 resp. 15 potenziell verlorene Lebensjahre;
Tabelle 1
Potenziell verlorene Lebensjahre (vor dem 70. Lebensjahr)
infolge von Krebserkrankungen im Jahr 2000
stirbt dagegen ein 85-Jähriger an Krebs, ergeben sich 0
potenziell verlorene Lebensjahre. Je mehr potenziell ver-
Krebsart
Frauen
Männer
Total
lorene Lebensjahre durch eine Erkrankung verursacht
Lungenkrebs
4225
9415
13640
werden, desto grösser ist deren volkswirtschaftliche Be-
Brustkrebs
8510
Darmkrebs
1598
deutung im Sinne einer Negativbilanz. Niedriges Sterbealter ist bei Krebserkrankungen auch der Faktor, der die
Krankheitslast (burden of disease) für eine Gesellschaft
weitgehend bestimmt (Tab. 1).
Prostatakrebs
Gebärmutterhalskrebs
8510
1973
3571
1103
1103
888
Die Krebsmortalität kann durch Massnahmen der Ge-
888
Quelle: BFS, 2004
sundheitsförderung und Prävention, der Früherkennung
und der Therapie gesenkt werden. Je nach Art der Massnahmen dauert es unterschiedlich lange – von fünf bis zu
Prävention (Primärprävention) ebenso wie der Früh-
20 Jahren –, bis ein Effekt messbar wird. Das muss bei
erkennung (Sekundärprävention). Nimmt die Inzidenz
der Planung, Durchführung und Evaluation eines Natio-
einer Krankheit zu, ist auch mit einer Zunahme der Krank-
nalen Krebsprogramms berücksichtigt werden.
heitslast zu rechnen.
1994 resp. 1996 und 1998 hat die Krebsliga Schweiz
Die deutliche Inzidenzzunahme beim malignen Melanom
(KLS) im Auftrag des BAG mit Aktivitäten gegen Brust-,
und die Tatsache, dass bei Früherkennung eine wesent-
Lungen- und Darmkrebs im Rahmen eines Nationalen
lich bessere Prognose besteht, gaben 1993 Anlass dazu,
Krebsbekämpfungsprogramms begonnen. Heute ist
mit Aktivitäten im Sinne eines Nationalen Krebspro-
Oncosuisse, gegründet im Jahr 1999, mit dieser Aufgabe
gramms beim Hautkrebs zu beginnen (Abb.1). Da eine
betraut. Die Fokussierung dieser Krebsarten ist in Anbe-
Latenzperiode zwischen der Exposition gegenüber der
Mortalitätsrate niederschlägt, muss ein Screening-Programm – gute Teilnahmerate und hohe Qualität vorausgesetzt – über 15 bis 20 Jahre laufen.
Überlebensraten
Die Lebensdauer nach der Diagnose einer Krebserkrankung wird in klinischen Studien untersucht, welche der
Evaluation therapeutischer Verfahren dienen. Eine bevölkerungsbasierte, epidemiologische Untersuchung der
Lebensdauer von Krebskranken wurde in der Schweiz bisher nur im Rahmen der europäischen EUROCARE-Studie
20
durchgeführt. An der EUROCARE-3-Studie von insgesamt 56 Krebsregistern nahmen aus der Schweiz die
Krebsregister Genf und beider Basel teil, die 11,9 % der
Schweizer Bevölkerung abdecken. Die Schweiz gehört
bei vielen Krebsarten zu den Ländern mit den höchsten
Überlebensraten. Eine Erhebung analog zum EUROCAREDatensatz wäre in weiteren Krebsregistern, insbesondere
Abbildung 1
Inzidenz des malignen Melanoms in der Schweiz, 1983–1997
(Fünfjahresmittel, altersstandardisiert auf Europa)
solchen, die eine ländliche Umgebung abdecken, sinnvoll. Dafür müssten entsprechende Ressourcen bereitge-
Raten pro 100 000 Einwohner und Jahr
>
Tabelle 2
Fünfjahresprävalenz, Schätzwerte für die Schweiz*
(Globocan 2000, International Agency for Research on
Cancer)
20
18
16
14
Krebsart
Frauen
Brustkrebs
17452
Prostatakrebs
12
10
8
6
>
1983–1987
Zeitabschnitte
Frauen
Männer
1989–1993
1993–1997
Männer
Total
17452
12726
12726
Darmkrebs
5114
5490
10604
Lungenkrebs
1088
3909
4997
Hautkrebs
2555
1959
4514
Uterus(Zervix-)krebs
4383
4383
* bei Fünfjahres-Überlebensraten von 10% bei
Lungenkrebs, 50% bei Darmkrebs, 70% bei Brustkrebs,
80% bei Hautkrebs, 75% bei Uterus(Zervix-)krebs,
55% bei Prostatakrebs
Quelle: Krebs in der Schweiz, VSKR im Auftrag der SKL
Quelle: BFS, 2004
Noxe, der UV-Strahlung, und dem Auftreten des Mela-
stellt werden. Zumindest sollte ein dem Standard von
noms besteht, können präventive Aktivitäten nicht unmit-
EUROCARE entsprechender Datensatz für jene Krebs-
telbar zu einer Abnahme der Inzidenz führen. Die Ein-
arten vorliegen, für die das Nationale Krebsprogramm
führung eines Screening-Programms kann sogar zunächst
Präventionsmassnahmen resp. Screening-Programme
eine Zunahme der Inzidenz zur Folge haben. Wenn das
vorsieht. Im Rahmen von EUROCHIP (European Cancer
Screening-Programm erfolgreich ist, kommt es zu einer
Health Indicator Project) wurden Indikatoren für natio-
Verschiebung hin zu früheren Tumorstadien zum Zeit-
nale Krebsprogramme erarbeitet.
punkt der Diagnose. Das Screening ist selbstverständlich
nur dann sinnvoll, wenn die Früherkennung einen Gewinn für Therapie, Lebenserwartung und Lebensqualität
verspricht. Bis sich der Effekt der Früherkennung in der
Prävalenz
Die im Verhältnis zu den anderen Krebsarten relativ nied-
Die Prävalenz ist das Mass für die Häufigkeit einer be-
rige Prävalenz von Lungenkrebs ist bedingt durch die
stimmten Krankheit oder, allgemeiner, eines bestimmten
niedrige Fünfjahres-Überlebensrate. Wegen höherer
Merkmals in einer Bevölkerung. Im Gegensatz zu Morta-
Überlebensraten weisen andere Krebsarten mit einer klei-
lität und Inzidenz werden Daten zur Prävalenz bei Krebs-
neren Inzidenz höhere Fünfjahresprävalenzen auf als der
erkrankungen nicht direkt erfasst, sondern es wird auf
Lungenkrebs.
der Basis eines Modells ein Prävalenzschätzwert berechnet. Mit zunehmender Inzidenz und Überlebensdauer
Risikofaktoren
steigt die Prävalenz einer Erkrankung. Sie gibt Aufschluss
Nicht modifizierbare Risikofaktoren
darüber, wie gross die Krankheitslast (burden of disease)
Alter
für eine Bevölkerung ist. Prävalenzwerte können sich auf
Zunehmendes Alter ist als Risikofaktor für die meisten
unterschiedliche Zeiträume beziehen: Einjahresprävalenz,
Krebserkankungen anzusehen, mit Ausnahme einiger
Fünfjahresprävalenz, Zehnjahresprävalenz, Lebenszeit-
Krebserkrankungen, die typischerweise im Kindesalter
prävalenz. Bei Krebserkrankungen kann die Fünfjahres-
auftreten. Auf Grund der zunehmenden Alterung der
prävalenz als sinnvolles Mass angesehen werden (Tab.2).
Bevölkerung wird in der Schweiz und in Westeuropa
Diese schliesst alle Krebsleidenden mit ein, die am Leben
allgemein mit einer Zunahme der Krebserkrankungen
sind und deren Diagnose innerhalb der letzten fünf Jahre
gerechnet. Die demographischen Prognosen weisen
gestellt wurde. In der Regel werden durch einen Krebs-
allerdings eine gewisse Schwankungsbreite auf (Abb. 2
leidenden die meisten Ressourcen des Gesundheitswe-
und 3).
21
sens in den ersten fünf Jahren nach der Diagnose beansprucht. Gemäss Schätzungen der Schweizer Krebs-
Abbildung 2
Entwicklung der ständigen Wohnbevölkerung 1940–2000 und Prognose bis 2060,
nach verschiedenen Szenarien
Anzahl Personen (in Tausend)
>
9000
B-00-2000
8000
7000
A-00-2000
6000
5000
C-00-2000
4000
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 2060
Quelle: Demos, Informationen aus der Demographie, Bundesamt für Statistik 2001
register sind gegenwärtig, abgestützt auf die Fünfjahresprävalenz, 85 000 Personen von einem Krebsleiden
direkt betroffen. Geht man von der Lebenszeitprävalenz
aus, werden 40 % der Bevölkerung im Laufe ihres
Lebens an Krebs erkranken und von der Erkrankung
geheilt oder mit ihr leben oder an ihr sterben.
Die Prävalenz einer Krankheit ändert sich mit dem Alter.
Aus diesem Grund ist es beispielsweise sinnvoll, ein Mammographie-Screening für Frauen ohne spezielle Risikofaktoren erst ab dem 50. Altersjahr anzubieten.
Genetik
spezifischen Erkrankung. Die Umsetzung von Gesund-
Zwillingsstudien sind ein methodischer Ansatz zur Unter-
heitsförderung und Prävention bedingt immer politisch
suchung des genetischen Risikos. Bezüglich des Kolon-
getragene Entscheide. Sowohl Gesundheitsförderung wie
karzinoms wurden auch in der Schweiz Familienstudien
auch Prävention sollten nicht nur beim Verhalten der
durchgeführt. Sowohl beim Kolonkarzinom als auch beim
Individuen, sondern auch bei den Verhältnissen anset-
Brustkrebs und bei anderen Krebsarten gibt es Formen,
zen, in welchen diese leben. Gemäss Schätzungen der
deren Entstehung zu einem wesentlichen Teil genetisch
WHO sind 30 % aller Krebsfälle vermeidbar.
determiniert ist. Aus epidemiologischer Sicht ist die
22
Identifizierung und Verteilung so genannter Suszeptibili-
Aus Public-Health-Sicht stehen vier Faktoren im
tätsgene von besonderem Interesse. Geforscht wird im
Vordergrund:
Bereich genetische Epidemiologie unter anderem am
– Tabak, insbesondere Zigarettenkonsum
Krebsregister Zürich.
– Alkohol
– Bewegungsmangel
Modifizierbare Risikofaktoren
– Falsche Ernährung (quantitativ wie qualitativ)
Modifizierbare Risikofaktoren betreffen individuelle Verhaltensweisen oder auch Verhältnisse, die veränderbar
Diese vier Faktoren variieren in Abhängigkeit von sozialen
sind. Wird der Fokus nicht auf eine spezifische Erkran-
Determinanten (Bildung, Einkommen, Beruf) und Um-
kung, sondern allgemein auf die Erhaltung und För-
weltbedingungen. Auch kulturelle Einflüsse spielen eine
derung der Gesundheit gesetzt, wird von Gesundheits-
Rolle. So lassen sich in der Schweiz Unterschiede nach
förderung gesprochen. Prävention meint dagegen die
Sprachregionen feststellen. Diese Unterschiede zeigen
Vermeidung eines spezifischen Verhaltens resp. einer
sich z. B. bei der Raucherprävalenz ebenso wie bei der
Abbildung 3
Entwicklung des Anteils der über 65-Jährigen an der Bevölkerung 1940–2000
und Prognose bis 2060, nach verschiedenen Szenarien
Anteil 65 Jahre und älter
>
30 %
25 %
20 %
C-00-2000
A-00-2000
B-00-2000
15 %
10 %
5%
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 2050 2060
Quelle: Demos, Informationen aus der Demographie, Bundesamt für Statistik 2001
damit in Zusammenhang stehenden Krebsinzidenz. Die
Sozialschicht wiederum hat einen Einfluss auf die Mortalität. Eine Studie, die die sozioökonomischen Verhältnisse bei Frauen mit Brustkrebs in der Schweiz untersucht, wird demnächst publiziert (siehe Literatur). Unter
den Umweltfaktoren haben Luftverschmutzung, Radon,
UV-Exposition und iatrogene Strahlenexposition einen
Einfluss. Unterschiede nach Berufstätigkeit wurden unlängst in einer Arbeit der Vereinigung der Schweizerischen Krebsregister (VSKR) dokumentiert (siehe
Literatur). Diese Einflüsse sind aber, bezogen auf das
Von den Teenagern, welche begonnen haben, regelmäs-
relative Risiko für das Individuum, um ein bis zwei
sig Zigaretten zu rauchen – dies sind heute in der Schweiz
Zehnerpotenzen schwächer als der Einfluss, den etwa
etwa 20 % der Jugendlichen –, wird rund ein Viertel zwi-
Tabak, im Wesentlichen das Zigarettenrauchen, hat.
schen 35 und 69 Jahren an den Folgen des Tabak-
Neben dem relativen Risiko, das sich auf das Individuum
konsums sterben und so 20 –25 potenzielle Lebensjahre
bezieht, ist das auf die Bevölkerung bezogene absolute
verlieren. Neben der Altersstruktur der Bevölkerung wird
Risiko von Bedeutung. Ein kleines relatives Risiko, das
die RaucherInnenprävalenz von heute eine Determinante
viele Personen betrifft, wird zu einem erheblichen abso-
von Krebsinzidenz und Krebsmortalität in der Schweiz
luten Risiko: Luftverschmutzung als nahezu ubiquitäre
von morgen sein.
Exposition beispielsweise ist als absolutes Risiko nicht
Die Daten zur Raucherprävalenz stammen im Wesent-
vernachlässigbar. Da hier leider nicht auf alle Risiko-
lichen aus repräsentativen Schüler- resp. Jugendlichen-
faktoren eingegangen werden kann, sei auf die weiter-
befragungen sowie aus der Schweizerischen Gesund-
führende Literatur im Anhang verwiesen.
heitsbefragung. Diese Datenquellen sind für die Evalua-
Im Folgenden werden einige Daten zum Tabak, einem
tion eines nationalen Krebsprogramms unverzichtbar.
23
der Hauptrisikofaktoren, referiert.
Tabakrauch enthält ungefähr 4000 chemische Substanzen, von denen über 400 Krebs erzeugen können. Tabak
ist nicht nur assoziiert mit Lungenkrebs, der in 80–90 %
aller Fälle dem Tabakkonsum zuzuschreiben ist. Krebs
der Mundhöhle, des Pharynx, des Larynx, des Pankreas,
der Speiseröhre, der Nieren, der Blase sowie zumindest
zu gewissen Anteilen auch Krebs des Magens, der Brust,
der Zervix, des Kolons und des Lymphsystems hängen
mit dem Rauchen zusammen (WHO/IARC). Eine Nichtraucherin, die mit einem Raucher verheiratet ist, hat
gegenüber einer mit einem Nichtraucher verheirateten
Nichtraucherin ein durchschnittlich um 20–30 % erhöhtes Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken.
In der Schweiz sterben jedes Jahr mehr als 8000 Personen
vor dem 70. Altersjahr an den Folgen des Tabakkonsums.
45 % dieser Todesfälle werden durch tabakbedingte HerzKreislauf-Krankheiten verursacht, 25 % durch Lungenkrebs, 18% durch Atemwegserkrankungen und 12 %
durch andere Krebsarten. Das heisst, in der Schweiz
sterben jährlich fast 3000 Personen (37%) vorzeitig an
einem tabakbedingten Krebs (BAG).
Abbildung 4
Was rauchen die Schweizerinnen und Schweizer?
Zigaretten 83%
Zigarren 3%
Zigarillos 1%
Pfeife 3%
Zigaretten und Zigarren 2%
Zigaretten und Pfeife 1%
Zigaretten und Zigarillos 1%
andere Kombinationen 6%
Aufgegliedert nach Geschlecht müssen für das Jahr
2000 29 % aller Krebstodesfälle bei den Männern und
8 % aller Krebstodesfälle bei den Frauen dem Tabakkonsum angerechnet werden, wobei die Tendenz bei
den Männern stabil bis abnehmend ist, bei den Frauen
dagegen zunimmt. Die Kurvenverläufe sind mit einer Latenzperiode von 20 – 30 Jahren im Wesentlichen durch die
ZigarettenraucherInnen-Prävalenz vorgegeben (Abb. 4
und 5).
Quelle: SFA, Berechnung auf der Basis der Gesundheitsbefragung von 1997
Da Rauchen nicht nur für Krebserkrankungen einen rele-
Monitoring und Evaluation
vanten Risikofaktor darstellt, ist, ebenso wie bei den
Für das Monitoring und die Evaluation eines nationalen
Risikofaktoren Bewegungsmangel und falsche Ernäh-
Krebsprogramms ist die Krebsepidemiologie ein unver-
rung, Vernetzung sinnvoll und notwendig. Als Vorschlag
zichtbarer Bestandteil, ja sie ist eine tragende Säule der
wurde von der WHO die Strategie «Countrywide Inte-
Ergebnisevaluation. Die Krebsregister können ihren Auf-
grated Noncommunicable Diseases Intervention»
trag nur dann erfüllen, wenn langfristig entsprechende
(CINDI) erarbeitet (ausführliche Informationen unter
Mittel bereitgestellt werden. In einigen Kantonen sind
www.who.dk/CINDI). Die Schweiz gehört zu den Län-
zudem gesetzliche Anpassungen notwendig, damit die
dern, die diesem Konzept im Rahmen der WHO nicht
Krebsregister effizient arbeiten können. Bei den für das
folgen.
nationale Krebsprogramm anfallenden krebsepidemiologischen Arbeiten handelt es sich nicht primär um For-
24
Die am Risikofaktor orientierte Vernetzung findet auch
schung, sondern um eine wesentliche Dienstleistung zur
Ausdruck in nationalen Programmen, z.B. dem nationalen
Steuerung des Programms.
Tabakpräventionsprogramm. Bei der Umsetzung nationaler Programme sind die Vor- und Nachteile zu beachten, welche aus der föderalen Struktur des Schweizerischen Gesundheitswesens erwachsen.
Abbildung 5
Lungenkrebsmortalität in der Schweiz 1951–1998, nach Geschlecht
Sterbefälle pro 100 000 Personen und Jahr
(standardisiert auf die «europäische» Altersstruktur der WHO)
>
80
ICD-10
70
60
Männer
50
40
30
20
Frauen
10
0
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Quelle: M. Bopp, ISPM Zürich, 2001 (Daten: Bundesamt für Statistik)
Auch die Aufarbeitung der Daten der Schweizerischen
Gesundheitsbefragung, der Schülerbefragungen und
weiterer Datenquellen für das Nationale Krebsprogramm
erfordert entsprechende Ressourcen. Mit EUROCHIP
(European Cancer Health Indicator Project) wurde von
europäischer Seite entscheidende methodische Vorarbeit
geleistet für die Entwicklung eines Indikatorensatzes für
Krebskrankheiten.
Da die Ressourcen auch für die Epidemiologie begrenzt
sind, wurde von der WHO das Modell «STEPS» entwickelt. Es handelt sich dabei um ein Stufenmodell für die
Überwachung (Surveillance) von Risikofaktoren nicht
übertragbarer Krankheiten, zu denen auch die Krebserkrankungen gezählt werden. Das Modell gibt Aufschluss, welche Daten auf welche Weise und mit welcher Priorität zu erheben sind.
Diese im Rahmen von EUROCHIP und STEPS geleisteten
Arbeiten sollten aus Gründen der Vergleichbarkeit und
der Ökonomie bei einem nationalen Krebsprogramm in
der Schweiz berücksichtigt werden.
Ausblick
Die Hauptziele des Nationalen Krebsprogramms in der
Schweiz sind:
– Reduktion der Inzidenz
– Reduktion der Mortalität
– Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen
Um das Erreichen dieser Ziele monitorisieren resp. evaluieren zu können, ist die Krebsepidemiologie unverzichtbar. Deshalb sind entsprechende Mittel für die Erhebung,
Aufbereitung und Publikation von Daten notwendig.
Auch die Vernetzung der auf dem Gebiet der Krebsepidemiologie tätigen Institutionen in der Schweiz und
deren Vernetzung mit europäischen Institutionen erfordern Ressourcen. Denn ein nationales Programm muss
sich mit den Programmen der benachbarten Länder vergleichen und es muss mit diesen interagieren können.
Dr. med. Carlos Quinto
Institut für Sozial- und Präventivmedizin der Universität Basel
Steinengraben 49
4051 Basel
Telefon +41 (0) 61 267 60 66
Telefax +41 (0) 61 267 61 90
E-Mail [email protected]
Weiterführende Literatur
Ackermann-Liebrich U, Quinto C, Seifert B, Vranesic T. Evaluation
des Nationalen Krebsbekämpfungsprogrammes, Phase I, Studie 2:
Inventar der vorhandenen Datenquellen und Indikatoren. ISPM
Universität Basel, Document de synthèse. Raisons de santé, 49,
Lausanne, 1999
Bouchardy C, Verkooijen HM, Fioretta G. Impact of socioeconomic
status on incidence and mortality of breast cancer. A populationbased study. Submitted 2004
Bouchardy C, et al. Cancer risk by occupation and socioeconomic
group among males. A study by the Association of Swiss Cancer
Registries. Scand J Work Environ Health 2002; 28 (suppl. 1)
Curjuric I, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Krebsmonitoring in der
Schweiz und in Europa. Eine technische Beschreibung der
Indikatoren des EUROCHIP-Projektes und Darstellung von
Indikatorwerten anhand des Beispiels Darmkrebsprävention. ISPM
Universität Basel, 2004 (in Druck)
Dubois-Arber F, Ackermann-Liebrich U, Cloetta B, Faisst K, Chamot
E. Evaluation de la stratégie de lutte contre le cancer en Suisse,
Phase II–2002: Document de synthèse. Raisons de santé, 89,
Lausanne 2003
Evaluation des Nationalen Krebsbekämpfungsprogrammes, Phase II,
2000-2002: Studie 4
– Bringolf B, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Datenlage zum
Lungenkrebs in der Schweiz. ISPM Universität Basel, 2002
– Seifert B, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Datenlage zum
Brustkrebs in der Schweiz. ISPM Universität Basel, 2002
– Reiner C, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Das maligne Melanom
in der Schweiz. ISPM Universität Basel, 2002
– Tanda I, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Darmkrebs in der
Schweiz. ISPM Universität Basel, 2002
Levi F, Raymond L, Schüler G. Krebs in der Schweiz – Fakten,
Kommentare. Krebsliga Schweiz, Bern, 1998
Meier Ch, Quinto C, Ackermann-Liebrich U. Epidemiologie und
Risikofaktoren von Krebs in der Schweiz. ISPM Basel 2004 (noch
nicht publiziert)
Sant M, Aareleid T, Berrino F, et al. Eurocare-3: survival of cancer
patients diagnosed 1990-94 – results and commentary. Ann Oncol
2003; 14 (suppl. 5): 61-118
Oncosuisse: Das Nationale Krebsprogramm 2005–2010, 2004
World Health Organization: National Cancer Control Programmes.
Policies and Managerial Guidelines. 2nd ed. Geneva, 2002
Anm. der Red.:
Mit dem multidimensionalen Begriff der Krankheitslast
(burden of disease) wird die Bedeutung einer Krankheit für
die Gesellschaft gemessen. Er umfasst unter anderem die
absolute Erkrankungshäufigkeit, die Verteilung der Erkrankungshäufigkeit nach Alter und Geschlecht sowie die Sterblichkeit, aber auch das Ausmass der mit der Krankheit einhergehenden Beeinträchtigung der Lebensqualität.
25
Neue Krebs-Forschungsprogramme
26
Mit neuen Förderprogrammen unterstützt
Oncosuisse das Engagement Schweizer
Kliniker in internationalen Kooperationen
und setzt Impulse für die multidisziplinäre
Zusammenarbeit über Institutsgrenzen
hinweg.
Prof. Dr. med. Franco Cavalli
Franco Cavalli ist Honorar-Professor für Medizinische Onkologie an der Universität Bern.
Er war von 1981 bis 1988 Präsident der Schweizerischen Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK). Zwischen 1990 und 2000 war er Chefredakteur der von ihm gegründeten
Zeitschrift «Annals of Oncology». Zudem war er von 2001 bis 2004 Präsident der Krebsliga
Schweiz. Er ist Autor oder Co-Autor von mehr als 450 wissenschaftlichen Publikationen.
Zusammen mit S. Kaye (London) und H. Hansen (Kopenhagen) edierte er das «Textbook of
Medical Oncology», das kürzlich in dritter Auflage erschienen ist.
2004 erhielt Franco Cavalli den Paul P. Carbone-Preis des International Network for Cancer
Treatment and Research (INCTR) für seine hervorragenden Arbeiten über Lymphome und
sein Engagement bei der Entwicklung von Krebsbekämpfungsprogrammen in Entwicklungsländern.
27
Vor einigen Jahren hat die KLS die Effizienz ihrer For-
Die Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)
schungsförderung untersucht. Zu diesem Zweck wurden
Die CCRP sind aus verschiedenen Gründen entstanden.
alle bewilligten Gesuche der letzten 10 Jahre daraufhin
Zum einen wird die Forschung zunehmend multidiszipli-
überprüft, ob die geförderten Projekte erfolgreich abge-
när, zum anderen werden die Projekte immer häufiger in
schlossen worden sind und ob und gegebenenfalls wel-
enger Zusammenarbeit von verschiedenen Instituten
che Publikationen daraus hervorgingen. Die Ergebnisse
durchgeführt. Wenn sich eine solche Zusammenarbeit
wurden einem Panel internationaler Experten zur Beur-
nicht von selbst ergibt, sollte sie in vielen Fällen zumin-
teilung vorgelegt. Diese kamen zu einer positiven Ein-
dest angestrebt werden. So kann einerseits verhindert
schätzung, kritisierten jedoch, dass die Subventionen zu
werden, dass Forschungsvorhaben anderenorts einfach
sehr nach dem Giesskannenprinzip anstatt unter Berück-
nur wiederholt werden; andererseits können dadurch
sichtigung von Forschungsschwerpunkten verteilt wür-
wertvolle Synergien entstehen, und häufig kann auf diese
den. Deshalb haben die KLS und die später gegründete
Weise die Durchführung von Projekten beschleunigt
Oncosuisse zunächst eine prozentuale Aufteilung der
werden. Die Etablierung der CCRP basiert darüber hin-
Subventionen auf verschiedene Bereiche (Grundlagen-
aus auf der Erfahrung wichtiger ausländischer Organisa-
forschung, klinische Forschung, psychosoziale und epi-
tionen, die bei der Forschungsförderung eine viel grös-
demiologische Projekte) festgelegt.
sere Rolle spielen als KLS/Oncosuisse, wie etwa die eng-
In einem zweiten Schritt wurden dann zwei neue Pro-
lische Imperial Cancer Research Fund ICRF, aber auch
gramme etabliert: die «Collaborative Cancer Research
niederländische oder amerikanische Einrichtungen. Im
Projects» (CCRP), die so genannten kollaborativen Pro-
Gegensatz zur Schweiz, wo bislang nur Projekte mit
jekte, und die «International Clinical Cancer Research
einem einzigen, klar formulierten Ziel und einer kurzen
Groups» (ICP), die internationalen Projekte.
Dauer (max. 3 Jahre) finanziert wurden, werden im Ausland häufig «komplexe, pauschale 5-Jahres-Projekte»
unterstützt. Das bedeutet, vereinfacht gesagt, dass eine
Institution oder eine Gruppe von Institutionen ein umfassendes Forschungsvorhaben definiert wie z.B. «Biologie und Therapie der akuten Leukämien in den kommenden 5 Jahren». Das Hauptprojekt, das nicht bis ins
letzte Detail ausformuliert sein muss, wird in zahlreiche
Unterprojekte gegliedert. Wenn die Grundidee für gut
und realisierbar befunden wird, wird häufig eine pauschale Finanzierung über fünf Jahre genehmigt. Nach
Ablauf dieser Zeitspanne wird von einer Expertengruppe
bei einem mehrtägigen Vor-Ort-Besuch begutachtet,
was in diesen Jahren geforscht und erreicht wurde. Die
Begutachtung mündet in der Regel in eine begründete
Empfehlung an die Finanzierungsinstitution, das Projekt
weiterhin zu fördern resp. nicht zu fördern.
28
Zusammenarbeit verschiedener Disziplinen stärken
ten Ausland, wo unter demselben Dach Kliniker und
Auch wenn die CCRP noch nicht so weit sind, geht die
Grundlagenforscher an gemeinsamen Projekten arbei-
Entwicklung doch in diese Richtung. Voraussetzung für
ten. Sollten die CCRP erfolgreich sein, was auf Grund
die Finanzierung ist hier die Zusammenarbeit verschie-
des guten Anlaufes durchaus erwartet werden kann, ist
dener Disziplinen und Institutionen und die Formulierung
es nicht auszuschliessen, dass dieses Modell für die
eines umfassenden Forschungsziels, das nur mittels die-
KLS/Oncosuisse künftig zur wichtigsten Art der For-
ser Zusammenarbeit erreicht werden kann. In einer ersten
schungsförderung wird.
Phase werden die Projekte skizzenartig präsentiert. Von
diesen wählt die wissenschaftliche Kommission zwei bis
Die International Clinical Cancer Research Groups
vier Projekte aus, die dann, in der zweiten Phase, ausfor-
(ICP)
muliert werden müssen. Dieses Verfahren wurde in der
Das zweite Programm der Forschungsfinanzierung, die
letzten Ausschreibung verbessert, nachdem es beim
so genannten ICP, betrifft ausschliesslich die klinische
ersten Versuch vor drei Jahren zu einigen Schwierig-
Krebsforschung. Auch hier geht es vor allem darum,
keiten gekommen war. Vor wenigen Monaten hat der
strukturelle Schwächen zu beheben und einen neuen
Vorstand von Oncosuisse die Finanzierung von zwei
Forschungsschwerpunkt zu bilden. Vor 20 Jahren war die
weiteren CCRP-Projekten beschlossen: die Erforschung
schweizerische klinische Krebsforschung weltweit füh-
der Biologie von Brustkrebs mit einem Betrag von CHF
rend, vor allem weil die Schweiz die erste europäische
1.05 Mio. für eine Zeitspanne von 3 Jahren und die mul-
Nation war, die eine nationale kooperative Gruppe ge-
tidisziplinäre Erforschung maligner Lymphome des Hirns
gründet hat (Schweizerische Arbeitsgruppe für klinische
mit CHF 450 000.– für 2 Jahre.
Krebsforschung, SAKK).
Nach den geltenden Richtlinien können diese Projekte
im Prinzip mit max. CHF 500 000.– /Jahr während 5
Die Lage spitzt sich zu
Jahren finanziert werden. Diese Regelung sollte es erlau-
Inzwischen hat sich die Lage geändert. Die meisten euro-
ben, eine der Schwachstellen der Krebsforschung in der
päischen Länder haben aufgeholt und sind heute in vie-
Schweiz zu überwinden. Die Grundlagenforschung in
len Fällen erfolgreicher als unsere nationale kooperative
unserem Land ist sehr gut, auch die klinische Krebs-
Gruppe. Sie verfügen nämlich über eine viel grössere
forschung kann sich sehen lassen.
Patientenzahl und haben im Vergleich zur Schweiz meistens auch ein stärker zentralisiertes Gesundheitswesen,
«Translational Research» fördern
was ihnen eine raschere Durchführung von Studien
Was in der Schweiz fehlt, ist «translational research»,
erlaubt. In der Schweiz kommen weitere strukturelle
also vermittelnde Programme. Gemeint sind damit vor
Schwächen hinzu: Das weitgehende Fehlen von onkolo-
allem Projekte, die sowohl die Grundlagenforschung
gischen Bettenabteilungen macht die Durchführung
und deren praktische Anwendung am Krankenbett als
komplizierter klinischer Studien (besonders in der An-
auch die klinische Krebsforschung vereinen. Diese struk-
fangsphase der Prüfung eines neuen Medikaments) viel
turelle Schwäche in der Schweiz erklärt sich durch die
aufwändiger.
besondere Struktur unseres Gesundheitswesens: Während für die Spitäler die Kantone verantwortlich sind, ist
für die Forschung der Bund zuständig. Deswegen gibt es
in der Schweiz keine Tumorinstitute wie im benachbar-
29
Die Krebsforschung leidet aber vor allem auch unter den
nisatorische und logistische Hilfe gewährt wird. Gedacht
allgemeinen Schwächen der klinischen Forschung in der
wird an eine jährliche Unterstützung von max. CHF
Schweiz. Erst kürzlich hat eine Bundesbotschaft darauf
125 000.– für eine 4-Jahres-Periode, also eine Gesamt-
hingewiesen, dass die klinische Forschung das schwäch-
summe von CHF 500 000.– in vier Jahren. Die erste Aus-
ste Glied in der gesamten biomedizinischen Forschung
schreibung hat bewiesen, dass in der Schweiz zahlreiche
der Schweiz sei. Auch dies hat strukturelle Gründe, die
Gruppen für diese neue Finanzierungsart in Frage kom-
hier allerdings nicht erläutert werden können. Ein weite-
men. Das Interesse ist vorhanden, die Notwendigkeit
rer Punkt muss bei der klinischen Forschung berücksich-
unbestritten. Es bleibt zu hoffen, dass durch diese neue
tigt werden: Bei grossen Phase-III-Studien müssen gegen-
Finanzierungsart einige der grossen strukturellen Mängel,
wärtig Hunderte, wenn nicht Tausende von Patienten in
die in den letzten Jahren die klinische Krebsforschung in
die Protokolle aufgenommen werden, da die zu erwar-
der Schweiz geschwächt haben, behoben werden kön-
tende Verbesserung der Therapieresultate relativ gering
nen. Davon würden vor allem unsere onkologischen Pa-
ist und sich statistisch nur durch eine sehr grosse Patien-
tienten profitieren.
tenzahl sichern lässt. Dies erklärt, warum die schweizerische klinische Forschung meist nur dann erfolgreich
geblieben ist, wenn sie die Führung internationaler Studien übernommen hat. Dadurch lässt sich nämlich
zumindest das Problem der Patientenzahl lösen.
Reges Interesse bei Schweizer Forschenden
Klinische Forschung ist ein kompliziertes Unterfangen,
das, wenn es gelingen soll, eine Struktur voraussetzt, die
sich nicht auf Datamanagers, Statistiker und andere MitarbeiterInnen beschränkt, sondern von Anfang an auch
z.B. die verschiedenen pathologischen Reviewkomitees
einbindet. Eine solche Struktur lässt sich kaum projektbezogen finanzieren. An diesem Problem hat sich die
Wissenschaftliche Kommission der KLS in den letzten
Jahren immer wieder gestossen. Die ICP sind daher für
klinische Gruppen gedacht, die international zusammengesetzt sind, aber in der Schweiz ihr Koordinationszentrum resp. ihre Führung haben. Zwei Beispiele seien
hier erwähnt: die IBCSG (International Breast Cancer
Study Group), die seit fast 20 Jahren auf dem Gebiet der
adjuvanten postoperativen Therapien bei Brustkrebs
weltweit führend ist, und die vor 6 Jahren gegründete
IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group),
die bereits 40 Institutionen in drei Kontinenten umfasst.
Zweck dieser neuen Förderungsart ist es, Schweizer
Onkologen zu ermutigen, bei internationalen Projekten
eine führende Rolle zu übernehmen, indem ihnen orga-
Prof. Dr. med. Franco Cavalli
Direktor
Onkologisches Institut der Italienischen
Schweiz (IOSI)
Ospedale San Giovanni
6500 Bellinzona
Telefon +41 (0) 91 811 86 66
Telefax +41 (0) 91 811 80 56
E-Mail [email protected]
Laufende Projekte der International Clinical Cancer
Research Groups (ICP)
Risk of Cancer in Persons Infected with HIV
(ICP-OCS 01355-03-2003)
Dr. Silvia Franceschi, Field and Intervention Studies
Unit, International Agency for Research on Cancer
(IARC), Lyon, France
PD Dr Christine Bouchardy, Registre genevois des
tumeurs, Genève
Prof. Dr. Fabio Levi, Registre vaudois des tumeurs,
30
Institut universitaire de médecine sociale et préventiLaufende Projekte der Collaborative Cancer Research
ve/CHUV, Lausanne
Projects (CCRP)
Dr Martin Rickenbach, Swiss HIV Cohort Study, CHUV,
Lausanne
The SIAK Network for Cancer Predisposition Testing
Dr Luigino Dal Maso, Servizio di Epidemiologia e
and Counselling:
Biostatistica, IRCCS, Centro di Riferimento Oncologico
A) Regional genetic Counselling
di Aviano, Aviano, Italia
B) BRCA 1/2 AL terations in Switzerland-A proposal for
Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2008
standardization of gene testing and for a mutation data
Betrag: CHF 500 000.–
bank (KFP-OCS 01141-01-2001)
Prof. Rolf Arno Stahel, Forschungslabor Molekulare
Onkologie, Klinik und Poliklinik für Onkologie,
International Extranodal Study Group: A network for
Universitätsspital Zürich (bis Mitte 2003)
improving the understanding and the clinical manage-
Prof. André-Pascal Sappino, Division d’Oncologie,
ment of non-Hodgkin’s lymphomas arising at extrano-
Département de Médecine, HCU, Hôpital Cantonal
dal sites (ICP-OCS 01356-03-2003)
Universitaire, Genève (seit Mitte 2003)
Prof. Emanuele Zucca, Istituto Oncologico della
Dr méd. Pierre Chappuis, HUG, Hôpitaux Universitaires
Svizzera Italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni,
de Genève
Bellinzona
Laufzeit: 01.01.2001 – 31.12.2005
Prof. Franco Cavalli, Istituto Oncologico della Svizzera
Betrag: CHF 400 000.–
Italiana (IOSI), Ospedale San Giovanni, Bellinzona
Prof. Emilio Montserrat, Clinic Hospital Universitari,
Servicio de Hermatologia, Barcelona, Spain
Identification of molecular signatures of human prostate
M.D. FRCPC Mary Gospodarowicz, Ontario Cancer
cancer and their validation in animal models and appli-
Institute, Princess Margaret Hospital, Dept. of
cation in the clinics (KFP-OCS 01262-06-2002)
Radiation Oncology, Toronto, Ontario, Canada
Prof. Wilhelm Krek, Institut für Zellbiologie, ETH Zürich
Prof. Carlo Capella, Ospedale di Circolo Fondazione
Prof. Thomas Cerny, Chefarzt Onkologie/Hämatologie,
Macchi, Anatomia e Istologia Patologica, Università
Kantonsspital St. Gallen
dell’Insubria, Dipartimento Scienze Cliniche, Varese,
PD Dr. George Thomas, Friedrich-Miescher-Institut
Italia
(FMI), Basel
Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2008
Dr. Sara Kozma, Friedrich-Miescher-Institut (FMI),
Betrag: CHF 500 000.–
Basel
Dr. Silke Gillessen, Kantonsspital St. Gallen
Dr. Pierre-André Diener, Institut für Pathologie,
Kantonsspital St. Gallen
Laufzeit: 01.09.2003 – 01.09.2006
Betrag: CHF 1 000 000.–
Im Juni 2004 wurden zwei weitere Collaborative Cancer
Research Projects im Umfang von CHF 1.5 Mio. bewilligt.
31
International Breast Cancer Study Group (IBCSG)
A comprehensive risk-adapted treatment strategy for
(ICP-OCS 01357-03-2003)
liver tumours in children and adolescents, consisting of
Regula Studer, International Breast Cancer Study Group
suite of 4 international trials (SIOPEL III-V)
(IBCSG), SIAK-Koordinationszentrum, Bern
(a) Continuation of SIOPEL III, and (b) a study for
Prof. Monica Castiglione, SIAK-Koordinationszentrum,
recurrent and refractory HB, (c) SIOPEL IV: high risk
SIAK/IBCSG Coordinating Center, Bern, International
Hepatoblastoma (HB), (d) SIOPEL V – HCC I: a new
Breast Cancer Study Group (IBCSG)
study for Hepatocellular Carcinoma (HCC)
Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2008
(ICP-OCS 01405-08-2003)
Betrag: CHF 800 000.–
Dr. Jack Plaschkes, University Childrens Hospital, Dept.
of Pediatric Surgery, Inselspital, Bern
Dr. Rudolf Maibach, SIAK-Koordinationszentrum, Bern
Identification of Multiple Adenoma Susceptibility
Dr Giorgio Perilongo, Dept. of Pediatrics, University
Genes/The IMAGEN Network
Hospital of Padua, Padova, Italy
(ICP-OCS 01358-03-2003)
Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2007
Dr. Karl Heinimann, Research Group Human Genetics,
Betrag: CHF 144 700.–
Division of Medical Genetics, University Children’s
Hospital, Dept. of Clinical & Biological Sciences, Basel
MD PhD Ian Tomlinson, Molecular and Population,
Genetics Laboratory, London Research Institute, Cancer
Research UK, London, Great Britain
Dr. Anne Lyster Knudsen, The Danish Polyposis
Register, Hvidovre University Hospital, Hvidovre,
Denmark
Dr. Steffen Bülow, The Danish Polyposis Register,
Hvidovre University Hospital, Hvidovre, Denmark
Laufzeit: 01.01.2004 – 01.01.2008
Betrag: CHF 500 000.–
«Die freie klinische Forschung sichert die Qualität der
modernen Medizin»
Interview mit Thomas Cerny, Präsident der Krebsliga Schweiz,
von Katharina Matter, Bern
32
Redaktion: Herr Professor Cerny, Sie waren drei Jahre
lang Vizepräsident der Krebsliga Schweiz und seit April
2004 sind Sie nun deren Präsident. Warum nehmen
Sie nebst den Aufgaben, die Sie als Chefarzt der Onkologie am Kantonsspital St. Gallen und als Leiter verschiedener Forschungsprojekte haben, diese zusätzliche
Arbeit auf sich?
Thomas Cerny: Weil die Krebsliga ausserordentlich wichtig ist. Es gibt in unserem Land kaum Patientinnen oder
Patienten mit einer Krebserkrankung, die nicht direkt oder
indirekt mit der Krebsliga zu tun haben. Entsprechend
kennen und schätzen sie die Krebsliga als Partner, der sich
in den Bereichen Information, Betreuung, Forschungs-
förderung und Gesundheitspolitik für sie einsetzt. Ohne
die Arbeit der Krebsliga wäre die Patientenbetreuung bei
weitem nicht so gut, wie sie heute ist. Als junger Onkologe habe ich einen wichtigen Teil meiner Forscherausbildung in England machen dürfen und dort gelernt, wie
unmittelbar sich Öffentlichkeitsarbeit auf das Wohl der
Patienten auswirkt. In der Gesundheitspolitik ist ein kompetentes und kontinuierliches Lobbying von enormer
Bedeutung. Inzwischen kenne ich diese Mechanismen
recht gut und kann meine Erfahrungen und Beziehun-
Thomas Cerny
33
gen auf nationaler Ebene einbringen. Davon profitieren
schungsmoratorium, weil viele Forschungsprojekte nicht
auch unser Spital und unsere Patienten sowie die Mit-
mehr weitergeführt oder erst gar nicht begonnen wer-
arbeiterinnen und Mitarbeiter, die mich bei diesen Be-
den konnten. Zweitens: Die aus unserer Sicht teilweise
mühungen tatkräftig unterstützen.
absurden Haftpflichtfragen für Studienteilnehmer führen ebenfalls zu massiven Behinderungen. Politiker und
Krebsliga Schweiz und Oncosuisse unterstützten die
Behörden haben offensichtlich noch nicht realisiert, dass
Krebsforschung im vergangenen Jahr mit rund 10 Mil-
es in der klinischen Forschung grob zwei höchst unter-
lionen Franken. Welchen Schwerpunkt werden Sie
schiedliche Kategorien gibt: Da ist erstens die Firmen-
während Ihrer Präsidentschaft setzen und inwiefern
forschung, die ein Produkt entwickelt und es bestmög-
können Sie mit den vorhandenen Mitteln Einfluss auf
lich verkaufen will. Die Firmen stehen unter massivem
die Forschungslandschaft nehmen?
Erfolgszwang und streben nach maximalem Profit. Und
Die Forschungsgelder von Krebsliga und Oncosuisse wer-
zweitens gibt es die so genannte freie klinische For-
den nach einem immer wieder neu festzulegenden
schung, die kritisch prüft, ob die vorhandenen und zu-
Schlüssel auf die drei Bereiche freie klinische Forschung
gelassenen Produkte die Erwartungen auch tatsächlich
und Grundlagenforschung (im Moment mit einem Anteil
erfüllen, ob und wie sie sinnvoll und kosteneffizient ein-
von je 40 Prozent) sowie Pflege- und Gesundheitsfor-
gesetzt werden können und wie sicher sie auf Dauer
schung, Epidemiologie, Psychoonkologie und Psychoso-
sind. Die weltweite Rücknahme des Schmerzmedikaments
ziale Forschung (20 Prozent) aufgeteilt. Die Wissenschaft-
Vioxx beispielsweise zeigt in aller Deutlichkeit, wie wich-
liche Kommission ist verantwortlich dafür, dass die Aus-
tig kritische, nichtkommerzielle klinische Forschung ist.
wahl der Forschungsgesuche nach soliden qualitativen
Sie ist den Interessen der Pharmaindustrie häufig entge-
Kriterien erfolgt. Heute wissen wir, dass klinische For-
gengesetzt, doch das unterstreicht nur, wie ausserordent-
schungsprojekte am effizientesten sind, wenn sowohl auf
lich wichtig die Resultate der freien klinischen Forschung
nationaler als auch auf internationaler Ebene zusammen-
sowohl für Mediziner als auch für die Kostenträger wie
gearbeitet wird. Solche Netzwerke werden wir deshalb
für die Patientinnen und Patienten sind.
vermehrt fördern und unterstützen. Mit den kollaborativen Forschungsprogrammen (CCRP) und den internatio-
Diese freie klinische Forschung braucht eine For-
nalen klinischen kooperativen Forschergruppen (ICP) ha-
schungsinfrastruktur, die aus der Sicht der Spitaldirek-
ben Oncosuisse und die Krebsliga bereits entsprechende
tionen und der Gesundheitspolitiker doch eigentlich
Fördermodelle entwickelt. Wir werden uns in Zukunft
nur Kosten verursacht, jedenfalls unmittelbar kein
aber auch vermehrt für die etablierte klinische Forschung
Geld einbringt?
einsetzen, deren Existenz durch das heutige gesund-
Die freie klinische Forschung sichert u. a. die Qualität der
heitspolitische Umfeld bedroht ist.
modernen Medizin. Mit ihrer Hilfe können teure Innovationen kritisch evaluiert und die so genannten Standard-
Warum ist die klinische Forschung Ihr Sorgenkind?
therapien etabliert werden. Erwähnt sei in diesem Zusam-
Die klinische Krebsforschung in der Schweiz hat zwar
menhang, dass dort, wo die Forschung aktiv betrieben
immer noch ein sehr hohes Niveau und geniesst interna-
und gefördert wird, sich auch die besten Teams finden,
tional einen ausgezeichneten Ruf, doch wir kämpfen
die in diesem Umfeld ihre Erfahrungen und ihre Quali-
gegen eine grassierende Bürokratisierung. Zwei Beispiele
täten einsetzen und sich gegenseitig weiterbringen kön-
möchte ich erwähnen. Erstens: Der langwierige Übergang von der Interkantonalen Kontrollstelle für Heilmittel (IKS) zur Swissmedic führte de facto zu einem For-
schung, der Epidemiologie und der Gesundheitsforschung
gilt bei Oncosuisse und der Krebsliga Schweiz neuerdings
ein zweistufiges, aber stark vereinfachtes Eingabeverfahren.
Um ein günstiges Forschungsumfeld zu schaffen, müssen
wir jedoch auch die dazu notwendige Kultur fördern. Die
Förderung entsprechend qualifizierter Forscher erfordert Geduld und begleitende Arbeit in verschiedensten
Gremien.
Das ist doch eine Aufgabe, die Sie an die nationalen
34
Gesundheits- und Forschungspolitiker und Forschungsnen. Das muss eine Spitaldirektion mit Qualitätszielen
institutionen delegieren könnten.
interessieren. Obwohl das Krankenversicherungsgesetz
Das könnte man meinen, doch die Forschungspolitik hat
(KVG) die Qualitätssicherung verlangt, ist das bereits
in einem Land mit über 20 Gesundheitshoheiten nur
vorhandene Instrument «freie klinische Forschung» von
einen minimalen gemeinsamen Nenner, zumindest ist
den Kostenträgern noch nicht entdeckt und darum auch
dies bei der klinischen Forschung so. In vielen Kantonen
nicht gefördert worden. Im Gegenteil: Man will auch hier
ist man sich des Zusammenhangs zwischen der Qualität
sparen. Dagegen müssen wir kämpfen, auch wenn das
in der Medizin und der klinischen Forschung nicht oder
manchmal ein Kampf gegen Windmühlen zu sein scheint.
zu wenig bewusst. Doch ich will nicht allein die Kantone
Als Präsident der Krebsliga will ich kein Blatt vor den
verantwortlich machen, auch auf nationaler Ebene fehlt
Mund nehmen und beispielsweise darauf hinweisen, dass
bisher ein realistisches Konzept. Wir brauchen überge-
die öffentlichen Budgets immer öfter auf Kosten anderer
ordnete nationale Strategien, denn nur durch enge Zu-
Träger schlanker gemacht werden. Organisationen wie
sammenarbeit können wir die hohe Qualität halten. Die
der Krebsliga werden auf diese Weise zusätzliche Auf-
dazu notwendigen nationalen Netzwerke in der Krebs-
gaben aufgebürdet, die eigentlich Sache des Bundes oder
forschung bestehen schon seit Jahrzehnten und sie arbei-
der Kantone wären.
ten auch international sehr erfolgreich. Ich denke dabei
an die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische
Die Leistungen der klinischen Forschung werden
Forschung (SAKK) mit ihrem Koordinationszentrum in
offenbar verkannt. Darum die Frage: Woraus besteht
Bern. Die 3 Millionen Franken, die sie jährlich vom Bund
klinische Forschung im Alltag?
erhält, sind gut investierte Gelder und ihre Finanzierung
Vor dem Hintergrund der aktuellen Kenntnisse kümmert
sollte unbedingt weitergeführt werden. Die SAKK bzw.
sich klinische Forschung darum, die Diagnostik, Behand-
die nationale klinische Krebsforschung ist aber gefähr-
lung und Pflege der Patienten und die Betreuung ihrer
det.
Familien stetig zu optimieren. Immer wieder stellt sie
Aus dem Departement des Innern kam die gut gemeinte
Bisheriges und Neues in Frage und untersucht Therapie-
Idee, dass der Schweizerische Nationalfonds die Zustän-
erfolg, Qualität, Kosten, Langzeitfolgen etc. Ihre Leis-
digkeit für die klinische Forschung übernehmen soll. Dies
tungen lassen sich aber oft nur schwer messen, weil sie
wäre sachlich ganz falsch, und solche Lösungen haben
langfristig angelegt und so komplex wie die Menschen
sich nirgends bewährt. Die freie klinische Forschung auf
und ihre Krankheiten ist. Sie ist deshalb auch aufwändi-
nationaler Ebene ist nicht primär innovativ, sondern eva-
ger und muss nach aussen gehen, zu den Patienten und
luierend, langfristig und nachhaltig. Sie untersucht pro-
den Ärzten – sie findet nicht im Labor statt. Ihre wich-
spektiv und kontrolliert auch über lange Zeiträume in
tigsten Resultate sind oft erst nach Jahren verfügbar.
grossen Fallzahlen, was in der Medizin bereits praktiziert
Bereiche wie Erfassung der Lebensqualität, Psychoonko-
wird, aber noch nicht ausreichend untersucht wurde.
logie, Palliativmedizin und Pflegeforschung wurden lange
Zum Beispiel: Ist die Nachbehandlung nach einer Brust-
Zeit eher belächelt und als «weiche Disziplinen» margi-
krebsentfernung mit einer 3-monatigen Chemotherapie
nalisiert bzw. von den öffentlichen Forschungsmitteln
gleich gut wie mit einer 6-monatigen? Für Patientinnen
weitgehend ausgeschlossen. Die Krebsliga versucht seit
und Kostenträger ist das eine sehr wichtige Frage. Die
längerem, diese Lücke wenigstens teilweise zu schlies-
relevantesten Daten solcher Studien werden erst nach
sen. Für krebsrelevante Projekte der Pflegewissenschaf-
5, 10, 15 Jahren oder noch später erhoben, und dafür
ten, der Präventionsforschung, der psychosozialen For-
braucht es nicht nur Projektgelder, sondern vor allem
Infrastrukturbeiträge. Der Nationalfonds ist dagegen für
zeitlich limitierte Projekte von einigen Jahren Laufzeit
mit Schwerpunkt Grundlagenforschung zuständig. Er unterhält keine Koordinationszentren für die klinische Forschung und finanziert keine entsprechenden Infrastrukturen. Das SAKK-Koordinationszentrum macht dies
bereits, kostengünstig und bisher vom BAG finanziert, es
hat die Expertise und entsprechend ausgebildetes Personal. Eine solche bewährte Lösung verhindert zudem, dass
wegen knapper Mittel Grundlagenforschung gegen klinische Forschung ausgespielt wird, denn die Forschungsbereiche bedingen sich gegenseitig.
Aber auch die Santésuisse sollte verstärkt in die Pflicht
35
genommen werden. Laut KVG ist es ihre Aufgabe sicherzustellen, dass die Gelder im Gesundheitswesen sinnvoll
Das sind Initiativen von Oncosuisse und Krebsliga
und effizient eingesetzt werden. Heute werden aber noch
Schweiz. Welche politischen Ziele werden Sie in näch-
zu viele medizinische Leistungen bezahlt, die nicht kri-
ster Zeit auf nationaler Ebene verfolgen?
tisch evaluiert worden sind oder nicht in der erforderli-
Wir sind immer noch davon überzeugt, dass ein nationa-
chen Qualität geleistet werden. Hier muss eine Brücke zur
les Präventionsgesetz sinnvoll und zukunftsweisend ist.
freien klinischen Forschung geschlagen werden.
Die altersabhängige Krankheit Krebs, die heute ein Drittel
der Todesfälle verursacht, wird in Zukunft allein aus
Wir haben lange über Ihr Sorgenkind klinische
demografischen Gründen noch viel häufiger werden.
Forschung gesprochen. Lassen Sie uns noch kurz auf
Um sie einzudämmen, sind nationale Strategien notwen-
jene Entwicklungen eingehen, die Sie freuen.
dig. Das «Nationale Krebsprogramm», das die Haupt-
Die Onkologie der Schweiz ist im europäischen Vergleich
partner im Gesundheitswesen unter der Leitung der
immer noch Spitze. In der klinischen Forschung haben
Oncosuisse erarbeitet haben, kann aber nur umgesetzt
wir mit der SAKK eine Pionierinstitution und mit der
werden, wenn die nötigen Mittel zur Verfügung stehen.
Krebsliga und der Oncosuisse ideale Partner. Auf politi-
Mehr als die Hälfte der Krebsfälle in unserem Land könn-
scher Ebene ist das Projekt «Nationales Krebsprogramm»
ten durch Prävention und Früherkennung verhindert oder
ein Hoffnungsträger, denn es zeigt, dass wir gemeinsam
frühzeitig geheilt werden. In einer offenen Gesellschaft
sehr viel erreichen können, gerade auch in Prävention
kann ein solches Ziel allerdings nur mit einem starken
und Früherkennung, wenn endlich übergreifende natio-
politischen Willen verwirklicht werden. Wir sind realistisch
nale Aufträge und Strukturen gefördert werden.
genug, um zu wissen, dass dies eine Vision ist. Aber jeder
Die neuen Fördermodelle CCRP und ICP entwickeln sich
Schritt in diese Richtung vermindert Leid und spart letzt-
in erfreulicher Weise. Ziel dieser neuen Modelle ist es, kli-
lich auch Kosten.
nische Forscher und Laborforscher stärker zu vernetzen
und die Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen
Institutionen zu fördern. Damit wird zu einer innovativen, anwendungsorientierten Forschung beigetragen.
Prof. Dr. med. Thomas Cerny
Thomas Cerny ist Chefarzt der Onkologie/Hämatologie am Kantonsspital St. Gallen
und Professor für medizinische Onkologie an der Universität Bern. Nebst seiner
Funktion als Präsident der Krebsliga Schweiz ist er Schweizer Editor der europäischen
Zeitschrift «Onkologie». Er hat zahlreiche Fachartikel publiziert, leitet nationale
und internationale Forschungsprojekte und ist Mitglied nationaler und internationaler Fachgesellschaften, die sich mit der Entwicklung neuer Medikamente für die
Krebsbehandlung und Prävention befassen.
Das «Nationale Krebsprogramm 2005 –2010»:
Aktuelle Situation und zukünftige Entwicklungen
36
Krebs ist für rund 25% aller Todesfälle in
(BAG) und die Gesundheitsdirektorenkonfe-
der Schweiz und für den grössten Anteil der
renz (GDK) haben Oncosuisse mandatiert, bis
potenziell verlorenen Lebensjahre verant-
Ende 2004 ein «Public Health»-orientiertes
wortlich. Koordinierte Massnahmen gegen
«Nationales Krebsprogramm» zu erarbeiten.
Krebs sind deshalb aus menschlichen wie
volkswirtschaftlichen Gründen sinnvoll und
notwendig. Das Bundesamt für Gesundheit
Prof. Dr. med. Reto Obrist
Reto Obrist ist in Teilzeit Direktor von Oncosuisse und
verantwortlich für die Erarbeitung des «Nationalen
Krebsprogramms». Er ist Facharzt für Innere Medizin
und Onkologie-Hämatologie und leitet das OnkologieDepartement des Kantons Wallis.
37
Die WHO, die nationalen Krebsprogramme und die
Die Verteilung der Aufgaben bei der Erarbeitung des
Schweiz
Nationalen Krebsprogramms 2005–2010
Bereits 1994 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO)
2001 wurden bei Oncosuisse zwei Arbeitsgruppen zum
ihre Mitglieder aufgefordert, Schritte zu einer umfassen-
Nationalen Krebsprogramm gebildet. Daneben wurden
den Krebsbekämpfung einzuleiten. Als Richtlinie für die
Fachleute resp. Arbeitsgruppen aus verschiedenen Fach-
Umsetzung wurde ein Handbuch publiziert (1). Im Auf-
bereichen beauftragt, spezifische Themen zu bearbeiten.
trag des BAG verwirklicht die Krebsliga Schweiz (KLS)
Daraus sind folgende Berichte hervorgegangen:
seit 1994 die krankheitsorientierten Krebsbekämpfungs-
– Grundlagen für die Finanzierung eines schweizerischen
programme gegen Brust-, Lungen-, Haut- und Darm-
Krebsbekämpfungsprogramms nach Arbeitsbereichen
krebs.
(W. Oggier, Juni 2002)
Die WHO geht in ihren Vorschlägen von national orga-
– Krebsforschung im Kontext einer umfassenden Krebs-
nisierten Gesundheitswesen aus, wie dies in den meisten
bekämpfungspolitik. Empfehlungen zu Handen der
Ländern auch der Fall ist. In der Schweiz liegt jedoch die
Gruppe für Wissenschaft und Forschung (GWF) und
Verantwortung für das Gesundheitswesen bei den Kan-
des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) (Oncosuisse,
tonen. Wegen dieser föderalistischen Struktur ist die
Entwicklung – und erst recht die Realisation – eines natio-
Februar 2002)
– Früherkennung von Krebs; Entwicklung einer nationa-
nalen Krebsprogramms äusserst schwierig.
len Policy, Planung von Umsetzungsprogrammen. Be-
Zwar ermöglichen die rechtlichen Grundlagen national
schreibung des Hauptprojektes, Planung von Haupt-
ausgerichtete Gesundheitsförderungs- und Präventions-
projekt Teil 1 (A. Biedermann, November 2003)
kampagnen, wie sie z. B. von der Stiftung Gesundheits-
Die Pilotphase dieses breit abgestützten Konzeptes
förderung Schweiz (GFS) und dem BAG durchgeführt
wird zur Zeit in einer Arbeitsgruppe vorbereitet. Be-
werden. Es besteht hingegen keine rechtliche Basis für
teiligt sind daran das Bundesamt für Gesundheit (BAG),
eine nationale Trägerorganisation zur Früherkennung von
santésuisse, der Branchenverband (Konkordat) der
Krebserkrankungen. Die epidemiologische Datenlage ist
schweizerischen Krankenversicherer, die Verbindung
eher mager, da die bestehenden neun kantonalen Krebs-
der Schweizer Ärztinnen und Ärzte (FMH), das Kolle-
register lediglich 56% der Schweizer Bevölkerung ab-
gium für Hausarztmedizin (KHM) und Oncosuisse.
decken. Zudem sind die Krebsregister durch die aktuellen Sparmassnahmen von Bund und Kantonen in ihrer
Existenz akut bedroht. Für die Konzeption und die Umsetzung nationaler Präventionsprogramme sind die
Krebsregister jedoch von grösster Wichtigkeit, denn nur
auf der Basis zuverlässiger epidemiologischer Daten können Präventionsprogramme auf Dauer erfolgreich umgesetzt werden.
Die Grundlagenforschung sowie die klinische und die
epidemiologische Krebsforschung werden vom Bundesamt für Bildung und Wissenschaft (BBW), vom Schweizerischen Nationalfonds (SNF), von Oncosuisse, der
Krebsliga Schweiz, der Stiftung Krebsforschung Schweiz
und vielen anderen Institutionen unterstützt.
38
Folgende Projekte wurden von Oncosuisse gemeinsam
All diese Projekte zeigen Lücken in der Krebsbekämpfung
mit sektorspezifischen Partnern eingeleitet und zum Teil
auf und definieren die Ziele und mögliche Lösungswege.
finanziert:
Sie sind jedoch – mit Ausnahme von www.healthorg.ch –
– Entwicklung eines Präventionskonzeptes unter Füh-
bis heute nicht umgesetzt worden.
rung der Krebsliga Schweiz und der Stiftung Gesund-
Schliesslich beschäftigen sich auch Projekte, die unab-
heitsförderung Schweiz (2)
hängig von Oncosuisse laufen, mit den im «Nationalen
– Online-Datenbank (www.healthorg.ch) für Akteure in
Krebsprogramm» beschriebenen Aktionsfeldern wie bei-
den Bereichen Gesundheitsförderung und Prävention,
spielsweise
die nach gemeinsamen Vorarbeiten von Oncosuisse
– Förderung eines gesunden Lebensstils und der Lebens-
und der Gesundheitsförderung Schweiz (GFS) durch
die GFS realisiert wurde.
qualität von kranken Menschen (GFS)
– Situation in der Darmkrebsfrüherkennung (BAG/KLS)
– Die Krebsliga Schweiz arbeit zur Zeit an der «Be-
– Planung eines «Nationalen Instituts für Krebsepide-
standsaufnahme über die psychosoziale Onkologie in
miologie» (Vereinigung der Schweizerischen Krebs-
der Schweiz», ein von Oncosuisse finanziertes Projekt.
register, VSRK) (3)
– Ausarbeitung therapeutischer Richtlinien (Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie, SGMO,
und European Society for Medical Oncology, ESMO,
www.esmo.org)
– «Freiburger Manifest», eine nationale Strategie für die
Entwicklung von Palliative Care in der Schweiz (4)
– Erhebung der spezialisierten Einrichtungen in Palliative
Care (Schweizerische Gesellschaft für Palliative Medizin
und Pflege, SGPMP) (5)
Vorarbeiten und erster Entwurf des Nationalen
Krebsprogramms 2005–2010
Die Vorarbeiten zum nationalen Krebsprogramm wurden
offenbar nicht ausreichend kommuniziert, sodass der
Eindruck entstand, die Arbeiten würden kaum oder gar
nicht vorangehen. Vor diesem Hintergrund fanden im
Frühjahr 2003 intensive Gespräche mit der Gesundheitsdirektorenkonferenz (GDK) statt, die dazu führten,
dass das Mandat der Oncosuisse bis Ende 2004 verlängert wurde.
Diese Zeit wurde u. a. für die folgenden Aktivitäten
genutzt:
Zunächst wurde ein Bericht über die bisher geleistete
Arbeit in jedem der Teilgebiete verfasst und im Herbst
2003 den Auftraggebern vorgelegt (6).
Der Schritt in die politische Welt
Nun galt es, aus den Fachgremien herauszutreten und das
Konzept im politischen Umfeld auf seine Akzeptanz zu
testen. Dazu wurde der Entwurf im ersten Halbjahr 2004
zeitgleich auf drei Ebenen zur Diskussion gestellt:
– Beratung in einer Arbeitsgruppe mit Vertretern der
Fachverbände
– Beratung in einer Steuergruppe mit Vertretern der nationalen Verbände und Behörden (BAG, KLS, SIAK,
santésuisse, FMH, GDK)
– Vernehmlassung des Entwurfs in den Kantonen
39
Parallel dazu wurde eine Arbeitsgruppe aus Dele-
Die beiden Arbeitsgruppen hatten den Auftrag, ihre Basis
gierten der grossen Onkologiezentren gebildet, welche
zu konsultieren, deren Anregungen einzubringen sowie
ein Vorprojekt für die künftigen regionalen Krebsnetz-
praktikable Projekte vorzuschlagen. Zur Vernehmlassung
werke entwickelte. Dieses Konzept sieht einerseits Pilot-
wurden alle kantonalen Gesundheitsdirektionen schrift-
projekte zur Realisierung regionaler Krebsnetzwerke,
lich eingeladen, den Entwurf gemeinsam mit anderen
anderseits eine qualitätssichernde Instanz auf nationaler
kantonalen Partnern zu diskutieren (9).
Ebene vor (7).
Auch wenn dies keine repräsentative Befragung war,
Ebenfalls zu diesem Zeitpunkt nahm die Steuergruppe
sind doch die Gesundheitsadministrationen aller Kantone
«Tumorbank» ihre Arbeit auf. Die Initiative «bio-
zu Wort gekommen. Parallel dazu bestand die Möglich-
bank.suisse», wie das Projekt genannt wurde, begann
keit, über eine Internetseite Kommentare abzugeben
damit, die in der Schweiz an vielen Orten gesammelten
(www.oncosuisse.ch). Da der Diskussionsprozess einige
Tumormaterialien zentral in einer Datenbank zu verwal-
Schwachstellen aufgezeigt hat, wurden weitere Aufträge
ten, um den Forschenden ein Instrument zur Material-
vergeben. So wurde die aktuelle Situation aus epidemio-
suche zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wurde in-
logischer Sicht erneut untersucht, die Rolle der Diagnos-
zwischen auf sämtliche biologische Materialien sowie auf
tik und ihre Integration in den regionalen Krebsnetz-
epidemiologische Fragestellungen ausgedehnt. In den
werken analysiert und (vom «Institut du Droit de la
nächsten Monaten wird die Stiftung «biobank.suisse»
Santé» in Neuchâtel) eine Übersicht über die rechtliche
gegründet. Die Stiftung fügt sich nahtlos in das nationa-
Situation in den einzelnen Teilgebieten verfasst. Die Re-
le Krebsprogramm ein.
sultate flossen in die Überarbeitung des Entwurfs ein.
Basierend auf diesen Arbeiten wurde im März 2004
Als wichtigste Änderung wurden in einem ergänzenden
ein erster Entwurf eines «Nationalen Krebsprogramms»
zweiten Teil zu jedem Kapitel die möglichen Partner für
vorgelegt (8).
die Umsetzung aufgelistet, Verantwortlichkeiten und
rechtliche Grundlagen dargelegt, Probleme und Möglichkeiten der Finanzierung erörtert sowie konkrete Projekte
vorgeschlagen.
Die neue Version wurde anlässlich eines Workshops im
Oktober diskutiert. Wichtiger aber wird sein, dort die
weiteren, in den nächsten Monaten realisierbaren Schritte
vorzubereiten. Dies sollte, soweit möglich, in Abstimmung zwischen GDK, BAG und den in Gesundheitsförderung und Krebsbekämpfung tätigen Nichtregierungsorganisationen geschehen. Die definitive Version des
«Nationalen Krebsprogramms 2005–2010», die durch
konkrete Projekte ergänzt ist, wird Ende 2004 an die
Auftraggeber (BAG und GDK) übergeben werden.
40
Ausblick
bringen. Die Forschungsförderung könnte solche Effekte
Primäres Ziel all dieser Aktivitäten war und ist es zu ver-
haben. Doch wo und wie sollen Prioritäten gesetzt wer-
hindern, dass aus dem Nationalen Krebsprogramm eine
den? Wie werden existierende Strukturen am besten
«Papierleiche» wird und das Projekt in der Schublade
eingebunden und vorhandenes Wissen und Kompetenz
verschwindet. Es besteht berechtigte Hoffnung, dass
unterstützt? Welche neuen Strukturen sind sinnvoll, wel-
diese Vorarbeiten in praktische Projekte münden, die
che alten überflüssig? Es bleibt zu hoffen, dass der Bund
den Zielsetzungen des «Nationalen Krebsprogramms»
effiziente und zukunftsträchtige Lösungen zugunsten
entsprechen. Erwähnt seien das Präventionskonzept und
der klinischen Forschung finden wird.
seine Umsetzung, das Konzept für die Früherkennung
und seine Pilotphase, die biobank.suisse und die Bereitstellung von Qualitätsdaten im Sinne von «pattern of
care»-Studien durch die Krebsregister.
Prof. Dr. med. Reto Obrist, MHA
Oncosuisse
Effingerstrasse 40
3008 Bern
Telefon +41 (0) 31 389 93 33
Telefax +41 (0) 31 389 93 34
E-Mail [email protected]
Website www.oncouisse.ch
Es bleiben freilich wichtige Fragen offen. Die wichtigste
dürfte sein, wer diese Arbeiten in Zukunft koordinieren
und steuern wird. Vieles spricht dafür, dass diese Rolle
vom BAG übernommen wird, das allerdings keinen entsprechenden Auftrag und keine ausreichende rechtliche
Grundlage hat. Vorstellbar wäre eine gemeinsame
Institution der GDK oder der regionalen GDK-Gruppierungen und des BAG, vielleicht auch die Delegation an
einen Dritten, welcher aber von diesen politisch legitimierten Institutionen zumindest mitgetragen werden
müsste.
Selbstverständlich können die in unserem Gesundheitssystem vorhandenen Diskrepanzen, nämlich eine den
Kantonen zugeordnete kurative Medizin (mit einer Finanzierung über Einzelleistungen durch die Krankenversicherung) sowie eine national ausgerichtete Prävention
(mit nur partiell gesicherten Systemfinanzierungen),
Literatur
1
nicht durch kosmetische Anpassungen aufgehoben wer-
2
den. Korrekturen in Teilgebieten können sinnvolle Akti-
3
vitäten ermöglichen, aber keinen grundlegenden Wandel
von der «Reparaturmedizin» zur Prävention bewirken.
4
Die Kosten für die Realisation eines nationalen Krebsprogramms treten angesichts dieser Frage beinahe in
den Hintergrund. Für einzelne Bereiche, z.B. für die
5
Prävention, ist die Finanzierung in einem gewissen Rah-
6
men gesichert. In anderen Bereichen muss versucht wer-
7
den, mit Anstossfinanzierungen Prozesse in Gang zu
8
9
National Cancer Control Programmes: Policies and Managerial
Guidelines. WHO, Geneva, 2002
Grundlagen für die Krebspräventions-Policy Schweiz,
2. Vernehmlassungsentwurf. Krebsliga Schweiz, Juli 2004
Bouchardy C, Probst N, Allemann J et al. Towards the creation of
a National Institute for Cancer Epidemiologiy and Registration
(NICER). Schweiz. Krebsbulletin 2003; 23(3): 119–122
Eychmüller S, Porchet F, Stiefel F, von Wyss M. Das Freiburger
Manifest: eine nationale Strategie für die Entwicklung von
Palliative Care in der Schweiz. SGPMP, 2001
Raemy-Bass C, Lugon JP, Eggimann JC. Palliative Care in der
Schweiz. Bestandesaufnahme 1999–2000. KLS und SGPMP, 2001
Projekt Nationales Krebsprogramm, Stand der Arbeiten.
Oncosuisse, September 2003
Vorprojekt Regionale Onkologiezentren. Oncosuisse,
September 2003
Nationales Krebsprogramm 2005–2010. Erster Entwurf zur
Vernehmlassung. Oncosuisse, März 2004
Kantonale Vernehmlassung 2004. Oncosuisse, August 2004
41
Das Nationale Krebsprogramm 2005 –2010
www.oncosuisse.ch
Die jetzige Version des Nationalen Krebsprogramms umfasst die Kapitel:
– Krebs: eine Herausforderung für alle
Eine Beurteilung der aktuellen epidemiologischen Situation
– Eine klare Gesamtstrategie
Eine Darstellung der dem Programm zugrunde liegenden ethischen und sozialen
Werte
– Die Entstehung von Krebs wirksamer verhindern
Über die Bedeutung von Gesundheitsförderung und Prävention, vor allem auf
den Gebieten Rauchen, Übergewicht, körperliche Bewegung und Ernährung
– Die Krebsfrüherkennung verbessern
Möglichkeiten und Lücken der Früherkennung, besonders bei Brust-,
Muttermund-, Darm- und Hautkrebs
– Eine qualitativ hoch stehende Behandlung, die sich am Patienten orientiert
Zentrale Rolle des Patienten, Entwicklung und Koordination onkologischer
Netzwerke und die psychosoziale Versorgung
– Bessere palliative Behandlung und Betreuung
Die auf diesem Gebiet vorhandenen Schwächen und der Nachholbedarf
– Die Herausforderung einer evidenzbasierten Krebspolitik
Über die Notwendigkeit von Krebsregistern, die das gesamte Land abdecken,
und eines nationalen Instituts für Krebsepidemiologie
– Hoffnungsträger Forschung
Ein Plädoyer für die weitere Unterstützung der Forschung im Allgemeinen und
für eine verstärkte Unterstützung der – international ins Hintertreffen geratenden
resp. defizitären – klinischen, epidemiologischen und psychosozialen Forschung in
der Schweiz
Jedes Kapitel umfasst neben der Einleitung eine Beschreibung der aktuellen Ausgangslage und der konkreten Ziele. Soweit möglich werden die Verantwortlichkeiten von Bund und Kantonen benannt. Erstmals werden jeweils auch praktische
Projekte skizziert.
Die Wissenschaftliche Kommission
42
Aufgabe der Wissenschaftlichen Kommission
dem Erkenntnisgewinn im Hinblick auf die
(WiKo) ist es, die bei Oncosuisse und der
Entstehung, die Prävention und die Behand-
Krebsliga Schweiz eingereichten Forschungs-
lung von Krebs.
anträge zu begutachten. Dabei geht die
WiKo nach genau definierten Kriterien vor.
Im Zentrum steht immer die Frage nach
Dr. Rolf Marti
Leiter Forschungsförderung
Krebsliga Schweiz (KLS)
43
Die Mitglieder der WiKo stammen aus allen für die Krebs-
Wie werden Forschungsgesuche behandelt und
forschung relevanten Forschungsbereichen. Mit der breit
ausgewählt?
abgestützten Vertretung aller Forschungsbereiche in einer
Das Auswahlverfahren für Forschungsgesuche, das so
einzigen Kommission will man der Bildung spezialisierter
genannte Peer Review-Verfahren, ist wie folgt organisiert:
Subkommission entgegenwirken und die Beachtung von
Ein beim wissenschaftlichen Sekretariat eingereichtes
Forschungstrends in allen Bereichen fördern. Die WiKo-
Gesuch wird zwei Mitgliedern der WiKo zugeteilt, die in
Mitglieder sind anerkannte Fachleute mit hervorragen-
dem betreffenden Forschungsbereich tätig sind. Sie
den Leistungen. Die Amtsdauer der Mitglieder beträgt
haben zunächst die Aufgabe, das Gesuch zu evaluieren.
drei Jahre, eine zweimalige Wiederwahl ist möglich.
Auf ihre Empfehlung hin wird das zu beurteilende Forschungsgesuch an zwei bis vier externe Expertinnen und
Die Wissenschaftliche Kommission setzt sich, nebst dem
Experten gesandt, mit der Bitte, eine detaillierte schrift-
Präsidenten oder der Präsidentin, aus Vertreterinnen und
liche Bewertung vorzunehmen.
Vertretern folgender Disziplinen zusammen:
– Grundlagenforschung (3)
Die Beurteilung soll sich an folgenden Fragen orientieren:
– patientenorientierte klinische Krebsforschung (2)
Ist das Projekt relevant für die Krebsforschung, d. h. ist
– laborbezogene klinische Krebsforschung (2)
der Bezug zu Krebs gegeben? Ist das Projekt innovativ
– Epidemiologie/Krebsprävention (2)
und in seinem Entwurf originell? Ist es realisierbar? Ist das
– psychosoziale und anderweitige Krebsforschung
Vorgehen adäquat, und wurden die besten Methoden
(aktuell: Gesundheitsforschung) (2)
– kollaborative Krebsforschungsprojekte (2)
gewählt? Welche wissenschaftlichen Leistungen hat der
Gesuchstellende bis anhin erbracht? Ist der beantragte
Finanzierungsrahmen realistisch?
Pro Jahr finden zwei ganztägige Treffen der WiKo statt.
An diesen Treffen werden üblicherweise zwischen 50 und
Nach Ablauf der Expertenrunde liegen zwei bis vier exter-
60 Forschungsgesuche behandelt.
ne «Reviews» pro Forschungsgesuch vor. Den für das
Projekt zuständigen WiKo-Mitgliedern obliegt es, die
«Reviews» zu gewichten und eine Schlussempfehlung zuhanden der gesamten WiKo zu verfassen. An den WiKoTreffen präsentieren die Mitglieder ihre Auswertung,
geben eine Finanzierungsempfehlung ab und stehen den
anderen Mitgliedern Rede und Antwort. Die Empfehlungen werden in einem Protokoll festgehalten und den
Vorständen der Krebsliga Schweiz und Oncosuisse
unterbreitet, die auf dieser Grundlage über das Gesuch
entscheiden. Von der Eingabe eines Gesuchs bis zum
Entscheid dauert es rund sechs Monate.
Die Mitglieder der Wissenschaftlichen Kommission
2001– 2004
Prof. Dr. Dr. Thomas Abel
Institut für Sozial- und Präventivmedizin
Universität Bern
Bern
seit 2004
Docteur Ellen Benhamou
Département de Santé Publique
44
Institut Gustave Roussy
Die Kommentare der «Reviewer» können von den Ge-
Villejuif, France
suchstellern angefordert werden. Bei abgelehnten Ge-
seit 2003
suchen liefern sie einen wertvollen Beitrag zur Revision
eines Projektes.
PD Dr. med. Stephan Bodis
Dieses relativ aufwändige Peer Review-Verfahren garan-
Institut für Radio-Onkologie
tiert den effizienten Einsatz der Mittel, die ausschliess-
Kantonsspital Aarau
lich durch Spenderinnen und Spender aufgebracht wer-
Aarau
den.
seit 2000
Prof. Fred Th. Bosman
Institut universitaire de pathologie
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Anm. der Red.:
«Peer Review» ist ein in der Wissenschaft übliches Gutachterverfahren, durch das die Qualität von Forschungsprojekten, Veröffentlichungen, Projektanträgen usw. sichergestellt werden soll. Ein Manuskript resp. Forschungsprojekt
wird einem oder mehreren Fachkollegen («Peers») zur
Beurteilung («Review») vorgelegt. Diese Reviews bilden
die wichtigste Grundlage der Gesamtbewertung, welche
zu einem positiven resp. ablehnenden Entscheid führt.
Lausanne
seit 1997
Dr. Otilia Dalesio
Biometrics Departement
The Netherlands Cancer Institut
Amsterdam, Netherlands
2002 bis 2003
Dr. Maurizio D’Incalci
Department of Oncology
Instituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri
Milano, Italia
seit 2002
Prof. Dr. med. Martin F. Fey
Institut für medizinische Onkologie
Inselspital Bern
Bern
1994 bis 2002
Dr. med. Silvia Franceschi
International Agency for Research on Cancer (IARC)
Lyon, France
seit 1997
Prof. Dr. med. Marcus Groettrup
Lehrstuhl für Immunologie
Universität Konstanz
Konstanz, Deutschland
Präsident
Prof. Dr. phil. Bernhard Hirt
seit 2000
Prof. Dr. Patrice Guex
Département de psychiatrie
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Lausanne
1995 bis 2002
45
Dr. Brian A. Hemmings
PD Dr. med. Felix Niggli
Friedrich-Miescher-Institut (FMI)
Pädiatrische Onkologie
Basel
Universitäts-Kinderklinik
seit 2004
Zürich
seit 2002
Prof. Dr. med. Andreas Hirt
Medizinische Universitäts-Kinderklinik
Professeur Hélène Sancho-Garnier
Inselspital Bern
Institut de santé publique
Bern
Université de Montpellier
von 1996 bis 2002
Montpellier, France
2000 bis 2003
Prof. Dr. phil. Bernhard Hirt
Virologe, emeritiert
PD Dr. Cristiana Sessa
Lausanne
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI)
Präsident der WiKo seit 2002
Ospedale San Giovanni
Bellinzona
Prof. Dr. Nancy Hynes
seit 2000
Friedrich-Miescher-Institut (FMI)
Basel
PD Dr. George Thomas
1995 bis 2001
Friedrich-Miescher-Institut (FMI)
Basel
Prof. Dr. Alexander Kiss
2001 bis 2003
Abteilung Psychosomatik
Kantonsspital Basel
Prof. Dr. med. Walter Weber
Basel
ehem. Wissenschaftlicher Sekretär KLS
seit 1997
Facharzt für medizinische Onkologie
Basel
Prof. Dr. med. Serge Leyvraz
WiKo-Mitglied 1986 bis 2002
Fondation du Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie
WiKo-Präsident 1987 bis 2002
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
Lausanne
Dr. phil. Peter Wellauer
seit 1996
Institut Suisse de Recherche Expérimentale
sur le Cancer (ISREC)
Dr. Joachim Lingner
Epalinges
Institut Suisse de Recherche Expérimentale
1998 bis 2003
sur le Cancer (ISREC)
Epalinges
seit 2004
Vom Labor zum Krankenbett:
Wie die Grundlagenforschung zur Entwicklung neuer
Krebsmedikamente führt
46
Biomedizinische Grundlagenforschung
Bettina Dümmler und Brian Hemmings
Brian Hemmings ist Senior Group Leader im FriedrichMiescher-Institut für Biomedizinische Forschung.
Er hat den Hauptteil seiner wissenschaftlichen Arbeit
der Erforschung von Proteinkinasen und insbesondere
der Dechiffrierung von regulatorischen Mechanismen
in Signaltransduktionskaskaden gewidmet.
Bettina Dümmler ist Doktorandin in der von Brian
Hemmings geleiteten Forschungsgruppe.
Viele neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung haben in den letzten Jahren zu
konkreten Erfolgen im Bereich der Krebsbehandlung geführt. Unser zunehmendes
Wissen darüber, wie aus gesunden Zellen
Krebszellen entstehen können, ermöglicht
47
die Entwicklung spezifischer Medikamente,
ist eine Diagnose in einem frühen Krebsstadium möglich. Neben verbesserter Diagnostik erlauben Hochdurch-
welche weniger Nebenwirkungen zeigen
satzverfahren aber auch eine zunehmend auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Behandlung. Auf Grund
als herkömmliche Chemotherapien. Mehrere
von genetischen Unterschieden können zum Beispiel
gewisse Medikamente bei einem Patienten wirkungsvoll
neue Techniken, die in Forschungslabora-
sein, bei einem anderen jedoch keine oder eine unerwünschte Wirkung zeigen. So genannte Gentests können
torien entwickelt wurden, werden nun
bei Patienten Verträglichkeit und Wirksamkeit bestimmter Medikamente im Vorhinein abklären.
im klinischen Bereich der Diagnostik einDie Entwicklung effizienterer und besser verträglicher
gesetzt.
Krebsmedikamente ist ein weiterer Forschungsschwerpunkt. Toxische Nebenwirkungen treten unter anderem
Mit der Entschlüsselung des menschlichen Erbguts ste-
bei allen Medikamenten auf, welche nicht nur Krebs-
hen erstmals Informationen über die Genstruktur aller
zellen, sondern auch das gesunde Gewebe angreifen. In
menschlichen Gene zur Verfügung. Durch so genannte
den letzten Jahren wurden selektive Krebsmedikamente
Hochdurchsatztechnologien kann diese immense Daten-
entwickelt, die ein höheres Potenzial zur Unterscheidung
menge für die molekulare Analyse von Krankheiten nutz-
von Tumor- und Nichttumorzellen besitzen. Ein solcher
bar gemacht werden. In einem einzigen Experiment kann
neuer therapeutischer Ansatz ist der zielgerichtete Trans-
in einem Gewebe oder einer Blutprobe die Expression
port eines therapeutisch wirkenden Stoffes ins Tumor-
von hunderten von Proteinen oder tausenden von Genen
gewebe, zum Beispiel mit Hilfe von tumorspezifischen
untersucht werden. Die Verfügbarkeit solcher Techno-
Antikörpern. Ein anderer innovativer Therapieansatz ist
logien hat die biomedizinische Forschung fundamental
die selektive Inhibierung von Signaltransduktionswegen
verändert. Im Prinzip ist es heute möglich, präzise zu
innerhalb der Krebszellen. Fortschritte in der Grund-
analysieren, welche Gene oder Proteine in einer Zelle
lagenforschung haben hier zur Identifikation zahlreicher
eines bestimmten Typs oder Zustandes exprimiert wer-
molekularer Angriffspunkte («drug targets») geführt, für
den und welche nicht. Diese Information wird als
welche selektive Wirkstoffe entwickelt werden können.
«Expressionsprofil» des Zelltyps bezeichnet. Ein Bereich
Solche Angriffspunkte sind Proteine, die zum Beispiel an
der Krebsforschung, in welchem diese Technologien
der Vermehrung der Krebszellen oder an der Entwick-
intensiv genutzt werden, ist die Suche nach neuen
lung neuer Blutgefässe (Angiogenese) im Tumorgewebe
Tumormarkern.
beteiligt sind.
Tumormarker sind Stoffe, hauptsächlich Proteine, die
Im Folgenden möchten wir an einigen Beispielen erläu-
sich bei der Entstehung und beim Wachstum von bösar-
tern, wie Ergebnisse aus der Grundlagenforschung Ein-
tigen Tumoren bilden. Indem man die Expressionsprofile
gang in die klinische Praxis finden und damit den
von Krebszellen mit denjenigen von gesunden Zellen
Patienten zugute kommen.
vergleicht, können viele solche potenzielle Marker identifiziert werden. Durch den spezifischen Nachweis eines
verlässlichen Markermoleküls, zum Beispiel im Serum
des Patienten oder in entsprechenden Gewebebiopsien,
Früherkennung durch Tumormarker und Proteinmuster
Erkrankungszustand unterschiedlich exprimierte Proteine
Bei Krebs spielt das frühe Erkennen der Erkrankung eine
identifiziert werden. Diese Fortschritte haben zur Ent-
entscheidende Rolle. Bisher basierte eine Diagnose haupt-
deckung einer Reihe neuer Tumormarker-Kandidaten
sächlich auf der mikroskopischen Untersuchung von Ge-
geführt (1, 2). Prostataspezifisches Antigen (PSA) ist ein
webeproben. Manche Krebserkrankungen sind jedoch bis
gutes Beispiel für einen etablierten Tumormarker. PSA ist
zu dem Zeitpunkt, an dem ein solcher Nachweis möglich
ein Protein, das von der Prostata sezerniert wird. Die
ist, schon weit fortgeschritten und können häufig nicht
Entdeckung, dass die Serumkonzentration von PSA bei
mehr erfolgreich behandelt werden. In der Grundlagen-
Prostatakrebs erhöht ist, hat die Diagnostik von Prostata-
forschung werden deshalb grosse Anstrengungen unter-
krebs drastisch verbessert. Seit über zehn Jahren werden
nommen, um verlässliche Tumormarker zu identifizieren.
nun Messungen der Serumkonzentration von PSA routi-
Tumormarker sind Substanzen, meist Proteine, die bei
nemässig für die Früherkennung und Überwachung von
Prostatakrebs genutzt. Ausserdem sind einige neue
48
Tumormarker identifiziert worden, welche die Diagnose
von Prostatakrebs weiter verbessern könnten, zum Beispiel humanes Kallikrein 2 (hK2) (3) und Prostataspezifisches Membran-Antigen (PSMA) (4).
Eine weitere viel versprechende Perspektive für die klinische Diagnostik bietet die Untersuchung von Proteinmustern («proteomic pattern analysis»). Diese Methode
fokussiert nicht auf die Identifikation eines einzelnen
Tumormarkers, sondern erfasst das Gesamtbild der Veränderungen in den Protein- und Peptidzusammensetzungen (5). Mit einer auf Massenspektrometrie basierenden
Technologie kann beispielsweise eine Abbildung des
Proteinmusters einer Serumprobe aufgezeichnet werden.
Für diese Methode ist keine Identifikation der einzelnen
Komponenten notwendig. Vielmehr wird ein für Krebserkrankungen charakteristisches Proteinmuster etabliert,
welches dann mit dem Proteinmuster der Serumprobe
eines Patienten verglichen wird.
Eine kürzlich publizierte Pilotstudie benutzte dieses neuartige diagnostische Verfahren zur Erkennung von Tumoren in Eierstöcken (6). Bei dieser Krebsart ist eine FrühKrebserkrankungen im Blut oder in anderen Körperflüs-
diagnose besonders dringlich. Tumore der Eierstöcke
sigkeiten erstmals oder in größerer Menge nachweisbar
werden oft zu spät erkannt und die Patientinnen haben
sind. In der klinischen Praxis können Serumproben von
dann nur noch geringe Heilungschancen. Bei rechtzeiti-
Patienten auf solche Tumormarker untersucht werden,
ger Diagnose könnten jedoch die meisten Patientinnen
um Krebserkrankungen frühzeitig zu erkennen.
durch einen operativen Eingriff geheilt werden. In der
erwähnten Pilotstudie wurden durch Proteinmuster-
Konzeptionell stützt sich dieses diagnostische Verfahren
Analysen Tumore der Eierstöcke mit einer Effizienz von
auf die veränderte Expression von Genen und Proteinen,
über 90 % erkannt. Die Proteinmuster-Analyse in der
die mit der Krebsentstehung einhergeht. Über solche
Tumordiagnostik steckt zwar noch in den Anfängen, sie
molekularen Veränderungen weiss man in der Grund-
könnte sich aber in naher Zukunft zu einer effizienten
lagenforschung zunehmend besser Bescheid. Zudem kön-
diagnostischen Methode entwickeln.
nen mittels neuer Hochdurchsatzverfahren zahlreiche im
Gentests und massgeschneiderte Behandlungen
Warum reagieren Patienten unterschiedlich auf eine Behandlung? Und wie finden wir die optimale Behandlung
für den einzelnen Patienten? Die Antwort liegt zu einem
grossen Teil in der Genetik. Kleine genetische Unterschiede können nicht nur das Risiko, an Krebs zu erkran-
ken, und den klinischen Verlauf der Krebserkrankung
Gentests können das Erbgut von Patienten auf häufige
beeinflussen, sondern auch dramatische Auswirkungen
Mutationen (so genannte Polymorphismen) in Genen
auf die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Medika-
überprüfen, welche zum Beispiel die Verstoffwechselung
menten haben (7). Der Einbezug der Genetik in die
der Medikamente regulieren. Solche Tests stehen vor
Krebsbehandlung fördert eine individuell angepasste
allem dann zur Diskussion, wenn ein Medikament verord-
Medizin, welche eine Maximierung der Effizienz und eine
net werden soll, bei dem gravierende Nebenwirkungen
Minimierung toxischer Nebenwirkungen erlaubt. Dabei
auftreten können. Ein gutes Beispiel für eine solche Situa-
sollten sowohl der genetische Hintergrund des Patienten
tion ist die Behandlung mit 6-Mercaptopurin (6MP).
als auch die genetische Klassifizierung des Tumors be-
Dies ist ein effizientes Medikament, um Leukämie bei
rücksichtigt werden.
Kindern zu behandeln. Die Behandlung mit 6MP ist
49
Abbildung 1
Microarray-Technologie
Zellen
1. RNA-Extrahierung
2. Markierung der RNA
(z.B. mit Biotin)
5’
AAAAA 3’
3’
UUUUU5’
3. Fragmentierung
1.28 cm
4. Hybridisierung der Fragmente
an komplementäre DNAProben des Microarray-Chips
Microarray-Chip
5. Inkubation mit
Fluoreszenzfarbstoff
6. Messung der Signalintensitäten der einzelnen
Proben mit einem Scanner
DNA
RNA
T7-Promoter
Biotin
Microarray-Chips ermöglichen die simultane Expressionsanalyse von zehntausenden
von Genen in einem einzigen Assay. Als erster Schritt wird RNA aus biologischem
Material (z.B. Blut oder Gewebe) extrahiert. Diese RNA wird über mehrere Zwischenschritte markiert (z.B. mit Biotin) und in kürzere Fragmente zerlegt. Die RNAFragmente werden dann mit dem Microarray-Chip inkubiert. Ein Microarray-Chip
enthält so genannte DNA-Proben, kurze Gensequenzen von tausenden verschiedener Gene, welche auf einem Träger immobilisiert sind. Ein einziger Microarray-Chip
kann heute mit bis zu 450 000 verschiedenen DNA-Proben bestückt werden, wobei
jede Probe auf dem Chip eine genau bekannte Sequenz und Lokalisation hat.
Oft ist so ein Chip nicht viel grösser als 1 cm2. Die Anordnung und die Zusammensetzung der Proben auf solchen Chips können bei der Herstellung dem Verwendungszweck angepasst werden. Die markierten RNA-Fragmente hybridisieren während der Inkubation an komplementäre DNA-Proben auf dem Microarray. Die gebundene RNA kann z.B. mit einem an Streptavidin gekoppelten Fluoreszenzfarbstoff
detektiert werden. Für jede Probe wird mit einem Scanner die Lichtintensität des
Fluoreszenzfarbstoffs gemessen. Diese ist proportional zur Anzahl gebundener RNATranskripte. Damit ist es möglich, die relative Menge der Transkripte eines spezifischen Gens zu bestimmen.
jedoch bei Patienten mit vererbten Mutationen in TPMT,
Ein neues Verfahren, welches die parallele Analyse von
einem Gen, das die Verstoffwechselung von 6MP beein-
zahlreichen Genen ermöglicht, ist die Microarray-Techno-
flusst, extrem toxisch. Für Patienten, welche in beiden
logie. Microarray-Chips, auch Genchips genannt, beste-
Genkopien von TPMT eine Mutation tragen, ist die Ein-
hen aus einer soliden Oberfläche, beispielsweise aus Glas,
nahme von 6MP lebensgefährlich (8). Es ist relativ ein-
auf der tausende von verschiedenen DNA-Molekülen
fach, Patienten auf eine Mutation in einem einzelnen
(so genannte DNA- oder Oligonukleotid-Proben) in einer
Gen zu überprüfen. Schwieriger wird es, wenn, wie bei
systematischen Anordnung platziert sind (Abb. 1). Jede
den meisten Krebsmedikamenten, zahlreiche genetische
einzelne Probe besteht aus einem einmaligen, genau defi-
Polymorphismen die Wirksamkeit und Verträglichkeit be-
nierten Genabschnitt. Anhand eines solchen Microarrays
einflussen.
kann untersucht werden, welche Gene in einer Zelle
50
Tabelle 1
Proteinkinase-Hemmer in klinischer Entwicklung
Hemmer
Firma
Zielkinase(n)
Flavopiridol ..................................................... Aventis ............................................. Cdks
PD184352 (CI 1040) ................................. Pfizer ................................................ MEK
RAD001 ........................................................... Novartis ........................................... mTOR
CCI779 ............................................................. Wyeth-Ayerst ............................... mTOR
E7070 ................................................................ Eisai ................................................... Cdks
Cyc202 ............................................................. Cyclacel ........................................... Cdks
Bryostatin-I ..................................................... Bristol Myers Squibb ................. PKC
PKC412 ............................................................ Novartis ........................................... PKC, VEGFR2, PDGFR, Flt-3
UCN-01 ............................................................ NCI .................................................... PKC und Chk1
ISIS 3521 (antisense) ................................. ISIS .................................................... PKC-α
GEM231 (antisense) ................................... Hybridon ......................................... PKA
BIRB0796 ......................................................... Boehringer Ingelheim ................ p38
SCIO-469 ........................................................ Scios ................................................... p38
BAY 43-9006 ................................................. Bayer .................................................. c-raf
CEP-1347 ........................................................ Cephalon .......................................... Jun
LY-333531 ...................................................... Eli Lilly .............................................. PKC-β
Gleevec (Glivec, Imatinib, STI571) ...... Novartis ........................................... ABL, KIT, PDGFR
PTK787/ZK222584 ..................................... Novartis/Schering AG ............... VEGFR2, KIT, PDGFR
PKI166 .............................................................. Novartis ........................................... EGFR und HER-2
AG013726 ...................................................... Agouron .......................................... VEGFR2, PDGF-R
KRN633 ............................................................ Kirin .................................................. VEGFR1/2, KIT
CHIR 200131 ................................................ Chiron .............................................. VEGFR1/2, FGFR, PDGFR
Tarceva (Erlotinib, OSI-774) ................... Roche/Genentech/OSI ............. EGFR
CI-1033 (PD183805) ............................... Pfizer/Warner-Lambert ............ EGFR und HER-2
CP-547632 ..................................................... Pfizer ................................................ VEGFR2, FGFR
EKB-569 ........................................................... Wyeth-Ayerst ............................... EGFR und HER-2
GW-2016 ........................................................ GlaxoSmithKline .......................... EGFR und HER-2
SU5416 ............................................................ SUGEN/Pharmacia ..................... VEGFR2
SU6668 ............................................................ SUGEN/Pharmacia ..................... VEGFR2 (PDGFR, FGFR)
SU11248 .......................................................... SUGEN/Pharmacia ..................... VEGFR, PDGFR, KIT, Flt-3
ZD 6474 ........................................................... AstraZeneca ................................... VEGFR2 und EGFR
Iressa (Gefitinib, ZD 1839) ...................... AstraZeneca ................................... EGFR
CEP-701 ........................................................... Cephalon ........................................ Trk
Angiozyme ® .................................................... Ribozyme ........................................ VEGFR1 (Flt-1)
Abkürzungen: ABL: Abelson; Cdk: cyclin-dependent kinase; Chk1: checkpoint kinase 1; EGFR:
epidermal growth factor receptor; FGFR: fibroblast growth factor receptor; Flt: FMS-like tyrosine
kinase; MEK: mitogen-activated protein kinase kinase; PDGFR: platelet-derived growth factor
receptor; PKA: protein kinase A; PKC: protein kinase C; VEGF-R: vascular endothelial growth
factor receptor
transkribiert werden. Microarray-Technologie kann unter
Arzneimittelwirkung. Tumorentwicklung ist ein komple-
anderem (mit für diesen Zweck angepassten DNA-Pro-
xer Prozess, und auch wenn Tumore, die aus demselben
ben) dazu benutzt werden, genetische Polymorphismen
Zelltyp entstanden sind, gewisse gemeinsame Charakte-
im Erbgut eines Patienten abzuklären.
ristika haben, gibt es dennoch grosse Variationen auf
der molekularen und genetischen Ebene. Bis jetzt ist die
Eine andere Anwendung für Microarray-Technologie ist
mikroskopische Untersuchung von Tumorbiopsien der
die genetische Klassifizierung von Tumoren. Neben ge-
goldene Standard für Diagnose und Klassifizierung. Sie
netischen Polymorphismen im Erbgut der Patienten ist
beruht ausschliesslich auf dem morphologischen Erschei-
die molekulare Heterogenität der Tumore ein weiterer
nungsbild des Tumors. Morphologisch ähnliche Tumore
Hauptgrund für die interindividuelle Variation in der
können jedoch unterschiedliche molekulare Verände51
Abbildung 2
Signaltransduktionswege von Rezeptor-Tyrosinkinasen
Rezeptor-Tyrosinkinasen wie z.B. PDGFR (platelet-derived growth factor receptor), EGFR (epidermal growth
factor receptor) und HER-2 enthalten eine extrazelluläre Rezeptor-Domäne, welche den Ligand bindet, und eine
intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne (TK). Beim Binden eines Liganden dimerisieren die Rezeptoren, und ihre
intrazelluläre Tyrosinkinase-Domänen werden aktiviert durch Phosphorylierung (P). Spezifische intrazelluläre
Signalproteine werden darauf zu den aktivierten Rezeptoren rekrutiert und induzieren verschiedene Signaltransduktionswege. Zwei wichtige solche Signaltransduktionswege sind hier illustriert: der RAS/ERK-Signalweg
(links) und der PI3K/PKB-Signalweg (rechts). Viele Proteine in diesen Signalwegen sind Proteinkinasen (z.B. RAF,
MEK, ERK, PDK1 und PKB). Abhängig vom zellulären Zusammenhang und dem Ligand-Rezeptor-Paar definieren
diese Signaltransduktionswege verschiedenste physiologische Vorgänge wie Zellproliferation, Differenzierung,
Migration oder Apoptose. Wird dieses abgestimmte Netzwerk durch Überexpression oder Genmutationen in
wichtigen Signalmolekülen gestört, kann es zu pathophysiologischen Veränderungen wie beispielsweise Krebs
kommen. (Abkürzungen: ERK: extracellular signal-regulated kinase; GAP: GTPase activating protein; MEK:
Mitogen-activated protein kinase; PDK1: 3-phosphoinositide-dependent kinase; PI3K: phosphoinositol 3-kinase;
PIP3: phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate; PKB: Protein kinase B; PTEN: phosphatase and tensin homolog
deleted on chromosome 10; SOS: son of sevenless)
rungen aufweisen, die den klinischen Prozess und die
die Funktion anderer Proteine aktivieren oder deaktivie-
Ansprechbarkeit auf Medikamente wesentlich bestim-
ren. Häufig haben PTKs deshalb eine Schlüsselposition
men. Mit Microarray-Technologie ist eine molekulare
innerhalb intrazellulärer Signaltransduktionswege und
Tumorklassifizierung anhand von Genexpressionsprofilen
kontrollieren zahlreiche zelluläre Prozesse wie Wachs-
möglich, welche die herkömmlichen Diagnoseverfahren
tum, Stoffwechsel, Differenzierung und Apoptose der
komplementieren kann (9). Die prognostische und the-
Zelle (Abb. 2). In einer gesunden Zelle wird genau kon-
rapeutische Beurteilung eines Tumors wird dadurch
trolliert, wo und für wie lange eine solche Schlüssel-
signifikant verbessert und ermöglicht eine Behandlung,
position-PTK aktiv ist. In Krebszellen ist die Aktivität von
die besser auf den individuellen Patienten abgestimmt
PTKs jedoch aufgrund von Mutationen oder anderen
ist.
genetischen Veränderungen oft ausser Kontrolle. Die
Konsequenz ist ein deregulierter Signaltransduktions-
52
Tabelle 2
Therapeutische Antikörper in klinischer Entwicklung
Antikörper
Firma
Zielkinase(n)
Cetuximab (Erbitux, IMC-225) .............. ImClone & Merck KgaA ........... Chimeric mAb gegen EGFR
Herceptin (Trastuzumab) .......................... Genentech ...................................... Humanized mAb gegen HER-2
Bevacizumab (Avastin, RhuMAb) ......... Genentech ...................................... Humanized mAb gegen VEGF
ABX-EGF .......................................................... Abgenix/Immunex ..................... Humanized mAb gegen EGFR
MDX-447 (EMD 82633) .......................... MEdarex .......................................... Humanized mAb gegen EGFR
MV833 ............................................................. EORTC ............................................. Humanized mAb gegen VEGFR
IMC-1C11 ....................................................... ImClone ........................................... Chimeric mAb gegen VEGFR
CDP 860 .......................................................... Celltech ........................................... Humanized mAb gegen PDGFR
Molekulare Angriffspunkte und tumorspezifische
weg, der zu unkontrollierter Vermehrung der Zelle und
Antikörper in der Krebsbehandlung
zur Entstehung maligner Tumore führen kann. Im
Zwar hat sich die Chemotherapie bei bestimmten Krebs-
menschlichen Genom sind über 90 PTKs bekannt und
arten als ausserordentlich wirkungsvoll erwiesen, doch
viele von diesen sind bei Krebserkrankungen als Onko-
wird ihre Effizienz häufig durch erhebliche Nebenwir-
gene identifiziert worden (10). Das Verständnis der phy-
kungen behindert. Die meisten zytotoxischen Wirkstoffe,
siologischen Regulation von PTKs und der molekularen
die in der Chemotherapie eingesetzt werden, wirken auf
Mechanismen, welche eine onkogene Aktivierung von
DNA und Tubulin, das heisst, ihre Wirkung beschränkt
PTKs bewirken, ist ein wichtiges Anliegen der Grund-
sich nicht auf Krebszellen, sondern sie greifen alle sich
lagenforschung – und die Voraussetzung für die Entwick-
häufig teilenden Zellen im Körper an. Eine neue Behand-
lung von auf PTKs ausgerichteten Medikamenten.
lungsmöglichkeit hat sich nun mit der Entwicklung von
zielgerichteten Wirkstoffen eröffnet, welche spezifisch
Zahlreiche niedermolekulare synthetische Wirkstoffe,
bestimmte zelluläre Proteine blockieren, die an der
welche PTKs hemmen, sind zur Zeit in der klinischen Ent-
Tumorentstehung beteiligt sind. Solche Proteine können
wicklung (Tab. 1) (11, 12). Das Krebsmedikament
Plasmamembranrezeptoren sein, Komponenten von
Gleevec (Glivec, imatinib mesylate, vorher STI571) ist
intrazellulären Signaltransduktionswegen, den Zellzyklus
ein beeindruckendes Beispiel für die erfolgreiche Therapie
regulierende Proteine oder auch Proteine und Signal-
von Krebserkrankungen mit einem Tyrosinkinase-Hem-
stoffe, welche in der Angiogenese wichtig sind.
mer (13). Gleevec wird für die Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie (CML), einer Form von
Eine wichtige Klasse von Proteinen, auf welche viele der
Blutkrebs, bei dem es zu exzessiver Vermehrung von
neuen Wirkstoffe ausgerichtet sind, bilden die Protein-
weissen Blutkörperchen kommt, verwendet. Die leuk-
tyrosinkinasen (PTKs) (Tab. 1). PTKs sind Enzyme, wel-
ämischen Zellen fast aller CLM-Patienten weisen eine
che andere Proteine modifizieren, indem sie Phosphatgruppen auf deren Tyrosin-Reste übertragen (Phosphorylierung). Durch solche Phosphorylierungen können PTKs
spezifische chromosomale Anomalie auf: eine reziproke
Translokation von genomischer DNA zwischen den
Chromosomen 9 und 22 (das dadurch veränderte Chromosom 22 ist bekannt als Philadelphia-Chromosom).
Durch diese Umlagerung geraten auf Chromosom 22
zwei Gene – das Gen für die Proteintyrosinkinase Abelson
(ABL) und das Gen für break-point cluster region (BCR)
– in unmittelbare Nachbarschaft. Als Produkt entsteht
ein abnormes BCR-ABL-Fusionsprotein mit erhöhter
Tyrosinkinase-Aktivität, welches die Blutzellen dazu antreibt, sich ungebremst zu teilen. Diese Erkenntnisse aus
der Grundlagenforschung, die BCR-ABL als zentralen
53
Verursacher von CML identifizierten, lieferten der medizinischen Forschung einen molekularen Angriffspunkt, für
den nun gezielt ein Wirkstoff entworfen werden konnte.
Die Entwicklung des Medikaments Gleevec begann mit
einem willkürlichen Screen für Tyrosinkinase-Hemmer.
Dabei wurde eine erste geeignete Prototyp-Substanz
gefunden, die mehrere Tyrosinkinasen hemmte, darunter
auch BCR-ABL. Die gefundene Substanz wurde durch
chemische Veränderungen optimiert und daraus entstand der Wirkstoff Gleevec, ein spezifischer und potenter Hemmer von drei Kinasen, nämlich (BCR-)ABL, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) und c-KIT.
Tests in Zellkulturen und Mausmodellen zeigten, dass
Gleevec gezielt BCR-ABL-induzierte Zellproliferation
hemmen kann, ohne gesunde Zellen anzugreifen (14,
15). Solche Experimente führten zu ersten klinischen
Gegensatz zu den oben erwähnten niedermolekularen
Tests, welche die Wirksamkeit von Gleevec in der Be-
synthetischen Wirkstoffen können Antikörper jedoch
handlung von CML bestätigen konnten. In der Schweiz
nicht ins Zellinnere eindringen und deshalb nur solche
erhielt das Medikament schliesslich im April 2002 die
tumorspezifischen Zielproteine angreifen, die an der
Zulassung (16). Gleevec setzt neue Standards für Krebs-
Zelloberfläche zugänglich sind. Therapeutische Anti-
therapien, die gezielt molekulare Signaltransduktions-
körper haben einen einzigartigen Wirkungsmechanis-
wege hemmen. Es wurde seither nicht nur in der Be-
mus, um Tumorzellen zu bekämpfen: Sie mobilisieren
handlung von CML eingesetzt, sondern hat sich auch
körpereigene Abwehrzellen (natürliche Killerzellen) und
bei bestimmten anderen Krebserkrankungen, bei wel-
Komplement-Proteine des Immunsystems, welche vom
chen ABL, c-KIT oder PDGFR eine kritische Rolle in der
gebundenen Antikörper dazu aktiviert werden, die
Pathogenese spielen, bewährt (17).
Tumorzelle abzutöten. In den Fällen, in denen das Zielprotein des Antikörpers ein Wachstumsfaktor-Rezeptor
Ein anderer Therapieansatz für einen zielgerichteten An-
ist, kann die Bindung des Antikörpers auch dessen
griff auf Krebszellen sind tumorspezifische monoklonale
Signaltransduktion blockieren oder verändern. Thera-
Antikörper (18). Eine erste Herausforderung war hier die
peutische Antikörper können zudem auch mit einer zyto-
Entwicklung von verträglichen Antikörpern. Erste Anti-
toxischen Substanz (z.B. Radioisotope oder Toxine)
körperkonstrukte stammten von Mäusen und verursach-
gekoppelt werden, welche dann spezifisch dem Tumor
ten teilweise starke Abstossungsreaktionen, da das
zugeführt wird.
menschliche Immunsystem diese als Fremdproteine erkennt. Durch die Entwicklung von genetisch veränderten
Mäusen und anderen Technologien wurde es möglich,
so genannte humanisierte Maus-Antikörper (zu 95 %
human und zu 5 % murin) oder sogar vollständig humane Antikörper zu produzieren. Diese sind gut verträglich
und für den therapeutischen Gebrauch geeignet. Im
Mehrere therapeutische Antikörper für verschiedene
sehemmern in der Krebsbehandlung. Pharmazeutische
Krebserkrankungen befinden sich zur Zeit in klinischen
Unternehmen fokussieren deshalb über ein Drittel ihrer
Testphasen oder sind bereits zugelassen (Tab. 2). Ein
Medikamentenforschung im Bereich der Krebsbehand-
Beispiel für einen zugelassenen therapeutischen Anti-
lung auf Kinasehemmer.
körper, welcher ebenfalls eine PTK als Zielprotein hat, ist
54
Herceptin (Trastuzumab). Herceptin wird in der Behand-
Die Behandlung mit hochspezifischen Krebsmedikamen-
lung von Brustkrebs verwendet (19, 20). Die Suche nach
ten setzt jedoch eine sorgfältige Abklärung beim Patien-
genetischen Veränderungen bei Brustkrebs wies in den
ten voraus. So muss geprüft werden, ob es wahrscheinlich
Tumoren von 25 – 30 % der Patientinnen eine Überex-
ist, dass der betreffende Patient auf ein spezifisches
pression des Wachstumsfaktor-Rezeptors HER-2 (human
Medikament anspricht (oder schädigende Nebenwir-
epidermal growth factor receptor-2, ErbB2/Neu) nach.
kungen erleiden müsste). Eine solche Abklärung erfor-
HER-2 ist ein Transmembranprotein mit einer extrazellu-
dert eine genetische und molekulare Analyse des Tumors
lären Rezeptordomäne und einer intrazellulären Domäne
und des Patienten. Ansatzweise ist dies zum Beispiel
mit Tyrosinkinase-Aktivität, durch welche Proliferations-
schon Praxis bei Herceptin: Das Medikament wird nur an
signale an den Zellkern weitergeleitet werden können
solche Brustkrebs-Patientinnen abgegeben, bei welchen
(Abb. 2). Überexpression von HER-2 führt in Zellen zu
eine Überexpression von HER-2 in den Tumoren nachge-
unkontrollierter Proliferation und ist bei Brustkrebs mit
wiesen wurde. Zukünftige Therapien könnten aus
einem aggressiveren Tumorphänotyp und schlechteren
Kombinationsbehandlungen von mehreren zielgerichte-
Heilungschancen verbunden (21). Es wurden deshalb
ten Medikamenten bestehen, die in Krebszellen komple-
viele Wirkstoffe entwickelt, die spezifisch auf HER-2 aus-
mentär denselben Signaltransduktionsweg blockieren.
gerichtet sind (Tab. 1 und 2). Im Gegensatz zu BCR-ABL
Fortgesetzte intensive Grundlagenforschung ist notwen-
ist HER-2 an der Zelloberfläche zugänglich und kann von
dig, um die zellulären Signalnetzwerke, welche die
therapeutischen Antikörpern erreicht werden. Herceptin,
Krebsentwicklung antreiben, weiter zu entschlüsseln und
ein humanisierter monoklonaler Antikörper, ist gegen die
den Weg für neue therapeutische Ansätze zu bahnen.
extrazelluläre Komponente des HER-2-Proteins gerichtet
und zeigt effiziente Wirkung in der Behandlung von
HER-2-überexprimierenden Brusttumoren.
Zielgerichtete Therapien mit niedermolekularen synthetischen Hemmern oder therapeutischen Antikörpern
haben ein grosses Potenzial für die Krebsbehandlung.
Die Grundlagenforschung ist hier essenziell, um geeigne-
Bettina Dümmler
Brian A. Hemmings
te, für die Krebsentstehung und -ausbreitung relevante
Proteine zu identifizieren.
Schlussfolgerung
Innerhalb weniger Jahre wurden sowohl in der Diagnostik
als auch im Therapiebereich grosse Fortschritte erzielt.
Innovative Technologien und das zunehmend bessere
Verständnis der molekularen Mechanismen, die der Entstehung eines Tumors zugrunde liegen, haben zur Entdeckung zahlreicher Tumormarker und molekularer Angriffspunkte für zielgerichtete therapeutische Wirkstoffe
geführt. Eine neue Generation von antineoplastischen
Wirkstoffen wurde entwickelt, welche die molekulare
Basis von Krebs bekämpft. In den nächsten Jahren wird
die Entwicklung hochspezifischer Krebsmedikamente
voraussichtlich exponentiell ansteigen. PTKs und Signaltransduktions-Kinasen im Allgemeinen bilden eine wichtige Gruppe von Zielproteinen für spezifische Krebsmedikamente. Die klinische Wirksamkeit von Gleevec belegt
eindrucksvoll den Nutzen und das Potenzial von Kina-
Korrespondenzadresse:
Dr. Brian A. Hemmings
Friedrich-Miescher-Institut für
biomedizinische Forschung
Maulbeerstrasse 66
4058 Basel
Telefon +41 (0) 61 697 48 72
Telefax +41 (0) 61 697 39 76
E-Mail [email protected]
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Das Schweizerische Institut
für Experimentelle Krebsforschung (ISREC)
56
Das ISREC in Epalinges bei Lausanne betreibt Grundla-
2. Stabilität des Genoms
genforschung zur Aufklärung der molekularen Ursachen
Während einer Zellteilung wird das genetische Material
von Krebs. Ziel der Wissenschaftler ist es zu verstehen,
(DNA) der Zelle verdoppelt und je eine identische Kopie
welche molekularen Mechanismen zur Entstehung von
an die beiden entstehenden Tochterzellen weitergegeben.
Tumoren führen. Die detaillierte Kenntnis dieser Mecha-
In Tumorzellen sind die Mechanismen, die diese exakte
nismen ist essenziell, um neuartige und vor allem spezi-
Verdoppelung und Verteilung des Genoms steuern, häu-
fischere Medikamente zur Behandlung von Krebs zu
fig fehlerhaft. Die dadurch bedingte genetische Instabili-
entwickeln.
tät der Tumorzellen führt dann zu Mutationen, die zu
einer fortschreitenden bösartigen Entartung beitragen.
Die Forschung am ISREC konzentriert sich auf drei Be-
Verschiedene Wissenschaftler am ISREC untersuchen die
reiche der Tumorbiologie: Zellproliferation, Stabilität des
normalen Abläufe bei der Kopierung und Verteilung des
Genoms und Zelldifferenzierung.
Genoms in gesunden Zellen sowie deren Entartung in
Krebszellen.
1. Zellproliferation
Krebs wird verursacht durch Körperzellen, die sich fortlau-
3. Zelldifferenzierung
fend und unkontrolliert teilen. Dieser Forschungsschwer-
Zelldifferenzierung bezeichnet den Prozess der Entste-
punkt beschäftigt sich daher mit den Mechanismen, die
hung von Zellen mit einer besonderen Funktion aus
in gesunden Zellen die Zellteilung kontrollieren. Aus-
nicht spezialisierten Vorläuferzellen, den so genannten
gehend von den gewonnenen Erkenntnissen wird dann
Stammzellen. Durch diesen Prozess entstehen z.B. wäh-
erforscht, welche Komponenten dieser Kontrollmecha-
rend der Embryonalentwicklung die Zellen der unter-
nismen in Krebszellen abnorm verändert sind, warum
schiedlichen Organe (Lunge, Leber, Darm etc.). Im
diese Veränderungen zur Entstehung eines Tumors führen
erwachsenen Organismus gewährleistet die Differen-
und wie die unkontrollierte Zellteilung wieder gestoppt
zierung von Stammzellen die Erneuerung von Geweben
werden kann.
wie z.B. der Blutzellen oder der Zellen der Darmschleimhaut. Vorgänge, die diese ausserordentlich präzise Festlegung von Zellen auf eine bestimmte Funktion
steuern, sind in Krebszellen häufig gestört. Diese Störung kann verschiedene Erscheinungsformen haben:
Zum einen können Zellen auftreten, die sich nicht mehr
vollständig bis zur Endfunktion ausdifferenzieren, sondern in einem Stadium bleiben, in dem sie sich weiterhin
fortlaufend teilen. Dies kommt z.B. bei Blutkrebs vor.
Zum anderen vermutet man, dass es Dedifferenzierungs-
Dr. Jürgen Deka
Associate Scientific Director
Schweizerisches Institut für
Experimentelle Krebsforschung (ISREC)
155, Chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Telefon +41 (0) 21 692 58 41
Telefax +41 (0) 21 652 69 33
E-Mail [email protected]
Website www.isrec.ch
prozesse gibt, die dann möglicherweise zum bösartigen
Verhalten von Tumorzellen beitragen, z.B. dadurch, dass
die Einwanderung dieser Zellen in gesundes Gewebe
ausgelöst wird. Die Forschung am ISREC befasst sich
daher in ihrem dritten Schwerpunkt mit der genauen
Untersuchung der entwicklungsbiologischen Mechanismen, die die Differenzierung von Zellen steuern. Wiederum wird anhand der gewonnenen Erkenntnisse unter-
57
sucht, inwieweit diese Mechanismen in Tumorzellen
Das ISREC trägt mit seiner Forschung seit vielen Jahren
fehlgesteuert sind. Dieser vergleichsweise junge For-
zum besseren Verständnis der molekularen Ursachen von
schungsbereich schliesst dabei auch Untersuchungen der
Krebs bei. Das Institut ist weltweit vernetzt und geniesst
Beziehungen zwischen Tumorzellen und gesundem Ge-
einen ausgezeichneten wissenschaftlichen Ruf. Seit 2001
webe des Erkrankten ein. Forschungsergebnisse aus der
obliegt dem ISREC die Leitung des National Center of
jüngsten Vergangenheit haben bereits gezeigt, dass die
Competence in Research (NCCR) in Molecular Oncology,
Modulation von Differenzierungssignalen in Tumorzellen
eines Forschungsprogramms zur Förderung der Koopera-
ein grosses therapeutisches Potenzial birgt.
tion zwischen Grundlagen- und kliniknaher Forschung.
Die Arbeit am ISREC wird regelmässig durch eine aus
internationalen Experten bestehende wissenschaftliche
Kommission beurteilt, und die Ergebnisse werden in den
besten Fachzeitschriften veröffentlicht. Damit wird das
ISREC auch in Zukunft ein Garant für Qualität im Kampf
gegen Krebs bleiben.
Biomedizinische Grundlagenforschung
Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte
Von OCS, KFS und KLS geförderte Forschungsprojekte mit Beginn nach dem 1. Januar 2001 und Abschluss vor dem 30. Juni 2004
Antonarakis Stylianos E. | OCS 01184-09-2001 | CHF 180 800.–
Université de Genève, Département de Médecine Génétique et Développement, Genève
Functional analysis of LKB1, a kinase mutated in Peutz-Jeghers syndrome
Azzi Angelo | KLS 01223-02-2002 | CHF 51 700.–
Universität Bern, Institut für Biochemie und Molekularbiologie, Bern
Inhibition of human prostate cancer cell proliferation by Tocopherol: in vitro and ex vivo molecular studies
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Battegay Edouard J. | OCS 01160-09-2001 | CHF 106 925.–
Universitätsspital Basel, Medizinische Universitäts-Poliklinik, Basel
Mechanisms of hypoxia-induced vascular cell proliferation and angiogenesis: Role of the mTOR-pathway
Beard Peter | KFS 01088-09-2000 | CHF 170 638.–
ISREC, Epalinges
Virus mediated killing of cells that lack p53 activity: an approach to targeting genetic instability in tumour cells
Büeler Hansruedi | KFS 01071-09-2000 | CHF 198 200.–
Universität Zürich, Institut für Molekularbiologie, Zürich
Development of recombinant adeno-associated viruses for anti-angiogenic gene therapy
French Lars | OCS 01157-09-2001 | CHF 72 700.–
Hôpital Universitaire de Genève, Service de dermatologie, Genève
Investigation of the role of clusterin in tumor growth and angiogenesis
Hajnal Alex | OCS 01108-02-2001 | CHF 29 500.–
Universität Zürich, Zoologisches Institut, Zürich
Notch signaling during Caenorhabditis elegans development
Held Werner | KFS 999-02-2000 | CHF 150167.–
Ludwig Institut, Epalinges
Distribution, function and specificity of natural killer cell receptors implicated in tumor cell recognition
Huber Marcel | OCS 01150-09-2001 | CHF 200 000.–
CHUV, Service de dermatologie, Lausanne
Development of an in vivo model for human non-melanoma skin cancer
Hynes Nancy | OCS 01120-02-2001 | CHF 168 700.–
Friedrich-Miescher-Institut, Basel
Function of c-Myc as an effector of oncogenic ErbB2
Kralli Anastasia | OCS 01224-02-2002 | CHF 196 600.–
The Scripps Research Institute, Department of Cell Biology, La Jolla, CA, USA
The role of the transcriptional coactivator PERC in estrogen action and breast cancer
Kruithof Egbert | KFS 01059-09-2000 | CHF 217 600.–
Hôpital Cantonal Universitaire, Division d’Angiologie et d’Hémostase, Genève
Lentivirus mediated gene transfer of plasminogen activator and metalloproteinase inhibitors to control tumor
invasion and metastasis
Kühn Lukas | KLS 01000-02-2000 | CHF 308 300.–
ISREC, Epalinges
Regulation of mRNA stability in cell proliferation
Marino Silvia | KFS 01082-09-2000 | CHF 201200.–
Universitätsspital Zürich, Institut für Klinische Pathologie, Zürich
Molecular dissection and expression profiling of Medulloblastomas in Rb/p53 compound mutant mice
Peter Matthias | OCS 01288-08-2002 | CHF 217100.–
ETHZ, Institut für Biochemie, Zürich
Characterization of a conserved E3-ubiquitin ligase required to maintain genomic stability
Rüegg Curzio | OCS 01174-09-2001 | CHF 210 200.–
Centre Pluridisciplinaire d'Oncologie UNIL et ISREC, Epalinges
Inactivation of endothelial cell integrin aVβ3 by targeting its cytoplasmic domain as a strategy to disrupt
the tumor vasculature
Rufer Nathalie | OCS 01228-02-2002 | CHF 139 500.–
ISREC, Epalinges
Senescence and immortalization of human antigen-specific CD8+ T lymphocytes
Simanis Viesturs | OCS 00989-02-2000 | CHF 192 300.–
ISREC, Epalinges
Mitotic checkpoint function
Skoda Radek | OCS 01163-09-2001 | CHF 196 600.–
Universitätsspital Basel, Departement Forschung, Experimentelle Hämatologie, Basel
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Trumpp Andreas | KLS 01234-02-2002 | CHF 186 400.–
ISREC, Epalinges
Genetic analysis of c-Myc and Pten in self-renewal and differentiation of murine stem cells
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Biomedizinische Grundlagenforschung
Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte
Texte in Originalsprache
Antonarakis Stylianos E. | Etude fonctionnelle de la kinase
LKB1 mutée dans le syndrome de Peutz-Jeghers
(OCS 01184-09-2001, suite de l’étude KFS 1085-09-2000)
Functional analysis of LKB1, a kinase mutated in PeutzJeghers syndrome
Brève esquisse de l’étude
Le syndrome de Peutz-Jeghers est une polypose hamartomateuse de l’ensemble du tube digestif, qui s’accompagne d’une
lentiginose labile de la muqueuse buccale, de la sphère anale
et des doigts. Il confère un risque de tumeurs de l’intestin, de
l’ovaire, du testicule, du col utérin et du pancréas, et un risque
plus controversé de cancers du sein et de la thyroïde. Actuellement, au moins deux gènes distincts sont impliqués dans
ce syndrome. Le gène LKB1, alias STK11 (19p13.3), récemment identifié, est responsable de la maladie dans 70 % des
familles. Il code pour une sérine-thréonine kinase et son inactivation biallélique dans les lésions hamartomateuses permet
d’évoquer son rôle dans des mécanismes suppresseurs de
tumeur. Le second gène n’est pas encore localisé.
Objectif de l’étude
Afin de comprendre pourquoi les personnes ayant une mutation dans le gène STK11 ont un risque accru de développer
certains cancers, nous avons cherché à identifier quelles sont
les fonctions cellulaires de la protéine LKB1 normale. Puis nous
avons recherché comment ces fonctions sont atteintes par
différentes mutations dans LKB1.
Méthode et procédé
Pour identifier les voies de signalisation régulées par la kinase
LKB1, nous avons utilisé la technique des puces à ADN qui
permet d’étudier simultanément le niveau d’expression d’environ 22 500 gènes. Des lentivirus défectifs ont servi de vecteur pour intégrer dans le génome de cellules humaines en
culture (n’exprimant pas la protéine LKB1 endogène), une ou
deux copies d’un fragment d’ADN codant une protéine LKB1
normale ou mutante. La transcription des gènes de cellules
exprimant une protéine LKB1 normale a ainsi pu être comparée avec celle de cellules exprimant des protéines mutées.
Résultats
Nous avons ainsi mis en évidence un rôle régulateur de la
protéine LKB1 dans les voies de signalisation impliquant les
protéines de la famille Wnt. Ces molécules fixent des récepteurs à la surface des cellules et transmettent ainsi un signal
positif pour la transcription de certains gènes dont certains
sont impliqués dans la régulation de la prolifération cellulaire.
Dans plusieurs cancers humains, cette voie de signalisation est
constitutivement active. Nous avons montré que la protéine
LKB1 était capable d’inhiber la transmission d’un signal par
les protéines de la famille Wnt. Par contre, les mutants pathogènes de LKB1 ne peuvent exercer cet effet inhibiteur, ce qui
pourrait expliquer la prédisposition des personnes atteintes
du syndrome de Peutz-Jeghers à développer certains cancers.
Bénéfices pour les patients
La connaissance des processus cellulaires auxquels LKB1 participe, ainsi que l’identification des substrats phosphorylés par
LKB1 permettront non seulement de découvrir de nouvelles
cibles pour les thérapies anticancéreuses, mais aussi de contribuer au clonage de gènes additionnels, mutés dans d’autres
familles atteintes du syndrome de Peutz-Jeghers.
60
Responsable de l’étude
Prof. Stylianos E. Antonarakis
Département de Médecine Génétique et Développement
Université de Genève et Hôpitaux Universitaires de
Genève
1, rue Michel-Servet
1211 Genève
Tél. +41 (0) 22 379 57 08
Fax +41 (0) 22 379 57 06
E-mail [email protected]
Azzi Angelo | Hemmung des Wachstums von
Prostatakrebszellen durch Tocopherol: In-vitro- und Exvivo-Molekularstudien (KLS 01223-02-2002)
Inhibition of human prostate cancer cell proliferation by
Tocopherol: in vitro and ex vivo molecular studies
Im Tierversuch konnte bereits gezeigt werden, dass Vitamin E
eine präventive Wirkung im Hinblick auf Krebs hat. Epidemiologische Studien lassen auf eine erniedrigte Frequenz einiger
Krebsarten wie z. B. Prostatakrebs und Krebs des Gastrointestinaltraktes schliessen. Ausserordentlich aktiv bei der Vorbeugung von Prostatakrebs scheint gamma-Tocopherol (eine molekulare Form von Vitamin E) zu sein.
Ziel dieses Projektes war es, durch eine In-vitro-Analyse die
molekularen Wege darzustellen, die zur Wachstumshemmung
von Krebszellen durch gamma-Tocopherol führen. Zu diesem
Zweck wurden die Moleküle studiert, die bei der Regulation
des Zellzyklus eine Rolle spielen (Zykline, Proteine wie p21,
p16, ERK etc.). Wir haben die Effekte von Tocopherolen auf
die Zellproliferation, DANN-Synthese und Zellzyklus von Prostatakarzinom, Kolonadenokarzinom und Osteosarkom studiert. Besonders wichtig war die Analyse der den Zellzyklus
regulierenden Proteine wie Zyklin D1 und Zyklin E sowie der
cdk-Inhibitoren wie p21/CIP1, p27Kip1 und p16INK4a. Dabei
haben wir herausgefunden, dass bei der Hemmung der Proliferation von DU-145, LNCap und CaCo-2-Zellen gammaTocopherol potenter war als alpha- oder beta-Tocopherol.
Gamma-Tocopherol hat die Zellzyklus-Geschwindigkeit durch
Hemmung von Zyklin-D1- und Zyklin-E-Expression verlangsamt, wobei die DNA-Synthese (studiert durch BrdU-Aufnahme) deutlich erniedrigt war.
Unsere Studie hat erstmals gezeigt, dass Vitamin E eine Reihe
von Effekten induziert, wie die Unterregulation von Krebszellenwachstum durch Hemmung der DANN-Synthese bzw.
die Hemmung des G1-S-Übergangs durch verminderte Expression der Proteine, die beim G1-S-Übergang eine zentrale
Rolle spielen. Vitamin E beeinflusst das Krebswachstum ohne
Induktion von Apoptose oder Nekrose. Es ist merkwürdig,
dass gamma-Tocopherol bei den oben erwähnten Reaktionen
wie ein Gewebshormon wirkt und eine Spezifität aufweist,
die nicht mit seiner antioxidantierenden Wirkung vereinbart
werden kann. In epidemiologischen Studien wird erforscht,
ob gamma-Tocopherol zur Vorbeugung von Krebserkrankungen bzw. als Therapie-Adjuvans zu empfehlen ist.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Angelo Azzi
Universität Bern
Institut für Biochemie und Molekularbiologie
Bühlstrasse 12
3012 Bern
Telefon +41 (0) 31 631 41 31
Telefax +41 (0) 31 631 37 37
E-Mail [email protected]
Battegay Edouard J. | Gefässneubildung unter Sauerstoffmangel – mTOR als neues Ziel zur Behandlung von
Tumorwachstum (OCS 01160-09-2001)
Mechanisms of hypoxia-induced vascular cell proliferation
and angiogenesis: Role of the mTOR-pathway
Sauerstoffmangel (Hypoxie) regt die Bildung von «angiogenen» Faktoren an, die ihrerseits die Bildung von Blutgefässen
einleiten. Gelangen diese in die Nähe eines Blutgefässes, das
sich in der Nähe von Krebszellen befindet, sprossen neue Kapillaren aus, und die feinen Gefässe werden rasch von sich
teilenden Tumorzellen umhüllt, die Tumormasse vergrössert
sich. Ausserdem können Krebszellen in die Kapillaren eindringen und in anderen Organen Metastasen bilden.
Wir haben uns die Frage gestellt, ob und wie Sauerstoffmangel die Reaktion von Blutgefässzellen und Kapillarsprossen auf Wachstumsfaktor-Reize beeinflussen kann.
Hierzu haben wir in vitro ein Angiogenese-Modell entwickelt,
bei welchem Gefässstücke von Nagern in eine Fibrin-Matrix
eingebettet und unter sauerstoffarmen Bedingungen kultiviert
werden. Nach einigen Tagen wachsen aus diesen Explantaten Kapillarsprosse aus, welche aus Endothelzell-Netzwerken
und flankierenden Muskelzellen bestehen. Aus diesen Sprossen
züchten wir reine Gefässzellkulturen, um Proteine und RNATranskripte nach spezifischer Stimulation zu identifizieren, zu
analysieren und zu quantifizieren.
Wir haben festgestellt, dass der Mangel an Sauerstoff die
Signalisierungswege innerhalb der Zelle verändert. Der Hauptregulator dieses Signalisierungsweges nennt sich mammalian
Target Of Rapamycin (mTOR). Diese intrazelluläre Verstärkung des mTOR-Signalweges ermöglicht die Aktivierung eines
Transkriptionsfaktors – des durch Hypoxie induzierten Faktors
(HIF-1) –, welcher ein Hauptelement der Anpassung an Sauerstoffmangel ist. HIF-1 schaltet unter anderem Gene wie Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) an. Dies sind die oben
erwähnten «angiogenen» Faktoren, welche Endothelzellen
aktivieren und die Kapillarbildung einleiten. Ausserdem verhinderte Rapamycin, ein mTOR-Hemmer, endotheliale Kapillarbildung in vitro unter hypoxischen Bedingungen. Wir
stellten weiterhin fest, dass Zellen, welche mTOR in grossen
Mengen produzierten, ihre Ansprechbarkeit unter hypoxischen Bedingungen steigerten und sich nach der Zugabe von
Wachstumsfaktoren um bis zu 400 % schneller teilten. Dies
war auch der Fall, wenn das Gen für HIF-1 nicht vorhanden
war.
Das heisst, die Aktivierung des mTOR-Signalwegs durch
Hypoxie bewirkt zwei unabhängige zelluläre Antworten.
Einerseits wird die Zellteilung beschleunigt und andererseits
werden über die Aktivierung von HIF-1α Gene angeschaltet,
welche das Gewebe an den Sauerstoffmangelzustand anpassen. Beide Eigenschaften von mTOR sind wesentlich für die
Entwicklung neuer Blutgefässe.
Zurzeit werden mTOR-Hemmer wie Rapamycin und Analoga
in klinischen Studien (Phase I/II) auf ihre unmittelbare Wirkung auf Tumorzellen getestet, da mTOR über die Kontrolle
der Proteinsynthese auch den Zellzyklus in der Anfangsphase
reguliert. Unsere Arbeit impliziert aber auch, dass mTORHemmung therapeutisch genutzt werden kann, um Gefässneubildung und das damit einhergehende Tumorwachstum
abzubremsen.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. med. Edouard J. Battegay
Medizinische Universitäts-Poliklinik
Departement Innere Medizin und Forschung
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel
Telefon +41 (0) 61 265 54 76
Telefax +41 (0) 61 265 46 04
E-Mail [email protected]
Beard Peter | Destruction par un virus de cellules cancéreuses auxquelles il manque le gène p53: une façon de
cibler l’instabilité génétique (KFS 01088-09-2000)
Virus mediated killing of cells that lack p53 activity: an
approach to targeting genetic instability in tumour cells
Bien que le cancer soit une maladie complexe, la plupart des
cellules cancéreuses ont un défaut en commun. Une découverte récente a montré qu’un virus, capable de tuer des cellules ayant cette mutation, peut offrir de nouvelles possibilités
thérapeutiques. Environ la moitié des cancers ont des mutations sur le gène p53, gène qui contrôle la division et la mort
de la cellule. Ces mutations permettent aux cellules cancéreuses de se multiplier. Des médicaments dirigés contre les cellules mutées en p53 pourraient offrir un moyen de lutter contre
différents types de cancer.
L’objectif de notre étude est de tester si un virus, le virus associé à l’adénovirus (AAV, adeno-associated virus), peut détruire des cellules cancéreuses auxquelles il manque le gène
p53. Alors que nous essayions de faire croître l’AAV dans
notre laboratoire, nous avons découvert que les lignées cellulaires sans le gène p53 mouraient lorsqu’on les infectait, mais
pas les cellules normales. Nos résultats montrent qu’en fait,
seules les extrémités de l’ADN de l’AAV peuvent tuer les cellules cancéreuses. Il semblerait que l’ADN viral imite en quelque sorte de l’ADN endommagé. Sa structure, composée d’un
brin unique qui forme une boucle à ses extrémités, pourrait
faire croire à la cellule que son propre ADN double brin est
endommagé. Sans p53, les cellules se suicident.
Nos résultats sont prometteurs du point de vue du patient
parce que beaucoup de traitements du cancer se composent
de produits chimiques agressifs ou d’irradiations qui endommagent l’ADN cellulaire et détruisent aussi des cellules saines.
L’AAV n’endommage pas l’ADN des cellules.
Responsable de l’étude
Dr Peter Beard
Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur
le Cancer (ISREC)
155, chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Tél. +41 (0) 21 692 59 21
Fax +41 (0) 21 652 69 33
E-mail [email protected]
Büeler Hansruedi | Viraler Gentransfer in Endothelzellen
zur Unterdrückung der für Tumorwachstum nötigen
Blutgefässbildung (KFS 01071-09-2000)
Development of recombinant adeno-associated viruses for
anti-angiogenic gene therapy
Die Neubildung von Blutgefässen ist eine unabdingbare
Notwendigkeit für das Wachstum fester (solider) Tumore und
die Entstehung von Ablegern (so genannten Metastasen). Die
Tumore selbst können die Vermehrung von Endothelzellen stimulieren, die sich (zusammen mit anderen Zelltypen) schliesslich zu neuen Blutgefässen verbinden, welche den Tumor infiltrieren und mit Sauerstoff versorgen.
Mit dem Ziel, die Vermehrung von Endothelzellen genetisch
zu hemmen, untersuchten wir, ob und unter welchen Bedingungen Gene in Endothelzellen transferiert und exprimiert
werden können. Dazu verwendeten wir genetisch veränderte
Viren (so genannte rekombinante adeno-assoziierte Viren,
rAAV-2), mit deren Hilfe wir Reportergene (grün fluoreszierendes Protein, GFP) in Endothelzellen und andere Zelltypen
einschleusten. Erfolgreich infizierte Zellen leuchteten daraufhin grün, wenn sie unter dem Fluoreszenzmikroskop betrachtet wurden. Unsere Versuche zeigten, dass es zwar möglich
ist, endotheliale Zelllinien als auch primäre menschliche Endothelzellen mit rAAV-2 zu infizieren, die Infektionsrate ist jedoch gering. Weitere Experimente haben ergeben, dass der
Grund für die niedrige Infektionsrate unter anderem darin
liegt, dass Endothelzellen relativ hohe Mengen von Heparinsulfat-Proteoglycan (HSPG) in die sie umgebende extrazelluläre Matrix ausscheiden. Da HSPG als Rezeptor für AAV-2
funktioniert, wird dadurch wahrscheinlich ein grosser Teil der
AAV-Partikel bereits extrazellulär gebunden und von der
Oberfläche der Endothelzellen «ferngehalten», was die Virusaufnahme in die Zellen hemmt. Zudem fanden wir heraus,
dass Endothelzellen (aber auch andere Zellen) einen Teil der
aufgenommenen AAV-2-Partikel proteolytisch abbauen, wodurch der Transport der AAV-Partikel zum Kern und damit die
Expression der Gene stark reduziert wird. In endothelialen Zelllinien, nicht aber den primären Endothelzellen, konnte diese
intrazelluläre Barriere durch spezifische Hemmung des Proteasoms verringert und die Genexpression entsprechend verstärkt werden (Pajusola et al., J Virol 2002; 76: 11530-40).
Unsere Versuche zeigen, dass für eine produktive und effiziente Infektion von Endothelzellen die Virusaufnahme und
der intrazelluläre Transport der AAV-Partikel signifikant verbessert werden müssen. Diese Ziele lassen sich vermutlich am
besten erreichen, indem AAV-Vektoren verwendet werden,
die alternative Rezeptoren und intrazelluläre Transportmechanismen brauchen, um ihr genetisches Material in infizierten
Zellen zu exprimieren. Die vor kurzem entdeckten alternativen
Serotypen von AAV (rAAV-1, rAAV-4, rAAV-5, rAAV-7 und
rAAV-8) sind in diesem Zusammenhang möglicherweise von
Bedeutung und von Nutzen, da sie andere Zelloberflächenproteine (Rezeptoren) verwenden und viele Zelltypen und
Organe infizieren können, die für AAV-2 wenig permissiv
sind.
Projektverantwortlicher:
Dr. Hansruedi Büeler
Institut für Molekularbiologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
8057 Zürich
Telefon +41 (0) 1 635 31 41
Telefax +41 (0) 1 635 68 11
E-Mail [email protected]
61
French Lars | Est-ce que la clustérine joue un rôle dans le
développement du cancer? (OCS 01157-09-2001)
Investigation of the role of clusterin in tumor growth and
angiogenesis.
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Esquisse de l’étude
Le développement de nouveaux traitements pour le cancer
nécessite l’identification de protéines contrôlant la croissance
cellulaire. Afin d’identifier des candidats, nous avons analysé
le profil d’expression d’un grand nombre de gènes dans des
cellules épithéliales du côlon transformés ou non par l’oncogène c-Myc. La clustérine, un gène identifié par cette analyse,
a été étudiée pour déterminer si elle est un médiateur d’un
des effets pro-cancérigènes de l’oncogène Myc, et si elle joue
un rôle dans le développement du cancer.
Bénéfice pour les patients
Notre étude démontre que la clustérine est impliquée dans la
régulation de la vitesse de croissance de certains types cellulaires, et son absence pourrait favoriser le développement de
certains types de cancers, tel que les cancers épithéliaux de la
peau.
Si l’effet anticancéreux de la clustérine est confirmé, cette
molécule pourrait potentiellement avoir un intérêt pour le
traitement de certains types de cancers.
Responsable de l’étude
Prof. Lars E. French
Service de dermatologie
Hôpital Universitaire de Genève
24, rue Micheli-du-Crest
1211 Genève 14
Tél. +41 (0) 22 372 94 55
Fax +41 (0) 22 372 94 70
E-mail [email protected]
Hajnal Alex | Wie Zellen sich verständigen: NotchSignalübertragung während der Entwicklung von
Caenorhabditis elegans (OCS 01108-02-2001)
Notch signaling during Caenorhabditis elegans development
Objectif de l’étude
Déterminer si la production de clustérine, une glycoprotéine
extracellulaire dont la fonction n’est pas bien déterminée, est
changée lors de la transformation «cancéreuse» de cellules, et
si elle joue un rôle dans le développement de cancers de la
peau.
Méthode et procédé
Notre étude était divisée en trois parties: Dans la première
partie nous avons fait appel à des puces à ADN pour identifier les gènes dont le taux de production (transcription) est
modifié par un événement procancérigène. Dans la seconde
partie, nous avons produit par génie génétique de la clustérine humaine pure (recombinante) pour voir si elle affecte la
capacité de cellules épithéliales normales à proliférer (se multiplier). Finalement, nous avons étudié dans un modèle de
cancer de la peau si des souris génétiquement déficientes en
clustérine (knock-out) développent plus ou moins de cancers
de la peau que des souris sauvages.
Résultats
Lors de l’analyse par puces à ADN, l’ARN codant pour la protéine clustérine faisait partie d’un petit groupe de 15 gènes
dont le taux d’expression était diminué de plus de 3 fois dans
les cellules épithéliales transformées par l’oncogène Myc.
En utilisant de la clustérine recombinante, nous avons démontré que la clustérine avait un effet inhibiteur dose-dépendant en culture sur la croissance des cellules épithéliales mais
pas des fibroblastes.
La clustérine étant un inhibiteur de la prolifération in vitro,
nous avons cherché à démontrer si elle pouvait ralentir le développement de cancers cutanés. Dans le modèle DMBA/TPA
de carcinogenèse cutanée nous avons observé que le nombre
moyen de tumeurs de la peau (papillomes) chez des souris
génétiquement déficientes en clustérine était significativement plus élevé que chez les souris sauvages (publié dans
Cancer Res 64, 3126-3136, 2004).
Kurze Skizze der Studie
Während der Entwicklung von mehrzelligen Organismen verständigen sich die einzelnen Zellen, indem sie Signale austauschen, welche die Zellteilungen und Differenzierungen
kontrollieren. Wir untersuchen die Funktionsweise solcher
Signalwege während der Entwicklung des Fadenwurms
Caenorhabditis elegans. Der Fadenwurm ist ein einfacher
Modellorganismus, dessen Genom überraschend viele Ähnlichkeiten mit den Genomen von Säugetieren und Menschen
zeigt. Seine kurze Entwicklungszeit und die geringe Anzahl
von Körperzellen tragen wesentlich zu seiner besonderen Eignung als Modellorganismus bei. Zudem ist der Fadenwurm
durchsichtig, sodass sich einzelne Zellen und Körperorgane
am lebenden Tier unter dem Mikroskop beobachten lassen.
Das Studium von C. elegans soll helfen, sowohl die Entwicklung komplexer Organismen als auch die Ursachen der Tumorentstehung beim Menschen besser zu verstehen.
Studienziel
Ziel unseres Projektes ist es, die Signalübertragung durch
Notch und dessen Funktion besser zu verstehen. Besonders
interessiert uns dabei die Frage, wie das Notch-Signal die
Zellen daran hindert, auf andere Signale zu antworten (die so
genannte laterale Inhibition). Notch-Proteine spielen bei allen
mehrzelligen Tieren eine wichtige Rolle während der Entwicklung. Beim Menschen führt eine unkontrollierte Aktivierung
des Notch-Signalweges zur Entstehung von verschiedenen
Tumorarten.
Methode und Vorgehen
Wir verwenden eine Kombination von klassischer Genetik
mit modernen molekularbiologischen Techniken, um Gene zu
identifizieren, welche an der Notch-Signalübertragung beteiligt sind.
Resultate
Im Verlauf dieses Projekts haben wir das dep-1-Gen entdeckt,
welches zusammen mit Notch den Rezeptor für ein epidermales Wachstumssignal (EGF-Rezeptor) während der VulvaEntwicklung hemmt. Beim Menschen wurde das zu dep-1
homologe Gen scc1 kürzlich als Tumorsuppressorgen in Kolonkarzinomen beschrieben. Mutationen im menschlichen
dep-1/scc1-Gen wurden aber auch in Lungen- und Brustkarzinomen und in Melanomen gefunden. Wir konnten nun im
Fadenwurm Funktionsweise und Regulation des dep-1/scc1Tumorsuppressors aufklären. Unsere Resultate deuten darauf
hin, dass in menschlichen Kolonkarzinomen die falsche Aktivierung des EGF-Rezeptors an der Tumorentstehung beteiligt
ist.
Nutzen für PatientInnen
Unsere Grundlagenforschung hat keine unmittelbare Auswirkung auf die Klinik. Wir haben aber mit dep-1/scc1 und dem
EGF-Rezeptor zwei wichtige Zielgene zur Entwicklung neuer
therapeutischer Methoden bei der Behandlung von Karzinomen identifiziert.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Alex Hajnal
Zoologisches Institut
Abteilung Entwicklungsbiologie
Universität Zürich
Winterthurerstrasse 190
8057 Zürich
Telefon +41 (0) 1 635 48 54
Telefax +41 (0) 1 635 68 78
E-Mail [email protected]
Held Werner | Erkennung von Tumorzellen mittels
spezifischer NK-Zellrezeptoren (KFS 999-02-2000)
Distribution, function and specificity of natural killer cell
receptors implicated in tumor cell recognition
«Natural Killer»(NK)-Zellen gehören zu den weissen Blutzellen. Diese Zellen haben die Fähigkeit, Tumorzellen von
normalen Zellen zu unterscheiden und Erstere mittels Zytolyse zu töten. So verhindern NK-Zellen im Tiermodell das
Wachstum und die Ausbreitung von kleinen Mengen transplantierter Tumorzellen.
Ziele
Zu der Zeit, als dieses Projekt in Angriff genommen wurde,
wusste man noch sehr wenig darüber, wie NK-Zellen Tumorzellen erkennen. Verschiedene NK-Zellrezeptoren waren isoliert worden, es war aber nicht bekannt, was diese Rezeptoren erkennen.
Wir sind deshalb folgenden Fragen nachgegangen:
– Können wir NK-Zellrezeptoren identifizieren, die Tumorzellen erkennen?
– Was genau erkennen diese Rezeptoren?
– Ist diese Erkennung ausreichend für die Zytolyse von
Tumorzellen?
Methoden
Wir haben die Gene mehrerer NK-Zellrezeptoren isoliert.
Nachdem diese Rezeptoren in löslicher Form hergestellt worden waren, wurden sie als Sonden verwendet, um zu testen,
an welche Typen von Zellen diese binden können.
Resultate
Unsere Arbeit hat gezeigt, dass ein bestimmter NK-Zellrezeptor (NKG2D) häufig an Tumorzellen, nicht aber an normale Zellen bindet. Während wir im Begriff waren, NKG2Dbindende Moleküle zu isolieren, wurde deren Identität unabhängig von zwei anderen Forschungsgruppen entdeckt und
veröffentlicht.
Unsere weiterführenden Arbeiten haben gezeigt, dass neben
der Anwesenheit von NKG2D-bindenden Molekülen auf Tumorzellen eine weitere Bedingung erfüllt sein muss, damit
Tumorzellen von NK-Zellen effizient abgetötet werden können. Die Zytolyse von Tumorzellen ist einfacher, wenn die
Tumorzelle und die NK-Zelle aus demselben Mausstamm
stammen. Der Grund dafür ist, dass Transplantationsantigene
(Major Histocompatibiliy Complex/MHC Klasse I Moleküle)
die Funktion von NK-Zellen unterdrücken können. Die Funktion von NK-Zellen ist aber weniger stark behindert, wenn die
Tumorzelle und die NK-Zelle dieselben Transplanationsantigene aufweisen. Dabei ist es von Bedeutung, dass die NKZellen selber Transplantationsantigene tragen und sich einer
Selbstregulierung unterziehen.
Bedeutung
Diese Arbeit hat einen wichtigen NK-Zellrezeptor identifiziert,
der der Erkennung von Tumorzellen dient. Im Weiteren haben
wir eine Bedingung entdeckt, die erfüllt sein muss, damit
Tumorzellen von NK-Zellen auch tatsächlich effizient abgetötet werden. Es hat sich gezeigt, dass die Funktion von NKZellen sehr stark von den entsprechenden Transplantationsantigenen abhängig ist.
Projektverantwortlicher:
Dr. Werner Held
Ludwig Institute for Cancer Research
155, Chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Telefon +41 (0) 21 692 59 58
Telefax +41 (0) 21 653 4474
E-Mail [email protected]
Huber Marcel | Développement d’un modèle in vivo pour
le cancer de la peau de type non-mélanome
(OCS 01150-09-2001)
Development of an in vivo model for human non-melanoma skin cancer
Esquisse de l’étude
Les cylindromes, tumeurs des tissus annexes de la peau, résultent de l’inactivation fonctionnelle du gène de la cylindromatose (CYLD), un gène suppresseur de tumeur exprimé de
façon ubiquitaire chez l’homme.
Objectif de l’étude
Identification de la fonction et des voies de signalisation touchées par CYLD. Développement d’un modèle chez la souris
pour tester des traitements pharmacologiques.
Méthode
Criblage d’une librairie d’ADN complémentaire par la technique des «deux hybrides dans la levure» pour identifier des
protéines qui interagissent avec CYLD. Confirmation de l’interaction par des expériences de coimmunoprécipitation dans
des cellules de mammifère.
63
64
Résultats
Cette approche a identifié la protéine TRIP (TRAF-interacting
protein) porteuse d’un domaine «RING finger» en tant que
protéine interagissant avec CYLD. Des analyses «Far Western»
et des expériences de coimmunoprécipitation dans des cellules de mammifère ont confirmé la liaison de la protéine CYLD
complète, ainsi que de son domaine central, avec le domaine
C-terminal de TRIP. TRIP et CYLD sont des inhibiteurs de l’activation du NF-κB par l’intermédiaire du TNFα, de IL-1 et du
récepteur à l’ectodysplasine. L’inhibition du NF-κB par CYLD
nécessite la présence de son domaine central interagissant
avec TRIP et de l’activité de déubiquitination de son domaine
C-terminal. La suppression de l’expression du CYLD endogène par la technologie shRNA diminue l’effet inhibiteur de
TRIP sur l’activation du NF-κB suggérant que cette inhibition
dépend partiellement de CYLD. De plus, nous avons trouvé
que la partie N-terminale de CYLD a un effet apoptotique
marqué. Ce domaine, qui n’a pas d’effet sur l’activation du
NF-κB, nous amène à penser que CYLD pourrait réguler une
ou plusieurs autres voies de contrôle cellulaire. Il est possible,
mais cela reste à démontrer, que la surexpression de Ptch1
telle qu’observée par hybridation in situ sur les coupes de
cylindrome, soit liée au dérèglement de ces autres voies de
signalisation cellulaire. Ces résultats indiquent que le développement des cylindromes résulte d’une activation constante
du NF-κB menant à une hyperprolifération cellulaire et au
développement de tumeurs.
Bénéfice pour les patients
D’un point de vue clinique, ces résultats suggèrent fortement
qu’un traitement avec des inhibiteurs de la voie de signalisation du NF-κB puisse être utile aux patients. Pratiquement,
l’application cutanée d’aspirine est envisageable pour le traitement des cylindromes.
Responsable de l’étude
Dr Marcel Huber
Service de dermatologie
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
1011 Lausanne
Tél. +41 (0) 21 314 02 74
Fax +41 (0) 21 314 03 78
E-mail [email protected]
Hynes Nancy | Zur Funktion von c-Myc als Effektor des
onkogenen ErbB2 (OCS 01120-02-2001)
Function of c-Myc as an effector of oncogenic ErbB2
Molekulare Analysen von menschlichen Mammatumoren und
Zelllinien haben gezeigt, dass eine abweichende Expression
des c-Myc-Transkriptionsfaktors eine Rolle bei der Entwicklung von Krebs spielt. Die Analysen ergaben auch Hinweise
darauf, dass dies durch das Zusammenwirken von c-Myc und
dem Tyrosinkinase-Rezeptor ErbB2 geschieht. In unserem
Laboratorium konnte gezeigt werden, dass in ErbB2-abhängigen Brustkrebszellen durch die Inaktivierung von ErbB2
c-Myc herunterreguliert wird und der damit einhergehende
Proliferationsdefekt durch ektopische Expression von c-Myc
wieder hergestellt werden kann, was darauf hindeutet, dass
c-Myc ein primärer Effektor für das Onkogen ErbB2 ist.
Um die mögliche Funktion von c-Myc als Vermittler für
ErbB2-mediierte Signale und damit die onkogenen Eigenschaften von c-Myc zu untersuchen, haben wir eine Methode
entwickelt, bei der mit Hilfe von siRNAs (kurzen interferieren-
den RNS-Sequenzen) ein Abschalten des c-Myc-Gens erreicht
wird, und kombinieren diesen Vorgang mit einer phänotypischen Analyse und einer umfassenden Gen-Expressionsanalyse.
Wir haben festgestellt, dass das Abschalten von c-Myc die
Vermehrung von gewissen, wenn auch nicht allen Brustkrebszelllinien hemmt. Unsere Resultate zeigen, dass c-Myc nicht
durchgängig als Mediator von onkogenen Signalen für ErbB2
fungiert und dass bei gewissen Krebszellen andere dominante
Abläufe an seine Stelle treten. Ausserdem wird – ungeachtet
der Tatsache, dass die Transkription von Myc-abhängigen Luziferase-Reportergenen nach einem totalen Abbau von c-Myc
gehemmt wird – die Transkription von Genen, die zuvor bereits als Myc-Ziele identifiziert wurden, durch den weitgehenden Abbau von c-Myc in unseren zellulären Modellen nicht
nachhaltig beeinträchtigt. In Anbetracht der Tatsache, dass die
Myc-Proteine zusammen mit verschiedenen Kofaktoren agieren, stellen wir die Hypothese auf, dass die entsprechenden
Kombinationen sich von einer Zelllinie zur anderen unterscheiden. Folglich könnten auch spezifische Gruppen von Genen
in verschiedenen Zellen unterschiedlich reguliert werden, was
die phänotypischen Unterschiede, die bei einer c-MycUnterdrückung auftreten, erklären könnte. Wir führten auch
ein global mRNA profiling von Krebszelllinien, denen c-Myc
entzogen war, durch und vergleichen die Resultate mit Kontrollen, um herauszufinden, ob ein Transkriptions-Fingerprint
die phänotypischen Unterschiede voraussagen und im Zusammenhang mit der c-Myc-Hemmung erklären kann. Erste
Beobachtungen lassen vermuten, dass dieser Ansatz dabei
helfen könnte, neue Ziel-Gene zu identifizieren, bei denen
c-Myc limitierend ist. Diese Ziel-Gene könnten in den verschiedenen untersuchten Zelllinien unterschiedlich sein.
Unsere Resultate sollen dazu beitragen, die komplexe Rolle
von Myc-Proteinen in der Onkogenese aufzuklären und damit Grundlagen für neue therapeutische Ansätze zur Krebsbehandlung liefern.
Projektverantwortliche:
Prof. Dr. Nancy Hynes
Friedrich-Miescher-Institut für biomedizinische
Forschung
WRO-1066-206
Postfach 2543
Maulbeergasse 66
4058 Basel
Telefon +41 (0) 61 697 81 07
Telefax +41 (0) 61 697 39 76
E-Mail [email protected]
Kralli Anastasia | Funktionelle Analyse der Rolle des
transkriptionellen Koaktivators PERC in Bezug auf Signalwirkung von Östrogen und Brustkrebs
(OCS 01224-02-2002)
The role of the transcriptional coactivator PERC in estrogen
action and breast cancer
Das Wachstum vieler Arten von Brustkrebs wird durch Östrogene stimuliert, welche ihre Wirkung durch Aktivierung eines
ligand-abhängigen Transkriptionsfaktors, des Östrogenrezeptors, entfalten. Deshalb ist es möglich, diese Arten von Brustkrebs erfolgreich zu behandeln, indem die Wirkung von
Östrogen unterbunden wird. In einem häufig angewandten
therapeutischen Ansatz werden so genannte selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) eingesetzt. Dies sind synthetische Liganden wie z. B. Tamoxifen, welche vom Östrogenrezeptor gebunden werden, diesen aber in gewissen Geweben,
wie z. B. dem Brustgewebe, nicht aktivieren können. Leider
wird die zunächst erfolgreiche Behandlung mit Tamoxifen oft
dadurch beeinträchtigt, dass die Tumore nicht mehr auf die
SERM-Behandlung ansprechen und diese sogar zu Agonisten
des Östrogenrezeptors werden und die Zellteilung stimulieren. Der molekulare Mechanismus dieser Resistenzbildung ist
bis heute unklar. Eine Hauptursache wird in einer stärkeren
Expression oder einer erhöhten Aktivität von Koaktivatorproteinen vermutet. Die Forschung unserer Arbeitsgruppe hat
zum Ziel, die Funktionsweise des kürzlich identifizierten Koaktivators PERC (auch PGC-1β genannt) bezüglich der Signalwirkung von Östrogenen und Brustkrebs aufzuklären. Dies
geschieht in drei Schritten:
1. Untersuchung der transkriptionellen Antwort von Zellen
auf Östrogen- und SERM-Behandlung, und zwar unter Bedingungen normaler (endogene Expression), erhöhter (adenovirale Expression) und erniedrigter (Inhibition durch siRNAs)
Expression von PERC/PGC-1β;
2. Kartierung der physischen und funktionellen Interaktionen
zwischen PERC/PGC-1β und dem Östrogenrezeptor und
anderen interagierenden Proteinen;
3. Charakterisierung der Expression von PERC/PGC-1β im
normalen Brustgewebe und in Brustkrebsen.
Unsere Studien haben gezeigt, dass PERC/PGC-1β ein starker
und selektiver Koaktivator ist: Dieses Protein koaktiviert den
Östrogenrezeptor α, aber nicht den sehr ähnlichen Östrogenrezeptor β oder viele andere getestete nukleäre Rezeptoren
wie den Glucocorticoidrezeptor, den Progesteronrezeptor oder
den Thyroidhormonrezeptor. Interessanterweise verstärkt
PERC/PGC-1β, sowohl alleine als auch synergistisch mit dem
Koaktivator SRC-1, die agonistische Wirkung von Tamoxifen.
Dies deutet darauf hin, dass PERC/PGC-1β zur Tamoxifenresistenz von Tumoren beiträgt. Im Verlauf unserer Studien
haben wir auch herausgefunden, dass PERC/PGC-1β die Expression und Aktivität des «estrogen-related receptor alpha»
(ERRα) erhöht. Die Expression von ERRα, ein Rezeptor mit
unbekanntem Ligand, korreliert stark mit einer schlechten
klinischen Prognose betreffend humane Brustkrebsarten. Zusammengefasst weisen unsere Resultate darauf hin, dass
Überexpression von PERC/PGC-1β, einerseits durch die Verstärkung des Tamoxifenagonismus und andererseits durch die
erhöhte Expression des ungünstigen Biomarkers ERRα, eine
nachteilige Auswirkung auf den Verlauf von Brustkrebsen
haben könnte.
Projektverantwortliche:
Dr. Anastasia Kralli
The Scripps Research Institute
Department of Cell Biology
10550 North Torrey Pines Road
La Jolla, CA 92037
USA
Telefon +1 858 784 7287
Telefax +1 858 784 9132
E-Mail [email protected]
vormals: Biozentrum der Universität Basel, 4056 Basel
Kruithof Egbert | Le contrôle de l’invasion tumorale et
des métastases par un inhibiteur de l’urokinase
(KFS 01059-09-2000)
Lentivirus mediated gene transfer of plasminogen activator
and metalloproteinase inhibitors to control tumor invasion
and metastasis
Une tumeur est composée de cellules cancéreuses qui se développent de façon non contrôlée. Initialement, la croissance
tumorale est limitée par le manque d’espace et le manque
d’apport en oxygène et en nutriments. L’acquisition des capacités de migration par les cellules tumorales leur permet de
diffuser dans le tissu environnant et, plus tard, de former des
métastases. D’autres cellules sont recrutées dans le tissu tu-
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moral, comme les cellules endothéliales qui vont permettre le
développement de nouveaux vaisseaux sanguins et améliorer
l’apport en oxygène et en nutriments et l’élimination de déchets, ainsi que des cellules inflammatoires qui envahissent la
tumeur et apportent des facteurs facilitant la croissance tumorale. Ceci a pour conséquence de permettre aux cellules
tumorales de continuer à se développer dans le tissu local et
également de migrer dans la circulation lymphatique ou sanguine pour former des métastases.
La migration cellulaire nécessite un support formé de protéines de la matrice extracellulaire. Le remodelage continuel
de cette matrice entraîne une succession d’étapes d’ancrage
et de désancrage des cellules favorisant leur déplacement. Ce
remodelage nécessite l’action, entre autres, de protéinases,
enzymes dégradant les composants de la matrice extracellulaire. Le but de notre travail est d’étudier l’effet des inhibiteurs de protéinases sur le développement tumoral.
Nous avons choisi de modifier les cellules tumorales de sorte
qu’elles surexpriment le PAI-2, un inhibiteur d’une protéinase,
l’urokinase. Cette protéinase favorise la migration cellulaire.
De plus, un taux élevé d’urokinase dans les extraits tumoraux
est associé à un mauvais pronostic chez les patients présentant une tumeur. Pour surexprimer le PAI-2, nous avons produit un vecteur de transfert de gène, dérivé de lentivirus. Ce
vecteur nous a permis de modifier, de façon stable, plus de
95 % de cellules de diverses lignées tumorales humaines et
murines.
Nous avons également produit des vecteurs pour exprimer
des variants du PAI-2. L’un est plus efficacement sécrété par
les cellules tumorales, l’autre a perdu sa capacité à se lier à la
matrice extracellulaire, le dernier n’est plus capable d’inhiber
l’urokinase. Nous avons observé que, in vitro, l’expression du
PAI-2 n’avait aucun effet sur la croissance des cellules tumorales mais inhibait leur migration. Par contre, in vivo dans la
souris, l’expression du PAI-2 a réduit la croissance d’un carcinome du poumon et diminué le nombre de cellules inflammatoires présentes dans la tumeur. Nous essayons actuellement
de trouver comment le PAI-2 influence la croissance tumorale
et l’afflux des cellules inflammatoires. Nous espérons que
notre étude mènera à une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les protéinases influencent les interactions des cellules tumorales avec les cellules inflammatoires et
vasculaires.
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Responsable de l’étude
PD Dr Egbert K.O. Kruithof
Division d’Angiologie et d’Hémostase
Hôpital Cantonal Universitaire
24, rue Micheli-du-Crest
1211 Genève
Tél. +41 (0) 22 372 97 59
Fax +41 (0) 22 379 55 29
E-mail [email protected]
Kühn Lukas | Stabilité des ARN messagers et croissance
cellulaire (KLS 01000-02-2000)
Regulation of mRNA stability in cell proliferation
Nous avons poursuivi trois projets. Le but du premier était de
déterminer si la stabilité des ARN messagers qui codent pour
les cyclines varie dans le cycle cellulaire. Si cela devait être le
cas, nous voulions explorer si sa perte pouvait contribuer à la
transformation cellulaire. Le deuxième projet avait pour but de
comprendre comment l’ARN messager de l’oncogène c-myc
est très rapidement dégradé. Sachant que l’augmentation de
la protéine c-myc est une des causes de l’apparition de tumeurs, il paraissait important de connaître de façon plus précise comment la quantité de c-myc et de son ARN messager
est contrôlée. Le troisième projet avait pour but d’analyser le
rôle du stockage du fer dans la prévention de lésions génétiques. Pour analyser cela, nous avons produit des souris sans
ferritine H.
Dans le premier projet, les ARN messagers des cyclines ont été
systématiquement analysés dans différentes phases du cycle
cellulaire en utilisant des cellules synchronisées de fibroblastes de souris et du lymphome EL4. Nous avons trouvé que ces
ARN ont une demi-vie relativement longue de 3 à 4 heures
(sauf pour la cycline E1 avec 1 à 2 heures). Bien que certains
ARN messagers de cyclines varient 2 à 5 fois dans le cycle
cellulaire en parallèle aux protéines correspondantes, nous
n’avons pas trouvé d’évidence que cela puisse être attribué à
leur stabilité. Nous considérons donc comme peu probable
que la stabilité des ARN soit en cause dans l’augmentation de
cyclines observée dans certaines tumeurs.
Dans le deuxième projet, nous avons analysé les éléments
nécessaires à l’instabilité de l’ARN messager de c-myc qui
est dégradé en 30 à 45 minutes. Nous avons trouvé que la
partie codante est nécessaire et suffisante pour induire cette
instabilité. Cela confirme la conclusion d’autres chercheurs.
Néanmoins, notre analyse montre une situation plus complexe qu’auparavant avec au moins deux éléments qui agissent soit de concert, soit l’un après l’autre. Pour être dégradé,
l’ARN messager de c-myc doit être traduit et il perd sa queue
poly-A. C’est plutôt la séquence de l’ARN messager que celle
de la protéine qui est importante pour l’instabilité. D’autres
travaux seront nécessaires pour comprendre le mécanisme
précis de dégradation et pour évaluer s’il est en cause quand
c-myc est surexprimé dans les cancers.
Dans le troisième projet, nous avons réussi à provoquer la
perte du gène de la ferritine H dans des souris adultes. Ceci
entraîne des changements dans la distribution du fer. Nous
avons constaté que l’hepcidine, une hormone peptidique du
foie, est fortement augmentée, et cela provoque un arrêt de
l’absorption du fer par les transporteurs de l’intestin. Ces souris, ainsi que des cellules en culture que nous en avons dérivé,
seront importantes à plusieurs titres: elles permettront de
connaître le rôle de la ferritine dans l’anémie des maladies
chroniques, ainsi que de savoir si le fer libre est une cause des
mutations oxydatives de l’ADN.
Responsable de l’étude
Dr Lukas Kühn
Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur
le Cancer (ISREC)
155, chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Tél. +41 (0) 21 692 58 36
Fax +41 (0) 21 652 69 33
E-mail [email protected]
Marino Silvia | Molekulare Analyse eines Mausmodells
für Medulloblastome (KFS 01082-09-2000)
Molecular dissection and expression profiling of
Medulloblastomas in Rb/p53 compound mutant mice
Kurze Skizze der Studie und Studienziel
Medulloblastome gehören zu den bösartigsten Neoplasien des
Kindesalters, und sowohl Mortalität als auch Morbidität sind
erheblich. Man geht davon aus, dass diese Tumoren durch dereguliertes Wachstum einzelner Vorläuferzellen des Kleinhirns
entstehen. Um die Molekularpathogenese dieser Tumoren
besser untersuchen zu können, haben wir ein Mausmodell
mittels der so genannten Cre/LoxP-Technologie hergestellt,
die es erlaubt, gezielt Gene in bestimmten Geweben oder Zellpopulationen auszuschalten. Eine Inaktivierung der Tumorsuppressorgene Rb (Retinoblastoma) und p53 in Vorläuferzellen
des Kleinhirns der Maus erzeugt Tumore, die den menschli-
chen Medulloblastomen gleichen. In der Folge wollen wir die
Mechanismen, die zum Verlust der Wachstumskontrolle in
den Vorläuferzellen führen, genau untersuchen.
Methode und Vorgehen
Das Projekt gliedert sich in folgende Teile:
– Analyse der Proliferation und Apoptose während der
Kleinhirnentwicklung mutierter Mäuse
– Herstellung von Tumorzelllinien aus Maustumoren und
deren Charakterisierung
– Untersuchung der Rolle von p53 bei der Entstehung dieser
experimentellen Tumoren: Verlust von pro-apoptotischer
Funktion? Verlust der Wachstumskontrolle? Verlust der
DNA-Schadensreparatur?
– Analyse des Expressionsprofils der Maustumore und
Vergleich mit menschlichen Tumoren
Resultate
Das Fehlen der Tumorsuppressorgene Rb und p53 führt zwar
zu einem Verlust der Wachstumskontrolle im sich entwickelnden Kleinhirn, erklärt aber nicht die relativ lange Latenz (ca.
4 Monate) bis zum Auftreten der Tumore. Daher postulieren
wir einen zusätzlichen Verlust anderer Gene, die ein Entstehen der Tumore verursachen können. Mögliche Kandidatengene werden derzeit untersucht. Ein besonders interessantes
Ergebnis ist die Entschlüsselung der Rolle des «PolycombGroup-Gene» Bmi-1 bei der Wachstumskontrolle der Vorläuferzellen des Kleinhirns: Sowohl unsere experimentellen als
auch eine Mehrheit der menschlichen Medulloblastome zeigen eine vermehrte Expression dieses Proteins.
Nutzen für PatientInnen
Die Entdeckung neuer Mechanismen, die bei der Entstehung
von Medulloblastomen eine Rolle spielen, wird zur Entwicklung zielgerichteter therapeutischer Verfahren entscheidend
beitragen.
Projektverantwortliche:
PD Dr. Silvia Marino
Universitätsspital Zürich
Institut für Klinische Pathologie
Schmelzbergstrasse 12
8091 Zürich
Telefon +41 (0) 1 255 25 04
Telefax +41 (0) 1 255 45 51
E-Mail [email protected]
Peter Matthias | Charakterisierung einer E3-UbiquitinLigase, die für die Stabilität des Genoms wichtig ist
(OCS 01288-08-2002)
Characterization of a conserved E3-ubiquitin ligase required
to maintain genomic stability
Ein Tumor entsteht als Folge von Mutationen in der genetischen Information von Zellen. Diese Fehler zerstören das
Gleichgewicht zwischen Zellteilung, Differenzierung und induziertem Zelltod. Erst eine Kombination verschiedener Mutationen transformiert eine normale Zelle in eine Krebszelle.
Genmutationen sind seltene Ereignisse, weil zelluläre Kontrollmechanismen («Checkpoints») allfällige Fehler entdecken und
korrigieren. Da Tumorzellen mehrere dieser Mutationen akkumulieren müssen, haben fast alle Tumoren Defekte in genau
diesen Kontrollmechanismen. Es ist daher wichtig, die Mechanismen zu verstehen, die eine gesunde Zelle vor genetischen
Fehlern schützen. Fehler entstehen häufig in der Zellteilung
während der DNA-Duplikation oder der DNA-Segregation.
Diese grundlegenden Prozesse werden vor allem durch den
gezielten Abbau von Proteinen reguliert und koordiniert, aber
zur Zeit ist noch wenig über diese Abbauwege bekannt. In
unseren Arbeiten haben wir ein neues Protein (Cul4 genannt)
entdeckt, das eine Funktion in einem solchen Abbauweg hat.
Cul4 ist eine so genannte E3-Ligase, die den gezielten Abbau
von anderen Proteinen (Substraten) veranlasst. Da Cul4 nicht
nur in menschlichen Zellen, sondern in allen eukaryontischen
Organismen vorkommt, nutzen wir zunächst die immensen
Vorteile des Hefemodellsystems. Hefezellen, die Cul4 nicht
mehr exprimieren, haben Defekte während der Segregation
von Chromosomen in der Mitose und verlieren deshalb Chromosomenstücke oder ganze Chromosomen mit hoher Frequenz. Erste Experimente lassen vermuten, dass Cul4 während der DNA-Replikation agiert. Cul4 scheint einen noch
unbekannten Inhibitor abzubauen, der den Zellzyklus so
lange stoppt, bis alle Replikationsfehler korrigiert sind. Diesen
neuen Abbauweg möchten wir mittels genetischer und biochemischer Methoden genauer untersuchen. Mit Hilfe moderner «genomischer» Methoden haben wir bereits zusätzliche Proteine identifiziert, die zusammen mit Cul4 zur
Stabilität des Genoms beitragen. Wir sind nun damit beschäftigt, die neuen Komponenten zu charakterisieren und deren
Funktion aufzuklären. Nach der Identifizierung und ersten
Analysen in Hefezellen werden wir die gewonnenen Erkenntnisse auf menschliche Zellsysteme übertragen und die Rolle
dieser neuen «Checkpoint»-Proteine bei der Verdoppelung
des menschlichen Genoms und der Krebsentwicklung studieren. Die zu erwartenden Resultate werden für unser Verständnis der Zellteilung und der Entstehung von Mutationen
in Krebszellen von grosser Bedeutung sein.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Matthias Peter
Institut für Biochemie
HPM G 8.0
ETH Hönggerberg
8093 Zürich
Telefon +41 (0) 1 633 65 86
Telefax +41 (0) 1 633 12 28
E-Mail [email protected]
Rüegg Curzio | Destruction des vaisseaux tumoraux par
β3 des cellules
inhibition intracellulaire de l’intégrine αVβ
endothéliales (OCS 01174-09-2001)
Inactivation of endothelial cell integrin αVβ3 by targeting
its cytoplasmic domain as a strategy to disrupt the tumor
vasculature
Esquisse de l’étude
La formation de nouveaux vaisseaux sanguins, ou angiogenèse, est essentielle à la progression tumorale. Les molécules
d’adhésion des cellules endothéliales de la famille des intégrines, en particulier αVβ3, apparaissent critiques en tant que
médiateurs de l’angiogenèse tumorale. A l’extérieur des cellules, les intégrines se lient à la matrice extracellulaire, tandis
qu’à l’intérieur elles s’associent au cytosquelette. Les inhibiteurs des intégrines développés à ce jour bloquent leur activité extracellulaire. Dans ce projet, nous avons proposé d’inhiber l’activité de αVβ3 à l’intérieur de la cellule.
Objectif de l’étude
Démontrer que l’inhibition de la fonction intracellulaire des
intégrines est une stratégie faisable et potentiellement utile
comme thérapie antivasculaire et par la même comme thérapie anticancéreuse.
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Méthode
Nous avons choisi deux approches complémentaires. La première consistait à développer des anticorps recombinants
dirigés contre la partie cytoplasmique de la sous-unité β3. La
deuxième est basée sur l’expression d’intégrines mutantes,
constituées de la partie cytoplasmique des sous-unités β1 et
β3 associées à la membrane ou libres dans le cytoplasme. Une
protéine fluorescente (GFP) a été ajoutée pour faciliter la visualisation et la localisation des constructions. Ces protéines
ont été exprimées à l’intérieur de cellules endothéliales par
transfert génique. Nous avons testé leurs effets sur l’adhésion
et la survie cellulaire.
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Résultats
L’expression d’anticorps recombinants n’a pas donné les résultats escomptés, probablement à cause de l’instabilité des
anticorps dans le milieu intracellulaire, et a été abandonnée.
En revanche la stratégie consistant à exprimer des parties
cytoplasmiques des sous-unités β s’est montrée très efficace.
Aussi bien in vitro qu’in vivo, ces constructions induisent le
détachement des cellules endothéliales, entraînant leur mort
par anoikis. Les constructions ancrées à la membrane se dirigent au site d’adhésion focale contenant les intégrines endogènes et se sont montrées plus efficaces à induire la mort.
Bénéfice pour les patients
Ces résultats ont permis de démontrer que le ciblage intracellulaire des intégrines est une approche efficace pour induire la
mort des cellules endothéliales. Il n’est par contre pas envisageable d’utiliser ces constructions pour traiter des malades,
car elles nécessitent du transfert génique in vivo et elles ne
sont pas assez spécifiques pour cibler les vaisseaux tumoraux.
Par contre, les connaissances ainsi acquises vont nous permettre d’envisager le développement d’une deuxième génération de constructions potentiellement utilisables à des fins
thérapeutiques chez les malades.
Responsable de l’étude
Prof Curzio Rüegg
Centre Pluridisciplinaire d’Oncologie UNIL et ISREC
155, chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Tél. +41 (0) 21 692 58 53
Fax +41 (0) 21 692 58 72
E-mail [email protected]
Rufer Nathalie | Vieillissement et immortalisation des
cellules humaines (OCS 01228-02-2002)
Senescence and immortalization of human antigen-specific
CD8+ T lymphocytes
La sénescence cellulaire implique l’activation d’un programme
précis de signaux de transduction menant à l’arrêt irréversible
dans la phase G1 du cycle cellulaire. Chez les fibroblastes, la
sénescence cellulaire a été associée à un raccourcissement critique des extrémités télomériques. La cascade de signalisation
p16/pRb représente un second mécanisme essentiel dans le
contrôle de la prolifération cellulaire, et son expression dans
les cellules épithéliales est également liée à un arrêt irréversible de la croissance cellulaire. Dans diverses cellules primaires,
le lien causal entre le raccourcissement des télomères et la
sénescence réplicative a été démontré par la surexpression de
la sous-unité catalytique hTERT, qui permet de maintenir les
télomères et de prolonger la durée de vie des cellules. Le rôle
de p16/pRb reste cependant très controversé, et certaines
études montrent que l’inactivation de cette cascade est également requise pour immortaliser certains types cellulaires.
L’objectif principal de cette étude a été de caractériser les
événements moléculaires impliqués dans l’arrêt de la croissance des lymphocytes T humains car ceux-ci, contrairement
à d’autres cellules somatiques, ne sont encore que peu
connus.
Des lymphocytes issus de donneurs sains ont été mis en
culture, stimulés périodiquement par des mitogènes, et l’expression de p16/pRb a été caractérisée durant la culture par
l’utilisation d’anticorps intracellulaires spécifiques de ces protéines. Nous avons également caractérisé l’expression de p16
dans des clones de lymphocytes T immortalisés par hTERT, et
analysé d’autres paramètres biologiques tels que le cycle cellulaire par l’incorporation de BrdU ou l’inhibition de l’expression de p16 par la technique dite de «small interference à
ARN».
Il existe au moins deux mécanismes provoquant l’arrêt de la
croissance des lymphocytes T humains en culture. Le premier
est associé à l’expression de p16 dans une fraction importante
des cellules lors de chaque cycle de stimulation. Le second
mécanisme n’intervient qu’après une période considérable de
culture in vitro, lorsque les cellules atteignent la sénescence
réplicative. Curieusement, il ne dépend ni de l’expression de
p16, ni du raccourcissement des télomères. En résumé, ces
mécanismes moléculaires limitent le potentiel de prolifération
de lymphocytes T cultivés in vitro. De plus, nos résultats montrent que l’expression de p16 est également présente dans les
clones immortels.
Actuellement, l’expansion in vitro des lymphocytes T humains
est déjà utilisée à des fins thérapeutiques telles que la thérapie adoptive contre des cibles tumorales. Notre étude montre
que la production à grande échelle de ces cellules est limitée
par les régulateurs moléculaires comme la cascade de signalisation p16/pRb. De plus, si l’introduction de hTERT en soi
ne transforme pas les lymphocytes, une compréhension plus
complète du rôle de la télomérase dans ces cellules reste nécessaire avant l’utilisation éventuelle d’un tel outil en immunothérapie.
Responsable de l’étude
Dr Nathalie Rufer
Project Leader, National Center of Competence in
Research (NCCR) Molecular Oncology
Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur
le Cancer (ISREC)
155, chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Tél. +41 (0) 21 692 58 10
Fax +41 (0) 21 652 69 33
E-mail [email protected]
Simanis Viesturs | Fonction du point de contrôle mitotique
(OCS 00989-02-2000)
Mitotic Checkpoint function
Brève esquisse de l’étude
La précision des événements est une notion clé durant la division cellulaire. Une imprécise duplication ou distribution du
matériel génétique peut générer des changements dans la
cellule pouvant conduire à la formation d’une tumeur. La fidélité des événements dans le cycle cellulaire est accrue par
des mécanismes de surveillance appelés points de contrôle.
Ces derniers sont trouvés chez tous les eucaryotes. Le but de
cette étude est d’améliorer la compréhension de la fonction
de ces points de contrôle. Nous nous intéressons plus particu-
lièrement à ceux intervenant pendant la mitose et la cytokinèse. Pour ce faire, nous utilisons un organisme modèle simple, la levure fissipare Schizosaccharomyces pombe.
Méthode et procédé
Nous avons généré des réactifs permettant l’identification des
protéines intéressantes, par ajout à leur extrémité soit de la
GFP, soit d’autres épitopes bien définis, à l’aide de techniques
de base de génétique. Les protéines ainsi étiquetées ont été
testées pour leur fonction biologique. Pour étudier la fonction
du gène, nous avons supprimé le gène correspondant dans
des cellules diploïdes et analysé des cellules haploïdes inactivées pour ce gène après sélection génétique appropriée.
Methode und Vorgehen
Wir wenden drei komplementäre Verfahren an:
1. Wir untersuchen die Chromosomen der erkrankten Blutzellen mit Methoden, die auch kleinste Veränderungen aufdecken, welche bei der klassischen Untersuchung mit dem
Mikroskop (Zytogenetik) verborgen bleiben. Dazu verwenden
wir Mikrosatelliten, die es erlauben, «loss of heterozygosity»
(LOH) festzustellen. Hierbei haben Blutzellen Gene von einem
der beiden Elternchromosomen verloren.
2. Durch den Vergleich der Genexpression in erkrankten und
in gesunden Zellen mittels Microarrays versuchen wir eine
möglichst vollständige Liste der Veränderungen im Expressionsmuster dieser Zellen zu ermitteln.
Résultats et résumé des travaux
Des études antérieures à ce travail ont démontré que le gène
dma1 n’est pas essentiel. Cependant, nous avons découvert
que dma1 est essentiel pour la viabilité des cellules dans lesquelles les contrôles normaux de la cytokinèse ne sont plus
assurés. Nous avons aussi démontré que la protéine dma1 est
présente au niveau de l’anneau contractile, sur les pôles du
fuseau mitotique à partir desquels le signal d’induction de la
cytokinèse est généré. Notre analyse de l’E2 ubiquitine ligase
codée par le gène ubc8 a démontré que cette protéine agit
comme répresseur de la cascade de signalisation contrôlant
la cytokinèse. Cette protéine est localisée dans le noyau, suggérant que des facteurs nucléaires (pour l’instant inconnus)
pourraient réguler la mise en place de la cytokinèse. Des études futures viseront à leur identification.
69
Bénéfice pour les patient(e)s
Jusqu’à présent, cette recherche fondamentale n’a pas fourni
de bénéfices directs pour les patients. Néanmoins, des protéines comme dma1p et ubc8p sont conservées au cours de
l’évolution, donc les découvertes faites ici peuvent offrir de
nouvelles perspectives pour des interventions thérapeutiques.
Responsable de l’étude
Dr Viesturs Simanis
Cell Cycle Control Laboratory
Institut Suisse de Recherche Expérimentale sur
le Cancer (ISREC)
155, chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Tél. +41 (0) 21 692 58 88
Fax +41 (0) 21 652 69 33
E-mail [email protected]
Skoda Radek | Über die Entstehung von klonalen
Erkrankungen der Blutstammzellen (OCS 01163-09-2001)
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Skizze der Studie
Myeloproliferative Erkrankungen (MPD) gehören zum Formenkreis der chronischen Leukämien. Zu den MPD werden
heute drei klonale Erkrankungen der Blutstammzellen gezählt, nämlich die Polyzythämia vera (PV), die essenzielle
Thrombozythämie (ET) und die idiopathische Myelofibrose
(IMF). Die Ursachen der MPD sind noch unbekannt und es
gibt bisher keine ursächliche oder kurative Therapie. Die
MPD sind in der Häufigkeit vergleichbar mit der chronischmyeloischen Leukämie.
Studienziel
Diese Studie soll helfen, die Ursachen der MPD aufzuklären.
Ein besseres Verständnis der Entstehung dieser Erkrankungen
könnte zu einer verbesserten Diagnostik und längerfristig
auch zu neuen therapeutischen Ansätzen führen.
3. Wir untersuchen seltene vererbte Formen der MPD mit
genetischen Methoden, die es erlauben, die Position des
erkrankten Gens auf einem der menschlichen Chromosomen
zu bestimmen. Aufgrund dieser Position kann eine Liste von
Genen ermittelt werden, unter denen sich auch das krankheitserzeugende Gen befindet.
Ergebnisse
Durch Mikrosatellitenanalyse haben wir eine Region auf dem
kurzen Arm des Chromosoms 9 gefunden, welche bei PatientInnen mit PV durch mitotische Rekombination Gene von
einem der beiden Elternchromosomen verloren hat (9pLOH).
Inzwischen haben wir 171 Patienten mit PV untersucht, bei
58 (34 %) war 9pLOH nachweisbar. Damit ist 9pLOH die
bisher häufigste chromosomale Anomalie bei der PV. Wir
konnten so eine minimale gemeinsame 9pLOH-Region mit
ca. 45 Genen einengen, in der sich vermutlich ein neues Tumorsuppressor-Gen befindet. Ziel unserer Arbeit wird es sein,
durch Mutationsanalysen dieses Gen zu finden.
Wir haben die Genexpression der Blutzellen von Patienten mit
MPD und von gesunden Probanden mit «Human Genome
Arrays» untersucht (Affymetrix U133A). Eingeschlossen wurden bisher 18 PatientInnen mit MPD und 6 gesunde ProbandInnen. Bereits in dieser kleinen Kohorte waren mehr als 300
statistisch hochsignifikante Unterschiede feststellbar. 15 der
markantesten Unterschiede haben wir mittels quantitativer
PCR (TaqMan) an 44 PatientInnen mit MPD weiterverfolgt
und dabei erste interessante Korrelationen mit typischen
Krankheitskomplikationen festgestellt. Die Ergebnisse werden
zurzeit an einer grösseren Anzahl von PatientInnen mit PMD
überprüft.
Nutzen für PatientInnen
In Zusammenarbeit mit anderen Zentren haben wir begonnen,
9pLOH und unsere neuen MPD-Marker an einer grösseren
Kohorte von PatientInnen hinsichtlich ihres prognostischen
und prädiktiven Wertes zu untersuchen. Ziel ist es, PatientInnen mit erhöhtem Risiko für Thrombose oder Leukämie
frühzeitig identifizieren zu können.
70
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. med. Radek Skoda
Universitätsspital Basel
Departement Forschung, Experimentelle Hämatologie
Hebelstrasse 20
4031 Basel
Telefon +41 (0) 61 265 22 72
Telefax +41 (0) 61 265 32 72
E-Mail [email protected]
Trumpp Andreas | Genetische Analyse der Krebsgene
c-Myc und Pten bei der Selbsterneuerung und Differenzierung von Stammzellen der Maus (KLS 01234-02-2002)
Genetic analysis of c-Myc and Pten in self-renewal and
differentiation of murine stem cells
Einführung
Unsere Arbeit gilt der Erforschung der molekularen Grundlagen der Krebsentstehung. Im Besonderen studieren wir zwei
Krebsgene, c-Myc und Pten, die eine wichtige ursächliche Rolle
bei der Krebsentstehung spielen. In ca. 20 % aller menschlichen Tumoren findet man pathologisch erhöhte Mengen des
Krebsproteins c-Myc, das vom c-Myc-Gen gebildet wird. Im
Gegensatz dazu ist das Pten-Gen in vielen Tumoren wie z. B.
dem Glioblastom, dem Brust- oder dem Prostatakarzinom
zerstört. Pten schützt daher offensichtlich die Zelle vor der
Entartung. Stammzellen sind extrem wichtige Zellen, die sich
unbegrenzt teilen können und die notwendig sind, um kurzlebige Zellen in unserem Körper immer wieder zu ersetzen.
Ziel der Studie
Mit unserer Arbeit versuchen wir aufzuklären, wie die Proliferation und Differenzierung von Blutstammzellen normalerweise kontrolliert ist. Erkenntnisse aus diesen Studien sollten
auch dazu beitragen, neue Strategien zur Vermehrung adulter Stammzellen in vitro zu entwickeln. Da Stammzellen das
Potenzial haben, fast alle Zelltypen im Körper zu bilden, eröffnen sich vielfältige Möglichkeiten, diese Zellen für neuartige Therapien (z. B. Alzheimer, Parkinson, Multiple Sklerose,
Herzinfarkt, Brandverletzungen oder Krebs) zu nutzen. Darüber hinaus wollen wir herausfinden, ob Mutationen in Stammzellen ursächlich an der Tumorentstehung beteiligt sind.
Methoden
Um die Funktion von c-Myc und Pten zu erforschen, haben
wir verschiedene Mausstämme hergestellt, in denen wir diese
beiden Gene speziell in Blutstammzellen ausschalten können.
Zur Isolierung von Stammzellen verwenden wir lasergestützte
Zellsortierer und zur Analyse der Genaktivität so genannte
Gen-Chips. Mit dieser neuen, aufwändigen Technologie ist es
möglich, gleichzeitig die Aktivität fast aller Gene (ca. 35 000)
unter verschiedenen Bedingungen zu messen.
Resultate
Unsere Studien zeigen einen direkten negativen Einfluss von
Pten auf die Proliferation von Blutstammzellen. Verlust der
Pten-Aktivität führt zur Vermehrung von Stammzellen, die
sich interessanterweise in der Milz anreichern. c-Myc hat eine
andere Rolle in Blutstammmzellen: Es ist notwendig, um die
Differenzierung von Stammzellen zu initiieren. Mit der Hilfe
von Gen-Chip-Analysen konnten wir eine Anzahl neuer Proteine identifizieren, die möglicherweise für die Selbsterneuerung von Stammzellen eine wichtige Rolle spielen. Die
Funktion dieser Proteine in Stammzellen wird zur Zeit im
Labor genau analysiert.
Bedeutung für PatientInnen
Die Kontrolle der Stammzellaktivität scheint ursächlich mit
der Tumorentstehung im Zusammenhang zu stehen. Unsere
Erkenntnisse, dass die gleichen Proteine, die aus Tumoren
bekannt sind, auch eine wesentliche Rolle in Stammzellen
spielen, sind unerwartet und führen zu der Hypothese, dass
veränderte Stammzellen die Ursache für Krebs sein könnten.
Sollte sich diese Hypothese bestätigen, müssen neuartige
Substanzen entwickelt werden, die sich speziell gegen solche
so genannten Krebsstammzellen richten.
Projekverantwortlicher:
Dr. rer. nat. Andreas Trumpp
Genetics and Stem Cell Laboratory
Institute Suisse de Recherche Experimentale sur le
Cancer (ISREC)
155, Chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Telefon +41 (0) 21 692 58 17
Telefax +41 (0) 21 652 69 33
E-Mail [email protected]
Biomedizinische Grundlagenforschung
Weitere abgeschlossene Forschungsprojekte
Prof. Dr. Adriano Aguzzi | KFS 01067-09-2000 | CHF 146 800.–
Universitätsspital, Departement Pathologie, Institut für Neuropathologie, Schmelzbergstrasse 12,
8091 Zürich
Telefon +41 (0) 1 255 28 69, Telefon Sekr. +41 (0) 1 255 21 07, Telefax +41 (0) 1 255 44 02
E-Mail [email protected]
Identification of new genes involved in diffuse invasion of gliomas
Prof. Dr. Andreas Plückthun | KFS 01055-09-2000 | CHF 201200.–
Universität Zürich, Biochemisches Institut, Winterthurerstrasse 190, 8057 Zürich
Tel. +41 (0) 1 635 55 70 (direkt), Tel. +41 (0) 1 635 55 11 (Zentrale), Fax +41 (0) 1 635 57 12
E-Mail [email protected]
Novel leucine-rich repeat derived antibody-like molecules as drugs in tumor-targeting and
gene therapy of cancer
Prof. Dr. Jürgen Roth | OCS 01182-09-2001 | CHF 154 400.–
Universitätsspital, Abt. für Zell- und Molekularpathologie, Schmelzbergstrasse 12, 8091 Zürich
Telefon +41 (0) 1 255 50 90, Telefon Sekr. +41 (0) 1 255 50 91, Telefax +41 (0) 1 255 44 07
E-Mail [email protected]
Molecular mechanism of CEA-mediated liver metastasis formation of colon carcinoma
Prof. Dr. David Shore | KFS 01068-09-2000 | CHF 254 400.–
Faculté de sciences, Département de Biologie Moléculaire, Université de Genève,
30, quai Ernest-Ansermet, 1211 Genève 4
Téléphone +41 (0) 22 379 61 83, fax +41 (0) 22 379 68 68
E-mail [email protected]
Telomere maintenance and the cellular response to DNA damage
Dr Isabelle Sordat | KLS 00985-02-2000 | CHF 191 600.–
ISREC, 155, chemin des Boveresses, 1066 Epalinges
Informations auprès de:, Prof. Fred Bosman, Institut Universitaire de Pathologie, Laboratoire de
pathologie moléculaire, CHUV, 1011 Lausanne
Fax +41 (0) 21 314 72 05
E-mail [email protected]
Malignant invasion in human colorectal cancer: a role for the laminin-5 isoform and
proteolytic activities
PD Dr. George Thomas | KLS 01128-02-2001 | CHF 172 700.–
Friedrich-Miescher-Institut, Postfach 2543, Maulbeerstrasse 66, 4002 Basel
Telefon +41 (0) 61 697 30 12, Telefon Sekr. +41 (0) 61 697 66 51, Telefax +41 (0) 61 697 39 76
E-Mail [email protected]
Elucidation of mechanism of action of the anti-cancer agent rapamycin in solid tumors
Prof. Dr. Beat Trueb | OCS 01211-02-2002 | CHF 52 200.–
ITI Forschungsinstitut, Universität Bern, Postfach 54, Murtenstrasse 35, 3010 Bern
Telefon +41 (0) 31 632 87 26 und 31 632 86 86, Telefax +41 (0) 31 632 49 63
E-Mail [email protected]
Role of a novel FGF receptor (FGFRL1) in the control of cell proliferation and tumor formation
Prof. Dr. Theo Wallimann | KFS 00990-02-2000 | CHF 149100.–
Institut für Zellbiologie, ETH-Hönggerberg HPM, 8093 Zürich
Telefon +41 (0) 1 633 33 92, Telefon Sekr. +41 (0) 1 633 33 51, Telefax +41 (0) 1 633 10 69
E-Mail [email protected]
Creatine kinase and AMP-activated protein kinase in cancer progression
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Biomedizinische Grundlagenforschung
Liste der laufenden Forschungsprojekte
Laufende Forschungsprojekte mit Beginn zwischen dem 1. Januar 2001 und dem 30. Juni 2004
Die Präsentation der laufenden Forschungsprojekte ist zu finden unter www.swisscancer.ch/research
Acha-Orbea Hans | OCS 01280-08-2002 | 01.01.2003 – 01.01.2006 | CHF 257 700.–
Université de Lausanne, Institut de Biochimie, Epalinges
Using genetherapeutically modified cytokine-secreting tumor-specific cytotoxic T cells to induce a
lymphocyte-friendly environment in solid tumors: a new strategy for tumor immunotherapy
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Barral Yves | OCS 01294-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2005 | CHF 214 900.–
ETHZ, Institut für Biochemie, Zürich
Spatial and temporal regulation of the yeast APC-related protein Kar9 during mitosis
Beard Peter | OCS 01289-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2005 | CHF 175 900.–
ISREC, Epalinges
Virus mediated killing of cells that lack p53 activity: an approach to targeting genetic instability in
tumour cells
Brisken Cathrin | OCS 01304-02-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2004 | CHF 97 900.–
ISREC, Epalinges
A xenograft model for the in vivo study of primary human breast epithelial cells under physiological
conditions and during carcinogenesis
Brunner Thomas | OCS 01161-09-2001 | 01.05.2002 – 01.05.2005 | CHF 263 900.–
Universität Bern, Pathologisches Institut, Bern
Role and mechanism of reverse signaling via death ligands of the tumor necrosis factor family in
leukemic T cells
Citi Sandra | OCS 01390-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2007 | CHF 281 700.–
Université de Genève, Département de Biologie Moléculaire, Genève
The role of the tight junction protein cingulin in epithelial morphogenesis and differentiation
Constam Daniel | KLS 01101-02-2001 | 01.02.2001 – 01.05.2005 | CHF 230 200.–
ISREC, Epalinges
Analysis of endoderm differentiation in transgenic mouse models
Constam Daniel | OCS 01301-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2006 | CHF 281 700.–
ISREC, Epalinges
Mechanism of action of the GPI-anchored proteins cripto and cryptic
Descombes Patrick | OCS 01177-09-2001 | 01.01.2003 – 01.01.2006 | CHF 276 100.–
Université de Genève, Genomics Platform, PRN «Frontiers in Genetics», Genève
Characterisation of the G1/S transition of the mitotic cell cycle by global transcriptional analysis
Dietrich Pierre-Yves | OCS 01320-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 109 100.–
Hôpital Cantonal, Division d’Oncologie, Genève
The role of JAM-2 in human brain tumors
Dobbelaere Dirk A.E. | OCS 01414-08-2003 | 01.07.2004 – 01.07.2007 | CHF 170 300.–
Universität Bern, Institut für Tierpathologie, Bern
A novel role for IKK in centrosome function and cell cycle progression
Donda Alena | OCS 01407-08-2003 | 01.12.2003 – 01.12.2005 | CHF 117 700.–
Université de Lausanne, Institut de Biochimie, Epalinges
Antibody-CD1d bifunctional molecules for targeting inate immunity to cancer cells
Dyson Paul | OCS 01269-08-2002 | 01.06.2003 – 01.06.2005 | CHF 196 000.–
Ecole polytechnique fédérale Lausanne, (EPFL) Laboratoire de chimie organométallique et médicinale,
Lausanne
Rapid identification of protein targets of drugs from whole cell extracts and subsequent determination
of the drug binding site using a novel mass spectrometic approach to provide an understanding of the
mechanism of drug action
Finke Daniela | OCS 01135-02-2001 | 01.10.2001 – 01.10.2004 | CHF 150 400.–
Universität Basel, Departement für Klinische und Biologische Wissenschaften (DKBW), Basel
Design of adeno-associated virus vectors for mucosal vaccination against pathogens with an oncogenic
potential and for gene therapy
Gasser-Wilson Susan M. | OCS 01334-02-2003 | 01.04.2004 – 01.04.2006 | CHF 113 100.–
Université de Genève, Département de Biologie Moléculaire, Genève
Identification and characterization of new key proteins involved in the regulation of chromosome
condensation throughout the cell cycle: a dual proteomics-microscopy approach
Gasser-Wilson Susan M. | OCS 01409-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2006 | CHF 184 400.–
(initialement: Leroy Didier) Université de Genève, Département de Biologie Moléculaire, Genève
DNA Damage checkpoints and genomic instability
Gönczy Pierre | OCS 01100-02-2001 | 01.09.2001 – 01.09.2004 | CHF 294 200.–
ISREC, Epalinges
Cellular and molecular dissection of centrosome duplication in C. elegans embryos: from fundamental
mechanisms to anti-proliferative drug discovery
Grapin-Botton Anne | OCS 01396-08-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2006 | CHF 218 800.–
ISREC, Epalinges
Mesenchyme invasion by the pancreas epithelium during normal development: understanding pancreas adenocarcinoma invasivity and metastasis
Greeve Jobst | OCS 01306-02-2003 | 01.09.2003 – 01.05.2006 | CHF 170 600.–
Universitätsspital Bern, Klinik für Allgemeine Innere Medizin, Bern
B cell specific expression of activation-induced cytidine deaminase (AID) in transgenic
mice as a model for the molecular pathogenesis of non-Hodgkin’s lymphomas
Groettrup Marcus | OCS 01309-02-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2005 | CHF 218 100.–
Biotechnologie Institut Thurgau (BITG), Tägerwilen
Regulation of CCR7 signal transduction through prostaglandin E2 and its role for dendritic
cell migration and tumor vaccination
Gross Nicole | KFS 01086-09-2000 | 01.10.2001 – 01.10.2004 | CHF 206 800.–
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Département de Pédiatrie, Lausanne
Silencing of the CD44 adhesion receptor expression as a mechanism involved in the
highly malignant behaviour of human neuroblastoma
Günthert Ursula | OCS 01265-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2006 | CHF 230 500.–
Universitätsspital Basel, Institut für medizinische Mikrobiologie, Basel
Initiation of neoplastic alterations in colorectal tumors: the role of CD44 variant isoforms
in interaction with adenomatous polyposis coli
Hafen Ernst | OCS 01398-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2007 | CHF 167 100.–
Universität Zürich, Zoologisches Institut, Zürich
Genetic and functional analysis of the small GTPase Rheb – Towards the identification of novel drug
targets in the TOR signaling pathway
Held Werner | OCS 01397-08-2003 | 01.04.2004 – 01.04.2007 | CHF 293 600.–
ISREC, Epalinges
Tumor cell recognition by natural killer cells
Hemmings Brian A. | KFS 01002-02-2000 | 01.08.2002 – 01.08.2004 | CHF 197 000.–
Friedrich-Miescher-Institut, Basel
Role of protein kinase B (PKB) in cell transformation and cancer
Hemmings Brian A. | OCS 01167-09-2001 | 01.06.2002 – 01.06.2005 | CHF 261 200.–
Friedrich-Miescher-Institut, Basel
Role of a novel tumour suppressor-like protein, CTMP, in the development of glioblastoma and
prostate cancer
Hemmings Brian A. | KLS 01342-02-2003 | 01.04.2003 – 01.04.2005 | CHF 171 700.–
Friedrich-Miescher-Institut, Basel
The role of human protein kinase NDR in cell morphogenesis, cell division, growth control and cancer
Hoessli Daniel C. | OCS 01117-02-2001 | 01.09.2001 – 01.09.2004 | CHF 147 000.–
Université de Genève, Département de Pathologie et d’Immunologie, Genève
Mechanisms of B lymphoma cell elimination following anti-cd20 antibody (rituximab) treatment
Huard Bertrand | OCS 01391-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2007 | CHF 156 500.–
Centre Médical Universitaire, Laboratoire d’immunodermatologie, Genève
Use of a spontaneous tumor model to study T cell tolerance to melanoma antigens and test vaccination
strategies
Huelsken Joerg | KLS 01316-02-2003 | 01.06.2003 – 01.06.2006 | CHF 281 700.–
ISREC, Epalinges
Role of the Wnt signalling pathway in epithelial tumorigenesis: functional analysis, molecular mechanisms and tumor-relevant targets
73
Hynes Nancy | KLS 01226-02-2002 | 01.07.2002 – 01.07.2005 | CHF 117 500.–
Friedrich-Miescher-Institut, Basel
A molecular and cellular analysis of breast tumor cell migration: role of the ErbB2 receptor tyrosine kinase
in heregulin-induced motility
Imhof Beat A. | OCS 01335-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 113 100.–
Centre Médical Universitaire, Département de Pathologie, Genève
The role of junctional adhesion molecule 2 (JAM-2) in tumor angiogenesis
Kalberer Christian P. | OCS 01282-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2005 | CHF 106 900.–
Universitätsspital Basel, Departement Forschung, Basel
Expression of natural cytotoxicity receptors by lentiviral-mediated gene transfer to enhance the potential
of natural killer cells in leukemia immunotherapy
74
Karch François | OCS 01399-08-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2006 | CHF 176 500.–
Université de Genève, Département de Zoologie et Biologie animale, Genève
Function of chromatin assembly factor ASF1 in cell cycle control
Krek Wilhelm | OCS 01337-02-2003 | 01.08.2003 – 01.08.2005 | CHF 216 900.–
ETHZ, Institut für Zellbiologie, Zürich
Roles of SCF-Skp2 ubiquitin protein ligase and associated proteins in cell cycle control and neoplastic
signaling
Kroschewski Ruth | KFS 01065-09-2000 | 01.01.2002 – 01.01.2005 | CHF 148 900.–
ETH, Institut für Biochemie, Zürich
Cell polarity and Cdc42, an analysis for the development of diagnostic markers of human breast cancer
Lingner Joachim | OCS 01275-08-2002 | 01.04.2003 – 01.04.2005 | CHF 167 200.–
ISREC, Epalinges
Evaluation of the telomerase-associated human EST1 protein as a potential target or agent to kill cancer
cells
Ludewig Burkhard | OCS 01317-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 210 200.–
Kantonsspital St. Gallen, Abteilung Laborforschung, St. Gallen
Genetic transduction of dendritic cells with multi-gene murine coronavirus vectors and their application
in preclinical tumor vaccination studies
Marino Silvia | OCS 01345-02-2003 | 01.08.2003 – 01.08.2005 | CHF 201 700.–
Universitätsspital Zürich, Institut für klinische Pathologie, Zürich
The role of Bmi-1 in cerebellar development and in medulloblastoma pathogenesis
Michielin Olivier | OCS 01381-08-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2007 | CHF 134 600.–
Institut Suisse de Bioinformations, Epalinges
Rational optimization of peptide vaccines for immunotherapy of cancer
Ochsenbein Adrian Franz | OCS 01312-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 169 100.–
Inselspital Bern, Medizinische Onkologie, Bern
Improving adoptive T cell therapy in a murine tumor model that expresses the glycoprotein of lymphocytic
choriomeningitis virus as model tumor antigen
Odermatt Alex | OCS 01402-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2006 | CHF 211 700.–
Universität Bern, Departement für Klinische Forschung, Bern
A novel strategy for controlling steroid hormone-dependent tumors
Orend Gertraud | OCS 01419-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2006 | CHF 203 700.–
Universität Basel, Institut für Biochemie und Genetik, Basel
Role of tenascin-C, syndecan-1 and integrin avb3 on the inhibition of tumor cell adhesion to fibronectin
Peter Matthias | OCS 01288-08-2002 | 01.02.2004 – 01.02.2006 | CHF 217 100.–
ETHZ, Institut für Biochemie, Zürich
Characterization of a conserved E3-ubiquitin ligase required to maintain genomic stability
Radtke Freddy | OCS 01287-08-2002 | 01.01.2003 – 01.01.2006 | CHF 290 300.–
Ludwig-Institut, Epalinges
Molecular aspects of the tumor suppressor function of Notch 1 in the skin and other epithelial tissues
Schärer Orlando | OCS 01413-08-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2007 | CHF 334 100.–
Universität Zürich, Institut für Molekulare Krebsforschung, Zürich
DNA interstrand crosslink repair in mammals
Schmitz Lienhard | OCS 01159-09-2001 | 01.04.2002 – 01.04.2005 | CHF 160 100.–
Universität Bern, Departement für Chemie und Biochemie, Bern
Regulation of cell proliferation by homeodomain-interacting protein kinase 2 (HIPK2); Molecular
mechanisms and implications for tumor therapy
Schwaller Jürg | KFS 01077-09-2000 | 01.04.2002 – 01.11.2004 | CHF 172 400.–
Hôpital Universitaire de Genève, Service de pathologie clinique, Genève
Understanding the molecular consequences of chromosomal translocations t(1;14) and t(11;18)
associated with MALT B-cell lymphoma
Shore David M. | OCS 01410-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2007 | CHF 281 700.–
Université de Genève, Département de Biologie Moléculaire, Genève
Telomere maintenance, DNA damage checkpoints and the silencing/aging factor SIR2
Simanis Viesturs | KLS 01219-02-2002 | 01.10.2002 – 01.10.2005 | CHF 161 000.–
ISREC, Epalinges
The role of the cdc14-related phosphatases in controlling cell cycle progression and assuring genome
stability
Simanis Viesturs | OCS 01383-08-2003 | 01.06.2004 – 01.06.2006 | CHF 218 800.–
ISREC, Epalinges
Analysis of the role of centriolin in regulating cytokinesis
Speiser Daniel E. | OCS 01323-02-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2006 | CHF 289 100.–
CHUV, Division d’Onco-Immunologie, Lausanne
Analysis of molecular interactions involved in recognition and killing of tumor cells by
human cytolytic lymphocytes
Stagljar Igor | OCS 01310-02-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2006 | CHF 167 000.–
Universität Zürich, Institut für Veterinäre Biochemie und Molekularbiologie, Zürich
The molecular role of the Rothmund-Thomson’s helicase (RECQL4) in the maintenance of
genome stability in humans
Stamenkovic Ivan | OCS 01267-08-2002 | 01.04.2003 – 01.04.2005 | CHF 169 600.–
CHUV, Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne
Molecular mechanisms of tissue remodelling in cancer progression
Suter Beat | OCS 01322-02-2003 | 01.09.2003 – 01.09.2005 | CHF 306 500.–
Universität Bern, Institut für Zellbiologie, Bern
Cellular control of Cdk7 cell cycle activity (CAK)
Thome-Miazza Margot | OCS 01168-09-2001 | 01.04.2002 – 01.01.2005 | CHF 226 000.–
Université de Lausanne, Institut de Biochimie, Epalinges
Suite de l’étude portant le même titre: OCS 01379-08-2003 | 01.04.2004 – 01.04.2007
The role of Bcl-10 and Carma1 in lymphocyte activation and lymphoma formation
Trumpp Andreas | OCS 01113-02-2001 | 01.07.2001 – 01.07.2005 | CHF 166 200.–
ISREC, Epalinges
Combining mouse genetics with liver biology to address whether the c-Myc oncoprotein functions by
independently controlling the cell cycle and the cell growth machinery
Vorburger Stephan | OCS 01431-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2005 | CHF 74 600.–
Inselspital Bern, Klinik für Viszeralchirurgie, Bern
Systemic gene therapy of hepatocellular carcinoma by tumortargeted, self-limited E2F-1 overexpression
from the human telomerase reverse transcriptase
Walker Paul R. | OCS 01156-09-2001 | 01.03.2002 – 01.03.2005 | CHF 180 800.–
Hôpitaux Universitaires de Genève, Division d’Oncologie, Genève
Antigen specific CD8 T cell responses against brain tumours: the role of brain antigen presenting cells
Wallimann Theo | OCS 01332-02-2003 | 01.07.2003 – 01.10.2004 | CHF 129 500.–
ETHZ, Institut für Zellbiologie, Zürich
Oncogenic alterations of energy metabolism in tumor progression
Wellauer Peter K. | OCS 01216-02-2002 | 01.07.2002 – 01.07.2004 | CHF 184 900.–
ISREC, Epalinges
Molecular signals governing cell fate decisions during ontogeny of the mammalian pancreas
Widmann Christian | OCS 01110-02-2001 | 01.09.2001 – 01.09.2004 | CHF 196 000.–
Université de Lausanne, IBCM, Lausanne
Design of new tools to improve the efficacy genotoxins
Zilian Olav | KLS 01125-02-2001 | 01.01.2002 – 01.11.2004 | CHF 167 000.–
ISREC, Epallinges
Functional analysis of Notch-related secreted protein, NRSP, a novel evolutionary conserved
LIN/Notch-repeat protein
75
Biomedizinische Grundlagenforschung
Weitere laufende Forschungsprojekte
Dr. Carlo V. Catapano | OCS 01264-08-2002 | 01.04.2003 – 01.04.2005 | CHF 230 100.–
Laboratory of Experimental Oncology, Oncology Institute of Southern Switzerland (IOSI), Via Vela 6,
6500 Bellinzona
Telefono +41 (0) 91 820 03 65, fax +41 (0) 91 820 03 97
E-mail [email protected]
Oligonucleotide-based transcriptional repressors for cancer therapy
76
Dr. Andreas Häffner | OCS 01318-02-2003 | 01.08.2003 – 01.08.2005 | CHF 204 400.–
Dermatologische Klinik, Universitätsspital Zürich, Gloriastrasse 31, 8091 Zürich
Telefon +41 (0) 1 255 40 49, Telefon Sekr. +41 (0) 1 255 25 94, Telefax +41 (0) 1 255 44 03
E-Mail [email protected]
Analysis of Activin A Expression in Non-Melanoma Skin Cancer (NMSC): Influence on Gene Regulation
and functional Tumor-Stoma Interactions
Dr. Gioacchino Natoli | OCS 01268-08-2002 | 01.02.2003 – 01.02.2006 | CHF 286 400.–
Istituto di Ricerca in Biomedicina, Via Vela 6, 6500 Bellinzona
Telefono +41 (0) 91 820 03 18, fax +41 (0) 91 820 03 02
E-mail [email protected]
Activation of cancer genes by NF-kB/Rel family members: mechanisms of specificity and redundancy
PD Dr. George Thomas | KLS 01336-02-2003 | 01.05.2003 – 01.05.2005 | CHF 178 200.–
Friedrich-Miescher-Institut, Postfach 2543, Maulbeerstrasse 66, 4002 Basel
Telefon +41 (0) 61 697 30 12, Telefon Sekr. +41 (0) 61 697 66 51, Telefax +41 (0) 61 697 39 76
E-Mail [email protected]
The Role of Rheb (Ras homologue enriched in brain) in the mTOR Signaling Pathway and its Involvement
in the Pathogenesis of Tuberous Sclerosis Complex Syndrome
Dr Alexandre Reymond | KFS 01066-09-2000 | 01.02.2001 – 01.08.2004 | CHF 263 300.–
Division of Medical Genetics, CMU, Hôpitaux Universitaires de Genève, 1, rue Michel-Servet,
1211 Genève 4
Téléphone +41 (0) 22 702 57 07, fax +41 (0) 22 702 57 06
E-mail [email protected]
Transcriptional Network of the bHLHZip, Max-like gene, M1x
Detektivarbeit an der Brustkrebszelle:
Forschungsprojekt von Cathrin Brisken,
Nancy Hynes und Maryse Fiche
Text und Interview: Katharina Matter, Bern
77
Die hellen Laborräume sind riesig im Vergleich zum Büro,
proteins namens Wnt. Wnts sind offenbar beim Zusam-
in dem Nancy Hynes Platz nimmt: ein Schreibpult und ein
mentreffen mit einem bestimmten Rezeptor in der Lage,
grosser Bildschirm dominieren den kleinen, mit Fach-
eine ganze Kette von Reaktionen auszulösen, die letzt-
literatur vollgestopften Raum. Die Biochemikerin und
lich zur Bildung verschiedener Formen von Krebs führen.
Titularprofessorin der Universität Basel leitet am FriedrichMiescher-Institut (FMI) in Basel eine Forschungsgruppe
Das Erb-B-Netzwerk, zu dem auch die Wnts gehören, ist
von 13 Personen, die sich mit den zellulären und mole-
die Grundlage der Forschungstätigkeit des Teams von
kularen Strukturen des Brustkrebses befasst. Sie beschäf-
Nancy Hynes. Das hat seinen guten Grund: Seit mehre-
tigt sich seit Ende der 1970er Jahre mit dem Mamma-
ren Jahren ist u.a. dank ihrer Forschungstätigkeit be-
karzinom und hat dabei verschiedenste Modelle und
kannt, dass Erb-B2-Rezeptoren, die auch in normalen
Vorgehensweisen entwickelt und angewandt.
Zellen vorhanden sind, den Verlauf des Brustkrebses entscheidend beeinflussen. Krebspatienten, deren Tumore
Mit ihrer Forschungskollegin Cathrin Brisken aus
viele Erb-B2-Rezeptoren aufweisen, werden weit häufi-
Lausanne, die auf einer anderen Ebene am gleichen For-
ger von Metastasen befallen als andere, die dieses Merk-
schungsthema arbeitet, wird sie demnächst im Rahmen
mal nicht aufweisen, was darauf hindeutet, dass die
eines CCRP-Projekts die Zellstrukturen untersuchen, die
Rezeptoren für die Wanderung der Krebszellen im Kör-
die Funktion der so genannten Erb-B-Rezeptoren beein-
per mitverantwortlich sein könnten. Das Vorhandensein
flussen. Nancy Hynes spricht in diesem Zusammenhang
von Erb-B2-Rezeptoren in Tumoren wird im Rahmen der
von der näheren Analyse des Einflusses eines Glyco-
klinischen Abklärungen zwar gemessen, doch warum und
wie gerade diese Rezeptoren die ihnen zugewiesene
Rolle in Krebszellen spielen, ist Nancy Hynes zufolge
noch ziemlich unklar. Darum führt Nancy Hynes ihre
Detektivarbeit an der Zelle weiter, immer mit dem Ziel,
den Vorgang der Metastasierung besser zu verstehen
und dereinst ein Medikament entwickeln zu können,
welches das Erb-B-Netzwerk nachhaltig ausser Kraft
setzt. «Wir arbeiten nicht im Vakuum», erklärt sie. Die
Zusammenarbeit mit den Klinikern sei so eng wie möglich. Das FMI ist eine Stiftung der Novartis und der Austausch mit den Kollegen des Mutterhauses Teil des Forschungsalltags.
Im Rahmen des von Oncosuisse neu geschaffenen
Forschungsprogramms «Collaborative Cancer
Research Projects» (CCRP) wird das gemeinsame
Forschungsprojekt von Dr. Cathrin Brisken
(Schweizerisches Institut für Experimentelle
Krebsforschung ISREC), Prof. Nancy Hynes
(Friedrich-Miescher-Institut für biomedizinische
Forschung) und Dr. Maryse Fiche (Institut de
Pathologie, Centre Hospitalier Universitaire
Vaudois CHUV) für die Dauer von 3 Jahren mit
rund einer Millionen Franken finanziert. Titel der
Studie: The role of Wnt signaling in breast cancer.
Mit Cathrin Brisken wird sie nicht nur Beobachtungen,
Daten und Meinungen austauschen; einige Untersuchungen an Krebszellen wird sie mit Hilfe des Maus-Modells
der Lausanner Kollegin durchführen. Mit ihr teilt sie im
Übrigen die Hoffnung, dass Krebs sich in Zukunft noch
früher diagnostizieren lässt. Damit liesse sich die Bildung
von Metastasen möglicherweise überhaupt verhindern.
Die Krebsentstehung in der Maus modellieren
Was gewinnt man, wenn man weiss, was ganz am
Anfang passiert?
Interview mit Cathrin Brisken, Lausanne
Man könnte beispielsweise Präventivstrategien entwickeln. Heute bekommt in der Schweiz eine von acht
Frauen im Laufe ihres Lebens Brustkrebs. Denkbar wäre,
dass man der Empfängnisverhütungspille, die viele Frauen
einnehmen, etwas beifügte, das bestimmte Zellteilungen
verhinderte.
Ihr Forschungsvorhaben werden Sie mit zwei Kolleginnen im Rahmen eines «Collaborative Cancer Research
78
Projects» weiterverfolgen. Wie haben Sie Ihre ForRedaktion: Sie arbeiten an einem Modell, mit dem Sie
schungspartnerinnen gefunden?
die Entwicklung normaler und kranker Brustzellen im
Frau Hynes und ihre Arbeit kenne ich seit einiger Zeit.
natürlichen Gewebeumfeld studieren können. Wie
Seit April 2002 lebe und arbeite ich in der Schweiz, eine
weit sind Ihre Arbeiten gediehen?
gemeinsame Arbeit liegt darum nahe. Unsere Techniken
Brisken: Wir arbeiten mit jungen Mäusen, denen wir
im Labor und unsere Forschungsschwerpunkte sind unter-
operativ das noch wenig entwickelte Milchgangsystem
schiedlich. Ihr Labor macht mehr Molekularbiologie, wir
entfernen. Anstelle dessen implantieren wir ihnen nor-
arbeiten vor allem an der Maus: Das ergänzt sich, wir
male und genetisch manipulierte Brustzellen von andern
können viel voneinander lernen. Unsere verschiedenen
Mäusen und können so untersuchen, was sich im Brust-
Modelle erlauben einige Einsichten, doch sind wir beide
epithel im normalen Umfeld tut. Wir haben viel Erfah-
bestrebt, näher an den Menschen heranzukommen.
rung mit Mauszellen und würden jetzt gerne mit Zellen
Darum arbeiten wir auch mit einer Pathologin zusammen,
aus menschlichen Brustbiopsien arbeiten, was um eini-
die Zugang zum notwendigen menschlichen Gewebe hat
ges komplizierter ist.
und mit allen Details des Krankheitsbildes vertraut ist.
Die Zusammenarbeit mit Frau Fiche ist für uns sehr be-
Das heisst, Sie präparieren die betroffenen Mäuse so,
reichernd.
dass sie eine menschliche Brust haben und implantieren
ihnen dann Brustkrebszellen des Menschen?
Ihre Zusammenarbeit steht am Beginn. Wie wird sie
Nicht ganz. Die Brust ist nach der Präparation mensch-
konkret aussehen?
und mausähnlich: Bindegewebe und Fett stammen von
Nun, zuerst werden wir einander die bisherigen Arbeiten
der Maus, und die Milchgänge, in denen sich der Krebs
und deren Ziele vorstellen und miteinander diskutieren.
ansiedelt, sind vom Menschen. Noch gilt es aber einiges
Das wird uns helfen, weitere Experimente bestmöglich zu
auszutesten, bevor wir solche Untersuchungen machen
planen. Ein konkretes Beispiel: Wir können heute bereits
können. So suchen wir beispielsweise die Hormonspiegel
normale menschliche Brustzellen kultivieren. Nun wollen
der Maus denen des Menschen anzugleichen. Das lang-
wir versuchen, dasselbe mit Brustkrebszellen zu tun. Dank
fristige Ziel ist aber schon, den menschlichen Krebs und
des bewilligten CCRP-Projekts können wir jemanden ein-
die Krebsentstehung in der Maus modellieren zu können.
stellen, der im Operationssaal anwesend ist und sicherstellt, dass das betroffene Gewebe frisch zu uns kommt.
Was erhoffen Sie sich von Ihren Beobachtungen?
Wir kennen heute die vielen Mutationen im Brustkrebs.
Wie viele Biologen und Mediziner sind im Rahmen des
Das früheste Stadium, in dem wir den Krebs klinisch er-
Projekts beschäftigt?
kennen können, ist aber das Carcinoma in situ. In diesem
Ungefähr fünf Personen. Nach drei Jahren werden wir
sind bereits die meisten dieser Mutationen vorhanden,
Auskunft über den Stand des Projekts geben und, so hof-
das heisst, wir wissen nicht, was sich ganz am Anfang
fen wir, für weitere zwei Jahre Gelder bewilligt erhalten.
tut und welche Veränderungen sich in welcher Reihenfolge ereignen. Wir versuchen zwar die Reihenfolge in
Was wollen Sie in diesen drei Jahren erreichen?
vitro nachzuvollziehen, aber von der eigentlichen Situa-
Unser Forschungsvorhaben basiert auf der Hypothese,
tion sind diese Versuche zu weit entfernt, denn die Zellen
dass eine gewisse Signalkette mit ihren unterschiedlichen
sind in ständigem Austausch mit ihrer Umgebung, mit
Verzweigungen für den Ausbruch des Brustkrebses mit-
den Nachbarzellen, dem Nachbargewebe.
verantwortlich ist. Das versuchen wir zu beweisen.
Cathrin Brisken
Nancy Hynes
Maryse Fiche
Cathrin Brisken
Cathrin Brisken wurde 1967 in Göttingen geboren. Das Studium der Medizin absolvierte sie an der Ernst-August-Universität in Göttingen, wo sie 1993 auch den
Doktortitel erlangte. Ihre klinische Tätigkeit führte sie in verschiedene Spitäler in
ganz Europa. Zwischen 1995 und 1999 hielt sie sich im Rahmen eines Postdoktorats
am Whitehead Institute of Biomedical Research (Labor Dr. R.A. Weinberg) in
Cambridge (USA) auf. Anschliessend führte sie dort ihre Studien am Brustkrebs bis
2001 weiter. Zwischen 2001 und 2002 war sie Assistant Professor am Massachusetts
General Hospital Cancer Center in Harvard, Boston (USA). Seit April 2002 ist sie
Associate Scientist am Schweizerischen Institut für Experimentelle Krebsforschung
(ISREC) in Epalinges und gibt Unterricht in Zellbiologie an der Universität Lausanne.
Cathrin Brisken ist verheiratet und hat drei Kinder.
Nancy Hynes
Nancy Hynes hat mehrere Stipendien und Preise erhalten, darunter 1989 den
Robert-Wenner-Preis und 2003 den Krebspreis der Krebsliga Schweiz. Sie wurde
1948 in Maryland, USA, geboren, ist verheiratet und hat eine 22-jährige Tochter.
Ihr wissenschaftlicher Werdegang begann 1975 mit dem Doktorat in Biochemie.
1975–1977 Max-Planck-Institut für Molekulargenetik, Berlin
1977–1980 Schweizerisches Institut für experimentelle Krebsforschung (ISREC),
Lausanne
1980–1983 Kernforschungszentrum, Karlsruhe
1983–1988 Ludwig-Institut für Krebsforschung, Epalinges
seit 1988 Friedrich-Miescher-Institut, Basel
seit 1997 Privatdozentin für Molekularbiologie
2003 Titularprofessorin an der Universität Basel
Maryse Fiche
Maryse Fiche absolvierte ihr Medizinstudium und die Ausbildung zur Fachärztin für
Pathologische Anatomie in den Jahren 1975–1986 in Frankreich (Universitäten
Nantes, Rennes und Paris VI). Von 1989 bis 2002 war sie als Dozentin und Ärztin im
Centre Hospitalier Universitaire in Nantes tätig. Im Jahr 2000 promovierte sie an
der Universität Nantes mit einer Doktorarbeit über zwei Frühformen von Mammakarzinomen, die duktalen Karzinome in situ und die Mammakarzinome, welche
bei jungen Frauen mit den Verfahren Immunhistochemie und Fluoreszenz-in-situHybridisierung diagnostiziert werden. Seit August 2002 arbeitet sie als Leitende
Ärztin im Institut Universitaire de Pathologie in Lausanne (CHUV), wo sie für den
Bereich Gynäkologische Pathologie verantwortlich ist und mit dem Team von
Dr. J.-F. Delaloye in der Gynäkologischen Onkologie zusammenarbeitet.
79
Klinische Forschung in der Schweiz:
Aktuelle und zukünftige Themen
80
Klinische Forschung
PD Dr. Cristiana Sessa
Cristiana Sessa ist Leiterin des Onkologischen Instituts der italienischsprachigen Schweiz (Istituto Oncologico della Svizzera Italiana) und
für die klinische Forschung verantwortlich.
Ihr Hauptinteresse gilt der Entwicklung neuer Wirkstoffe und der
klinischen Pharmakologie. Sie ist die Koordinatorin für klinische Studien
der Southern Europe New Drugs Organization (SENDO), einer wissenschaftlichen Non-Profit-Organisation, welche Phase-I- und Phase-IIStudien in Italien, Spanien und der Schweiz koordiniert. Sie ist Mitglied
der Wissenschaftlichen Kommission.
81
Der Einfluss der Ernährung auf die Entstehung von
Krebs
Die wichtigsten Forschungsgebiete im Bereich der Prävention sind diejenigen, die sich mit dem Einfluss der Ernährung auf die Entwicklung von Tumoren befassen, ein
Faktor, der beispielsweise beim Prostatakarzinom untersucht wird. Da die Entwicklung eines Tumors sich über
mehrere Jahre erstrecken kann, müssen solche Studien
mit einer sehr grossen Anzahl von Patienten und über
eine lange Zeit durchgeführt werden.
Früherkennung und Sekundärprävention
Einfacher ist demgegenüber die Untersuchung von Methoden zur Diagnose eines Tumors in einem sehr frühen
Stadium, d.h. zu einem Zeitpunkt, an dem die Chance für
eine erfolgreiche Behandlung des Tumors noch gross ist.
Studien zur Wirksamkeit (oder Nützlichkeit) der Früh-
Biologische Therapien
erkennung und Sekundärprävention (Screening) sind sehr
Die grössten Fortschritte in der Arzneimittelforschung
aufwändig, aber äusserst wichtig. Ein diagnostisches Ver-
werden zur Zeit in denjenigen Bereichen verzeichnet, die
fahren für eine bestimmte Tumorart gilt dann als nütz-
sich mit der Entwicklung neuartiger Therapien befassen,
lich, wenn nachgewiesen werden kann, dass bei Anwen-
welche auf ein molekulares Ziel ausgerichtet sind, wie
dung dieses Verfahrens die Inzidenz von invasiven For-
z.B. ein Protein, das fast ausschliesslich bei einer be-
men des Tumors sinkt, weil der Tumor in einem Stadium
stimmten Tumorart in Erscheinung tritt. Aufgrund des
diagnostiziert wird, in dem er noch heilbar ist. Diese Stu-
Wissens über den molekularen Aufbau des Zielproteins
dien werden im so genannten Fall-Kontroll-Design mit
wird ein «intelligentes» Arzneimittel hergestellt, das
Tausenden von Patienten durchgeführt. Da die Überle-
spezifisch auf dieses Zielprotein einwirkt. Die Interaktion
bensdauer beurteilt werden soll, laufen sie mehrere Jahre
zwischen Arzneimittel und Protein führt zu einer Ver-
und sind zudem sehr teuer, weil viele verschiedene
änderung im Ablauf von Zellprozessen, die für das Über-
Dienste und Einrichtungen beteiligt sind, von der patho-
leben und die Vermehrung der Zelle oder aber für die
logischen Anatomie über Radiologie und Chirurgie bis
Funktionsfähigkeit der Gefässe oder Gewebe, welche den
zu den Krebsregistern. Häufig werden solche Studien
Tumor versorgen und ernähren, unerlässlich sind. Es han-
parallel in mehreren Ländern durchgeführt, was eine
delt sich dabei um Mechanismen, die unter «idealen»
internationale Koordination erfordert. Äusserst wichtig
Versuchsbedingungen im Tier nachgewiesen wurden,
ist auch die wirtschaftliche Beurteilung der zur Diskus-
deren Überprüfung beim Menschen aber meist noch aus-
sion stehenden Verfahren. Solche Studien werden gegen-
steht.
wärtig für die Früherkennung von Dickdarm- und Pro-
Eine der Schwierigkeiten bei der Einführung dieser neuen
statakrebs sowie von Mesotheliomen (Weichteiltumore)
Pharmaka in der Klinik besteht darin nachzuweisen, dass
bei Hochrisikopatienten durchgeführt. Die Ergebnisse
die Erfolg versprechenden Erkenntnisse aus dem Tier-
dieser Studien sind auch für die Patienten von grosser
versuch, welche die antitumorale Wirkung begründen,
Bedeutung.
auf den Menschen übertragen werden können. Diese
hoch spezifischen Therapien eignen sich meist nur für
einen Teil der Patienten, da nicht bei allen das betreffende Zielprotein auf den Tumorzellen exprimiert wird. Wenn
es gelingt, dieses auszuschalten, bedeutet das allerdings
noch nicht unbedingt, dass auch eine antitumorale Wirkung erreicht wird. Nur wenn der im Tier beobachtete
und für die Krebszelle schädliche Mechanismus auch
beim Menschen induziert wird, ist das Ziel erreicht.
Die bedeutendsten Fortschritte in diesem Bereich wurden
mit folgenden Therapien erzielt:
– Behandlung von Brustkrebs mit Trastuzumab, einem
82
monoklonalen Antikörper gegen die Rezeptoren des
Wachstumsfaktors HER-2
– Behandlung
von
Non-Hodgkin-Lymphomen
mit
Rituximab, einem monoklonalen Antikörper, der sich
mit dem CD20-Protein auf der Membran von BLymphozyten verbindet
– Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie mit
Gleevec, einem kleinen Molekül, das ein hyperaktives
Enzym (aktivierendes Protein) hemmt und die unreifen
Leukozyten stimuliert
– Behandlung von nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen
mit Gefitinib, einem kleinen Molekül, das ein bestimmtes für die Aktivität des Rezeptors für den epidermalen
Wachstumsfaktor unerlässliches Enzym hemmt
Die laufenden Forschungen sollen zeigen, welche molekularen Faktoren für das Ansprechen auf diese Behandlungen bestimmend sind, sie sollen die Mechanismen der
Resistenzentwicklung aufklären und jene Merkmale beim
Patienten identifizieren, die für ein Therapieansprechen prädiktiv sind. In solchen Studien («translational
research») werden die im Labor gewonnenen biologischen Grundlagenkenntnisse durch klinische, an Patienten gewonnene Erkenntnisse ergänzt. Die Studien können helfen, die Wirksamkeit biologischer Therapien zu
bestimmen. Derartige Therapien sind weniger toxisch,
weil sie gezielt auf den Tumor wirken.
Weitere Forschungsgebiete
Auch auf dem Gebiet der Radiotherapie wurden bereits
grosse Fortschritte erzielt. Es wurden neue Methoden
entwickelt (Konformationstherapien, Radiochirurgie bei
Hirntumoren), die für die lokale Kontrolle der Erkrankung
wirksamer sind als die Standardstrahlentherapie.
Schliesslich wird viel Forschung betrieben, um die kombinierte Radio-Chemotherapie, mit der eine effizientere
Wirkung als mit der alleinigen Strahlentherapie erzielt
werden soll, weiter zu optimieren. Diese Forschung stützt
sich auf neue Erkenntnisse über die Faktoren, die auf der
molekularen Ebene die Wirkung der Strahlen auf die Zelle
entscheidend beeinflussen. Sie zielt darauf ab, die lokale
Wirkung der Strahlentherapie so stark zu erhöhen, dass
sie mit derjenigen eines chirurgischen Eingriffes verglichen
werden kann; gleichzeitig soll aber auch eine systemische
Wirkung erreicht werden, die der bei grossen Tumoren
häufigen Metastasenbildung vorbeugen soll.
Die grössere Wirksamkeit der kombinierten Radio-Che−
motherapie wurde bei der Behandlung des Zervixkarzinoms (Gebärmutterhalskrebs) und der Behandlung von
Tumoren des Hals- und Gesichtsbereichs bereits nachgewiesen; beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom und
beim Ösophaguskarzinom (Speiseröhrenkrebs) sind die
Abklärungen noch im Gange.
83
Wie wird geforscht?
Klinische Studien werden nach den Forschungsphasen
unterschieden, in denen sich eine Substanz resp. ein
Medikament befindet. Jede neue Phase baut auf der
vorangehenden Phase und deren Erfahrungen auf. Die
Auswahlkriterien für Patientinnen und Patienten in bestimmten Phasen hängen von unterschiedlichen Faktoren ab, u.a. vom Allgemeinzustand der Patienten, vom
Stadium der Krankheit, von der vorangegangenen
Behandlung usw.
Ziel der Phase-I-Studien ist die Ermittlung der Toxizität
bzw. der Verträglichkeit einer neuen Substanz beim Menschen und eines therapeutisch sinnvollen Dosierungsschemas. In dieser Phase lautet die zentrale Frage: Welches ist die beste Art und welches ist die beste Dosis, um
die neue Behandlung so sicher wie möglich zu gestalten?
Anders als z.B. bei Herz-Kreislauf-Krankheiten werden
Krebsmedikamente aufgrund ihrer nicht unerheblichen
Nebenwirkungen nicht bei gesunden Personen untersucht, sondern ausschliesslich an jenen Tumorpatienten,
für die keine bewährten Therapien mehr zur Verfügung
stehen, bei denen aber eine wenn auch geringe Chance
des Ansprechens auf das zu prüfende Medikament besteht.
In Phase-II-Studien wird die Wirkung der neuen Behandlung auf die verschiedenen Arten von Krebserkrankungen
erforscht. Es gilt dabei herauszufinden, bei welchen
Krankheitsbildern die Substanz wirksam und welche
Form der Anwendung besonders günstig ist.
Eine Behandlung, die sich in Phase II als wirksam erwiesen hat, wird in einer Phase-III-Studie mit den herkömmlichen Methoden – so genannte Standardtherapien
– verglichen, um herauszufinden, ob sie Vorteile hat
(z.B. besseres Ansprechen des Tumors oder geringere
Nebenwirkungen), d.h. es wird ermittelt, ob das neue
Verfahren den bewährten Therapien überlegen oder
zumindest bei einfacherer Anwendung oder besserer
Verträglichkeit gleichwertig ist. Meist erfolgt dieser Ver-
84
gleich «randomisiert», d.h., nach Zufallskriterien werden
Die Information der Patienten und Patientinnen
Patienten mit vergleichbaren Merkmalen und vergleich-
Es ist wichtig, die Informationen über Ziel und Umfang
baren Krankheitssituationen zwei Gruppen zugeteilt,
der Studien auch an die Patienten weiterzugeben. In der
von denen die eine die neue Therapie erhält, die andere
Praxis muss für die Gewährleistung einer korrekten Infor-
die bereits etablierte.
mation des Patienten im Rahmen der ambulanten
Um verwertbare Ergebnisse zu erhalten, müssen in solche
Betreuung sowie für die Zusammenarbeit mit den Kolle-
Phase-III-Studien ausreichend viele Patienten aufge-
ginnen und Kollegen – vor allem auf der Ebene des
nommen werden, in der Regel sind das mehrere hun-
Pflegepersonals – genügend Zeit eingeplant werden.
dert. Auch werden Phase-III-Studien üblicherweise an
Auch dem psychologischen Aspekt der Information muss
mehreren Kliniken gleichzeitig durchgeführt (so genann-
Beachtung geschenkt werden.
te multizentrische Studien). Die Erfahrung hat gezeigt,
Bei den klinischen Studien sind es in aller Regel die For-
dass die so gewonnenen Ergebnisse verlässlicher sind,
scherinnen und Forscher, die dem Patienten, meist im
als wenn alle Studienteilnehmerinnen und -teilnehmer an
Beisein seiner Angehörigen, die Teilnahme an einer Studie
einer einzigen Klinik behandelt werden.
vorschlagen. Sie informieren über die Therapie und die
Kontrolluntersuchungen, die während und nach der Be-
Phase-IV-Studien (nach der Registrierung) werden in der
handlung durchgeführt werden müssen. Dem Patienten
Regel von Pharmaunternehmen mit Medikamenten
wird auch eine von der kantonalen Ethikkommission
durchgeführt, deren Indikationen für bestimmte Tumor-
genehmigte Einverständniserklärung (informed consent)
arten bereits genehmigt sind.
übergeben, welche die Informationen zur Behandlung,
zur Art der Studie und zu den Rechten der teilnehmen-
Als ethische Grundlage für die klinische Forschung die-
den Patienten zusammenfasst. Das Dokument muss vom
nen die Allgemeine Erklärung der Menschenrechte
Patienten unterschrieben werden und dient als Beleg
(www.unhchr.ch/udhr/lang/ger.htm) und die Richtlinien
dafür, dass er gebührend informiert wurde und freiwillig
der Schweizerischen Akademie der Medizinischen Wis-
an der Studie teilnimmt.
senschaften (SAMW, www.samw.ch). Weiter müssen
klinische Studien nach den international festgelegten
Vorschriften der «Guten Praxis der Klinischen Versuche»
durchgeführt werden. Jede Studie unterliegt der Genehmigung und der Kontrolle durch die zuständige Ethikkommission sowie der Überprüfung und Überwachung
durch das Schweizerische Heilmittelinstitut «Swissmedic»
(www.swissmedic.ch).
PD Dr. Cristiana Sessa
Vice-primario di Oncologia
Istituto Oncologico della Svizzera
Italiana (IOSI)
Ospedale San Giovanni
6500 Bellinzona
Telefon +41 (0) 91 811 90 39
Telefax +41 (0) 91 811 90 44
E-Mail [email protected]
Was ist klinische Forschung und was ist eine klinische Studie?
Die Medizin gewinnt ihre Erkenntnisse unter anderem durch Untersuchungen am
Patienten / an der Patientin (klinische Forschung). Die angewandte klinische Forschung unterscheidet sich von der Grundlagenforschung, d.h. der Forschung
im Labor und am Modell, durch ihren direkten Bezug zum Menschen. Man spricht
deshalb auch von patientenorientierter klinischer Forschung. Der Wille, die Betreuung und die Behandlung von Krebspatienten zu verbessern und den betroffenen Menschen zu helfen, steht dabei an erster Stelle.
Gebiete der patientenorientierten klinischen Krebsforschung sind Prävention, Früherkennung und Diagnose der Krankheit, deren Überwachung und Behandlung
sowie psychologische Aspekte der Krankheitsbewältigung und Möglichkeiten der
Verbesserung der Lebensqualität (einschliesslich Schmerzkontrolle, Verminderung
von Nebenwirkungen und Rehabilitation nach einer Krebserkrankung).
Viele Studien untersuchen die Wirkung neuer Behandlungen. Diese beinhalten oftmals chirurgische, radiotherapeutische (Bestrahlung) und medikamentöse Eingriffe.
Einzeln oder kombiniert eingesetzt, ermöglichen diese Therapien eine erfolgreiche
Behandlung vieler Patientinnen oder Patienten oder verlängern ihr Leben bzw.
verbessern ihre Lebensqualität.
Ein neues Feld der Krebsforschung stellt die Biotechnologie dar. Mit ihren Erkenntnissen wird es möglich werden, genetische Defekte in den Krebszellen zu korrigieren
oder die körpereigene Immunabwehr gegen bösartige Zellen zu stimulieren.
85
Das Schweizerische Institut
für Angewandte Krebsforschung (SIAK)
86
Das SIAK widmet sich der unabhängigen klinischen und
Bei der Krebsbehandlung von Kindern wurden enorme
epidemiologischen Krebsforschung. Die Forscher des
Fortschritte erzielt, die Heilungschance stieg von nur weni-
SIAK – Ärzte, Pflegende und Angehörige anderer Berufs-
gen Prozent in den fünfziger Jahren auf gegenwärtig
gruppen – arbeiten in Spitälern und Arztpraxen im gan-
über 75%. Dieser Durchbruch gelang vor allem deshalb,
zen Land. Diese dezentrale Struktur mit einem Koordi-
weil die erkrankten Kinder zunehmend im Rahmen von
nationszentrum in Bern ermöglicht Krebspatienten in
klinischen Studien behandelt wurden. Heute werden in
allen Landesregionen den Zugang zu den Forschungs-
der Schweiz etwa 65 % aller krebskranken Kinder durch
projekten. Das SIAK arbeitet unter einer Leistungsver-
die Spezialisten der Schweizerischen Pädiatrischen On-
einbarung mit dem Bund.
kologiegruppe (SPOG) in einer internationalen klinischen
Studie behandelt. Da Krebs und die zum Teil belastenden
Die Forschungsschwerpunkte des SIAK sind:
Therapien bei den Überlebenden zu unerwünschten Spät-
1. Klinische Forschung bei Erwachsenen und Kindern
folgen führen können, liegen Forschungsschwerpunkte
mit Krebsleiden
der nächsten Jahre bei der Entwicklung von risikoange-
Das bedeutet Forschung für und mit Patienten. Die Pa-
passten Behandlungen und Strategien zur Vermeidung
tienten werden im Rahmen von klinischen Studien be-
von Spätfolgen.
handelt, welche bestimmte Behandlungsmethoden
wissenschaftlich überprüfen. Auf diese Weise werden
2. Translational Research
etablierte Therapien verbessert und neue Methoden auf
Die Umsetzung von im Labor gewonnenen biologischen
ihre Wirksamkeit untersucht.
Erkenntnissen in Behandlungsstrategien für die Patienten
Die Forschungsprojekte für erwachsene Patienten wer-
ist ein wichtiger Bestandteil der heutigen Krebsforschung.
den durch die Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische
Die SAKK und die SPOG untersuchen deshalb auch
Krebsforschung (SAKK) geleitet. Die Verbesserung der
Tumorgewebe auf spezielle Eigenschaften und Verände-
Behandlung bei häufig vorkommenden Tumorarten
rungen. Die tumorbiologischen Erkenntnisse dienen z.B.
(Leukämie, Brust-, Gastrointestinal-, Lungen- und
dazu herauszufinden, welcher Patient auf welche Thera-
Lymphdrüsenkrebs) ist eines der Hauptziele. Dabei ist die
pie anspricht. Das Netzwerk «Laboratory Based Cancer
Lebensqualität der Betroffenen ein wichtiges Kriterium.
Research» hilft dabei, Kontakte zwischen Forschern im
Labor und in der Klinik zu verbessern.
3. Epidemiologische Krebsforschung
Die Vereinigung Schweizerischer Krebsregister (VSKR)
erhebt die Daten zu Häufigkeit und Sterblichkeit der
verschiedenen Krebserkrankungen in neun kantonalen
Prof. Dr. Monica Castiglione, Direktorin
Regula Studer, wissenschaftliche Mitarbeiterin
Schweizerisches Institut für Angewandte
Krebsforschung (SIAK)
Effingerstrasse 40
3008 Bern
Telefon +41 (0) 31 389 91 91
Telefax +41 (0) 31 389 92 00
E-Mail [email protected]
E-Mail [email protected]
Website www.siak.ch
Registern. Diese Daten sind eine unerlässliche Basis zur
Beobachtung von Veränderungen im Laufe der Zeit, zur
Feststellung regionaler Unterschiede sowie zur Analyse
der Wirksamkeit von Präventions- und Behandlungsmassnahmen.
4. Ergebnisforschung
Dies ist eine neuere Forschungsrichtung, welche Behandlungsergebnisse, Überleben und Heilung mit Spätfolgen, Kosten und Lebensqualität verknüpft. Die Ergebnisforschung erarbeitet Grundlagen für gesundheitspolitische Entscheide. Das Netzwerk «Outcome Research»
verfolgt diese Ziele in Zusammenarbeit mit allen SIAKMitgliedern.
5. Forschung über Beratung und Prävention bei
Krebsprädisposition
Diverse Krebskrankheiten entstehen aufgrund einer genetischen Veränderung, und es liegt nahe, diese mittels
heute möglicher «Gentests» zu bestimmen. Aber was
bedeutet die Feststellung einer Veränderung für den
Patienten? Kann mit geeigneten Massnahmen das Auftreten der Krankheit verhindert werden? Oder kann die
Krankheit durch regelmässige Kontrollen zumindest in
einem frühen, heilbaren Stadium entdeckt werden? Diese
Fragen werden im Netzwerk «Cancer Predisposition
Testing and Counseling» untersucht.
Umsetzung der Forschungsergebnisse
Die angewandte Krebsforschung des SIAK trägt dazu
bei, dass die Patienten in der Schweiz unmittelbar von
den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen profitieren können. Die Forschungsresultate werden in Fachzeitschriften publiziert, an internationalen Kongressen
vorgestellt und mit Krebsforschern aus anderen Ländern
diskutiert. Durch diesen internationalen Austausch werden Behandlungsstandards laufend verbessert.
Mitgliedsorganisationen und Netzwerke des SIAK sind:
–
–
–
–
–
–
Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK)
Schweizerische Pädiatrische Onkologiegruppe (SPOG)
Vereinigung Schweizerischer Krebsregister (VSKR)
Netzwerk «Outcome Research»
Netzwerk «Laboratory Based Cancer Research»
Netzwerk «Cancer Predisposition Testing and Counseling»
87
Klinische Forschung
Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte
Von OCS, KFS und KLS geförderte Forschungsprojekte mit Beginn nach dem 1. Januar 2001 und Abschluss vor dem 30. Juni 2004
Aebi Stefan | KLS 00986-02-2000 | CHF 224 700.–
Universitätsspital Bern, Klinik und Poliklinik für Medizinische Onkologie, Bern
Retinoids and cytotoxic drugs in ovarian cancer
Aubert John-David | KFS 01070-09-2000 | CHF 188 800.–
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Département de Médecine, Lausanne
Endothelin expression and function in lung cancer
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Ballmer-Hofer Kurt | KLS 01220-02-2002 | CHF 48 100.–
Paul-Scherrer-Institut, Villigen
Development of vascular endothelial growth factor receptor-specific peptide mimetics
Bischof Delaloye Angelika | KFS 00991-02-2000 | CHF 82 900.–
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Service de Médecine Nucléaire, Lausanne
Preclinical evaluation of new strategies aiming to improve efficacy of radioimmunotherapy with chimeric
anti-CD20 antibody in non Hodgkin B cell lymphoma
Bosman Fred | KFS 01078-09-2000 | CHF 140 000.–
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne
Molecular basis for neoplastic progression in Barrett’s esophagus
Bubendorf Lukas | KLS 01114-02-2001 | CHF 187 412.–
Universitätsspital Basel, Institut für Pathologie, Basel
Identification of DNA amplification target genes at chromosome 10q22 in prostate cancer
Castiglione Monica | OCS 01187-09-2001 | CHF 29 900.–
International Breast Cancer Study Group (IBCSG), Bern
Predictive and prognostic value of molecular markers (HER-2/neu, ER/PgR) in primary operable node
negative breast cancer patients treated with either adjuvant endocrine therapy alone, chemotherapy
alone or sequential chemoendocrine therapy
De Gottardi Andrea | OCS 01164-09-2001 | CHF 56 900.–
Hôpital Cantonal Universitaire de Genéve HCUGE, Service de gastroentérologie et d’hépatologie, Genève
The bile acid nuclear receptor FXR and the bile acid binding protein IBABP are differently expressed
in colon cancer
De Tribolet Nicolas | OCS 01123-02-2001 | CHF 152 700.–
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Service de Neurochirurgie, Lausanne
Molecular mechanisms and predictive factors in malignant progression of brain tumors
Gratwohl Alois | KLS 00621-02-1998 | CHF 1500 000.–
Kantonsspital Basel, Departement Innere Medizin I, Abteilung Hämatologie, Basel
Aufbau der Schweizerischen Nabelschnurblutbank. Finanzierung der HLA-Typisierung von
Nabelschnurblut
Groettrup Marcus | KLS 01099-02-2001 | CHF 228 400.–
Universität Konstanz, Lehrstuhl Immunologie, D-Konstanz
Tumor vaccination of prostate carcinoma employing dendritic cells and a PSCA/PLGA vaccine
Heim Markus H. | OCS 01170-09-2001 | CHF 104 900.–
Universitätsspital Basel, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Basel
Prevention of hepatitis c virus associated hepatocellular carcinoma by interferon treatment of chronic
hepatitis c: The role of virus-induced interferon resistance
Komminoth Paul | KFS 00997-02-2000 | CHF 1663 600.–
Kantonsspital Baden, Institut für Pathologie, Baden
Genomic alterations associated with prognosis in endocrine pancreatic tumors. Further characterization
of relevant chromosomal regions and identification of corresponding clones using matrix CGH and
expression profiling
Mach Jean-Pierre | OCS 01083-09-2000 | CHF 164 300.–
Université de Lausanne, Institut de Biochimie, Epalinges
Tumor targeting of antigenic MHC peptide complexes conjugated to anti-tumor antibody fragments
for induction of specific tumor cell lysis by T lymphocytes
Moch Holger | KFS 01090-09-2000 | CHF 102 600.–
Universitätsspital Zürich, Institut für Klinische Pathologie, Zürich
Molecular profiling of ovarian carcinoma
Plaschkes Jack | KLS 01119-02-2001 | CHF 60 000.–
Inselspital Bern, Chirurgische Kinderklinik, Bern
A two part randomised study (SIOPEL 3) for the treatment of liver tumours in children (Hepatoblastoma
HB and Hepatocellular Carcinoma HCC) based on risk characteristics identified in the first generation
study (SIOPEL 1)
Plasilova Martina | KLS 01229-02-2002 | CHF 95 700.–
Universität Basel, Abteilung Medizinische Genetik, Basel
Characterisation of APC mutation-negative FAP patients and identification of the underlying genetic
cause(s)
Pruschy Martin | OCS 01173-09-2001 | CHF 191400.–
Universitätsspital Zürich, Klinik für Radio-Onkologie, Zürich
Inhibition of angiogenesis in combination with ionizing radiation: Influence of the microenvironment
and treatment sequence
Sauter Guido | OCS 01202-09-2001 | CHF 121300.–
Kantonsspital Basel, Institut für Pathologie, Basel
Tissue microarray based tumor banking for rapid identification of patients who can benefit from
new cancer treatments
Schäfer Beat W. | OCS 01189-09-2001 | CHF 167 000.–
Universitäts-Kinderklinik, Abteilung für Onkologie, Zürich
Gene expression profiling of pediatric sarcomas
Stahel Rolf A. | KFS 01063-09-2000 | CHF 114 800.–
Universitätsspital Zürich, Klinik und Poliklinik für Onkologie, Zürich
Validation of survivin as a therapeutic target in pediatric and adult solid tumors – sensitisation to
chemotherapy and death receptor signaling
Zucca Emanuele | OCS 01073-09-2000 | CHF 300 000.–
Spital San Giovanni, Onkologisches Institut der italienischen Schweiz (IOSI), Bellinzona
A phase II study of chop, with intrathecal chemotherapy followed by radiotherapy in patients with
primary testicular non-hodgin’s lymphoma: a prospective study of IELSG
Zucca Emanuele | OCS 01175-09-2001 | CHF 50 000.–
Spital San Giovanni, Onkologisches Institut der italienischen Schweiz (IOSI), Bellinzona
RT-PCR detection of the t(11;18) translocation as a predictor of outcome in extranodal marginal
zone lymphoma of MALT type
Klinische Forschung
Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte
Texte in Originalsprache
Aebi Stefan | Retinoide und Zytostatika beim Eierstockkrebs (KLS 00986-02-2000)
Retinoids and cytotoxic drugs in ovarian cancer
Retinoide sind Verwandte der Retinsäure, die ihrerseits aus
Vitamin A gebildet wird. Diese Hormone steuern wichtige
Prozesse bei der Entwicklung und Erhaltung der Struktur des
Organismus. Retinoide spielen eine Rolle bei der Vorbeugung
gewisser Tumoren und bei der Behandlung einer Form der
akuten Leukämie. Neuere Retinoide sind wirksam gegen
Lymphome der Haut und werden erprobt bei der Behandlung
anderer Tumorleiden. Retinoide verstärken die Wirkung von
Chemotherapeutika in verschiedenen Zellkulturmodellen,
darunter auch gegen Zellen, die von Eierstockkrebs abstammen. Als Hormone sind Retinoide auf entsprechende Empfänger in den Zellen angewiesen; es gibt verschiedene dieser so
genannten Retinoid-Rezeptoren. Sie sollen in Gewebeproben
von Eierstockkrebs nachgewiesen, gemessen und typisiert
werden. Das Vorhandensein dieser Rezeptoren soll auf Zusammenhänge mit dem klinischen Erscheinungsbild der
Tumoren und mit deren Prognose untersucht werden. Im
Weiteren sollen in Zellkulturen Mechanismen untersucht werden, die zur sensibilisierenden Wirkung der Retinoide gegenüber Chemotherapeutika beitragen.
Projektverantwortlicher:
PD Dr. med. Stefan Aebi
Klinik und Poliklinik für Medizinische Onkologie
Universitätsspital Bern
3010 Bern
Telefon +41 (0) 31 632 41 14
Telefax +41 (0) 31 382 12 37
E-Mail [email protected]
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Aubert John-David | Rôle de l’endothéline dans le cancer
du poumon (KFS 01070-09-2000)
Endothelin expression and function in lung cancer
La formation et le développement d’une tumeur implique de
multiples étapes lors desquelles la cellule maligne acquiert des
caractéristiques anormales telles que: réplication illimitée, autosuffisance en signaux de croissance, résistance à l’apoptose,
faculté de stimuler l’angiogenèse et de développer des métastases. Le stroma péritumoral, constitué essentiellement de
fibroblastes, joue aussi un rôle dans la croissance tumorale via
toute une série de signaux échangés avec la tumeur.
L’endothéline-1 (ET-1) est une molécule de 21 acides aminés,
initialement décrite dans l’endothélium vasculaire où elle joue
90
A ce stade, nous pouvons conclure que le peptide ET-1 est abondamment exprimé par les cellules tumorales pulmonaires et que
l’inhibition des récepteurs à l’endothéline sur les fibroblastes
péritumoraux pourrait avoir une action pro-apoptotique.
Les antagonistes de l’ET-1 sont administrés chez l’homme
pour le traitement de l’hypertension pulmonaire. Il est certainement prématuré d’affirmer un rôle thérapeutique de ces
antagonistes dans le cancer pulmonaire comme dans tout
autre cancer. Toutefois les données de notre groupe sur le
cancer du poumon, du côlon ou du glioblastome et celles
d’autres chercheurs sur le cancer de l’ovaire et de la prostate
sont les prémisses d’un potentiel de ce type de substances
comme traitement adjuvant de certaines néoplasies.
Responsable de l’étude
Dr John-David Aubert
Service de pneumologie
Département de Médecine
BH-07 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
1011 Lausanne
Tél. +41 (0) 21 314 13 80
Fax +41 (0) 21 314 13 84
E-mail [email protected]
Ballmer-Hofer Kurt | Tumortargeting mit zellspezifischen
antikörper-modifizierten zytotoxischen Liposomen
(KLS 01220-02-2002)
Development of vascular endothelial growth factor receptorspecific peptide mimetics
un rôle vasorégulateur important. Très vite, il est apparu que
l’ET-1 était exprimée dans de nombreux tissus, notamment
dans le poumon, et manifestait d’autres propriétés que la
seule vasoconstriction. Récemment il a été montré qu’ET-1
possédait des propriétés de mitogenèse et de résistance à
l’apoptose tant dans des tissus normaux que tumoraux. Notre
hypothèse de travail est que l’ET-1 est exprimée par les cellules tumorales pulmonaires et que cette expression confère à
la tumeur un avantage de croissance, soit par effet direct soit
par l’intermédiaire du stroma péritumoral.
Nous avons étudié ces aspects sur des lignées tumorales
humaines et sur des cultures primaires obtenues après résection de tumeurs pulmonaires, ainsi que de fibroblastes pulmonaires prélevés à distance de la tumeur.
Dans les cellules tumorales nous avons identifié une expression constitutive d’ET-1 ainsi que de l’ET-1 converting enzyme
(ECE-1). L’ECE-1 est une enzyme-clé dans le métabolisme
d’ET-1 qui permet la transformation du précurseur inactif en
une molécule d’ET-1 active. Le récepteur de type A (ETA) à
l’endothéline est détecté sous forme de son ARN messager
dans toutes les cellules tumorales alors que le type B (ETB) ne
l’est qu’exceptionnellement. Dans les fibroblastes pulmonaires, toutes les molécules du système endothéline sont détectées (ET-1, ECE-1, et les 2 types de récepteurs ETA et ETB ).
Les analyses fonctionnelles nous révèlent qu’en bloquant
l’action d’ET-1 avec un antagoniste des récepteurs ETA et ETB
(Bosentan), les fibroblastes pulmonaires entrent fréquemment
en apoptose. Cet effet n’a pas été observé sur les cellules
tumorales pulmonaires.
Eine gezielte Einwirkung auf das Tumorgewebe, ohne Schaden
am normalen Gewebe anzurichten, ist das vorrangige Ziel
jeder Tumorbehandlung. Tumorgewebe unterscheidet sich in
vielen Eigenschaften von Gewebe in normalen, gesunden
Organen. Für die Entwicklung von Reagentien, die speziell
Tumorzellen und das umgebende Tumorgewebe erkennen
können, sind die subtilen Unterschiede zwischen normalem
und entartetem Gewebe entscheidend. Beim Wachstum von
Tumoren spielt die Bildung neuer Blutgefässe eine wichtige
Rolle, denn im Allgemeinen erreichen nur gut durchblutete
Tumoren eine klinisch relevante Grösse. Therapien, mit deren
Hilfe die Tumorvaskulatur angegriffen und zerstört werden
kann, sind deshalb eine viel versprechende Methode der
Tumorbekämpfung. Eine Vielzahl von Molekülen, die auf der
Tumorvaskulatur exprimiert werden, bietet sich als Ziel für
eine solche Therapie an.
Wir entwickeln Peptide und rekombinante Antikörper, mit
denen Tumoren gezielt angegriffen werden können. Dabei
setzen wir Antikörper ein, die (1) die spezielle extrazelluläre
Matrix gewisser Tumoren, (2) spezifische Marker auf der
Tumorvaskulatur oder (3) tumorzellspezifische Marker erkennen.
Als Trägervehikel verwenden wir Liposomen, die aus einer
Lipid-Doppelschicht bestehen und eine wässrige Phase
umhüllen. Durch Modifikation mit speziellen Molekülen wie
z.B. Antikörpern oder Peptiden können Liposomen ein Ziel im
lebenden Organismus ansteuern. Liposomen werden mit Radionukliden oder zytotoxischen Substanzen beladen und können dann als Vehikel für therapeutische oder diagnostische
Zwecke eingesetzt werden.
Eine Serie von Antikörperfragmenten, so genannte «single
chain Fv»-Fragmente (scFv), die in einem Screen einer Phagenbibliothek isoliert wurden, ist für unser Projekt als Targeting-Moleküle bereitgestellt worden. Dabei wurden speziell
Antikörper isoliert, die endothelzell-spezifische Rezeptormoleküle wie VEGF-Rezeptor 2 oder den Tumorendothelmarker 1 erkennen.
Die Produktion dieser scFv in einem Hefeexpressionssystem
wurde etabliert, und die Methoden zur Kopplung dieser Antikörper an Liposomen wurden optimiert. Schliesslich wurden
auch die Methoden zur Beladung der Liposomen mit zytotoxischen Reagentien oder Radionukliden etabliert. So können
nun modifizierte Liposomen in grösseren Mengen für Tierversuche hergestellt werden.
In Versuchen an Mäusen wurde die Verteilung solcher Liposomen in den verschiedenen Organen untersucht und deren
Wirksamkeit in der Behandlung von Tumoren bestimmt. Eine
wichtige Rolle bei der Verteilung im Organismus spielt die
Anzahl der Antikörper, die pro Liposom gebunden sind. Um
die Anreicherung im Tumorgewebe zu optimieren, wurde die
Anzahl scFv pro Liposom optimiert.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Kurt Ballmer-Hofer
Paul-Scherrer-Institut (PSI)
Gebäude OFLD 002
5232 Villigen
Telefon +41 (0) 56 310 41 65
Telefax +41 (0) 56 310 52 88
E-Mail [email protected]
Bischof Delaloye Angelika | Nouvelles stratégies pour
augmenter l’efficacité de la radioimmunothérapie des
lymphomes B non-Hodgkiniens avec des anticorps chimériques anti-CD20 (KFS 00991-02-2000)
Preclinical evaluation of new strategies aiming to improve
efficacy of radioimmunotherapy with chimeric anti-CD20
antibody in non Hodgkin B cell lymphoma
La radioimmunothérapie (RIT) utilisant des anticorps murins
anti-CD20 s’est avérée efficace pour le traitement de lymphomes non-Hodgkiniens à cellules B dans différentes études.
Notre service a participé à certaines de ces études et a été
sélectionné pour piloter l’une d’entre elles.
Le projet de recherche vise une amélioration de l’efficacité
antitumorale de la RIT basée sur l’introduction de fragments
d’anticorps, de nouveaux radiomarquages, de traitements
répétés et de la combinaison avec d’autres agents thérapeutiques.
La RIT étant un traitement qui combine d’emblée les anticorps non radioactifs avec des anticorps radioactifs, nous
avons d’abord cherché à comprendre la différence de réponse
observée entre différents patients après le traitement par
anticorps non radioactifs. Utilisant différentes lignées de lymphomes humains, nos essais in vitro en culture cellulaire ont
montré une réponse ou l’absence de réponse selon la lignée.
Cette différence de réponse se retrouvait par la suite également in vivo chez l’animal auquel ces tumeurs avaient été
greffées. Des études de liaison d’anticorps ont montré que la
différence de réponse était indépendante du nombre de récepteurs reconnus à la surface cellulaire et de la force de liaison
de l’anticorps. Nous sommes en train d’étudier d’autres paramètres qui pourraient expliquer la différence de réponse entre
ces cellules humaines de même type tumoral. Des fragments
d’anticorps ont été préparés montrant après radiomarquage
de bonnes qualités in vitro, mais leur utilisation in vivo chez
l’animal a démontré que ces fragments étaient instables et de
ce fait inutilisables dans une RIT.
Une étude clinique originale qui introduit un traitement par
RIT répétée basée sur l’utilisation d’anticorps chimériques a
été ouverte récemment. Cette étude bénéficie des résultats
d’une étude préparatoire chez des patients atteints d’un lymphome qui a démontré la faisabilité d’une RIT répétée (manuscrit soumis). D’autres recherches de laboratoire conduites
simultanément nous ont permis d’optimiser pour cette RIT les
paramètres de radiomarquage de l’anticorps chimérique antiCD20 afin de préserver au mieux sa capacité de liaison tumorale (étude sous presse).
Nous pouvons donc conclure qu’un premier résultat concret a
été atteint permettant de proposer aux patients atteints de
lymphomes B non-Hodgkiniens une radioimmunothérapie
répétée optimisée. Des études in vitro et in vivo continuent
pour mieux comprendre les phénomènes biologiques déterminant l’efficacité du traitement par anticorps non radioactifs.
Responsable de l’étude
Prof. Angelika Bischof Delaloye
Service de Médecine Nucléaire
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
1011 Lausanne
Tél. +41 (0) 21 314 43 46/47
Fax +41 (0) 21 314 43 49
E-mail [email protected]
Bosman Fred | Comment l’adénocarcinome de l’œsophage se développe-t-il? (KFS 01078-0-2000)
Molecular basis for neoplastic progression in Barrett’s
esophagus
Le reflux, dans l’œsophage, de l’acide gastrique mène à une
réaction inflammatoire de l’œsophage. A la longue, la
muqueuse normale est remplacée par une muqueuse gastrique. Cette muqueuse se transforme en muqueuse intestinale
lorsque le reflux persiste, une pathologie connue sous le nom
d’endobrachyœsophage ou œsophage de Barrett. Cette
pathologie est devenue très fréquente et comporte un risque
30 fois plus élevé de développement d’un adénocarcinome de
l’œsophage.
Objectif de l’étude
L’étude essaie de répondre à la question: comment, sur le
plan de la génétique moléculaire, ce cancer se développe-t-il?
Elle cherche à contribuer à la détection précoce des tumeurs,
avant qu’elles aient pu infiltrer la paroi de l’œsophage ou
atteindre les ganglions lymphatiques.
Dans ce but, une analyse de l’expression de certains gènes,
impliqués dans les carcinomes du tube digestif, a été entreprise et, en cas d’anomalies, une analyse approfondie du gène
a été entamée. Une surexpression du gène p53 a été trouvée
dans les stades précoces du développement d’un cancer (la
dysplasie de haut degré). En parallèle, ces lésions expriment
le β-caténine au niveau nucléaire, indication d’une anomalie
dans la voie de signalisation intracellulaire Wnt. De plus, l’expression du gène p16 est supprimée. L’analyse du gène p16 a
montré un déséquilibre allélique à cause d’une perte d’hétérozygotie, rarement des mutations du gène mais fréquemment une méthylation du promoteur du gène p16.
91
Résultats
Les résultats ont montré l’utilité de l’analyse de l’expression
des gènes p53, p16 et β-caténine dans le suivi par endoscopie et biopsie des lésions œsophagiennes dans les cas de
reflux. Ces analyses ont été incorporées dans les protocoles
de travail pour le suivi de ces patients.
92
Responsables de l’étude
Prof. Fred Bosman
Institut Universitaire de Pathologie
Laboratoire de pathologie moléculaire
CHUV
1011 Lausanne
Fax +41 (0) 21 314 72 05
E-mail [email protected]
Bubendorf Lukas | Nachweis von Zielgenen der DNSAmplifikation auf Chromosom 10q22 beim Prostatakarzinom (KLS 01114-02-2001)
Identification of DNA amplification target genes at chromosome 10q22 in prostate cancer
Studienziel
Das Prostatakarzinom ist der häufigste maligne Tumor beim
Mann und nach dem Bronchuskarzinom die zweithäufigste
Krebstodesursache. Obwohl fortgeschrittene Prostatakarzinome initial meist gut auf eine Therapie mit Hormonentzug
ansprechen, kommt es nach Monaten bis wenigen Jahren unweigerlich zu einem Fortschreiten der Krankheit. Es gibt bis
heute keine wirksame Behandlung gegen solche hormonrefraktären Prostatakarzinome. Über die molekularen Grundlagen für das hormonunabhängige Wachstumsverhalten ist
wenig bekannt. Die DNS-Amplifikation auf dem chromosomalen Abschnitt 10q22 kommt in 10–15% der fortgeschrittenen
Prostatakarzinome und in der hormonunabhängigen Zelllinie
PC-3 vor. Dieser Chromosomenabschnitt könnte Gene enthalten, die für hormonunabhängiges Tumorwachstum kritisch
sind.
Ziel dieses Projektes war die Identifikation und Charakterisierung solcher Schlüsselgene auf 10q22. Es sollte auch geprüft
werden, ob diese amplifizierten Gene als Basis für neue
Therapieansätze in Frage kommen.
Methode und Vorgehen
Mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und Light
Cycler PCR wurden in den Prostatazelllinien PC-3, LNCaP
und BPH-1 ausgewählte Gene auf 10q22 hinsichtlich
Amplifikation und Expression untersucht. In funktionellen
Untersuchungen zur Bedeutung des ausgewählten Kandidatengens wurde der Effekt eines spezifischen Blockers auf
das Wachstum der Zelllinien in vitro untersucht und die siRNAMethode zur Blockade der genspezifischen mRNA etabliert.
Diese Methoden wurden durch elektrophysiologische «patchclamp»-Experimente ergänzt. Die Häufigkeit der Gen-Amplifikation wurde mittels FISH an einem Gewebechip mit Gewebeproben von > 400 Prostatakarzinomen analysiert.
Resultate
Beim Kalium-Kanal KCNMA1 fand sich unter den analysierten
Genen die deutlichste Assoziation zwischen Gen-Amplifikation
und Überexpression, und er wurde deshalb als Kandidatengen für weitere funktionelle Untersuchungen ausgewählt.
FISH am Gewebechip zeigte in 13,5% der fortgeschrittenen
Prostatakarzinome eine KCNMA1-Amplifikation, nicht aber in
frühen Tumorstadien. Der KCNMA1-Blocker Iberiotoxin führte bei der KCNMA1-amplifizierten Zelllinie PC-3, nicht aber
bei den nicht-amplifizierten Zelllinien LNCaP und BPH-1 zu
einer signifikanten Wachstumshemmung. Auch nach spezifischer Hemmung der mRNA-Expression mittels siRNA kam es
zu einer markanten Verringerung des Zellwachstums von PC-3.
Die erhöhte Aktivität von KCNMA1 in PC-3 und deren deutliche Beeinflussbarkeit durch Kanalblockade in PC-3 liess sich
auch in elektrophysiologischen Experimenten bestätigen.
Nutzen für Patienten
Eine erhöhte Aktivität des Kaliumkanals KCNMA1 scheint eine
wesentliche Rolle für das Wachstum fortgeschrittener Prostatakarzinome zu spielen und lässt sich in vitro medikamentös
beeinflussen. Es ist daher möglich, dass Patienten mit hormonrefraktären Prostatakarzinomen beim Nachweis einer
KCNMA1-Amplifikation künftig von einer Therapie mit spezifischen Kanalblockern profitieren könnten.
Projektverantwortlicher:
PD Dr. med. Lukas Bubendorf
Institut für Pathologie
Universitätsspital Basel
Schönbeinstrasse 40
4003 Basel
Telefon +41 (0) 61 265 28 51
Telefax +41 (0) 61 265 31 94
E-Mail [email protected]
Castiglione Monica | Prädiktiver und prognostischer Wert
von biomolekularen Markern bei Patientinnen mit primärem operablem Brustkrebs ohne axillären Lymphknotenbefall (OCS 01187-09-2001)
Predictive and prognostic value of molecular markers
(HER-2/neu, ER/PgR) in primary operable node negative
breast cancer patients treated with either adjuvant endocrine
therapy alone, chemotherapy alone or sequential chemoendocrine therapy
Skizze der Studie
Gewebeproben von über 1200 Brustkrebstumoren werden auf
die molekularbiologischen Marker ER (Östrogenrezeptor),
PgR (Progesteronrezeptor) und Her-2/neu untersucht. Die
Gewebeproben stammen von spezifischen Patientinnenpopulationen, die gemäss zweier genau definierter Studienprotokolle behandelt wurden. Die Resultate werden mit
anderen prognostischen Faktoren (z.B. Tumorgrösse, Tumorstadium) korreliert.
Studienziel
Es soll geklärt werden, ob molekulare Marker wie HER-2/neu,
ER und PgR eine Vorhersage bezüglich Krankheitsverlauf und
Behandlungsergebnis bei bestimmten Patientinnen mit Brustkrebs zulassen.
Methode und Vorgehen
Im Rahmen von zwei grossen internationalen klinischen
Studien der «International Breast Cancer Study Group» wurden Frauen mit primärem operablem Brustkrebs ohne axillären
Lymphknotenbefall behandelt. Das Tumorgewebe der Studienteilnehmerinnen wurde mit deren Einwilligung für weitere
wissenschaftliche Untersuchungen gesammelt. Diese Gewebeproben werden bezüglich ihres Her-2/neu-Status und ihres
Hormonrezeptor-Status (ER/PgR) untersucht. Die Ergebnisse
werden pro Studie und nach Subpopulationen (Alter, Hormonrezeptor-Status, Behandlung) statistisch ausgewertet.
Resultate und (mögliche) Empfehlungen
Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei postmenopausalen Brustkrebspatientinnen ohne axillären Lymphknotenbefall
der ER/PgR-Status sowohl das Ansprechen auf Chemotherapie
und Tamoxifen als auch die Auswirkung der HER-2-Überexpression auf Tamoxifen-Resistenz beeinflusst. Die Untersuchungen sind allerdings noch nicht abgeschlossen, endgültige
Resultate stehen daher noch aus.
Nutzen für Patientinnen
Für die einzelne Brustkrebspatientin ist die Frage, ob prognostische Faktoren prädiktiven Wert haben und Therapieentscheidungen beeinflussen, von grosser Bedeutung. Bezüglich der untersuchten HER-2/neu-Überexpression und der
Hormonrezeptoren besteht insbesondere in der adjuvanten
Therapie des primären Brustkrebses noch Unklarheit, inwieweit sie für die Prognose und das Ansprechen auf die Behandlung relevant sind. Das Projekt der IBCSG wird neue
Erkenntnisse liefern.
Projektverantwortliche:
Prof. Dr. med. Monica Castiglione
International Breast Cancer Study Group (IBCSG)
IBCSG Coordinating Center
Effingerstrasse 40
3008 Bern
Telefon +41 (0) 31 389 91 91
Telefax +41 (0) 31 389 92 00
E-Mail [email protected]
De Gottardi Andrea | La présence de protéines sensibles
aux acides biliaires change dans le cancer du gros intestin
(OCS 01164-09-2001)
The bile acid nuclear receptor FXR and the bile acid binding
protein IBABP are differently expressed in colon cancer
Brève esquisse de l’étude
Plusieurs observations récentes chez l’homme ainsi que chez
l’animal suggèrent un lien entre la quantité d’acides biliaires
(provenant de la bile) dans l’intestin et la survenue de cancers,
par le biais de mécanismes encore à ce jour inconnus. L’identification à la fin des années 1990 de protéines capables de
reconnaître et fixer les acides biliaires a fait l’objet de nombreuses études sur leur rôle, notamment dans la régulation de
la prolifération cellulaire. Des médicaments capables d’activer
ou bloquer ces protéines (appelées récepteurs) sont actuellement en développement.
Objectifs de l’étude
Mettre en évidence et étudier le rôle des récepteurs aux acides biliaires dans l’intestin normal, dans les tumeurs bénignes
et dans le cancer colorectal précoce et avancé chez l’homme
et dans des cultures cellulaires reproduisant ce type de cancer
in vitro.
Méthode et procédé
Des échantillons de tissu colorectal ont été prélevés chez des
patients ayant donné leur consentement lors de la résection
chirurgicale de la tumeur. Par des méthodes d’amplification
de gènes spécifiques (PCR), l’expression des récepteurs a été
quantifiée dans le tissu tumoral par rapport au tissu sain. Par
analogie, la présence de ces récepteurs dans des cultures cellulaires a été caractérisée selon le type de lignée cellulaire,
correspondant à des cancers plus ou moins agressifs.
Résultats et recommandations
Nous avons montré que la présence de récepteurs aux acides
biliaires est très abondante dans le gros intestin sain. En
revanche, les tumeurs bénignes (adénomes) en expriment
5 fois moins et les tumeurs malignes (carcinomes) n’en possèdent que des traces. Par analogie, les cultures cellulaires de
cancer colorectal expriment ces récepteurs inversement par
rapport à leur taux de prolifération. Grâce à des méthodes de
transfection cellulaire, une des fonctions de ces récepteurs
dans l’intestin a pu être élucidée: il s’agit du contrôle sur une
protéine qui est responsable du stockage et du transport des
acides biliaires à l’intérieur de la cellule. Ces résultats font l’objet d’une publication dans une revue spécialisée (cf. annexe)
et ouvrent des perspectives intéressantes. Comme des médicaments agissant sur les récepteurs aux acides biliaires sont
dans une phase avancée de leur développement, leur action
sur les tumeurs rectocoliques en termes de prévention primaire et de potentiel curatif fera l’objet d’investigations plus
approfondies.
Responsable de l’étude
Dr. Andrea De Gottardi
Service de gastroentérologie et d’hépatologie
HCUGE
24, rue Micheli-du-Crest
1211 Genève
Tél. +41 (0) 22 372 92 55
Fax +41 (0) 22 372 93 66
E-mail [email protected]
Dr Jean-François Dufour
Institut für Klinische Pharmakologie
Murtenstrasse 35
3010 Bern
E-mail [email protected]
De Tribolet Nicolas | Mécanismes moléculaires et facteurs
prédictifs dans la progression des tumeurs cérébrales
(OCS 01123-02-2001)
Molecular mechanisms and predictive factors in malignant
progression of brain tumors
Les glioblastomes représentent les tumeurs primaires du cerveau les plus répandues et aussi les plus malignes avec une
survie moyenne d’une année. Les glioblastomes (WHO grade
IV) peuvent apparaître rapidement de novo sans aucun élément précurseur histologique ou clinique et ont été appelés
«glioblastomes primaires». Cette classification a été mise en
place pour les opposer aux «glioblastomes secondaires» qui
se développent plus lentement pendant des années à partir
d’une première lésion, astrocytomes de bas grade (WHO
Grade II) ou les astrocytomes anaplasiques (WHO Grade III).
En utilisant la nouvelle technique des puces d’ARNc, nous
avons établi des profils d’expression génétique de gliomes.
Nous avons ensuite comparé ces profils d’expression génétique afin de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la progression. En collaboration avec les cliniciens,
dans le cadre d’une étude clinique de phase III, ce projet
inclut la recherche des facteurs prédictifs pour la survie en
réponse au traitement, et la recherche d’informations sur les
«pathways» génétiques impliqués. Ceci dans le but d’identifier les «signatures moléculaires» de patients profitant du
traitement pour le développement d’une thérapie sur mesure
et de mettre en évidence des cibles potentielles pour des
approches thérapeutiques futures.
93
Dans une première analyse, les profils d’expression génétique
ont été utilisés pour regrouper les tumeurs à l’aide d’une
approche statistique non supervisée. Les premiers résultats
démontrent une séparation effective selon la biologie et l’histologie des tumeurs. Ces résultats confirment également certaines propriétés déjà connues des glioblastomes, telles que la
surexpression de l’EGFR observée dans 50 % des cas. La
surexpression d’EGFR entraîne une plus grande prolifération
cellulaire et l’inhibition de la mort programmée (apoptose), ce
qui accélère le développement du glioblastome. Il existe déjà
des inhibiteurs spécifiques de l’EGFR qui sont testés actuellement sur les patients souffrant de glioblastome, et nos résultats pourraient affiner cette thérapie.
94
Nous avons également découvert des sous-types moléculaires
de glioblastome caractérisés par l’expression différenciée de
gènes impliqués dans un processus biologique appelé angiogenèse, ou formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour
subvenir au besoin de la croissance tumorale. L’étude approfondie de ces différences moléculaires permettra de mieux
cibler des traitements anti-angiogenèse qui pourraient empêcher la croissance de la tumeur et qui représentent une approche prometteuse de thérapie.
A partir de la base de données ainsi réalisée, d’autres «pathways» restent à être découverts. Ainsi, une corrélation entre
l’expression génétique et la survie pourrait être réalisée. Le
profil moléculaire couplé à une étude clinique ouvre de ce fait
de nouvelles perspectives en vue de l’élaboration de thérapies
personnalisées plus performantes.
Responsable de l’étude
Prof. Nicolas de Tribolet
Département de Neurochirurgie du CHUV et de l’HUG
Service de neurochirurgie
Hôpital Universitaire de Genève
24, rue Micheli-du-Crest
1211 Genève
Tél. +41 (0) 22 372 82 05
Fax +41 (0) 22 372 82 25
E-mail [email protected]
Gratwohl Alois | Aufbau der Schweizerischen Nabelschnurblutbank. Finanzierung der HLA-Typisierung von
Nabelschnurblut (KLS 00621-02-1998)
Die zur Verfügung stehenden Mittel erlaubten, Nabelschnurblutspenden auf Infektionsmarker und auf ihre HLA-Gewebeantigene zu untersuchen. Diese sorgfältig ausgewählten
Nabelschnurblut-Transplantate wurden von den Eltern zur Einlagerung in die Nabelschnurblutbank Schweiz freigegeben.
Dank dieser nach internationalen Kriterien erfolgten Testung
stehen die Präparate heute für eine allfällige spätere Transplantation weltweit zur Verfügung. Dank der Nabelschnurblutbank Schweiz haben Schweizer Patienten heute Anschluss
an die weltweit tätigen internationalen Nabelschnurblubanken.
Die Transplantation hämatopoietischer Stammzellen (HSZT)
aus Knochenmark oder Blut ist heute eine etablierte Therapie
zur Behandlung schwerer angeborener oder erworbener Leiden
des blutbildenden Systems. Viele Patienten mit Leukämien
oder Knochenmarksschwund können dank einer HSZT wieder
ein normales Leben führen. Nicht immer steht ein passender
Spender in der Familie zur Verfügung. Dann wird nach freiwilligen typisierten, unverwandten Spendern gesucht. Als
Alternative gibt es heute die Möglichkeit einer Nabelschnurblut-Transplantation. Nabelschnurblut ist reich an Stammzellen. Es ist weniger immunologisch aktiv, führt seltener zu
einer schweren Reaktion gegen den Empfänger, es ist schnell
verfügbar und seltener mit Viren belastet. Vor allem für
Kinder ist es ein ideales Stammzellprodukt. So ist Nabelschnurblut von einem gewebe-identischen Geschwister
innerhalb einer Familie bei einer HSZT das Produkt der Wahl.
Das Schweizer Register für Knochenmarkspender hat sich
1998 zusammen mit Swisscord und den Schweizer Transplantationszentren das Ziel gesetzt, eine Nabelschnurblutbank Schweiz aufzubauen. In Basel und Genf wurden ausgewählte Eltern vor der Geburt ihrer Kinder über dieses Vorhaben informiert. Bei Einverständnis wurde nach der Geburt
das Nabelschnurblut unter sterilen Bedingungen gesammelt,
aufgearbeitet und tiefgefroren aufbewahrt. Proben davon
wurden im Rahmen dieses Projekts auf mögliche übertragbare Infektionen untersucht und im schweizerischen Referenzlabor für Histokompatibilität in Genf nach modernsten
Kriterien auf ihre HLA-A/-B/-DR-Gewebeantigene geprüft.
Alle korrekt getesteten Proben wurden registriert und durch
das Schweizer Register in der internationalen Nabelschnurblut-Datei eingetragen.
Dank der Unterstützung durch die Krebsliga stehen heute in
der Nabelschnurblutbank Schweiz über 700 Präparate zur
Verfügung. Sie ergänzen das Angebot der rund 20 000 freiwilligen typisierten Spender des Schweizer Registers für
Knochenmarkspender und sichern den Anschluss an das
internationale Netz mit rund 8 Mio. typisierten Spendern und
rund 200 000 Nabelschnurblutproben. Mit der Nabelschnurblutbank Schweiz steht die internationale Spenderdatei auch
Schweizer Patienten ohne Einschränkung zur Verfügung. Für
rund 20 bis 30 Patienten in der Schweiz und etwa 5000
Patienten weltweit pro Jahr bedeutet dies Grund zur Hoffnung,
von ihrer schweren, meist bösartigen Krankheit geheilt zu
werden.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. med. Alois Gratwohl
Kantonsspital Basel
Departement Innere Medizin I
Abteilung Hämatologie
Petersgraben 4
4031 Basel
Telefon +41 (0) 61 265 42 77
Telefax +41 (0) 61 265 44 50
E-Mail [email protected]
und
Stiftung Schweizer Register für Knochenmarkspender,
3084 Wabern
E-Mail [email protected]
Resultate
Die Immuntherapie wurde von allen behandelten Patienten
gut vertragen. Bisher konnte bei drei von vier Patienten eine
starke Stimulation der zytotoxischen T-Zellen gegen alle vier
Tumorpeptide erreicht werden; bei zwei Patienten konnten
wir das Ansteigen des PSA-Wertes nach 8 Immunisierungen
stoppen und im weiteren Verlauf eine Stabilisierung des PSAWertes beobachten. Eine abschliessende Bewertung kann erst
nach Erfassung weiterer Patientendaten erfolgen. Die Generierung funktionell intakter DC aus CaP-Patienten ist nach
unserem Protokoll durchführbar.
95
Groettrup Marcus | Immuntherapie beim Prostatakarzinom (KLS-01099-02-2001)
Tumor vaccination of prostate carcinoma employing dendritic
cells and a PSCA/PLGA vaccine
Skizze der Studie
Das Prostatakarzinom (CaP) ist mit 44 000 Todesfällen pro
Jahr mittlerweile die häufigste bösartige Krebserkrankung bei
Männern in Europa. Weder Chemotherapie noch Bestrahlungstherapie sind in der Lage, Patienten mit hormonrefraktärem
und metastasierendem Prostatakarzinom zu heilen. Wir
haben uns daher zum Ziel gesetzt, eine Immuntherapie gegen
das Prostatakarzinom zu entwickeln und in einem klinischen
Versuch zu testen. Die Therapie basiert darauf, dass aus dem
Blut der Patienten so genannte dendritische Zellen (DC)
gezüchtet werden, die dann mit synthetischen Peptiden aus
Tumorantigenen beladen werden. Anschliessend werden die
so präparierten DC den Patienten intradermal injiziert, um
tumorspezifische T-Killerzellen im Patienten zu aktivieren.
Studienziel
Ziel der Studie ist es, die Herstellung und Reifung von DC so
weit zu optimieren, dass die DC-basierte Therapie in einer
Phase-I-Studie ausprobiert werden kann. Die Verträglichkeit
der Immuntherapie wird an 15 Patienten getestet. Die Stimulierung der Immunantwort der Patienten soll quantitativ
evaluiert und Auswirkungen auf das Tumorwachstum sollen
bestimmt werden.
Methode und Vorgehen
Das Studienprotokoll und die Patientenaufklärung wurden von
der Ethischen Kommission des Kantonsspitals St. Gallen und
vom BAG in Bern genehmigt. Monozyten werden aus dem
Patientenblut per Leukapherese angereichert, durch Adhärenz an Plastik isoliert und in serumfreiem Medium in
Anwesenheit von IL-4 und GM-CSF zu DC differenziert.
Unreife DC werden mit Tetanus-Toxoid beladen und mit IL1β, IL-6, TNF-α und PGE2 gereift. Die reifen DC werden bis
zur Applikation eingefroren und nach dem Auftauen mit folgenden HLA-A0201 restringierten Peptidepitopen beladen:
PSA154-163, PAP299-307, PSMA4-12, PSCA14-22, Flu-M1. Fünf Millionen
DC werden sechsmal in 14-tägigem Abstand intradermal injiziert und danach monatlich verabreicht. Die zytotoxische
Antwort gegen die Tumorpeptide wird durch ELISPOT-Test,
MHC-Multimerfärbung und zytolytische Tests erfasst, der PSASpiegel im Serum wird bestimmt und Knochenszintigraphien
werden durchgeführt.
Nutzen für Patienten
Die Behandlung des Prostatakarzinoms durch Immuntherapie
mit dendritischen Zellen könnte sich zu einer neuen Methode
entwickeln, mit der ein Eindämmen des Tumorwachstums ohne
grössere Nebenwirkungen erreicht werden kann.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Marcus Groettrup
Lehrstuhl für Immunologie
Universität Konstanz
D-78457 Konstanz
Telefon +49 (0) 7531 882130
Telefax +49 (0) 7531 883102
E-Mail [email protected]
(zu Studienbeginn: Forschungsabteilung des
Kantonsspitals St. Gallen, 9007 St. Gallen)
Vorsitzender der Leitung des Biotechnologie Instituts
Thurgau, 8274 Tägerwilen
Heim Markus H. | Prävention des Leberzellkrebses durch
Behandlung von chronischer Hepatitis C
(OCS 01170-09-2001)
Prevention of hepatitis c virus associated hepatocellular
carcinoma by interferon treatment of chronic hepatitis c:
The role of virus-induced interferon resistance
Skizze der Studie
Die Häufigkeit des Leberzellkrebses in den USA und in Europa
hat in den letzten Jahrzehnten zugenommen. Ein wichtiger
Grund dafür ist die weltweite Hepatitis-C-Epidemie. Die chro-
96
nische Hepatitis C betrifft heute mehr als 200 Millionen Menschen. Sie kann zur Entstehung einer Leberzirrhose und eines
Leberzellkrebses führen. Der Leberzellkrebs ist heutzutage
nur im Frühstadium heilbar. Weil der Leberzellkrebs lange Zeit
keine Symptome macht, wird die Diagnose in den meisten
Fällen leider erst in einem fortgeschrittenen Stadium der Krebserkrankung gestellt. Der Leberkrebs könnte aber verhindert
werden, wenn die chronische Hepatitis C ausgeheilt werden
könnte, bevor eine Zirrhose entsteht. Leider sind auch die
heutigen Therapien für die chronische Hepatitis C nur beschränkt wirksam. Die wichtigste Substanz bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C ist das Interferon. Die heutige Standardbehandlung ist eine 12-monatige Kombinationsbehandlung mit pegyliertem Interferon und Ribavirin.
Beim häufigen Genotyp 1 des Hepatitis-C-Virus führt diese
Behandlung in etwa 40–45 % der Patienten zur Heilung, aber
50–60 % sprechen nicht auf Interferon an. Unsere Forschungsgruppe hat in den letzten Jahren entdeckt, dass das HepatitisC-Virus in den Leberzellen Veränderungen in der intrazellulären Signalübermittlung verursacht. Diese Veränderungen führen dazu, dass die Signalübermittlung von den Interferonrezeptoren an der Zelloberfläche zu den Zielgenen im Zellkern
gestört wird. Dies hat zur Folge, dass die Wirksamkeit von
Interferon-Behandlungen eingeschränkt wird. Ein besseres
Verständnis der molekularen Mechanismen dieser Behinderung der Signalübermittlung könnte helfen, die Signalübermittlung mittels pharmakologischer Intervention wieder voll
funktionsfähig zu machen.
Studienziel
Aufklärung der molekularen Mechanismen der Interferenz des
Hepatitis-C-Virus mit der Interferon-Signalübermittlung in
den Zellen
Methode und Vorgehen
Die Interferon-Signalübermittlung wurde in Zellen untersucht,
in denen Hepatitis-C-Virusproteine exprimiert werden: in
Mäusen mit HCV-Proteinexpression in der Leber und in Leberbiopsien von Patienten mit chronischer Hepatitis C. Dabei
wurde spezifisch die Aktivierung des Jak-STAT-Signalübermittlungsweges untersucht, weil dieser für die Interferonwirkung von entscheidender Bedeutung ist.
Resultate
In allen drei untersuchten Systemen fanden wir, dass eine
wichtige Modifikation von Signal Transducer und Activator of
Transcription 1 (STAT1) fehlt, nämlich die Methylierung an
einem Arginine. Diese Methylierung verhindert, dass STAT1
von PIAS1, einem Inhibitor, gebunden wird. Nur ungebundenes STAT1 kann Zielgene aktivieren. Die Ursache dieser fehlenden STAT1-Methylierung liegt in einer Hemmung des
Enzyms Protein-Methyltransferase 1 (PRMT1) durch ProteinPhosphatase 2A (PP2A).
Nutzen für PatientInnen
Das bessere Verständnis der hemmenden Wirkung des
Hepatitis-C-Virus auf die Interferon-Signalübermittlung ist
die Grundlage für weiterführende Studien mit dem Ziel, die
Interferonbehandlung wirksamer zu machen.
Projektverantwortlicher:
Prof. Markus Heim
Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Basel, Petersgraben 4
4031 Basel
Telefon +41 (0) 61 265 25 25
Telefax +41 (0) 61 265 53 52
E-Mail [email protected]
Komminoth Paul | Molekulare Marker endokriner
Pankreastumoren (EPT) (KFS 00997-02-2000)
Genomic alterations associated with prognosis in endocrine
pancreatic tumors. Further characterization of relevant
chromosomal regions and identification of corresponding
clones using matrix CGH and expression profiling
Kurze Skizze der Studie
Analyse allelischer Verluste und/oder Mutationen möglicher
Kandidatengene auf den chromosomalen Regionen 6q, 11q,
9q, 1p und 7q (Folgegesuch von CGH Studie SKL-00649-021998), weitere Charakterisierung korrespondierender Clone
mittels Matrix-CGH und Identifizierung aberrant exprimierter
Gene mit cDNA-Expression-Arrays
Zielsetzung
Etablierung molekularer Marker für eine verbesserte Diagnostik, Dignitätsbeurteilung und Therapieplanung von EPT
Methoden und Vorgehen
Kandidatengene (ZAC, SDHD, CD30, abl, Adrenomedullin,
LMX1.2, PRDX1, E-cadherin und β-catenin) wurden mittels
LOH, FISH, PCR-SSCP/DGGE, Sequenzierung und/oder
Immunhistochemie untersucht.
Für die cDNA-Expression-Arrays wurde von 20 Insulinomen
(einem Subtyp der EPT) RNA extrahiert, mittels reverser
Transkription 33P-markierte cDNA synthetisiert und auf speziell hergestellte, über 30 000 Gene bzw. exprimierte Gensequenzen (EST) beinhaltende Filter hybridisiert.
Resultate und Empfehlungen
Allelische Verluste und Mutationen der oben genannten Gene
wurden nur vereinzelt und in wenigen Tumoren gefunden,
was gegen eine wesentliche Rolle dieser bisher untersuchten
Gene in der Entstehung von EPT spricht.
Die Matrix-CGH an Insulinomen zeigte im Vergleich zur konventionellen CGH ähnliche chromosomale Veränderungen
mit häufigen 9q-Zugewinnen und 11q-Verlusten in allen
Tumoren und 6q- oder 3p-Verlusten vor allem in malignen
Tumoren.
Erste Clusteranalysen der cDNA-Expression-Arrays zeigten
zwei Hauptgruppen von Insulinomen: eine Gruppe von
Insulinomen mit EPT mit malignem Potenzial, welche in der
CGH einen Verlust von 6q und 3p aufweisen, und eine zweite Gruppe mit überwiegend klinisch benignen EPT. Im Cluster
mit vermehrt malignen Tumoren finden sich 896 über- und
249 unterexprimierte Gene, von welchen mehrere auf den
bereits in der CGH identifizierten chromosomalen Regionen
lokalisiert sind. Derzeit werden mehrere dieser neuen
Kandidatengene auf DNA-, RNA- und Proteinebene auf ihre
klinische Bedeutung und diagnostische Anwendbarkeit hin
untersucht.
Nutzen für PatientInnen
Die mit Hilfe unserer Studie in nächster Zukunft identifizierten molekularen Marker werden nicht nur zum Verständnis
der Tumorentstehung, sondern auch zu einer verbesserten
Diagnostik und Therapie von EPT beitragen.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. med. Paul Komminoth
Institut für Pathologie
Kantonsspital Baden
5404 Baden
Telefon +41 (0) 56 486 39 01
Telefax +41 (0) 56 486 39 19
E-Mail [email protected]
Mach Jean-Pierre | Ciblage sur les cellules cancéreuses
d’antigènes de virus facilement reconnus par les lymphocytes T, qui peuvent alors tuer les cellules malignes
recouvertes d’antigène (OCS 01083-09-2000)
Tumor targeting of antigenic MHC peptide complexes
conjugated to anti-tumor antibody fragments for induction
of specific tumor cell lysis by T lymphocytes
Le but de notre projet est de démontrer la faisabilité d’une
stratégie entièrement nouvelle d’immunothérapie du cancer.
Cette stratégie vise à utiliser et à réorienter vers les cellules
tumorales l’immense potentiel de défense immunologique
des lymphocytes T, tueurs (cytotoxiques) que nous possédons
pour nous protéger contre les virus. Nous voulons tromper les
lymphocytes T en recouvrant la surface des cellules tumorales avec des antigènes dérivés des virus, de manière à ce que
ces lymphocytes attaquent la tumeur.
Pour atteindre notre but, nous nous sommes basés sur notre
expérience passée dans le domaine du ciblage des cellules
tumorales par des anticorps antitumeurs. Nous avons donc
couplé chimiquement des anticorps antitumeurs avec des
antigènes peptidiques viraux, exprimés dans ce qu’on appelle
le Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH). Car c’est
dans ce complexe que les peptides viraux sont reconnus par
les lymphocytes T.
Dans un premier temps, avec le docteur Bruno Robert, nous
avons démontré, in vitro, que des anticorps antitumeurs déjà
utilisés en clinique tels que l’herceptine, le Rituximab ou
l’anti-CEA, couplés au CMH, HLA-A2, contenant un peptide
dérivé du virus de la grippe, pouvaient induire la destruction
de cellules cancéreuses humaines par des lymphocytes T
humains antivirus de la grippe. Puis, dans un deuxième temps,
avec Mme le docteur Alena Donda et sa doctorante Valérie
Cesson, nous avons montré dans un modèle de tumeur maligne de souris (carcinome du côlon) que cette nouvelle stratégie d’immunothérapie du cancer pouvait fonctionner in vivo.
Ces deux démonstrations représentaient des premières mondiales.
Après avoir démontré ce principe, l’étape suivante sera de
construire, si possible avec un partenaire industriel, des molécules recombinantes de fusion entre l’anticorps et le CMH
humain contenant le peptide viral, molécules qui puissent être
injectées aux malades. Il faudra alors sélectionner un anticorps réagissant avec les cellules tumorales du malade et un
antigène viral contre lequel le malade possède de puissants
lymphocytes T, comme le virus de la grippe, d’Epstein-Barr ou
le cytomégalovirus. Ainsi, l’injection d’un conjugué antitumeur fusionné à l’antigène viral devrait induire le rejet de la
tumeur par les lymphocytes T antiviraux du malade.
Nous sommes extrêmement reconnaissants aux donateurs
d’Oncosuisse pour le soutien financier à nos recherches. Ce
type de soutien personnalisé à de petits groupes travaillant
directement sur des nouvelles formes de thérapie du cancer
est indispensable au moment où l’argent de l’Etat est trop
souvent limité à de très grands groupes de recherche fondamentale.
Responsable de l’étude
Prof. Jean-Pierre Mach
Institut de Biochimie
Université de Lausanne
155, chemin des Boveresses
1066 Epalinges
Tél. +41 (0)21 692 57 33
Fax +41 (0)21 692 57 05
E-mail [email protected]
Moch Holger | Molekulare Veränderungen von Ovarialkarzinomen (KFS-01090-09-2000)
Molecular profiling of ovarian carcinoma
Ovarialkarzinome sind die zweithäufigsten gynäkologischen
Tumoren in den industrialisierten Ländern. Wegen der sehr
hohen Mortalitätsrate und der schlechten Therapiemöglichkeiten versucht man derzeit, molekulare Veränderungen zu
identifizieren, die eine zuverlässigere Prognose zulassen bzw.
als biologische Marker neue Therapieansätze ermöglichen. Es
ist uns mittels verschiedener experimenteller Ansätze gelungen, die Kenntnis der molekularen Veränderungen bei Ovarialkarzinomen zu erweitern:
97
1. Mit Hilfe eines völlig neuartigen DNA-Chips wurden mehr
als 50 verschiedene Onkogene bei Ovarialkarzinomen untersucht. Auf diese Weise konnten neue Onkogene auf verschiedenen Chromosomen identifiziert werden, die häufig bei
Ovarialkarzinomen amplifiziert sind. Daraus lassen sich möglicherweise neue Therapieansätze für Ovarialkarzinome ableiten. Die Relevanz dieser Onkogen-Veränderungen konnte
unter Einsatz einer neuen Gewebe-Chip-Technologie bestätigt
werden.
2. Neben Onkogenen spielen Inaktivierungen von DNA-Reparatur-Proteinen bei Tumoren eine Rolle. Solche DNA-Reparatur-Proteinveränderungen sind bei Kolonkarzinomen relativ
gut erforscht, bei Ovarialkarzinomen jedoch noch wenig identifiziert. Eine Folge dieser DNA-Reparatur-Protein-Inaktivierung ist die so genannte Mikrosatelliten-Instabilität. Wir
haben in unserer Studie nun eine neuartige Form der Mikrosatelliten-Instabilität bei Ovarialkarzinomen beschrieben, die
EMAST (elevated microsatellite instability at selected tetranucleotide repeats), die sehr häufig bei fortgeschrittenen serösen Ovarialkarzinomen auftritt. Die Relevanz dieser Veränderung muss noch untersucht werden. Denkbar ist, dass sich
daran therapeutische Überlegungen anschliessen lassen.
3. Für das Fortschreiten einer Tumorerkrankung ist unter anderem das Einbrechen von Tumorzellen in das Tumorstroma
relevant. Dabei spielen so genannte Matrix-Metalloproteinasen und ihre Inhibitoren eine Rolle. Solche Proteinasen werden auch von Tumorzellen gebildet. In unserer Studie haben
wir die Expression der verschiedenen Matrix-Metalloproteina-
sen in Ovarialkarzinomen untersucht und mittels GewebeChip-Technologien und PCR-Analysen gezeigt, dass insbesondere die Matrix-Metalloproteinase 8 für die Progression
von Ovarialkarzinomen von Bedeutung ist.
4. Es gibt heute bereits spezifische Tumortherapien, die durch
bestimmte Medikamente eine Rückbildung von Tumoren ermöglichen. Ein Beispiel ist die so genannte Glivec-Therapie
bei gastrointestinalen Stroma-Tumoren und bestimmten Formen von Bluterkrankungen. Weltweit werden derzeit solche
Therapien auch bei Ovarialkarzinomen in ersten klinischen
Studien eingesetzt.
98
Insgesamt konnten wesentliche molekulare Daten für das
Ovarialkarzinom erhoben werden. Es wurden neue prognostische und prädiktive Marker analysiert und identifiziert. Die
Ergebnisse der Studie wurden in hochrangigen Publikationen
veröffentlicht.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Holger Moch
Institut für Klinische Pathologie
Universitätsspital Zürich
Schmelzbergstrasse 12
8091 Zürich
Telefon +41 (0) 1 255 25 00
Telefax +41 (0) 1 255 44 40
E-Mail [email protected]
Plaschkes Jack | Studie zur Behandlung von Lebertumoren
bei Kindern (Hepatoblastome und hepatozelluläre
Karzinome) (KLS 01119-02-2001)
A two part randomised study (SIOPEL 3) for the treatment
of liver tumours in children (Hepatoblastoma HB and
Hepatocellular Carcinoma HCC) based on risk characteristics
identified in the first generation study (SIOPEL 1)
Skizze und Ziel der Studie
Die SIOPEL-3-Studie wurde im Juni 1998 aktiviert. Das therapeutische Konzept besteht wie bei allen SIOPEL-Studien in
einer präoperativen Chemotherapie und anschliessender chirurgischer Entfernung des Tumors.
Studienziel
Patientengruppe mit niedrigerem Risiko: Es soll untersucht
werden, ob die Chemotherapie ohne Beeinträchtigung der
Therapieresultate reduziert werden kann.
Patientengruppe mit höherem Risiko: Durch Intensivierung
der Chemotherapie sollen die Langzeitergebnisse verbessert
werden.
Methode und Vorgehen
Patientengruppe mit niedrigerem Risiko: Die Patienten werden vor der Behandlung im Studienzentrum in England angemeldet, zufällig einer der beiden Chemotherapiegruppen –
Cisplatin allein oder in Kombination mit Doxorubicin – zugeteilt und anschliessend nach einem detaillierten Protokoll
(SIOPEL 3) behandelt. Die beiden Gruppen werden im Hinblick auf den Anteil von Patienten, bei denen der Tumor vollständig herausoperiert wurde, und das Langzeitüberleben der
Patienten verglichen.
Patientengruppe mit höherem Risiko: Die Patienten erhalten
präoperativ eine intensive Chemotherapie und werden langzeitüberwacht.
Die statistische Auswertung findet im Koordinationszentrum
des Schweizerischen Instituts für Angewandte Krebsforschung
statt.
Resultate
Bis zum 31. Juli 2004 wurden weltweit 458 Patienten aus 27
Ländern in die Studie aufgenommen, darunter 398 mit
Hepatoblastomen und 60 mit hepatozellulären Karzinomen.
Von den 215 Patienten mit niedrigerem Risiko konnten 183
randomisiert werden. Die Studie wird auf Empfehlung der
Mitglieder eines «Independent Data Monitoring Committee»
bis zum Erreichen einer Zahl von 250 randomisierten Patienten weitergeführt.
223 Patienten mit höherem Risiko wurden mit intensivierter
Chemotherapie behandelt. Die vorläufigen Resultate zeigen
keine wesentliche Verbesserung gegenüber der früher angewendeten Standardtherapie. Aus diesem Grund hat die
Gruppe ein neues Behandlungsschema entwickelt, welches in
der Studie SIOPEL 4 evaluiert werden wird.
Der Behandlungsverlauf in der relativ kleinen Gruppe der Patienten mit hepatozellulärem Karzinom wurde bis jetzt nicht
separat ausgewertet.
Nutzen für PatientInnen
Für die Patienten mit niedrigerem Risiko wird angestrebt, die
Langzeitfolgen der Chemotherapie durch die Reduktion auf
ein einziges Medikament erheblich zu mindern.
Für die Patienten mit höherem Risiko soll eine Erhöhung der
Heilungsrate erreicht werden.
Projektverantwortlicher:
Dr. Jack Plaschkes
Konsiliararzt für kinderchirurgische Onkologie
Chirurgische Kinderklinik
Inselspital
3010 Bern
Telefon +41 (0) 31 632 92 64
Telefax +41 (0) 31 632 92 92
E-Mail [email protected]
Plasilova Martina | Molekulargenetische Charakterisierung von FAP-Patienten ohne APC-Mutation
(KLS 01229-02-2002)
Characterisation of APC mutation-negative FAP patients
and identification of the underlying genetic cause(s)
Skizze und Ziel der Studie
Ziel dieser Studie war es, die grundlegenden genetischen Veränderungen bei APC-negativen Patienten im Vergleich mit
APC-positiven FAP-Patienten zu identifizieren und zu charakterisieren sowie gleichzeitig andere Veränderungen, die zur
Entstehung von Darmkrebs beitragen, zu beschreiben.
Methode und Vorgehen
In diesem Forschungsprojekt wurden potenzielle Unterschiede
in der APC-Expression und in ihren Wnt-Partnern Conductin,
Beta-Catenin, Cyclin D1 und c-Myc an normaler kolorektaler
Schleimhaut und entsprechendem adenomatösem Gewebe
von 14 FAP-Patienten untersucht, wofür eine quantitative realtime PCR-Methode eingesetzt wurde.
Resultate
Dies ist die erste Studie, die die Genexpression von SchlüsselKomponenten des Wnt-Signalwegs detailliert analysiert. Bei
der überwiegenden Mehrheit von APC-Mutationsträgern und
APC-negativen FAP-Patienten wurde eine bedeutende Überexpression der beiden Wnt-Zielgene Cyclin D1 und c-Myc in
adenomatöser im Vergleich zu normaler Schleimhaut festgestellt. Das Expressionsprofil dieser beiden Gene zeigte bedeutsame positive Korrelationen, was darauf hinweist, dass
die Überexpression dieser wichtigen Zellzyklus-Regulatoren in
Adenomen eng miteinander verbunden sind. Interessanterweise waren bei einem von fünf APC-mutations-negativen
Patienten beide Wnt-Zielgene im Adenom deutlich weniger
exprimiert, was vermuten lässt, dass zusätzliche Signalwege
bei der Entstehung von gewissen adenomatösen Polypen eine
Rolle spielen. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die
gleichzeitige Überexpression der Zellzyklus-Regulatoren Cyclin
D1 und c-Myc bei der neoplastischen Entwicklung von Adenomen in FAP-Patienten eine wichtige Rolle spielen (D’Orazio
et al., Anticancer Res 2002; 22: 3409–14).
Nutzen für PatientInnen
Die Ergebnisse unserer Untersuchungen könnten für die genetische Beratung, für die Krebs-Risikoabschätzung und möglicherweise für die Therapie von PatientInnen mit familiärem
Kolorektalkarzinom und nachgewiesener Keimbahnmutation
von Bedeutung sein.
Projektverantwortliche:
Dr. phil. Martina Plasilova
Forschungsgruppe Humangenetik
Abt. Medizinische Genetik, UKBB, DKBW
Mattenstrasse 28
4058 Basel
Telefon +41 (0) 61 685 64 15
Telefax +41 (0) 61 685 60 11
E-Mail [email protected]
Pruschy Martin | Ionisierende Strahlen kombiniert mit
Inhibitoren der Angiogenese: Die Rolle des Tumormilieus
für diese Therapiemodalität (OCS 01173-09-2001)
Inhibition of angiogenesis in combination with ionizing
radiation: Influence of the microenvironment and treatment
sequence
Skizze der Studie
Die Bildung neuer Blutgefässe im Tumor (Angiogenese) ist
essenziell für das Tumorwachstum und die Metastasierung. Die
Inhibierung der Angiogenese, wodurch die Versorgung der
Tumorzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen unterbunden wird,
ist deshalb ein viel versprechendes Konzept in der Krebstherapie. In mehreren präklinischen Studien konnte gezeigt
werden, dass die Wirkung der Radiotherapie durch gleichzeitige Applikation von Angiogenese-Inhibitoren verstärkt werden kann. Die Wirkungsweise dieser kombinierten Therapie
auf molekularer, zellulärer und Tumor-Ebene verstehen wir
jedoch erst in ihren Ansätzen.
Studienziel
Wir untersuchten diese kombinierte Therapieform in verschiedenen In-vivo-Maustumormodellen, um den Einfluss des
Tumormilieus auf das Therapieansprechen zu untersuchen.
Unter Tumormilieu versteht man die Matrix, auf deren Grundlage sich die Tumorzellen vermehren. Diese Matrix setzt sich
aus verschiedenen Tumorgewebsstrukturen (z.B. Endothelzellen, perivaskulären Zellen, Bindegewebszellen, Immunzellen
etc.) zusammen. Das Tumormilieu ist ausserdem durch biochemische Parameter (z.B. Hypoxie, ph-Wert) charakterisiert,
die das Tumorwachstum und die Therapieresistenz stark beeinflussen.
Methode, Vorgehen und Resultate
Ausgangspunkt dieses Projektes war der Einwand, dass das
weit verbreitete subkutane Tumor-Xenotransplantat ein
höchst artifizielles Angiogenese-Modell darstellt, das zu weit
vom spontanen Tumor im Menschen entfernt ist. Im Rahmen
dieses Forschungsprojekts wurde deshalb das Tumormilieu in
Tumoren transgener Mäuse, die spontan Mammakarzinome
entwickeln, mit dem Tumormilieu in syngenen Allo- und
Xenotransplantaten in Nacktmäusen untersucht. Insbesondere
wollten wir die Ansprechrate vergleichen als auch dynamische
Veränderungen der Hypoxie (Sauerstoffunterversorgung)
unter der kombinierten Therapie untersuchen.
Die Resultate zeigten, dass diese kombinierte Therapie (spezifische Inhibitoren der Tumorendothelial-Proliferation in
Kombination mit ionisierender Bestrahlung) spezifische Veränderungen der Mikrogefässe bewirkt und in spontanen, klinikrelevanten Tumormodellen zu einem noch besseren Ansprechen als im artifiziellen Nacktmaus-Tumormodell führt.
Hypoxie-Experimente, die anhand hochmodernern serieller
Kleintier-Positron-Emissions-Tomographie durchgeführt wurden, zeigten, dass sich der Hypoxiestatus je nach Therapiemodalität verändert und als Surrogatmarker auch in klinischen Studien in Betracht gezogen werden könnte.
Die Ergebnisse dieses Projekts helfen, die Wirkungsweise der
viel versprechenden kombinierten Therapie besser zu verstehen. Weitere Experimente werden unser Verständnis vertiefen, auch im Hinblick darauf, klinische Studien lancieren zu
können.
Projektverantwortlicher:
PD Dr. Martin Pruschy
Labor für Molekulare Radiobiologie
Klinik für Radio-Onkologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich
Telefon +41 (0) 1 255 85 49
Telefax +41 (0) 1 255 44 35
E-Mail [email protected]
Sauter Guido | Gewebechips zur Identifikation neuer
Therapiemöglichkeiten für Krebspatienten
(OCS 01202-09-2001)
Tissue microarray based tumor banking for rapid
identification of patients who can benefit from new cancer
treatments
Krebsmedikamente, die auf tumorrelevante Gene zielen, haben
während der letzten Jahre ihr Potenzial im klinischen Alltag
bewiesen. Sie können jedoch nur dann wirken, wenn das ZielGen der Therapie im Tumor exprimiert ist. Somit sind molekulare Untersuchungen des Patientengewebes unerlässlich.
Die Expression eines Zielgens ist allerdings nicht immer
tumortyp-spezifisch. Herceptin® (Genentech) ist z. B. nur für
metastasierende Mammakarzinome zugelassen, obwohl die
Überexpression des HER2-Gens auch in einem kleinen Teil
von zahlreichen anderen Tumortypen (z.B. Karzinome von
Lunge, Ovar, Magen, Prostata, Harnblase) vorkommt. Obwohl
keine gesicherten Daten zum therapeutischen Nutzen von
Herceptin bei anderen als Mammakarzinomen bestehen, häufen sich schon jetzt die Anfragen aufgeklärter Patienten nach
HER2-Untersuchungen ihrer Tumoren. Es wäre fatal, wenn
ein neues Medikament auf den Markt käme, dessen Ziel-Gen
zwar nur in weniger als 1% unterschiedlichster Tumoren exprimiert, in diesen Fällen aber eine echte Heilungschance bieten
würde. Tausende von Tumorpatienten (in der Schweiz leben
99
ca. 150 000 Menschen mit einem lebensbedrohlichen Tumor)
würden eine sofortige Analyse ihres Tumors fordern. Die
Pathologie-Institute wären diesem Ansturm nicht gewachsen,
und viele Patienten würden ihrem Leiden erliegen, ehe ihr
Tumor untersucht wäre.
Eine relativ einfache Möglichkeit zur Abwendung dieses
Szenarios wäre die zentrale Sammlung von kleinen Tumorgewebeproben geeigneter Patienten in Form von TissueMicroarrays (TMAs). Die TMA-Technik erlaubt die gleichzeitige Untersuchung von bis zu 1000 verschiedenen Geweben.
Es wäre damit möglich, Gewebeproben aller lebenden
Schweizer Krebspatienten innerhalb von wenigen Wochen zu
untersuchen.
100
Studien haben gezeigt, dass TMAs für wissenschaftliche Fragestellungen hervorragend geeignet sind. Ziel unserer Studie ist
zu klären, ob TMAs auch für die molekulare Diagnostik ausreichend repräsentative Ergebnisse erbringen können.
Unter verschiedenen Bedingungen wurden für eine Reihe
relevanter Gene Resultate von Grossschnitten mit TMA-Daten
verglichen. Zu diesem Zweck wurden immunhistochemische
(CD117, Östrogen- und Progesteronrezeptoren, p53, HER2)
und Fluoreszenz-in situ-Hybridisierungs-Untersuchungen
durchgeführt.
Die gewonnenen Daten zeigen eine hohe Übereinstimmung.
Nach vorläufigen Ergebnissen können drei Gewebeproben
aus einem Gewebeblock zur Diagnostik ausreichen. Das Verfahren scheint sich aber durch Entnahme von Proben aus verschiedenen Gewebeblöcken eines Patienten noch verbessern
zu lassen.
Die Daten sprechen dafür, dass TMAs für die prädiktive
molekulare Diagnostik verwendet werden können. Tumorproben aller auf Grund ihrer klinischen Situation für genspezifische Medikamente in Frage kommenden Patienten können auf einem TMA platziert und laufend auf neue Therapieziele untersucht werden. Dieses völlig neue Konzept der
«Tumorbetreuung» wird bereits von einer Schweizer Firma
(PathoSuisse, www.pathosuisse.ch) umgesetzt und im Inund Ausland angeboten.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Guido Sauter
Institut für Pathologie
Kantonsspital Basel
Schönbeinstrasse 40
4003 Basel
Telefon +41 (0) 61 265 32 29
Telefax +41 (0) 61 265 29 65
E-Mail [email protected]
Schäfer Beat W. | Erstellen von Genexpressionsprofilen
eines kindlichen Sarkoms (OCS 01189-09-2001)
Gene expression profiling of pediatric sarcomas
Pädiatrische Sarkome werden, wie andere Tumore auch, traditionellerweise auf Grund von histologischen Merkmalen in
verschiedene Gruppen eingeteilt, welche jeweils ein unterschiedliches Ansprechen auf die Therapie zeigen. Diese histologische Unterscheidung ist jedoch auch für erfahrene
Pathologen nicht immer unproblematisch. Durch die Einführung neuer molekularbiologischer Techniken soll eine
genauere Charakterisierung und Einteilung der einzelnen
Tumorarten erreicht werden, damit die Therapien besser auf
den einzelnen Patienten abgestimmt werden können.
Studienziel
Ziel dieser Studie war es daher, die bisher bekannten
Untergruppen des häufigsten kindlichen Sarkoms, des
Rhabdomyosarkoms, auf molekularer Ebene zu charakterisieren. Dadurch soll zum einen die bestehende Diagnostik verbessert, zum anderen sollten Ansätze für die Entwicklung
neuer Therapien gefunden werden.
Methoden und Vorgehen
In Zusammenarbeit mit dem deutschen Zentrum der internationalen Weichteilsarkomstudie haben wir eine Gruppe von
29 Patientenproben ausgewählt, in welcher alle bekannten
Untergruppen des Rhabdomyosarkoms vertreten sind. In diesen Tumorproben wurde die Aktivität der Gene in den Zellen
mit Hilfe von DNA-Mikrochips nachgewiesen. Der von uns
verwendete Mikrochip erfasst die Aktivität von etwas über
13 000 Genen gleichzeitig, also von knapp der Hälfte aller
Gene im humanen Genom. Mit Hilfe von statistischen
Methoden wurde dann nach Genen gesucht, welche jeweils
eine Untergruppe am besten charakterisieren.
Resultate und Empfehlungen
Die Analyse unserer Genexpressionsprofile hat gezeigt, dass
sich für jede der drei wichtigsten Untergruppen des
Rhabdomyosarkoms (RMS) Gene finden lassen, deren Aktivität nur in einer Gruppe hoch ist und die deshalb für diese
Gruppe charakteristisch sind. Unter diesen Genen sind in
allen Gruppen solche, die als möglich Ziele für spezifische
Medikamente dienen könnten.
Nutzen für PatientInnen
Es ist wahrscheinlich, dass sich die Studienergebnisse schon in
naher Zukunft direkt auf die Diagnostik der Kinder mit einem
Rhabdomyosarkom auswirken. Momentan werden einzelne
neu ermittelte subgruppenspezifische Marker auf histologischen Präparaten getestet. Verlaufen diese Untersuchungen
wie geplant, kann die heutige Diagnostik verfeinert werden.
Zusätzlich geben die Genexpressionsprofile einen Hinweis
darauf, wie die Therapie des RMS in Zukunft durch neue
Medikamente verbessert werden kann. Wir haben deshalb
einzelne Substanzen ausgewählt, die für andere Tumorarten
entwickelt und erprobt werden, und werden diese in einem
Folgeprojekt auf ihre Wirksamkeit beim RMS testen.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Beat W. Schäfer
Universitäts-Kinderklinik
Abteilung für Onkologie
Steinwiesstrasse 75
8032 Zürich
Telefon +41 (0) 1 266 75 53
Telefax +41 (0) 1 266 71 71
E-Mail [email protected]
Stahel Rolf | Survivin als Zielmolekül zur Förderung der
Empfindlichkeit von Tumoren gegenüber Chemotherapie
und Signaltransduktion via Death Receptor
(KFS 01063-09-2000)
Validation of survivin as a therapeutic target in pediatric
and adult solid tumors – sensitisation to chemotherapy and
death receptor signaling
Skizze der Studie
Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) ist eine besonders
aggressive Form von Lungenkrebs. Es spricht zunächst gut
auf Chemotherapie an, entwickelt aber rasch Resistenzen,
und die meisten Patienten sterben innert zweier Jahre an ihrer
Erkrankung. Das für die Hemmung des programmierten Zelltodes verantwortliche Protein Survivin ist in vielen Tumoren
überexprimiert, in gesunden Geweben aber kaum nachweisbar.
Studienziel
Der Akt-Signaltransduktionsweg führt zu einer Hemmung der
Apoptose. Aufgabe unserer Studie war, anhand einer Auswahl
von SCLC-Zelllinien die Rolle von Survivin in diesem Signaltransduktionsweg und seine zytoprotektive Funktion nach
DNA-Schädigung durch Cisplatin zu untersuchen.
Methode und Vorgehen
Zelltod-Analyse, Western Blotting, Real-time PCR, Transfektion, Antisense-Technologien
Resultate
Eine pharmakologische Hemmung von Akt konnte die Expression von Survivin sowie dessen Aktivierung durch Phosphorylierung hemmen. Im Gegensatz dazu liess sich die Expression
von Survivin und teilweise auch dessen Aktivierung durch
Transfektion von aktivem Akt erhöhen. Eine weitere wichtige
Erkenntnis ist, dass SCLC-Zellen nach Behandlung mit
Cisplatin eine erhöhte Survivin-Expression zeigen, die durch
Akt induziert wird. Daraus ergab sich eine erhöhte Resistenz
gegenüber dem Chemotherapeutikum durch verminderte
Apoptosebereitschaft der Zellen. Wie zu erwarten, konnte
durch Hemmung der Survivin-Expression mittels AntisenseTechnologien die Resistenzentwicklung wirksam unterdrückt
und die Zellen konnten für Chemotherapie sensibilisiert werden.
Diese Untersuchungen haben zum ersten Mal gezeigt, dass
Survivin eine wichtige Rolle spielt bei der Chemoresistenz von
SCLC gegen Cisplatin. Survivin eignet sich daher als Zielmolekül für therapeutische Entwicklungen.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Rolf Stahel
Forschungslabor Molekulare Onkologie
Klinik und Poliklinik für Onkologie
Universitätsspital Zürich
Häldeliweg 4
8044 Zürich
Telefon +41 (0) 1 634 28 71
Telefax +41 (0) 1 634 28 72
E-Mail [email protected]
Zucca Emanuele | Eine Phase-II-Studie zu CHOP mit
intrathekaler Chemotherapie und nachfolgender Radiotherapie bei Patienten mit primärem Non-HodgkinLymphom der Hoden: Eine prospektive Studie der International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG)
(OCS 01073-09-2000)
A phase II study of chop, with intrathecal chemotherapy
followed by radiotherapy in patients with primary testicular
non-hodgin’s lymphoma: a prospective study of IELSG
Das primäre maligne Lymphom der Hoden ist selten und macht
ungefähr 5 % aller Hodentumore aus. Bei Männern über 60
Jahren ist es der häufigste Hodentumor. Bei über 50 % der
Patienten liegt bei Diagnosestellung ein Stadium I und bei ca.
20 % ein Stadium II vor. Das auf die Hoden lokalisierte
Lymphom hat ein schlechteres Outcome als an anderer Stelle
lokalisierte Lymphome und weist eine hohe Letalität mit einer
5-Jahres-Überlebensrate von 16–50 % auf. Die alleinige
Orchiektomie ist selten kurativ. Bei Therapieversagen zeigt
sich oft ein extranodales Rezidiv, meist im Zentralnervensystem und im kontralateralen Hoden.
Auf Grund der gehäuft auftretenden ZNS-Rezidive wird empfohlen, routinemässig eine ZNS-Prophylaxe vorzunehmen,
zumindest in Form einer intrathekalen Chemotherapie. Der
Wert dieser Prophylaxe wird kontrovers diskutiert, weil ZNSRezidive auch nach erfolgter intrathekaler Prophylaxe auftraten und eher im Parenchym als in den Meningen lokalisiert
waren.
Die IELSG hat eine grosse retrospektive Studie mit 373 Patienten mit der Diagnose eines primären, diffus grosszelligen
Lymphoms der Hoden durchgeführt. Das 5-Jahres-Überleben
betrug 48 %, das 10-Jahres-Überleben 27 %. Die Überlebenskurven zeigen keinen nennenswerten Anteil geheilter
Patienten. Patienten, die mit einer auf Anthrazyklin basierenden Chemotherapie behandelt wurden, überlebten länger.
Aber auch bei Patienten mit Stadium I und mit günstigen prognostischen Faktoren war das Outcome enttäuschend. Nach
einem durchschnittlichen Follow-up von ca. 8 Jahren hatten
195 Patienten rezidiviert, in 140 Fällen extranodal. Ein fortwährendes Rezidivrisiko des kontralateralen Hodens wurde
bei Patienten ohne prophylaktische Radiotherapie der Hoden
beobachtet. ZNS-Rezidive wurden bei 15 % der Patienten diagnostiziert und traten bis zu 10 Jahre nach Diagnosestellung
auf. Die prophylaktische intrathekale Chemotherapie war mit
verlängertem progressionsfreiem Überleben assoziiert. Die
wenigen Fälle dieser Serie (9 %), die eine Kombination aus
einer CHOP-ähnlichen Chemotherapie, einer prophylaktischen intrathekalen Chemotherapie und einer prophylaktischen Hodenbestrahlung erhielten, schienen ein signifikant
besseres Outcome aufzuweisen.
Basierend auf den Resultaten dieser retrospektiven Serie evaluiert die IELSG-10-prospektive-Phase-II-Studie die Durchführbarkeit und Effizienz eines Therapieprogrammes mit
Rituximab und CHOP-Chemotherapie und zusätzlicher prophylaktischer Radiotherapie des kontralateralen Hodens
sowie intrathekalem Methotrexat.
Die Studie wurde im November 2000 eröffnet. Die angestrebte Patientenzahl beträgt 50, bis anhin konnten 36 Patienten
in die Studie eingeschlossen werden (der grösste Anteil aus
italienischen Institutionen, aber auch aus der Schweiz, Israel,
Peru und den USA). Mit einer Ausnahme wurde in allen Fällen
eine komplette Remission erreicht. Bis jetzt hat nur ein Patient
rezidiviert (ZNS), er verstarb an den Folgen des Lymphoms.
Ein zweiter Patient verstarb an den Folgen eines Zweittumors
(Magenkarzinom), der Rest der Patienten lebt zur Zeit ohne
Hinweise auf Rezidiv der bekannten Grundkrankheit. Das Ziel
dieser Studie ist, zur Formulierung von Behandlungsrichtlinien beizutragen.
Projektverantwortlicher:
PD Dr. med. Emanuele Zucca
Departement Medizinische Onkologie
Onkologisches Institut der italienischen Schweiz (IOSI)
Ospedale San Giovanni
6500 Bellinzona
Korrespondenz:
International Extranodal Lymphoma Study Group
(IELSG)
c/o Istituto oncologico della Svizzera italiana (ISOI)
Ospedale San Giovanni
6500 Bellinzona
E-Mail [email protected]
101
Zucca Emanuele | RT-PCR-Nachweis der Translokation
t(11;18) als prognostischer Faktor beim extranodalen
Marginalzellen-Lymphom vom Typ MALT
(OCS 01175-09-2001)
RT-PCR detection of the t(11;18) translocation as a predictor
of outcome in extranodal marginal zone lymphoma of
MALT type
Diese drei scheinbar unterschiedlichen Translokationen haben
eine gemeinsame Funktionsrichtung und münden alle in einer
Aktivierung von NFkB, einem Transkriptionsfaktor mit zentraler
Rolle in der Aktivierung von Genen, welche an den Prozessen
Immunität, Entzündung und Apoptose beteiligt sind. Die
NFkB-Aktivierung spielt wahrscheinlich eine zentrale Rolle in
der Krankheitsprogression der MALT-Lymphome.
Extranodale Marginalzellen-B-Zell-Lymphome des Mukosaassoziierten lymphoiden Gewebes (MALT) sind eine eigenständige klinisch-pathologische Entität mit spezifischen
pathogenetischen, histologischen und klinischen Charakteristika. MALT-B-Zell-Lymphome finden sich präferenziell in
Magen, Speicheldrüsen und Schilddrüse, d.h. in Organen mit
Das Ziel unseres Projekts ist die Beurteilung des Voraussagewerts der Translokation t(11;18) bezüglich des Ansprechens auf eine H. pylori–Eradikationstherapie beim primären MALT-Lymphom des Magens. Darüber hinaus soll
geklärt werden, ob sie mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet ist.
Der ursprüngliche Plan war, die Translokation t(11;18) in den
Gewebeproben der Fälle von MALT-Lymphomen mit antibiotischer Therapie, welche im Rahmen der Arbeit des IELSG
(International Extranodal Lymphoma Study Group, IELSG)
prospektiv gewonnen werden, mittels PCR-Technik nachzuweisen.
102
Die Resultate der ersten 17 Fälle wurden am letzten IELSGMeeting in Barcelona vorgestellt (März 2004). Wie erwartet
korreliert eine vorhandene Translokation t(11;18) mit einem
fehlenden Ansprechen auf eine antibiotische H. pylori-Eradikationsbehandlung. Wir fanden jedoch in diesen Fällen weitere genetische Läsionen. Die Resultate unserer Studie sollen
wichtige Erkenntnisse für die Behandlungsstrategie bei dieser
Subgruppe der Lymphome liefern.
lymphatischem Gewebe, welche häufig chronischen infektiösen (H. pylori-assoziierte chronische Gastritis) oder chronischen autoimmunen Prozessen unterworfen sind. Das MALTLymphom des Magens ist die häufigste und repräsentativste
Form der MALT-Lymphome. In den letzten Jahren konnten
die zugrunde liegenden genetischen Translokationen zur neoplastischen Transformation identifiziert werden.
Die häufigste und wahrscheinlich relevanteste chromosomale
Translokation ist jene t(11;18) (q21;q21), welche für das chimäre Protein API2-MALT1 kodiert und in 30-50% der MALTLymphome nachgewiesen werden kann. Sie geht mit einem
aggressiveren Krankheitsverlauf einher und hat einen gewissen Voraussagewert bezüglich des Ansprechens auf die H.
pylori-Eradikationsbehandlung. Das MALT1-Gen ist auch in
einer weiteren Translokation t(14;18) (32;q21) beteiligt.
Diese Translokation wurde in extranodalen MALT-Lymphomen von Leber, Adnexe, Haut, Speicheldrüsen und Augen
gefunden – nicht jedoch in MALT-Lymphomen des gastrointestinalen Trakts, der Lunge und der Schilddrüse. Interessanterweise wird die t(14;18)-Translokation vor allem komplementär in den Geweben mit seltenem t(11;18)-Nachweis
gefunden und umgekehrt. Die dritte Translokation, welche in
MALT-Lymphomen beschrieben wird, ist die t(1;14) (p22;q32),
welche BCL10 mit dem Ig-Schwerketten-Gen verbindet.
Projektverantwortlicher:
PD Dr. Emanuele Zucca
Onkologisches Institut der italienischen Schweiz (IOSI)
Ospedale San Giovanni
6500 Bellinzona
Telefon +41 (0) 91 811 45 76
Telefax +41 (0) 91 811 45 13
E-Mail [email protected]
Klinische Forschung
Weitere abgeschlossene Forschungsprojekte
Dr. Luca Cozzi | OCS 01151-09-2001 | CHF 52100.–
Ospedale San Giovanni, Radio Oncologia, Unita’ di Fisica Medica, 6504 Bellinzona
Telefono +41 (0) 91 811 92 02, telefono segreteria +41 (0) 91 811 86 73, fax +41 (0) 91 811 86 78
E-mail [email protected]
High dose three-dimensional conformal radiotherapy and intensity modulated radiation therapy in
patients with locally advanced head and neck and lung cancer. Set-up of a Quality Assurance Programme
and multicentric repository databank
PD Dr. Claudio Redaelli | KLS 01221-02-2002 | CHF 62 900.–
Departement für Viszeral- und Transplantationschirurgie, Inselspital, Freiburgstrasse, 3010 Bern
Telefon +41 (0) 31 632 45 35, Telefon Zentr. +41 (0) 31 632 21 11, Telefax +41 (0) 31 632 41 01
E-Mail [email protected]
Adenovirus-mediated gene-transfer of endostatin to inhibit angiogenesis in a rat model of hepatocellular
carcinoma
Prof. Dr. Marcus Thelen | OCS 01084-09-2000 | CHF 148 600.–
Istituto di Ricerca in Biomedicina, Via Vincenzo Vela 6, 6500 Bellinzona
Telefono segreteria +41 (0) 91 820 03 17, fax +41 (0) 91 820 03 05
E-mail [email protected]
Regulation of nuclear activities by HsPI3K-C2a and its possible involvement in cell cycle control
103
Klinische Forschung
Liste der laufenden Forschungsprojekte
Laufende Forschungsprojekte mit Beginn zwischen dem 1. Januar 2001 und dem 30. Juni 2004
Die Präsentation der laufenden Forschungsprojekte ist zu finden unter www.swisscancer.ch/research
Benhattar Jean | KLS 01327-02-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2005 | CHF 110 700.–
CHUV, Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne
Molecular basis for neoplastic progression in barrett’s esophagus
104
Borner Markus M. | OCS 01333-02-2003 | 01.07.2003 – 01.07.2005 | CHF 170 600.–
Inselspital Bern, Institut für Medizinische Onkologie, Bern
Functional identification of regulators of cancer drug response and apoptosis in ex vivo tissue cultures
of human colorectal cancer
Donaldson Sally | OCS 01181-09-2001 | 01.03.2002 – 01.03.2005 | CHF 223 000.–
Universitätsspital Zürich, Klinik und Poliklinik für Onkologie, Zürich
Biological and clinical implications of caspase-8 silencing in small cell lung carcinoma
Dummer Reinhard | OCS 01217-02-2002 | 01.09.2002 – 01.09.2004 | CHF 106 900.–
Universitätsspital Zürich, Dermatologische Klinik, Zürich
Dysfunctional interferon signaling in lymphoma; molecular analysis and evaluation of viral oncolysis
as treatment approach
Eberle Alex N. | OCS 01213-02-2002 | 01.04.2003 – 01.10.2004 | CHF 95 700.–
Universitätsspital Basel, Departement Forschung, Basel
Receptor-mediated targeting of human melanoma for treatment of metastases
García Garayoa Elisa | OCS 01311-02-2003 | 01.08.2003 – 01.08.2006 | CHF 135 660.–
Paul-Scherrer-Institut, Villigen
Development of new radiolabelled bombesin analogues with high tumour to healthy tissues uptake
ratios for diagnosis and therapy of prostate and breast cancer
Hegi Monika | OCS 01124-02-2001 | 01.09.2001 – 01.09.2004 | CHF 152 700.–
CHUV, Laboratoire de Biologie et Génétique des Tumeurs, Lausanne
The influence of the p16/p19 gene on brain tumor development modeling cancer pathways
Hitz Felicitas | OCS 01387-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2005 | CHF 62 100.–
Kantonsspital St. Gallen, Onkologie/Hämatologie, St. Gallen
Gemcitabine for the treatment of patients with newly diagnosed, relapsed or therapy resistant mantle
cell lymphoma – a multicenter phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research
Hoessli Daniel C. | OCS 01408-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2006 | CHF 212 000.–
Centre Médical Universitaire, Département de Pathologie, Genève
Signaling adaptors in lymphoma cell rafts: potential targets for therapeutic intervention
Juillerat-Jeanneret Lucienne | OCS 01308-02-2003 | 01.09.2003 – 01.09.2004 | CHF 99 200.–
Institut Universitaire de Pathologie, Lausanne
Photodynamic detection and therapy of cancer: targeting photosensitizers via the glycoside pathways
Lowy Adam | OCS 01171-09-2001 | 01.01.2002 – 01.01.2005 | CHF 209 900.–
Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK), Bern
Evaluation of the cost-effectiveness of adding radiotherapy to chemotherapy in non small-cell lung
cancer patients with mediastinal lymph node metastases (stage III A, N2)
Luescher Immanuel F. | OCS 01421-08-2003 | 01.06.2004 – 01.06.2006 | CHF 201 000.–
Ludwig-Institut, Epalinges
Production of optimized, well-defined soluble peptide/MHC Class I and Class II oligomers for monitoring,
isolation and functional analysis of antigen-specific CD8+ and CD4+ T lymphocytes in blood and
tumors of melanoma patients enrolled in clinical vaccine
Maibach Rudolf | OCS 01172-09-2001 | 01.10.2001 – 01.10.2004 | CHF 88 500.–
Schweizerische Arbeitsgruppe für Klinische Krebsforschung (SAKK), Bern
Investigation of tumor genotype in colorectal cancer by tissue microarray technique
Maibach Rudolf | OCS 01274-08-2002 | 01.07.2002 - 01.07.2005 | CHF 51 000.–
Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK), Bern
2-CDA and rituximab as remission induction and rituximab as in vivo purging prior to peripheral stem
cell mobilization in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) – a prospective multicenter
phase II trial
Mainil-Varlet Pierre | OCS 01190-09-2001 | 01.05.2002 – 01.11.2004 | CHF 209 200.–
Universität Bern, Institut für Pathologie, Bern
Novel surface markers in tumors of cartilaginous origin: an evaluation of their diagnostic value
Matthes Thomas | OCS 01343-02-2003 | 01.03.2004 – 01.03.2006 | CHF 180 800.–
HUC Genève, Division d’Hématologie, Genève
Interfering in erythroblast differentiation in myelodysplastic syndromes
Merlo Adrian | OCS 01338-02-2003 | 01.06.2003 – 01.06.2005 | CHF 161 800.–
Universitätsspital Basel, Neurochirurgische Klinik, Basel
A combinatorial strategy with «biologicals» and «cytotoxics» against human gliomas. Preclinical study
how to exploit novel drugs that target growth factor and angiogenic (EGFR, PDGFR, KDR), integrin (FAK)
and nutritional (mTOR) pathways
Nardelli Haefliger Denise | OCS 01403-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2007 | CHF 310 100.–
CHUV, Département de Gynécologie-obstétrique, Lausanne
Therapeutic vaccination against human papillomavirus type 16 (HPV16) associated high grade anogenital
lesions and cancer: Role of the route of immunization
Neri Dario | KLS 01340-02-2003 | 01.06.2003 – 01.06.2006 | CHF 90 000.–
Eidgenössische Technische Hochschule (ETH), Institut für Pharmazeutische Wissenschaften, Zürich
Isolation and validation of novel human antibodies for anti-cancer vascular targeting therapeutic strategies
Niggli Felix | OCS 01230-02-2002 | 01.01.2003 – 01.01.2005 | CHF 167 000.–
Universitäts-Kinderklinik, Zürich
Establishing of minimal residual disease techniques in childhood acute lymphoblastic leukemia and their
application in the international clinical treatment trial (ALL-BFM 2000)
Pless Miklos | KLS 01231-02-2002 | 01.06.2002 – 01.06.2005 | CHF 238 500.–
Universitätsspital Basel, Abteilung Medizinische Onkologie, Basel
Hybrid cell cancer vaccine for renal cell cancer, melanoma and other tumors. A clinical phase I/II study
Porzig Hartmut | OCS 01404-08-2003 | 01.02.2004 – 01.02.2005 | CHF 10 ’600.–
Universität Bern, Pharmakologisches Institut, Bern
The role of cytokine- and G-protein-dependent signaling for the development of drug resistance in
human leukemia cells expressing the Bcr/Abl oncogene
Simon Ronald | OCS 01285-08-2002 | 01.01.2003 – 01.01.2005 | CHF 83 500.–
Kantonsspital Basel, Institut für Pathologie, Basel
G-protein coupled receptor 35 as a tumor marker and therapeutic target for colon cancer
Skoda Radek | OCS 01411-08-2003 | 01.04.2004 – 01.04.2006 | CHF 203 700.–
Universitätsspital Basel, Departement Forschung, Basel
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Spertini Olivier | OCS 01121-02-2001 | 15.04.2002 – 15.04.2005 | CHF 154 800.–
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Division d’Hématologie, Lausanne
Biology of leukemia cells: role of adhesion receptors
Strasser Florian | OCS 01385-08-2003 | 01.10.2003 – 01.10.2004 | CHF 59 700.–
Kantonsspital St. Gallen, Departement Innere Medizin, St. Gallen
Randomised phase I/II-Study with Ghrelin versus placebo for patients with cancer-related
anorexia/cachexia
Widmann Christian | OCS 01330-02-2003 | 01.09.2003 – 01.09.2005 | CHF 201 000.–
Université de Lausanne, Département de Biologie Cellulaire et Morphologie, Lausanne
Design of new tools to improve the efficacy of genotoxins
Klinische Forschung
Weiteres laufendes Forschungsprojekt
Dr Christian Gygi | KLS 01222-02-2002 | 01.11.2002 – 31.08.2004 | CHF 26 900.–
Service d’Urologie, CHUV, 43, rue du Bugnon, 1011 Lausanne
Téléphone +41 (0) 21 314 29 84, fax +41 (0) 21 314 29 85
E-mail [email protected]
Benefits of using new tests to reduce the frequency of unnecessary prostate biopsies
105
«Die Schritte sind zwar klein,
aber es geht voran»
Stefan Aebi
Interview mit Stefan Aebi,
Leitender Arzt Medizinische Onkologie, Inselspital Bern,
von Katharina Matter, Bern
106
Redaktion: Sie sind Leitender Arzt am Institut für
bei der Abklärung eines anderen Leidens. Patientinnen,
Medizinische Onkologie des Berner Inselspitals.
die wegen Symptomen abgeklärt werden, haben in der
Kürzlich haben Sie eine Forschungsarbeit über Eierstock-
Regel Tumoren, die bereits in einem fortgeschrittenen
krebs abgeschlossen. Warum gilt Ihr Interesse gerade
Stadium sind. Das heisst, dass das ganze Bauchfell befal-
diesem Tumor?
len ist oder dass sich der Tumor bereits darüber hinaus
Stefan Aebi: Zu meinem Aufgabenbereich gehört die Lei-
ausgedehnt hat, in den Brustfellraum, die Leber, die
tung der medizinischen Onkologie an der hiesigen
Lunge.
Frauenklinik. Vor anderthalb Jahren haben wir dort ein
Brust- und Tumorzentrum aufgebaut, in dem wir eng
Welche Massnahmen kommen zum Einsatz? Operation,
mit Kolleginnen und Kollegen aus verschiedenen Fach-
Chemotherapie, Bestrahlung, Gentherapie?
bereichen zusammenarbeiten. Ich sehe dort Patientinnen
Etabliert sind Operation und Chemotherapie. Die Be-
mit Brustkrebs und solche mit Tumoren des Unterleibs.
strahlung gehört nicht mehr zum Konzept. Es gibt durch-
Der Eierstockkrebs interessiert mich speziell, weil er ganz
aus auch Entwicklungen in Richtung Gentherapie. Man
schwer zu bekämpfen ist.
hat beispielsweise Studien mit Viren gemacht, die das
intakte Tumorsuppressor-Gen p53 in die Bauchhöhle ein-
Ein ganzes Team von Gynäkologen, Pathologen,
brachten, aber die Resultate waren unbefriedigend, ein
Chirurgen, Radiologen und Onkologen ist heute für die
Durchbruch wurde nicht erreicht.
Behandlung einer Patientin zuständig. Wann würde ich
Sie als Patientin überhaupt sehen?
Das heisst, dass der Eierstockkrebs kaum heilbar ist.
Vor oder nach der Operation, wenn es darum geht, die
Die Mehrzahl der Patientinnen stirbt daran. Rund drei
Medikamententherapie, zum Beispiel die Chemotherapie,
Viertel der Patientinnen haben einen Rückfall, und der
zu diskutieren und durchzuführen.
lässt sich nurmehr palliativ behandeln. In der Schweiz
werden jährlich bei rund 600 Frauen Eierstocktumoren
Die Behandlungsteams werden umfangreicher und
diagnostiziert.
spezialisierter. Die Diagnosen werden ebenfalls differenzierter. Kann man denn überhaupt noch vom
Um eine seltene Tumorart handelt es sich demnach
Eierstocktumor als solchem reden?
nicht.
Es gibt einfach mehrere Sorten, beispielsweise die
Überhaupt nicht. 600 Neubefunde in der Schweiz: Das
Tumoren der Oberfläche der Eierstöcke, so genannte
ist eine beachtliche Anzahl.
epitheliale Tumoren, die Keimzelltumoren, die Stromatumoren, die Sarkome. Uns interessieren die epithelialen
Wie oft sind Sie in der Berner Frauenklinik mit diesem
Tumoren …
Befund konfrontiert?
Ein- bis zweimal pro Monat. In der Zeit von 1984 bis
… die offenbar besonders aggressiv sind.
1996 beispielsweise hatten wir hier 200 Patientinnen mit
Ja. Etwa drei Viertel der Patientinnen erhalten die Diag-
Eierstockkrebs.
nose in einem fortgeschrittenen Stadium. Es ist leider
ganz schwierig, diese Tumoren frühzeitig zu erfassen.
Die meisten Frühdiagnosen werden zufällig gestellt, d.h.
Sie haben die Wirkung von Retinoiden, den Abkömmlingen des Vitamins A, auf Eierstockkrebs-Zellen untersucht. Was war das Ziel der Untersuchung?
Als ich am San Diego Cancer Center in Kalifornien arbeitete, haben wir nachweisen können, dass Zytostatika,
also herkömmliche Chemotherapeutika, in Gewebskulturen besser wirken, wenn man die Zellen zuvor mit
Retinoiden behandelt. Wenn man also die Zellkulturen
mit Retinoiden und Zytostatika behandelt, sterben mehr
Zellen, obwohl, als Beispiel, weniger Cisplatin in die
Zellen eindringt. Die Todesschwelle der Zellen wird nied107
riger.
das richtig so, denn ein gewisser Wettbewerb muss sein.
Sind normale und Krebszellen gleichermassen
Andererseits ist die Schweiz klein, und Projekte, die von
betroffen?
einer Stelle abgelehnt werden, haben anderswo keine
Das ist die Frage. Das wissen wir eigentlich nicht. Reti-
grossen Chancen. Da sich Gutachter durchaus täuschen
noide wurden ausprobiert bei Lungenkrebs und weite-
können, besteht die Gefahr, dass auch gute Projekte
ren soliden Tumoren, doch die Resultate sind noch nicht
keine Unterstützung finden.
schlüssig. Retinoide gehören aber zur Standardbehandlung bei einem Typ von akuter Leukämie, wo sie erfolgreich Rückbildungen bewirken.
Sie sind seit acht Jahren im Inselspital als Onkologe
Anm. der Red.:
Cisplatin, Cyclophosphamid, Carboplatin und Paclitaxel
sind Zytostatika.
tätig. Wurden in dieser Zeit spürbare Fortschritte in
der Behandlung von gynäkologischen Tumoren
gemacht?
Die Zeitspanne ist natürlich kurz. Bei jenen 200 Berner
Ovarialkrebs-Patientinnen, die wir im Rahmen einer Doktorarbeit untersuchten, stellten wir aber doch fest, dass
jene, die zwischen 1984 und 1990 behandelt wurden,
eine schlechtere Prognose hatten als die zwischen 1990
und 1996 Behandelten. Zwischen 1990 und 1996 verlängerte sich die mittlere Lebenserwartung von 24 auf
30 Monate. Der Grund liegt darin, dass die chirurgischen
Eingriffe erfolgreicher wurden: Heute bleiben weniger
Tumoren im Bauch zurück als früher. Auch die Chemotherapie zeigt bessere Erfolge. Die Einführung von
Cisplatin und Carboplatin war ein grosser Schritt, ebenfalls der Ersatz des Zytostatikums Cyclophosphamid
durch Paclitaxel. Die Schritte sind zwar klein, aber es
geht voran. Bei allen Krebsarten, mit denen ich mich in
der Frauenklinik befasse, sei es Brust-, Eierstock- oder
Gebärmutterhalskrebs, sind Fortschritte seit den 1970er
Jahren messbar.
Das beschriebene Forschungsprojekt wurde von der
Krebsliga Schweiz finanziert. Ist es schwierig, für solche
und ähnliche Projekte Unterstützung zu finden?
Allzu viel Erfahrung habe ich nicht, denn ich kann neben
der klinischen Arbeit nicht mehr als ein Projekt betreuen.
Bisher hatte ich Glück. Ich meine aber auch aufgrund
der Erfahrungen von Kollegen sagen zu können, dass
Projektfinanzierungen nicht einfach sind. Einerseits ist
Stefan Aebi
wurde 1960 in Grenchen geboren. Das Medizinstudium
absolvierte er in Bern. 1985 doktorierte er mit dem
Thema «Success and relapse rate after treatment of
cryptochidism with intranasal LHRH». Von 1994 bis
1996 arbeitete er im Rahmen eines Postdoktorats am
San Diego Cancer Center in Kalifornien.
Von 1997 bis 2001 war er Oberarzt am Institut für Medizinische Onkologie des Universitätsspitals Insel in Bern.
2001 wurde er habilitiert und zum Leitenden Arzt an der
Medizinischen Onkologie des Inselspitals gewählt. Als
Privatdozent unterrichtet er Studierende der Medizin in
den Fächern Pharmakotherapie und Onkologie. Er ist
Mitglied verschiedener Fachgesellschaften, Autor mehrerer Publikationen und ist als Dozent in der Schweiz
und im Ausland in der onkologischen Fortbildung tätig.
Seine Forschungsarbeit wurde bisher durch die Bernische
Krebsliga und die Krebsliga Schweiz unterstützt. Er lebt
in der Nähe von Bern, ist verheiratet und Vater von drei
Buben.
Die psychische und soziale Dimension
von Krebserkrankungen
108
Psychosoziale Forschung und Epidemiologie
Prof. Dr. med. Alexander Kiss
Alexander Kiss ist Professor für Psychosomatische Medizin
an der Universität Basel. Er ist seit 1997 Mitglied der
Wissenschaftlichen Kommission der Krebsliga Schweiz.
Klinisch tätig ist er in der psychosomatischen Betreuung
von Krebspatienten. Der Verbesserung der psychosozialen
Kompetenz von Onkologinnen und Onkologen sowie des
Pflegepersonals in der Onkologie gilt sein besonderes
Interesse.
Krebsforschung wurde traditionell mit den
biomedizinischen Aspekten der Krebserkrankung (Grundlagenforschung und klinische
Forschung) in Verbindung gebracht. Die
psychischen Folgen für die Betroffenen und
die Angehörigen sowie die soziale Dimen109
sion der Krebserkrankungen wurden dagegen
Konsensus-Papier publiziert (Kiss 1995). In der Folge wurde eine psychoedukative Gruppentherapie manualisiert,
häufig ausgeklammert. Dies hat sich jedoch
in der Schweiz implementiert und auf ihre Effektivität hin
überprüft.
in den letzten Jahren geändert. Heute gehört
Viele Untersuchungen haben gezeigt, dass es für Pfle-
beispielsweise die Verbesserung der Lebens-
gende wie für Ärztinnen und Ärzte oft schwierig ist,
Schmerzen bei Krebspatienten wahrzunehmen, und dass
qualität zu einem der Hauptziele der klini-
die Schmerzen deshalb nicht ausreichend therapiert werden. Als Konsequenz hat die Krebsliga Schweiz (Bereich
schen Krebsforschung und ist Gegenstand
Psychosoziale Programme) schon Mitte der 90er Jahre ein
Schmerzprogramm initiiert, das zum Ziel hat, sowohl in
vieler Untersuchungen.
den Spitälern als auch im spitalexternen Bereich die
Schmerztherapie bei Krebspatienten zu verbessern. Dieses
Was hat die psychosoziale Forschung erreicht?
Programm soll demnächst ein Teil der Qualitätsstandards
In gross angelegten prospektiven Studien konnte der
zur Zertifizierung von onkologischen Zentren werden.
weit verbreitete Mythos der so genannten Krebspersönlichkeit widerlegt werden: Depression, labiles Selbstwert-
Ein weiteres Beispiel für den Erfolg psychosozialer For-
gefühl usw. führen nicht zu Krebs. Diese Eigenschaften
schung ist die inzwischen fast obligatorische Messung
sind, wenn sie überhaupt mit der Krebserkrankung in
von Lebensqualität in der klinischen Krebsforschung. So
Zusammenhang stehen, Folgen des Erlebens einer poten-
wurde etwa in einer von der Krebsforschung Schweiz
ziell tödlichen Erkrankung. Deshalb sind Psychotherapien,
unterstützten Studie über den Einfluss von adjuvanter,
die durch eine Veränderung der Persönlichkeit eine Le-
d.h. begleitender Chemotherapie auf die Lebensqualität
bensverlängerung bzw. eine Heilung versprechen, wis-
von Patientinnen mit Brustkrebs nachgewiesen, dass die
senschaftlich unhaltbar. Ethisch verwerflich sind sie, wenn
Lebensqualität durch die adjuvante Chemotherapie nur
sie Persönlichkeitsmerkmale für das Fortschreiten der Er-
geringfügig und vorübergehend eingeschränkt ist (Hurny
krankung verantwortlich machen.
et al. 1996).
Die Bedeutung von Psychotherapie für onkologische Pa-
Wo steht die psychosoziale Forschung heute?
tientinnen und Patienten liegt vor allem in der Verbes-
Die Stiftung Krebsforschung Schweiz hat sich in den ver-
serung der Lebensqualität. Doch Psychotherapie ist bei
gangenen Jahren an der Finanzierung von Studien betei-
weitem nicht für alle Patienten notwendig. Ein positiver
ligt, die die Einstellungen von Ärzten zur Palliativmedizin
Einfluss psychotherapeutischer Behandlungen auf die
und zur Entscheidungsfreiheit des Sterbenden untersu-
Lebensdauer wird zwar oft behauptet, konnte aber in
chen (van der Heide et al. 2003). Um den Standard der
grossen Studien nicht bestätigt werden (Goodwin et al.
Palliativmedizin in der Schweiz zu verbessern, hat sie
2001). Bereits 1995 hat die Krebsliga Schweiz ein inter-
Stipendien vergeben, die Schweizer Ärztinnen und Ärzten
nationales Symposium über die Bedeutung der Psycho-
den Aufenthalt in ausländischen Palliativzentren ermög-
therapie für onkologische Patienten veranstaltet und ein
lichen. Die Krebsliga Schweiz und Oncosuisse sind aktiv
an der Verbesserung und der Implementierung der Palliativmedizin beteiligt (Kooperation mit Fachgesellschaften,
110
Publikation des Handbuchs «Palliativmedizin auf einen
Blick» sowie Organisierung und Koordinierung einer
Weiterbildung für Palliative Medizin). Gemeinsam mit der
Schweizerischen Gesellschaft für Palliativmedizin, Pflege
und Begleitung haben die Krebsliga Schweiz und Oncosuisse das Freiburger Manifest «Eine nationale Strategie
für die Entwicklung von Palliative Care in der Schweiz»
entworfen und sind an dessen Umsetzung beteiligt (Eychmüller et al. 2001).
Für Krebspatienten und ihre Angehörigen ist neben der
medizinisch-pflegerischen Kompetenz der Betreuenden
deren psychosoziale Kompetenz von entscheidender Bedeutung. Es ist beispielsweise nicht gleichgültig, auf welche Weise schlechte Nachrichten überbracht werden. Ärzten und Krankenschwestern fehlt jedoch meist eine entsprechende Ausbildung (Fallowfield und Jenkins 2004).
Deshalb hat die Krebsliga Schweiz (Bereich Psychosoziale
Programme) eine entsprechende Weiterbildung initiiert,
die als obligatorischer Teil der Weiterbildung zum Facharzt für Onkologie von der zuständigen Fachgesellschaft
zertifiziert ist (Kiss 1999). Form und Inhalt dieser Kurse
basieren auf Vorbildern aus dem Ausland, deren Effektivität in randomisierten Studien mit Onkologen als Teilnehmern nachgewiesen wurden (Fallowfield et al. 2002).
Die Kommunikation mit Patienten, denen eine Teilnahme
an einer randomisierten Studie vorgeschlagen wird, ist
eine besondere Herausforderung für den betreuenden
Arzt. Forschung zu diesem Thema wird von der Krebsforschung Schweiz unterstützt (Bernhard 2002).
Obwohl 20 % der Finanzen für die Unterstützung von
Projekten der psychosozialen und epidemiologischen
Forschung gewidmet sein sollten (Vorstandsentscheid der
Krebsliga Schweiz), liegt der prozentuale Anteil der
finanzierten Projekte meist unter dieser Quote. Der prozentuale Anteil an den Gesamtausgaben für die freie
Projektforschung betrug in den letzten Jahren gerade
einmal 8% (Abb. 1).
111
Abbildung 1
Mittelverteilung in der freien Projektforschung 1996 bis Juni 2004
Mio. CHF
>
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
1996
1997
1998
1999
Biomedizinische Grundlagenforschung
2000
2001
2002
Klinische Forschung
2003
2004
Psychosoziale Forschung
Ursachen dafür sind die geringe Anzahl eingereichter
Was sind die Aufgaben zukünftiger psychosozialer
psychosozialer Projekte sowie deren methodologische
Forschung?
Mängel. Die Krebsliga hat vor einigen Jahren eine
Es ist zu hoffen, dass nicht zuletzt durch die oben be-
Initiative gestartet, durch Auslandsaufenthalte von jun-
schriebenen Massnahmen Umfang und Qualität der
gen Forschenden den wissenschaftlichen Standard der
psychosozialen Forschung in der Schweiz gesteigert wer-
psychosozialen Krebsforschung zu heben (Nachwuchs-
den können. Bedauerlicherweise ist es, mit Ausnahme
förderung Psychosoziale Krebsforschung). Ebenso wurde
der Lebensqualität-Forschung, bis dato nicht gelungen,
die Gesuchseingabe mit einem zweistufigen Einreichver-
über Jahre hinweg kontinuierlich arbeitende, internatio-
fahren vereinfacht. Dies gilt nicht nur für psychosoziale
nal anerkannte Forschungsgruppen zu etablieren.
Forschungsprojekte, sondern auch für solche der klinischen und der Public-Health-Forschung, der Epidemio-
Wenn der Standard einer angemessenen psychosozialen
logie und der Pflegewissenschaften.
Versorgung Teil einer Qualitätsanforderung für die Zertifizierung von onkologischen Zentren würde, bestünde
die Möglichkeit, die klinische Versorgung mit einer «Forschungsverpflichtung» zu kombinieren. So könnte der
Transfer von Ergebnissen der psychosozialen Forschung
Literatur
112
in die Praxis erleichtert werden. Ein Beispiel ist das Erkennen und Behandeln von psychischen Störungen bei
Krebspatienten (Carlson et al. 2004). Um psychosoziale
Interventionen in Guidelines aufnehmen zu können,
muss, wie es auch bei anderen Interventionen in der
Onkologie geschieht, ihre Wirksamkeit wissenschaftlich
überprüft werden (National Comprehensive Cancer Net-
Bernhard J. Communication about clinical trials and treatment options: a randomized controlled trial of a consultation skills training
package. Forschungsprojekt (OCS 01165-09-2001), 2002, siehe
S. 113 dieser Publikation
Carlson LE, Angen M, Cullum J, Goodey E, Koopmans J, Lamont L,
MacRae JH, Martin M, Pelletier G, Robinson J, Simpson JS, Speca M,
Tillotson L, Bultz BD. High levels of untreated distress and fatigue in
cancer patients. Br J Cancer 2004; 90: 2297-304
work).
Eychmüller S, Porchet F, Stiefel F, von Wyss M. Eine nationale
Strategie für die Entwicklung von Palliative Care in der Schweiz.
Freiburg, 2001
Eines der drei Ziele des von Oncosuisse erarbeiteten Na-
Fallowfield L, Jenkins V, Farewell V, Saul J, Duffy A, Eves R. Efficacy
of a Cancer Research UK communication skills training model for
oncologists: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 650-6
tionalen Krebsprogramms 2005–2010 ist es, die Lebensqualität von Krebskranken zu verbessern und neben dem
Dienstleistungsangebot auch die Forschung zu intensivieren.
Psychosoziale Forschung in der Onkologie wird zunehmend von Pflegewissenschaftlern betrieben, ohne dass
Mediziner und Psychologen sie ausreichend zur Kenntnis
nehmen. Diese Forschung, die sich durch eine grosse
Nähe zum Alltag und zu den Patienten und ihren Angehörigen auszeichnet, bedarf einer vermehrten Förderung, insbesondere die qualitative Forschung, die in
einer anderen Forschungstradition steht als die besser
etablierte quantitative Forschung.
Trotz oder gerade wegen neuer Erkenntnisse in der
Onkologie (z.B. Chemoprävention, molekulargenetische
Diagnostik) werden wir auch in Zukunft ohne psychosoziale Forschung nicht auskommen.
Prof. Dr. med. Alexander Kiss
Ärztlicher Leiter Psychosomatik
Innere Medizin
Universitätsspital Basel
4031 Basel
Telefon +41 (0) 61 265 25 25
Telefax +41 (0) 61 265 32 28
E-Mail [email protected]
Fallowfield L, Jenkins V. Communicating sad, bad, and difficult news
in medicine. Lancet 2004; 363: 312-9
Goodwin PJ, Leszcz M, Ennis M, Koopmans J, Vincent L, Guther H,
Drysdale E, Hundleby M, Chochinov HM, Navarro M, Speca M,
Hunter J. The effect of group psychosocial support on survival in
metastatic breast cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1719-26
Hurny C, Bernhard J, Coates AS, Castiglione-Gertsch M, Peterson
HF, Gelber RD, Forbes JF, Rudenstam CM, Simoncini E, Crivellari D,
Goldhirsch A, Senn HJ. Impact of adjuvant therapy on quality of life
in women with node-positive operable breast cancer. International
Breast Cancer Study Group. Lancet 1996; 347: 1279-84
Kiss A. Psychosocial/psychotherapeutic interventions in cancer
patients: consensus statement, Flims 1995. Support Care Cancer
1995; 3: 270-1
Kiss A. Communication skills training in oncology: a position paper.
Ann Oncol 1999; 10: 899-901
National Comprehensive Cancer Network, American Society of
Clinical Oncology. The NCCN Clinical Practice Guidelines in
Oncology.
www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/distress.pdf
(accessed Sept 10, 2004)
van der Heide A, Deliens L, Faisst K, Nilstun T, Norup M, Paci E, van
der Wal G, van der Maas PJ. End-of-life decision-making in six
European countries: descriptive study. Lancet 2003; 362: 345-50
Psychosoziale Forschung und Epidemiologie
Liste der abgeschlossenen Forschungsprojekte
Von OCS, KFS und KLS geförderte Forschungsprojekte mit Beginn nach dem 1. Januar 2001 und Abschluss vor dem 30. Juni 2004
Bernhard Jürg | OCS 01165-09-2001 | CHF 268 481.–
SIAK, Bern
Communication about clinical trials and treatment options. A randomized controlled trial of a consultation
skills training package
Bouchardy Christine | KFS 01069-09-2000 | CHF 107 500.–
Registre genevois des tumeurs, Genève
Metabolic genetic polymorphisms and susceptibility to tobacco related cancer
Gredig Daniel | KLS 01227-02-2002 | CHF 50 000.–
Fachhochschule Aargau Nordwestschweiz, Departement Soziale Arbeit, Brugg
One-year longitudinal study of well-being of children who have a parent with cancer
Levi Fabio | KLS 01107-02-2001 | CHF 198 000.–
Registre vaudois des tumeurs, Lausanne
Monitoring and investigation of cancer mortality in Europe
Nardelli Haefliger Denise | OCS 01179-09-2001 | CHF 43 000.–
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV), Département de Gynécologie-obstétrique, Lausanne
Mucosal vaccination against human papillomavirus infection and cervical cancer
Recker Franz | KLS 01112-02-2001 | CHF 143 000.–
Kantonsspital Aarau, Departement Chirurgie, Urologische Klinik, Aarau
The active screening for prostate cancer. A prospective randomised study for men between 55–70 years
Psychosoziale Forschung und Epidemiologie
Präsentation der abgeschlossenen Forschungsprojekte
Texte in Originalsprache
Bernhard Jürg | Kommunikation über klinische Studien
und Behandlungsoptionen. Eine randomisierte kontrollierte Studie eines Trainingspakets für Konsultationsfähigkeiten (OCS-01165-09-2001)
Communication about clinical trials and treatment options.
A randomized controlled trial of a consultation skills training
package
Die Gespräche zwischen Ärztin/Arzt und Patientin über die
Entscheidung, wie Brustkrebs behandelt werden soll, sind für
beide Seiten schwierig. Angst, Unsicherheit und eine grosse
Menge an medizinischen Informationen sind nur einige der
Faktoren, die ein solches Gespräch erschweren.
In einer randomisierten Studie (Phase III) soll die Wirksamkeit
eines Kommunikations-Trainings für Ärzte und Ärztinnen (Onkologie, Gynäkologie) überprüft werden. Das Training soll
Ärzte und Ärztinnen befähigen, Brustkrebs-Patientinnen im
Rahmen von Erstkonsultationen klar, essenziell und verantwortungsvoll über Standardbehandlungen und klinische
Studien informieren. Zudem sollen Strategien für eine
gemeinsame Entscheidungsfindung vermittelt werden. Diese
Studie wird in Zusammenarbeit mit Kollegen in Australien
unter der Leitung von Prof. Dr. Phyllis Butow, University of
Sydney, durchgeführt.
Neben Zentren in Australien und Neuseeland wurden Zentren
in der Schweiz sowie in Deutschland und in Österreich zur
Teilnahme eingeladen. Die Stichprobe in Australien umfasst
20 Ärzte, in der Schweiz und den Nachbarländern wird mit
rund 24 Ärztinnen und Ärzten gerechnet. Die Hypothese ist,
dass das Training sowohl für die Ärzte als auch für die Patientinnen einen positiven Effekt hat. Bei den Patientinnen
wird in erster Linie mit einer Abnahme der Entscheidungskonflikte und der Unzufriedenheit mit der Therapieentscheidung gerechnet. Untersucht werden ausserdem die Lebensqualität, das Verständnis der Informationen und die
Zufriedenheit der Patientinnen. Bei den Ärztinnen und Ärzten
wird u.a. das Risiko von beruflichem Stress untersucht.
Falls das Projekt erfolgreich ist und eine positive Wirkung des
Trainings nachgewiesen werden kann, können die Daten als
Grundlage für die Kommunikation über Behandlungsmöglichkeiten und die Teilnahme an klinischen Studien verwendet
werden. Dies betrifft nicht nur Brustkrebs, sondern auch andere Krebserkrankungen. Ein solches Trainingsmodul wäre
113
eine ideale Ergänzung der anerkannten Basiskurse in Kommunikationsfertigkeiten, die beispielsweise durch die Krebsliga
Schweiz angeboten werden.
Projektverantwortlicher:
PD Dr. phil. Jürg Bernhard
Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung
(SIAK)
Quality of Life Office
Effingerstrasse 40
3008 Bern
Telefon +41 (0) 31 389 92 01
Telefax +41 (0) 31 389 92 29
E-Mail [email protected]
114
tions de tabac et d’alcool et sur l’historique professionnel ont
été recueillies par interrogatoire individuel. Des prélèvements
sanguins ont été effectués. L’ADN a été extrait et a déjà permis
d’étudier une quinzaine de gènes du métabolisme des carcinogènes par des techniques classiques de recherche des
variants alléliques.
Résultats et recommandations
Nous avons observé que plusieurs gènes impliqués dans le
métabolisme des carcinogènes du tabac modifient le risque
individuel de développer un cancer lié au tabac. Les risques de
cancers du poumon et des voies aérodigestives sont augmentés chez les individus ayant une diminution de la capacité à
détoxiquer certains carcinogènes et chez ceux ayant au
contraire une plus grande propension à activer certains autres
carcinogènes. Grâce à ces résultats novateurs, l’étude se poursuit aujourd’hui avec le génotypage des variants d’une centaine de gènes à l’aide de techniques de pointe effectuées par
des centres de recherche renommés.
Bénéfice pour les patient(e)s
Le métabolisme des carcinogènes est ainsi une voie de recherche très prometteuse qui pourrait permettre dans un avenir
proche non seulement de mieux appréhender les mécanismes
de survenue des cancers liés au tabac, mais aussi d’augmenter l’efficacité des actions de prévention en les ciblant sur les
fumeurs à très haut risque de cancer.
Bouchardy Christine | Les fumeurs ne sont pas tous égaux
face aux cancers induits par le tabac (KFS 01069-09-2000)
Metabolic genetic polymorphisms and susceptibility to
tobacco related cancer
En Suisse, près de 40% des décès par cancer chez l’homme
sont dus aux cancers du poumon et des voies aérodigestives
supérieures. Le rôle du tabac dans la survenue de ces cancers
ne fait plus aucun doute. On estime généralement qu’environ
80 à 90 % de ces cancers chez l’homme sont attribuables au
tabagisme. Près de 4000 composants chimiques ont été identifiés dans la fumée du tabac. Nombre d’entre eux sont des
substances cancérigènes, notamment les hydrocarbures
aromatiques polycycliques, les amines aromatiques, les dérivés
nitrés, le benzène et les éléments radioactifs.
Le risque de cancer du poumon chez un individu fumeur pourrait être lié non seulement à la quantité de tabac fumé, mais
aussi la capacité de son organisme à activer, ou au contraire, à
inactiver les carcinogènes contenus dans la fumée du tabac.
En effet, l’activité de certaines enzymes impliquées dans le
métabolisme des carcinogènes varie fortement d’un individu
à l’autre en fonction du patrimoine génétique. Ces facteurs
génétiques pourraient ainsi conférer aux fumeurs une plus
grande susceptibilité à développer des cancers.
Objectifs de l’étude
Notre étude a pour objectif de déterminer le rôle des gènes
impliqués dans l’activation ou la désactivation de ces carcinogènes du tabac dans la survenue de cancer chez les fumeurs.
Méthode et procédé
L’étude a été la première du genre en Europe. Elle a pu être
réalisée grâce à une collaboration étroite entre des équipes de
recherche de plusieurs pays et de différentes spécialités.
Des sujets fumeurs réguliers ont été recrutés dans 10 hôpitaux
français. Il s’agissait de 150 malades atteints d’un cancer du
poumon, 121 d’un cancer du larynx, 125 d’un cancer de la
cavité buccale ou du pharynx et 172 personnes sans maladie
cancéreuse. Des informations détaillées sur les consomma-
Responsable de l’étude
PD Dr Christine Bouchardy
Registre genevois des tumeurs
Institut de médecine sociale et préventive
Faculté de médecine
55, boulevard de la Cluse
1205 Genève
Tél. +41 (0) 22 329 10 11
Fax +41 (0) 22 328 28 33
E-mail [email protected]
Gredig Daniel | Untersuchung zur Befindlichkeit von
Kindern mit einem krebskranken Elternteil
(KLS 01227-02-2002)
One-year longitudinal study of well-being of children who
have a parent with cancer
Studienziel
Ziel der Untersuchung ist es, die psychosozialen Probleme von
Kindern mit einem krebskranken Elternteil zu eruieren. Es wird
untersucht, ob bei 6 bis 12 Jahre alten Kindern von krebskranken Eltern im ersten Jahr nach der Diagnose der Krebserkrankung psychosoziale Probleme auftreten und welcher
Art diese sind. Die Studie fragt weiter nach Risiko- und Schutzfaktoren sowie nach den Bewältigungsstrategien der Kinder.
Vorgehen
Die Untersuchung ist als eine Längsschnitt-Studie angelegt.
Sie bezieht 50 Kinder zwischen 6 und 12 Jahren ein, bei deren
einem Elternteil Krebs neu diagnostiziert wurde. Die Kinder
werden zu drei Zeitpunkten (kurz nach der Information über
die Diagnose sowie 6 und 12 Monate später) mittels standardisierten Erhebungsinstrumenten zu Verhaltensauffälligkeiten,
depressiven Reaktionen und dem Familiensystem befragt
(Dominique, DIKJ, FAST).
Die Eltern bzw. der betroffene Elternteil und dessen Partner/in
werden zu denselben drei Zeitpunkten ebenfalls mittels standardisierten Instrumenten zum Familiensystem und zu Auffälligkeiten des Kindes bzw. der Kinder befragt (Genogramm,
FAST, SDQ).
Die Vergleichsgruppe besteht aus 50 Kindern, die keine krebskranken Eltern haben, in ausgewählten anderen Merkmalen
aber der Untersuchungsgruppe vergleichbar sind.
Zudem werden die Ärztinnen und Ärzte der rekrutierenden
Kliniken bei Eintritt eines erkrankten Elternteils in die Studie
sowie 6 und 12 Monate danach in einem standardisierten
Kurzfragebogen zum Zeitpunkt der Diagnose, zur Diagnose
selbst, zu einigen ausgewählten Aspekten der Behandlung
sowie zum klinischen Gesamteindruck (clinical global impression) befragt.
Nutzen
Die Ergebnisse sollen die Aufmerksamkeit für die Folgen, die
eine Krebserkrankung der Eltern für Kinder hat, erhöhen und
die Sensibilität von Bezugspersonen der Kinder in Schule und
Freizeit schärfen.
4 contrôler en détail et interpréter à la lumière des facteurs
de risques connus ou suspectés, les pratiques de dépistages et
le progrès thérapeutique, les données de mortalité par cancer
de l’estomac, des intestins, des poumons, du mélanome malin,
du cancer du sein et de la prostate, de la vessie et du rein,
5 examiner les causes de la forte mortalité prématurée enregistrée parmi les adultes dans les neuf nouveaux pays membres de l’UE.
Pendant les années récentes, l’évolution globale favorable de
la mortalité cancéreuse est surtout due à la baisse des cancers
liés au tabac chez les hommes. Toutefois, un aspect important
de cette tendance réside aussi dans la poursuite de la baisse
substantielle des cancers gastriques, surtout en Russie et en
115
Das Projekt ist auf eine Laufzeit von 3 1/2 Jahren angelegt und
hat die Start-up-Phase hinter sich. In dieser Phase wurde sie
von der Krebsliga Schweiz (KLS) finanziell unterstützt.
Die Weiterführung der Studie wird ermöglicht durch die
Unterstützung der Stiftung Forschung im Gesundheitswesen
des Kantons Aargau (SFGW) und der Aargauischen Krebsliga
(AKL).
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. Daniel Gredig
Forschung und Entwicklung
Departement Soziale Arbeit
Fachhochschule Aargau Nordwestschweiz
Stahlrain 2
5200 Brugg
Telefon +41 (0) 56 462 88 20
Telefax +41 (0) 56 462 88 55
E-Mail [email protected]
Levi Fabio | Etude et suivi de la mortalité cancéreuse en
Europe (KLS 01107-01-2001)
Monitoring and investigation of cancer mortality in Europe
L’objectif principal de ce projet est de maintenir et améliorer
un système intégré d’analyse et d’évaluation des statistiques
de mortalité en Europe et dans d’autres régions du monde. Il
offre une occasion unique d’exploiter régulièrement les statistiques démographiques en Europe, afin de contribuer à suivre
et améliorer la prévention du cancer. Vu les transformations
politiques, économiques et sociales profondes que l’Europe
est en train de subir et qui entraînent de rapides changements
de mode de vie des Européens, il est important d’examiner les
effets sur la santé de ces transformations.
Au cœur du projet – activé en 1992 – se trouve la base de
données sur la mortalité cancéreuse en Europe créée et périodiquement mise à jour par le groupe en charge du projet.
Cette base de données est dérivée de la banque de données
internationale gérée par l’OMS et qui comporte les effectifs
de décès par pays, cause de décès, année, sexe et âge dans
les pays européens et extra-européens, ainsi que des estimations des populations résidentes dans les différents pays.
Les objectifs principaux du projet sont:
1 mettre régulièrement à jour l’analyse systématique de la
mortalité cancéreuse en Europe, en intégrant les données
disponibles les plus récentes,
2 comparer les données de mortalité et d’incidence cancéreuses en Europe,
3 publier en détail des données structurées de mortalité cancéreuse pour des pays particuliers,
l’Europe de l’Est, la baisse récente des cancers intestinaux pour
les deux sexes, et du sein pour les femmes, accompagnée
d’une baisse de longue date du cancer cervical, des leucémies, de la maladie de Hodgkin, des tumeurs des testicules et
d’autres tumeurs qui relèvent des progrès obtenus dans le
diagnostic et le traitement de ces cancers. Dans la plupart des
régions du continent, dont la Suisse, la mortalité féminine par
cancer des poumons est en augmentation. Ainsi, des interventions urgentes sont nécessaires pour pallier l’épidémie du
cancer des poumons due au tabac parmi les femmes européennes avant que l’on atteigne le niveau élevé de ces cancers constaté en Amérique du Nord.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Fabio Levi
Registre vaudois des tumeurs
Institut de médecine sociale et préventive (IUMSP)
CHUV
Falaise 1
1011 Lausanne
Tél. +41 (0) 21 314 73 11
Fax +41 (0) 314 73 11
E-mail [email protected]
116
Nardelli Haefliger Denise | Vaccination contre le papillomavirus humain (HPV) et le cancer du col de l’utérus
(OCS 01179-09-2001) Durée: 01.02.2004 – 01.02.2007
Mucosal vaccination against human papillomavirus infection
and cervical cancer
Recker Franz | Wo steht das Screening des
Prostatakarzinoms? Vorläufige Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie (KLS 01112-02-2001)
The active screening for prostate cancer. A prospective
randomised study for men between 55 –70 years
Le cancer du col de l’utérus est la deuxième cause de mortalité par cancer chez la femme dans le monde. Pratiquement
toutes ces tumeurs sont attribuées à une infection par certains
types de papillomavirus humains (HPV), dont HPV16 est le
plus fréquent. Lors de récentes études cliniques, la vaccination par voie intramusculaire avec des pseudoparticules virales (VLP) a été bien tolérée et a induit dans le sérum des volontaires des titres élevés d’anticorps capables de neutraliser
HPV16. De plus, il a été démontré que cette vaccination était
capable de protéger contre HPV16 des femmes dont la majorité prenait une contraception orale. Le taux d’anticorps
neutralisants présent à la surface du col utérin va déterminer
l’efficacité de ce vaccin.
Die Urologische Klinik des Kantonsspitals Aarau führt in Zusammenarbeit mit der Urologischen Klinik des Kantonsspitals
Baden seit September 1998 eine Prostatavorsorgestudie im
Kanton Aargau durch. Diese Studie ist Teil der so genannten
European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer
(ERSPC), die europaweit 190 000 Männer erfasst. Es ist die
weltweit grösste randomisierte Studie, die bisher durchgeführt wurde.
Im Zentrum der Studie steht die Frage, ob durch eine aktive
Aufforderung zur Prostatavorsorge die Mortalität des Prostatakarzinoms um mindestens 25 % verringert werden kann.
Nous avons donc mesuré les quantités d’anticorps totaux et
neutralisants dans les sécrétions cervicales de volontaires qui
ont été vaccinées avec des VLPs d’HPV16 et avons examiné
l’influence du cycle menstruel. Deux groupes de femmes ont
été immunisés, sept qui prenaient une contraception orale et
onze qui ovulaient. Après séroconversion, le sérum et les sécrétions cervicales ont été collectés deux fois par semaine pendant cinq semaines. Les immunoglobulines (Igs) totales et
spécifiques au vaccin ont été mesurées par ELISA. Chez toutes
les participantes, on a détecté des anticorps contre HPV16
après vaccination.
Le titre relativement élevé d’anticorps contre HPV16 au niveau
du col utérin est prometteur pour l’efficacité du vaccin.
Cependant, la baisse de ces anticorps pendant l’ovulation
suggère que le vaccin pourrait être moins efficace à ce
moment-là. L’administration du vaccin par une voie alternative, qui éviterait une injection tout en induisant une immunité préférentielle dans les muqueuses, pourrait faciliter la
distribution du vaccin dans le monde et améliorer la sécrétion
d’anticorps contre HPV16 pendant l’ovulation. Dans cette
seconde étude, des femmes ont été vaccinées avec des VLPs
d’HPV16 avec un spray nasal, un aérosol bronchique ou une
combinaison d’injection intramusculaire suivie d’un aérosol
bronchique. Les voies de vaccination alternatives ont été bien
tolérées, et plusieurs volontaires qui ont reçu l’aérosol ont
présenté des anticorps sériques contre HPV16 similaires à
ceux induits par la vaccination par voie intramusculaire. Une
réponse immunitaire de type muqueux a été induite par la
vaccination aérosol comme indiqué par l’induction de cellules
sécrétrices de IgA contre HPV16 dans le sang et de IgA sécrétoires contre HPV16 dans les sécrétions. Nos résultats suggèrent que la vaccination par aérosol pourrait être une alternative prometteuse et pratique à l’injection parentérale.
Responsable de l’étude
Dr Denise Nardelli Haefliger
Département de Gynécologie et Institut de
Microbiologie
CHUV
Bugnon 48
1011 Lausanne
Tél. +41 (0) 21 314 40 81
Fax +41 (0) 21 314 40 95
E-mail [email protected]
Im Rahmen dieses Projektes wurden bisher 25 000 Männer
zwischen 55 und 70 Jahren, die im Kanton Aargau wohnen,
zur Beteiligung an der Screening-Studie eingeladen. Ca. 39 %
der Angeschriebenen willigten mittels eines «informed consent» schriftlich ein. Je 4832 Männer wurden entweder einer
Kontrollgruppe zugeteilt, der nahe gelegt wurde, sich weiterhin wie bisher zu verhalten (diese Gruppe durchläuft das normale Hausarztsystem ohne direkte Aufforderung der Studienleitung zur Vorsorgeuntersuchung), oder einem PSA-Test
(aktive Vorsorge) mittels eines randomisierten (1:1) Verfahrens
unterzogen.
Insgesamt fand sich bei 2.5 % der Männer ein Prostatakrebs
(d.h. jeder vierte Mann mit suspekten Werten war Träger
eines Prostatakarzinoms), der in über 90 % lokal behandelt
werden konnte (radikale Prostatektomie / Strahlentherapie /
kontrollierte Beobachtung). Die Relevanz der entdeckten
Tumore für Patienten wurde dadurch unterstrichen, dass die
gefundene Krebsrate mit 2.5 % unter der zu erwartenden
Mortalität von 3 % lag und deutlich unter der Erkrankungswahrscheinlichkeit von 8 %. Zudem ergab die morphologische
Aufarbeitung, dass es sich in 92% um aggressive Tumorcharakteristika handelte. Bei 7% der Patienten mit initial entdecktem Tumor konnte wegen schon fortgeschrittenem
Befund keine lokale Therapie in kurativer Intention mehr
durchgeführt werden. Eine Aussage bezüglich eines Überlebensvorteils im Vergleich zur Kontrollgruppe ist zur Zeit
jedoch noch nicht möglich (u.a. möglicher Lead-Time Effekt,
s.o.).
Die Daten werden zusammen mit den anderen ERSPC-Zentren
bis 2007/08 ausgewertet werden. Von speziellem Interesse
ist die Analyse, ob bestimmte Gruppen besonders von einem
aktiven Vorgehen profitieren und andere einer kontrollierten
Beobachtung bedürfen. Offen ist auch die Frage, wie viele
Wiederholungsuntersuchungen in welchen Intervallen empfohlen werden sollen. Eine «Überdiagnostik» muss vermieden
werden, d.h. die 32% irrelevanten okkulten Tumore sollten
weder entdeckt noch behandelt werden.
Projektverantwortlicher:
Prof. Dr. med. Franz Recker
Urologische Klinik
Kantonsspital Aarau
5001 Aarau
Telefon +41 (0) 62 838 47 34
Telefax +41 (0) 62 838 47 53
E-Mail [email protected]
Psychosoziale Forschung und Epidemiologie
Liste der laufenden Forschungsprojekte
Laufende Forschungsprojekte mit Beginn zwischen dem 1. Januar 2001 und dem 30. Juni 2004
Die Präsentation der laufenden Forschungsprojekte ist zu finden unter www.swisscancer.ch/research
Bernhard Jürg | KLS 01116-02-2001 | 01.01.2002 – 01.01.2005 | CHF 123 075.–
Schweizerisches Institut für Angewandte Krebsforschung (SIAK), Bern
Reframing of perception in patients with lung cancer experiencing recurrence: Does it play a role
for quality of life and utility evaluation? A prospective longitudinal cohort study
Bitzer Johannes | OCS 01278-08-2002 | 01.07.2003 – 01.09.2005 | CHF 55 200.–
Universitätsspital-Frauenklinik, Basel
Development and evaluation of a cognitive-behavioral intervention for the treatment of body
image problems and difficulties with sexuality for women after mastectomy
Bouchardy Christine | OCS 01380-08-2003 | 01.01.2004 – 01.01.2006 | CHF 219 400.–
Registre genevois des tumeurs, Genève
Epidemiologic research on the impact of genetic factors in breast cancer occurrence among the
female population in Geneva: A study from the first familial breast cancer registry in Switzerland
Langewitz Wolf | OCS 01185-09-2001 | 01.01.2002 – 01.01.2005 | CHF 261 400.–
Universitätsspital Basel, Abteilung Psychosomatik / Innere Medizin, Basel
Evaluation of the Swiss Cancer League Communication Skills Program for Clinical Oncologists
and Oncology Nurses
Perneger Thomas | KLS 01326-02-2003 | 01.07.2004 – 01.07.2006 | CHF 144 000.–
Hôpitaux Universitaires de Genève, Unité qualité des soins, Genève
Communication in cancer screening: effects of amount and content of information on informed
choice and the decision-making process
Stagno Daniele | NPK 01209-07-2001 | 01.09.2002 – 30.09.2004 | CHF 180 000.–
Hôpital Psychiatrique de Cery, Département Universitaire de Psychiatrie Adulte, Prilly
RCT (Randomized Clinical Trial) of the treatment of adjustment disorders with anxious and
depressed mood in patients with cancer
Psychosoziale Forschung und Epidemiologie
Weitere laufende Forschungsprojekte
Prof. Dr. Alexander Kiss | NPK 01249-04-2002 | 01.01.2004 – 01.01.2005 | CHF 84100.–
Kantonsspital Basel, Abt. Psychosomatik / DIM, Petersgraben 4, 4031 Basel
Téléphone +41 (0) 61 265 52 94, fax +41 (0) 61265 32 28
E-mail [email protected]
Patient preferences vs. physician perceptions of treatment decisions in cancer therapy
PD Dr. Nicolas-Xavier von der Weid | OCS 01272-08-2002 | 01.08.2003 – 01.08.2006 | CHF 212 600.–
CHUV, Hôpital de L’Enfance de Lausanne, Unité d’onco-hématologie, 1011 Lausanne
Téléphone +41 (0) 21 314 13 34, fax +41 (0) 21 314 33 32
E-mail [email protected]
Neuropsychological rehabilitation of pediatric ALL and brain tumor patients
117
«Damit der Preis der Heilung
so niedrig wie möglich bleibt»
Nicolas von der Weid
Text: Katharina Matter, Bern
118
Nicolas von der Weid erforscht die Spät-
Im Vorraum des elften Stocks der Universitätsklinik Lausanne sitzt ein kleines Mädchen auf einer Bank und
folgen von Hirntumoren bei Kindern und
schaut seine Betreuerin mit ernsten und aufmerksamen
Augen an. Sesselchen, herumliegende Spielzeuge und
versucht, diese auf ein Minimum zu
farbige Installationen zeigen, dass man sich in der Kinderklinik befindet. Seit April 2003 ist Nicolas von der Weid
beschränken.
hier Leitender Arzt für Blut- und Krebserkrankungen und
in dieser Funktion für die Behandlung von Kindern mit
bösartigen Tumoren verantwortlich. Gleichzeitig baut er
in Zusammenarbeit mit Kolleginnen und Kollegen der
Universität Bern ein Schweizer Register für Tumorerkrankungen bei Kindern auf und leitet ein Forschungsprojekt
mit dem Namen «Neuropsychological rehabilitation of
children and adolescents formerly treated for acute lymphoblastic leukemia (ALL) or brain tumor», das im Herbst
2003 an der Kinderklinik der Universität Bern angelaufen
ist. Von der Weids Hauptinteresse gilt den Spätfolgen
der Behandlung von Krebserkrankungen. Von den Resultaten verspricht sich von der Weid viel.
Seine eigenen Beobachtungen, aber auch zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen der letzten 15 Jahre zeigen, dass ein Teil der Patienten, die wegen Hirntumoren
oder ALL eine Ganzschädelbestrahlung hinter sich haben,
mit mehr oder weniger schweren Beeinträchtigungen des
Nervensystems zu kämpfen haben. So werden Einschränkungen der Konzentrationsfähigkeit und des Erinnerungsvermögens, der Wahrnehmung des Raumes sowie
eine Verlangsamung der intellektuellen Aufnahmefähigkeit festgestellt. Diese Beschwerden, sagt von der Weid,
schränkten die schulischen und beruflichen Entwicklungsmöglichkeiten eines Patienten ein.
Das Problem ist erkannt
Nicht dass man das Problem klinisch nicht längst erkannt
hätte: Die Patienten werden in der Schweiz bereits heute
mit verschiedenen klassischen therapeutischen Massnahmen behandelt (Physiotherapie, Ergotherapie, Logopädie, psychologische und psychiatrische
Begleitung.
Doch was bisher fehlte, sind neuropsychologische Be-
handlungen, die ganz gezielt und individuell für ALLund Hirntumorpatienten erarbeitet werden. Genau damit
beschäftigt sich von der Weids drei Jahre dauernde Berner
Studie. Bis jetzt sind 28 Patienten eingeschrieben (50
sind vorgesehen). Voraussetzungen für die Teilnahme
sind: Die Diagnose darf nicht mehr als zehn Jahre zurückliegen, die Patienten müssen mindestens sechs Jahre alt
und deutschsprachig (die Tests und Lehrprogramme sind
in deutscher Sprache) sein sowie in der Nähe des Berner
Inselspitals wohnen. Die Beschwerden der Patienten werden durch eine Neuropsychologin und eine Kinderärztin
119
detailliert erfasst.
Weitere Verbesserungen sind möglich
Inzwischen liegen erste Abklärungen für 19 Patienten vor:
Die Ergebnisse reichen von Lernbehinderungen bis zu
überdurchschnittlichen Leistungen. Auffällig sind in vielen Fällen die Arbeitsgeschwindigkeit («langsam»), die
Wahrnehmung und die Aufmerksamkeit sowie die so
genannten Exekutivfunktionen (Handlungsplanung,
Ideenproduktion, Flexibilität). Für die Betroffenen werden in den kommenden Monaten Massnahmen erarbeitet, die in erster Linie die vorhandenen Stärken fördern.
Wer beispielsweise Einschränkungen im sprachlichen
Gedächtnis habe, verfüge vielleicht über ein intaktes
oder sogar überdurchschnittliches visuelles Gedächtnis,
erklärt von der Weid. Dieses gelte es spezifisch zu stärken. Er ist optimistisch und glaubt, dass erhebliche Verbesserungen des intellektuellen Leistungsvermögens erreichbar sind. Und nicht nur das: Das langfristige Ziel
seiner Untersuchungen ist die Prävention von Spätfolgen.
In Zusammenarbeit mit internationalen Forschungs- und
Behandlungsteams gelte es, die Krebstherapien weiter
zu verfeinern und noch gezielter einzusetzen, sodass der
Preis für die Heilung so niedrig wie möglich bleibt.
Nicolas von der Weid
Geboren 1960
1978 bis 1984 Medizinstudium
1985 bis 1990 Assistenzarzt
1990 bis 2003 Oberarzt für Hämatologie-Onkologie an den
Kinderkliniken Bern und Lausanne
Koordinator der Spätfolgenstudien der Schweizerischen Pädiatrischen
Onkologiegruppe
Habilitation im März 2003 an der Medizinischen Fakultät der
Universität Bern
Seit April 2003 Leitender Arzt für Hämatologie-Onkologie an der
Universitäts-Kinderklinik Lausanne
Nicolas von der Weid ist verheiratet und hat 15-jährige Zwillinge.
120
Wir brauchen auch Ihre Unterstützung!
Spendenkonto PK 30-3090-1
Stiftung Krebsforschung Schweiz, Bern
Um die Ursachen von Krebs besser verstehen, Krebs früher
erkennen und wirksamer behandeln zu können, braucht
es weiterhin grosse Investitionen in die Forschung. Mit
unserer Arbeit unterstützen wir die Forschenden bei
ihren Bemühungen um ein besseres Verständnis von
Krebserkrankungen und leisten einen Beitrag zur Entwicklung von erfolgreichen Behandlungsmethoden.
Helfen Sie uns bei unserem Kampf gegen Krebs.
Wir danken Ihnen herzlich!
Oncosuisse
Schweizerische Vereinigung
gegen Krebs
Krebsliga Schweiz
Krebsforschung Schweiz