DFP_1_2015_Hepatologie

ISSN 2223-1072
IHR AKTUELLES UND INNOVATIVES
DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN
LITERATUR
SEITE 4
Autor:
Prim. Univ.-Prof. Dr. Ludwig Kramer
1. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie
Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien
Management der Hepatitis C
SEITE 10
Autor:
OA Priv.-Doz. Dr. Andreas Maieron
Innere Medizin 4, Gastroenterologie und Hepatologie
Krankenhaus der Elisabethinen Linz
2
PUNKTE
Update Hepatitis B
2
PUNKTE
H E P A T O L O G I E 1/15
DFP-Beiträge publiziert im Februar 2015, gültig bis Februar 2018
Weitere Fortbildungsangebote finden Sie auf
www.diplomfortbildung.at und www.meindfp.at
Fachkurzinformation: siehe Seite 16
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
die PUNKTE
3
EDITORIAL
Sehr geehrte Kolleginnen,
sehr geehrte Kollegen!
Das Online-DFP-­
Literaturstudium
­erfreut sich stetig
steigender Beliebtheit bei Österreichs
Ärztinnen und
Ärzten. Längst hat
sich E-Learning im
Dr. Peter
Diplom-FortbilNiedermoser
dungs-Programm
(DFP) etabliert und eine zentrale
­Rolle auf dem Weg zum DFP-Diplom
eingenommen. Knapp zwei Drittel der
für das DFP-Diplom erforderlichen
Punkte können Ärzte durch diese
­flexible Form des Lernens sammeln.
Und das bequem von zu Hause aus
und rund um die Uhr. So wird im
Durchschnitt bereits alle vier Minuten
ein Literaturstudium auf meindfp.at,
der Fortbildungsplattform der Akademie der Ärzte, absolviert!
Neben der umfangreichen Sammlung
an DFP-approbierten Artikeln ärztlicher Fachmedien haben Ärzte mit
meindfp.at zudem ein starkes IT-Tool
zur Verfügung, welches sie bei der
Verbriefung ihres erworbenen Fachwissens unterstützt. Das Fortbildungskonto begleitet den Arzt über den
­gesamten Fortbildungszeitraum, von
der Buchung der ersten DFP-Punkte
über das unkomplizierte Erlangen von
Fortbildungspunkten mit dem Literaturstudium bis zum Diplomantrag.
Kurzum: Das Online-Fortbildungskonto ist ein verlässliches und vielseitiges Tool, dessen Qualitäten bereits
mehr als 31.000 User zu schätzen
­wissen. Diese kontinuierlich wachsende Userzahl geht Hand in Hand mit
der Entwicklung der gebuchten DFPPunkte. Per Ende 2014 wurden bereits
über 10 Mio. DFP-Punkte auf Fort­
bildungskonten gebucht.
Spätestens seit der Änderung des
Ärztegesetzes betreffend die aktive
Glaubhaftmachung der DFP-Anforderungen ist das Erlangen von DFPPunkten noch wichtiger geworden.
2016 müssen erstmals alle österreichischen Ärzte nachweisen, fortgebildet
zu sein. Obwohl diese Vorgabe allgemein leicht zu erfüllen sein wird, bedeutet das im Einzelfall dennoch: Achten Sie auf Ihren DFP-Punktestand!
Behalten Sie die notwendigen Fristen
im Auge! Und ganz wichtig: Holen Sie
sich rechtzeitig Ihr DFP-Diplom!
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­Informieren Sie sich rechtzeitig
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Jahr 2016 gelassen entgegen.
Ihr Dr. Peter Niedermoser
Präsident des wissenschaftlichen
­Beirats der Akademie der Ärzte GmbH
Dr. Peter Niedermoser ist langjähriger
Präsident der Ärztekammer für Ober­
österreich, dort auch DFP-Referent, und
war Leiter des Bildungsausschusses der
Österreichischen Ärztekammer.
Foto: Laresser Fotografie
FORTBILDUNGSNACHWEIS 2016
Kurze Innovationszyklen und Technologiesprünge verlangen besonders im
Bereich der Medizin kontinuierliche
Weiterbildung. Während es bislang
­genügte, die Bestätigungen absolvierter
Fortbildungen in der Schublade zu
verwahren, muss die Erfüllung der
­
­DFP-Anforderungen in Zukunft aktiv
nachgewiesen werden. Zum Stichtag
1. September 2016 kontrolliert die
­Österreichische Ärztekammer erstmals
flächendeckend, welche Ärzte über ein
aktuelles DFP-Diplom verfügen oder
mindestens 150 DFP-Punkte auf ihrem
elektronischen Fortbildungskonto gebucht haben. Mit dem Fortbildungsnachweis bestätigt ein Arzt, dass er seiner gesetzlichen Fortbildungspflicht
nachgekommen ist und sich im Umfang
eines DFP-Diploms fortgebildet hat.
Dies erfolgt durch:
• Sammeln von mindestens 150
­DFP-Punkten in den vergangenen
drei Jahren; gültig sind dabei alle
Einträge auf dem meindfp-Fort­
bildungskonto oder Papierbestätigungen über DFP-Punkte bzw.
­internationale CME-Punkte
• Nachweis über (davon) mindestens
50 DFP-Punkte aus Präsenzfort­
bildungen
• Nachweis über (davon) mindestens
120 absolvierte fachspezifische
Fortbildungspunkte, d.h. medizinisch-fachlich approbierte Fort­
bildungen aus allen Fächern
Wer die oben genannten Voraussetzungen zum Stichtag 1. September 2016
nicht erfüllt, wird innerhalb einer angemessenen Frist zum Nachweis der
Fortbildungen aufgefordert. Bei Nichterfüllung ist mit disziplinarrechtlichen
Konsequenzen zu rechnen.
Anmerkung: Im September 2013 wurde
das „DFP-Diplom neu“ eingeführt, für
das 250 DFP-Punkte in fünf Jahren vorzuweisen sind; davor waren es 150 DFPPunkte in drei Jahren. Die Übergangsfrist, in der beide DFP-Diplomvarianten
zur Auswahl stehen, endet Mitte 2017.
Ein persönliches Fortbildungskonto
kann jederzeit auf www.meindfp.at
­eröffnet werden. Benötigt werden dazu lediglich die ÖÄK-Arztnummer und
die Eröffnungskennung (zu erfragen
unter 01/512 63 83-33 oder E-Mail:
­[email protected]).
4
die PUNKTE hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
Update Hepatitis B
Lehrziel:
Erfassen der Hepatitis-B-Virus-Entdeckungsgeschichte, der globalen Epidemiologie und Virologie; Kenntnisse über die Risikogruppen, Arten der Übertragung, Formen der Infektion; Wissen über Komplikationen, Labordiagnostik,
Therapie und Impfung
Schon seit Langem wurden Ausbrüche
infektiöser Gelbsucht während Kriegszeiten beobachtet, ohne dass der Übertragungsweg geklärt werden konnte. Ende des 19. Jahrhunderts traten epidemische Fälle auch nach Impfungen bei
Dockarbeitern auf und erstmals wurde
ein Virus als Ursache diskutiert. In den
1940er-Jahren folgerte MacCallum, dass
ein im Gelbfieber-Impfstoff enthaltenes
Virus Monate nach der Impfung zu Ausbrüchen von Hepatitis bei Soldaten führte.
Da der Impfstoff aus Serum gewonnen
wurde, nannte er die Erkrankung Serumhepatitis und gab ihr den Buchstaben B,
im Unterschied zur enteral übertragenen
Hepatitis A.
Etwa 20 Jahre später fand man das 1965
bei einem australischen Ureinwohner
entdeckte Australia-Antigen auch im
Blut amerikanischer Leukämiepatienten.
Der anfangs vermutete Zusammenhang
des Virus mit Leukämie oder Down-Syndrom, bei denen viele Patienten aufgrund
von Transfusionen bzw. ihrer Unterbringung in Heimen ebenfalls infiziert waren, bestätigte sich nicht.
Im Jahr 1970 wurden Viruspartikel bei
einem Patienten mit akuter Hepatitis B
elektronenmikroskopisch nachgewiesen,
dessen Blut davor negativ getestet worden war. Damit wurde der Zusammenhang des später HBs-Antigen (Ag) genannten Partikels mit der Serumhepatitis bestätigt.
Bereits 1972 wurden in den USA Antikörpertests für Blutspender eingeführt. Im Jahr
1975 wurde die Virusübertragung von
HBsAg­-positiven Müttern auf Neugeborene erkannt; 1981 war ein Impfstoff aus
behandeltem Serum verfügbar. Ab 1982
wurde die Impfung in vielen Staaten der
Welt für Neugeborene, Risikopopulationen
und medizinisches Personal vorgeschrieben, bereits 1986 wurde der erste rekombinante Impfstoff eingeführt. Weltweit sind
inzwischen weit über 600 Millionen Menschen geimpft – die Inzidenz von Neuinfektionen und Prävalenz chronischer Infektionen konnte eindrucksvoll reduziert
werden. Noch immer versterben jedoch
laut WHO über 780.000 Menschen jährlich
an den Folgen einer Hepatitis-B-Infektion.­
In den darauffolgenden Jahren wurden
bis heute bestehende Therapieformen
entwickelt – zunächst Interferone, dann
Nukleosid- und Nukleotidanaloga, welche die Virussynthese in der Zelle blockieren. Die früher in Speziallabors bestimmte HBV-DNA wird heute routinemäßig als Therapiemonitoring verwendet. Moderne Therapien erreichen steigende Erfolgsraten und ermöglichen teilweise auch die Rückbildung von
Zirrhose und Fibrose, eine noch vor
Kurzem unvorstellbare Entwicklung.
Auch die Lebertransplantation führt zu
immer besseren Ergebnissen. So ist es
mittlerweile möglich, die HBV-Infektion des Transplantats zu verhindern.
Aufbau des Virus und
Formen der Infektion
Abb. 1: Schema des Hepatitis-B-Virus mit äußerer Lipidhülle und eingelagerten Oberflächenproteinen (gelb), ikosaedrischem Core-Ag (blau),
partiell doppelsträngiger DNA (rot) sowie Polymerase und Proteinkinase (grün)
Das Hepatitis-B-Virus (Abb. 1) ist ein
DNA-Virus aus der Familie der Hepadnaviren, die meist leberspezifisch sind
und in unterschiedlichen Spezies chronische Infektionen auslösen können. Seine genetische Information wird relativ
genau repliziert, was im Unterschied zum
Hepatitis-C-Virus eine spezifische Immunität (Impfung) ermöglicht. Im Blut
und in vielen Organen infizierter Menschen lassen sich Virus und Virusbruchstücke (Partikel) in hoher Konzentration nachweisen.
Das HBs-Antigen (HBsAg; s = surface)
ist Teil der Virushülle. Nach abgelaufener Hepatitis und erfolgreicher Immunisierung sind Anti-HBs-Antikörper im
Fotos: Andreas Kuenk, CDC, WHO
Entdeckungsgeschichte des
Hepatitis-B-Virus (HBV)
Prim. Univ.-Prof.
Dr. Ludwig Kramer
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
Plasma nachweisbar, nicht jedoch bei aktiv infizierten Patienten (Tab. 1). In der
inneren Hülle des Virus befindet sich das
HBcAg (c = core). Anti-HBc-Antikörper zeigen aktive oder stattgehabte Infektionen an.
Die chronische Hepatitis-B-Infektion
wird in HBeAg-positive und HBeAgnegative Formen unterteilt. Das HBeAg-positive Virus (Wildtyp) stellt in vielen tropischen Ländern die Anfangsphase der chronischen Infektion dar.
Die weniger schwer verlaufende HBeAg-negative HBV-Infektion ist hingegen in Europa die häufigste primäre
HBV-Infektion.
Krankheitsentwicklung und Sterblichkeit bei chronischer HBV-Infektion hängen mit dem Ausmaß der Virusvermehrung im Körper zusammen. Die Konzentration der HBV-DNA im Blut korreliert mit dem Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Auch
das quantitative HBsAg scheint mit dem
Risiko eines HCC zu korrelieren. Ziel
der Behandlung ist, HBV-DNA auf nicht
nachweisbare bzw. möglichst niedrige
Konzentrationen zu senken.
Die acht Genotypen des Virus (A–H)
unterscheiden sich in ihrer Ansprechrate auf die Interferontherapie. Der in
Österreich dominierende Subtyp D
spricht schlecht darauf an.
die PUNKTE
5
Tab. 1: Serologische Charakteristika bei HBV-Infektion
Akute Hepatitis B
HBsAg+, Anti-HBc-IgM+
erhöhte Transaminasen
(wenn HBsAg negativ: HBeAg, HBV-DNA bestimmen)
Chronische Hepatitis B
HBsAg+ > 6 Monate
erhöhte Transaminasen
HBV-DNA > 2.000 IU/ml, bei HBeAg-positiver Infektion
meist > 200.000 IU/ml
Biopsie: chronische Hepatitis
Ausgeheilte Hepatitis
Anti-HBcAg+, HBsAg–, HBV-DNA–, normale Transaminasen
HBsAg-Carrier
HBsAg+ > 6 Monate, persistierend normale Transaminasen
HBV-DNA < 2.000 U/ml (quant. HBV-Ag < 1.000 IU/ml wird
als zusätzliches Kriterium diskutiert)
Delta-Hepatitis
HBsAg+, Anti-HDV+, HDV-RNA positiv
Tab. 2: Risikogruppen für HBV-Infektion
Intravenöser Drogenkonsum
Häufiger Partnerwechsel mit ungeschütztem Geschlechtsverkehr, v.a. homosexuelle Männer
Reisende in Länder mit hohem Durchseuchungsgrad der Bevölkerung wie Südostasien, Subsahara-Afrika, Alaska, Amazonasregion
Neugeborene von Müttern mit HBV-Infektion
Angehörige medizinischer Berufe (Kontakt mit Blut, infektiösen Körperflüssigkeiten, Nadelstichverletzung, Ersthelfer)
Epidemiologie der HBV-Infektion
Weltweit sind mehr als 240 Millionen
Menschen mit HBV infiziert (WHO
2014; Abb. 2). Fast ein Drittel der Weltbevölkerung hat Serummarker einer abgelaufenen Infektion. Vor allem in
Asien und Subsahara-Afrika wird die
chronische Hepatitis B durch die so genannte vertikale Transmission übertragen (Infektion während der Geburt oder
im Kleinkindalter ohne suffiziente Immunantwort). Über 95% der Erwachsenen hingegen eliminieren das Virus
nach Erstinfektion.
In Taiwan wurde ab 1984 gezeigt, dass
ein Impfprogramm aller Kinder die
HBV-Seroprävalenz innerhalb von 20
Jahren von 9,6% auf 0,6% und auch die
Inzidenz des HCC auf ein Drittel reduzieren konnte. In Europa liegen die
­Infektionsraten je nach Region zwischen
0,1% und 7%. Die höchste Inzidenz be-
Abb. 2: Weltweite Verbreitung der HBV-Infektion im Jahr 2006. Schon heute weisen einige Länder
geringere Infektionsraten auf als in der Grafik dargestellt.
steht in Südosteuropa; von hier stammen auch viele der in Österreich neu diagnostizierten Patienten. Risikogruppen
sind heute bekannt (Tab. 2).
HBV-Übertragung und Persistenz
In Hochendemiegebieten wird HBV
meist während der Geburt bzw. in der
frühen Kindheit übertragen, in Niedrig­
endemiegebieten trifft dies bei einem
Drittel der Infizierten zu. Daneben sind
sexuelle Übertragung, Verwendung von
kontaminierten Kanülen (v.a. Drogenkonsum), medizinische Eingriffe sowie
Tattoos und Piercings zu nennen. Blutprodukte gelten heute als sicher. Das
Virus kann außerhalb des Körpers etwa eine Woche lang infektiös bleiben
und ist gegen oberflächenaktive Substanzen und thermische Desinfektion
nur mäßig empfindlich. Patienten sollten
daher über ihre Infektiosität aufgeklärt
werden (Tab. 3).
6
die PUNKTE hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
Tab. 3: Empfehlungen für Patienten mit positivem HBs-Antigen
• ungeschützter Sex nur mit Partner im Impfschutz
• Barriereschutz bei nicht geimpften Partnern
• Zahnbürste, Rasierer nicht mit anderen teilen
• Hautschnitte und Kratzer abdecken
• Blutflecken mit Detergenzien oder Chlor behandeln
• keine Blut-, Organ- oder Samenspenden
• tägliche Aktivitäten inkl. Sport sind möglich
• Isolierung nicht erforderlich
• Essen, Utensilien können mit anderen geteilt werden
• Küssen erlaubt
Tab. 4: Phasen der chronischen Hepatitis B und Behandlung
1. Immuntolerante HBeAg-positive Phase: Diese Phase liegt bei Menschen vor, die neu infiziert sind oder bereits im frühen Kindesalter infiziert wurden. In dieser Phase der Infektion
kommt es kaum zu einer spontanen Heilung, die Viruskonzentration ist hoch. Die Patienten sind
infektiös, die Transaminasen gering erhöht, Leberschäden gering. Bei Patienten unter 30 Jahren
mit normalen Transaminasen werden keine Biopsie und keine Therapie empfohlen.
2. Immunreaktive HBeAg-positive Phase: Das Immunsystem beginnt sich mit dem Virus auseinanderzusetzen, die Leberwerte steigen durch die resultierende Entzündung. Viruskonzentrationen sinken, häufig kommt es zum Verlust des HBeAg. Bei mehr als zweifach erhöhter GPT
(Glutamat-Pyruvat-Transaminase) und Viruskonzentrationen > 20.000 IU/ml wird von einigen
Autoren die Einleitung einer Therapie empfohlen.
3. Inaktiver HBV-Carrierstatus: HBeAg negativ, die Viruskonzentrationen ist oft < 2.000 IU/ml,
Anti-HBe-Antikörper sind nachweisbar. Das Risiko einer Leberzirrhose ist niedrig. Inaktive Carrier
sollten alle sechs Monate eine Blutabnahme mit Transaminasen und jährlich eine Bestimmung
der HBV-DNA durchführen. Von einzelnen Autoren werden auch Patienten mit höherer HBV-DNA
(< 20.000 IU/ml) ohne Nachweis einer Lebererkrankung über mindestens drei Jahre und quantitativem HBsAg-Titer < 1.000 IU/ml als inaktive Carrier bezeichnet.
4. HBeAg-negative chronische HBV-Infektionen weisen schwankende HBV-DNA und variable
Transaminasen auf. Hier kommt es kaum mehr zu einer spontanen Heilung. Bei mehr als zweifach erhöhter GPT und nachweisbarer HBV-DNA wird die Einleitung einer Therapie empfohlen.
Wenn bereits eine Leberzirrhose besteht, wird bei jeder Viruslast unabhängig von den Transaminasen eine Therapie empfohlen. Bei dekompensierter HBV-assoziierter Leberzirrhose ist eine
Therapie in jeden Fall dringend indiziert, darunter kann eine rasche Rekompensation erfolgen.
5. HBsAg-negative chronische Hepatitis B: Hier besteht eine nur mehr minimale Replikation
des Virus, die HBV-DNA kann positiv sein. Durch Immunsuppression oder Chemotherapie kann
eine Reaktivierung der HBV-Infektion erfolgen. In diesen Fällen ist eine regelmäßige Kontrolle der
HBV-DNA oder eine antivirale Prophylaxe erforderlich.
Die durchschnittliche Inkubationszeit des
HBV beträgt 75 (30–180) Tage. Meist
kann das Virus ein bis zwei Monate nach
Infektion direkt im Blut nachgewiesen
werden. HBV ist kaum zytopathogen, die
Schädigung der Leber und die Krankheitssymptome beruhen hauptsächlich
auf der zellulären Immunabwehr des
Wirtsorganismus. Allerdings besteht eine Korrelation hochvirämischer Infektionen mit schwerer cholestatischer Hepatitis sowie dem Auftreten eines HCC bei
immuntoleranten Patienten. Die so genannte ccc-DNA (covalently closed cir-
cular DNA) verbleibt auch nach Überwindung der akuten Infektion im Zellkern infizierter Zellen und kann zum Ausgangspunkt einer Reaktivierung werden.
Spektrum der HBV-assoziierten
Erkrankungen
Akute Hepatitis B: Die akute Hepatitis B
verläuft in mehr als der Hälfte der Fälle
asymptomatisch. Wenn Symptome auftreten, ähneln diese einem grippalen Infekt (Abgeschlagenheit, subfebrile Temperaturen), oft kombiniert mit gastroin-
testinalen Symptomen (Appetitlosigkeit,
Übelkeit, Druckschmerz im Oberbauch),
gelegentlich auch Durchfall, Arthralgien
oder Exanthem. Im Krankheitsverlauf
kommt es bei einem Drittel der Betroffenen zu Ikterus. Ein cholestatischer Verlauf ist selten und verläuft schwerer. Sonografisch besteht in der Regel eine Hepatosplenomegalie.
Fulminante Hepatitis B: Besonders pathogene Viren- (Precore-Mutation) und Patientenfaktoren (Reaktivierung bei Immunsuppression, Schwangerschaft) können bei etwa 0,1% der Infizierten eine
schwere Hepatitis mit akutem Leberversagen (Ikterus, Aszites, Gerinnungsstörung, Leberkoma) auslösen. Eine HDVKoinfektion führt bei bis zu 2% der Fälle zu einem fulminanten Verlauf. Bei fulminanter Hepatitis B kann eine antivirale Therapie die Indikation zur Transplantation hinauszögern oder eine
Ausheilung begünstigen.
Die chronische HBV-Infektion ist definiert
durch mehr als sechs Monate nachweisbare Positivität von HBsAg und HBVDNA (Abb. 3, Tab. 4). Das Spektrum reicht
von der inaktiven Replikation des Virus
ohne Lebererkrankung (Carrierstatus)
bis zur schweren chronischen Hepatitis,
die innerhalb einiger Jahre zu Fibrose,
Leberzirrhose und zum hepatozellulären
Karzinom (HCC) führen kann. Die letztgenannten Komplikationen sind weltweit
für über 780.000 Todesfälle jährlich und
für etwa 10% aller Lebertransplantationen verantwortlich. Einer von 20–50 Patienten mit Leberzirrhose und chronischer
Hepatitis-B-Infektion hat ein unerkanntes
hepatozelluläres Karzinom.
Extrahepatische Manifestationen: Die Infektion mit HBV kann auch entzündliche
Erkrankungen der Nieren (Glomerulonephritis), der Blutgefäße (Panarteriitis),
Urtikaria, Arthralgien sowie selten eine
gemischte essenzielle Kryoglobulinämie
auslösen.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC): Bei HBVassoziierter Leberzirrhose wird eine Sonografie alle sechs Monate zur Früherkennung eines HCC empfohlen. Bei
schlechter oder nicht beurteilbarer Schallqualität ist auf andere bildgebende Verfahren (CT) auszuweichen, die etwas sel-
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
die PUNKTE
Abb. 3: Stadien der chronischen Hepatitis-B-Infektion
HBeAg-Serokonversionsphase, HBAg+ chronische
Hepatitis B
Immuntolerante
Phase
Inaktiv chronischer
HBV-Carrierstatus
HBeAg– chronische
Hepatitis B
HBeAg–/Anti-HBe+
HBeAg+
(log10 IU/ml)
Serum-HBV-DNA
10
8
6
4
2
200
ALT (IU/l)
150
100
50
tener (alle ein bis zwei Jahre) durchgeführt werden.
Bei Verdacht auf HCC sind die Diagnosesicherung mit weiterer Bildgebung/Biopsie sowie eine lokale Therapie kleiner Herde (Zerstörung durch Hitze =
Radiofrequenzablation; Zerstörung
durch Gefäßverschluss mit Chemotherapeutika = Chemoembolisation), chirurgische Resektion bzw. eine Evaluation zur Lebertransplantation bei Einhaltung der so genannten Mailand-Kriterien möglich. Auch das Risiko eines
cholangiozellulären Karzinoms ist bei
chronischer HBV-Infektion erhöht.
Welche Faktoren bestimmen den Verlauf der Infektion?
Die akute Hepatitis B ist in den meisten
Fällen selbstlimitierend und hinterlässt lebenslange Immunität. Patienten, die das
Virus eliminieren, unterscheiden sich von
chronisch Infizierten durch unterschiedliche regulatorische T-Zellen, d.h. ihr Immunsystem reagiert effizienter, was meist
bei Erwachsenen der Fall ist.
Noch nicht ganz geklärt ist, welche weiteren Eigenschaften über den Verlauf der
akuten Hepatitis-B-Infektion, die Elimination des Virus bzw. über die Entstehung
eines hepatozellulären Karzinoms entscheiden. Es existieren sowohl virale (Abb. 5) als
auch patientenbezogene Faktoren. Eine
fibrosierende cholestatische Hepatitis tritt
replizieren kann. HDV ist vor allem bei
Superinfektion (Infektion nach vorbestehender HBV-Infektion) gefährlich, da
diese fast immer zur chronischen Infektion und in 70–80% der Fälle zur Entwicklung einer Leberzirrhose führt. An
HDV ist zu denken, wenn trotz HBVTherapie ein Fortschreiten der Lebererkrankung beobachtet wird oder die Transaminasen trotz niedriger HBV-DNA nicht
absinken.
Therapeutisch wird wöchentliches PEGIFN für 48 Wochen eingesetzt, darunter
kommt es bei etwa 25% der Patienten
zur HDV-Serokonversion. Die Impfung
gegen HBV schützt auch gegen HDV.
Therapie
ULN
0
7
Therapieziele bei HBV-Infektion
Zeit
nach: Lancet Infect Dis 2008; 8: 167-78
HBV-Infektion bei Immunsuppression: Infektionen mit HBV kommen bei immundefizienten Patienten häufiger vor als bei
Gesunden, chronische Infektionen mit
gesteigertem Risiko von Leberzirrhose
und hepatozellulärem Karzinom sind häufig. Dies ist einerseits auf die hohe Viruslast, andererseits auf eine immunmediierte HBV-spezifische Toxizität von Lymphozyten zurückzuführen. Auch die Aufhebung der Immunsuppression (Immunrekonstitution) kann zu akuten schweren
Leberschäden führen, u.a. zu fulminanter
Hepatitis. Aus diesem Grund ist die HBVInfektion bei immunsupprimierten Patienten besonders gefährlich; eine präemptive Therapie mit Nukleotid-/Nukleosid­
antagonisten wird daher empfohlen.
Die Therapie der Hepatitis B hat sowohl
bei HBeAg-positiven als auch bei HBeAg-negativen Patienten die Unterdrückung der Virusvermehrung mit anhaltender Unterdrückung der HBV-DNA im
Blut zum Ziel (virologischer Response).
Generell wird angestrebt, HBeAg-positive in HBeAg-negative inaktive Infektionen zu überführen, da diese günstiger
verlaufen. Doch selbst wenn das HBeAg
in der immunreaktiven Phase nicht eliminiert wird, verbessert die antivirale Therapie das Langzeitergebnis.
HBsAg wird heute quantitativ bestimmt.
Ein starkes Absinken des HBsAg unter
Interferontherapie sagt das Ansprechen
auf die Therapie besser voraus als die Dynamik der HBV-DNA. Die Therapie führt
üblicherweise auch zum Absinken der Leberwerte (biochemischer Response) und
zur teilweisen oder kompletten Rückbildung der durch die Infektion ausgelösten
Schäden am Lebergewebe (histologischer
Response). Klinisch spricht man dann von
einem kombinierten Response.
Das ideale, allerdings bis dato nur für
eine kleine Minderheit der Patienten erreichbare Therapieziel ist der Verlust
des HBs-Antigens (Serokonversion) mit
Bildung von Anti-HBs-Antikörpern
(kompletter Response).
Hepatitis D (Delta-Virus)
Spezielle Therapieindikationen
Die Hepatitis D wird durch Infektion mit
einem defekten RNA-Virus (HDV) ausgelöst, welches nur gemeinsam mit HBV
Akute Hepatitis B: Bei erwachsenen Patienten mit akuter Hepatitis B ist aufgrund
der hohen spontanen Heilungsraten kei-
bei etwa 5% der Infizierten auf und reflektiert direkte Toxizität von HBV-Proteinen. Eine Infektion mit anderen potenziell hepatopathogenen Viren (Hepatitis
C, D oder HIV) ist ein bekannter Risikofaktor und führt schneller zur Leberzirrhose. Daneben bestehen nicht-virale Risikofaktoren wie Genetik, Alkohol- und
Fruktosekonsum, Diabetes mellitus, Rauchen, Alter oder krankhaftes Übergewicht.
8
die PUNKTE Tab. 5: Indikationen zur Therapie bei chronischer HBV-Infektion (HBeAg+, HBeAg–)
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
Abb. 4: HBV-Entscheidungsalgorithmus (ÖGGH-Konsensus 2009). LBx, Biopsie
HBsAg-positive
chronische Hepatitis B
JA
HBV-DNA > 2.000 IU/ml (Abb. 5)
GPT (ALT) > 2x ob. Normalwert und/oder
Histologie einer chronischen Hepatitis
Fibrose F3/4, Zirrhose (Histologie F3, 4):
Therapieindikation unabhängig von HBVDNA, GPT
Extrahepatische Manifestationen: Therapieindikation unabhängig von HBV-DNA, GPT
Klinische Leberzirrose?
NEIN (falls LBx: Fibrose 3/4) JA
HBV-DNA
> 2x 103 IU/ml (104 cop/ml)?
NEIN
JA
ALT > 2x ULN
ne Therapie indiziert. Lamivudin konnte Dauer und Verlauf der Erkrankung
nicht beeinflussen. Potenzielle Vorteile
der Therapie bestehen beim heute sehr
seltenen fulminanten Verlauf und bei immunsupprimierten Patienten.
Chronische Hepatitis B: Die Entscheidung
zur Therapie erfolgt nach den in Tabelle
5 aufgelisteten Kriterien.
Immunsuppression: Patienten mit Leukämie, Lymphom, zytostatischer Chemotherapie oder unter Rituximab sollen bei bestehender HBV-Infektion (HBV-DNA
nachweisbar, Anti-HBcAK+) eine Prophylaxe mit Lamivudin erhalten, die für
12 Monate nach Ende der Immunsuppression fortgeführt wird. Bei Hochrisikopatienten und bereits bestehender Lebererkrankung werden auch potentere Substanzen eingesetzt. Ziel der Prophylaxe
ist die Suppression der viralen Replikation, Kontrollen werden in Abhängigkeit
von der Art der Immunsuppression alle
ein bis drei Monate durchgeführt.
Schwangerschaft: Schwangere sollten unbedingt auf HBV-Infektionen gescreent
werden, da eine Übertragung auf den Fötus in utero (v.a. bei hochvirämischem Verlauf) oder postnatal erfolgen kann. Die
Verwendung von Nukleosid- und Nukleo­
tidanaloga nach der 28. Schwangerschaftswoche ist sicher (FDA-Klassen: Lamivudin C, Telbivudin B, Tenofovir B). Tenofovir kann auch bei stillenden Müttern eingesetzt werden. Die Therapie reduziert in
Kombination mit aktiver und passiver Immunisierung des Neugeborenen das Risiko einer horizontalen Transmission, insbesondere wenn die HBV-DNA < 20.000
IU/ml absinkt. Nukleosid- und Nukleotidanaloga können bei fehlender Indikation zur Behandlung der Mutter nach 4–12
NEIN
JA
Keine Therapie
Monitoring
6–12 Monate
Nachweisbare HBV-DNA-Replikation
JA
NEIN
ALT > 2x ULN
Leberbiopsie
Histologie > A1/F1?
NEIN
JA
NEIN
JA
Therapie
Monitoring
alle 3–6 Monate
JA
NEIN
Risikofaktor für HCC;
andere Indikationen
(z.B. extrahepatische Manifestationen)
Wochen post partem abgesetzt werden,
ohne dass ein gesteigertes Risiko einer Exazerbation besteht.
Isolierte Anti-HBc-Antikörper (HBsAg–,
HBc­Ag+) kommen in mehreren klinischen
Szenarien vor (Blutspender in HBV-Inkubationsphase, Empfänger von Blutkonserven und Blutprodukten, Tumorerkrankungen). Bei einer okkulten HBVInfektion (OBI) kann HBV-DNA im Lebergewebe nachgewiesen werden, während die zirkulierende HBV-DNA meist
sehr niedrig (< 200 IU/ml) ist. Ein relevantes klinisches Risiko einer okkulten
HBV-Infektion besteht bei i.v.Drogenkonsum, Hepatitis-C- und HIVKoinfektion. Meist liegt keine behandlungsbedürftige Lebererkrankung vor, allerdings muss das Risiko der HBV-Reaktivierung durch Immunsuppression (v.a.
Rituximab, Chemotherapie) immer berücksichtigt werden. Der Anstieg der
HBV-DNA geht der klinischen Lebererkrankung und der Transaminasenerhöhung voraus, sodass rechtzeitig eine Therapie eingeleitet werden kann.
Eine Entscheidungshilfe zur Therapie
bei chronischer Hepatitis B bietet Abbildung 4 (österreichischer Konsensus).
Therapieformen
Interferon: Die heute übliche, zeitlich begrenzte Interferontherapie mit pegyliertem
IFN-2a (Peg-IFN) führt durch spezifische
Immunstimulation und Aktivierung interferoninduzierter Gene zur potenziellen
Elimination des HBeAg (> 30% nach 12
Monaten), seltener auch des HBsAg. Die
Interferontherapie verläuft beim in Österreich dominierenden Genotyp D wenig erfolgreich und wird daher vorwiegend bei günstigen Prädiktoren des Ansprechens (niedrige HBV-DNA, hohe
Transaminasen, junges Alter, weibliches
Geschlecht, HBV-Genotyp B und C)
durchgeführt. Eine Verlängerung der Therapie auf 96 Monate erhöht die Effizienz.
In einer Kombinationsstudie mit Lamivudin wurde nach fünf Jahren Therapie ein
Verlust des HBsAg bei immerhin 28%
der Patienten dokumentiert.
Nachteile der Therapie umfassen die Notwendigkeit subkutaner Injektionen, grippeartige Reaktionen, dermatologische und
hämatologische Toxizität, Depressionen
und Schilddrüsenstörungen, sodass regelmäßige Blutkontrollen erforderlich sind.
Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga (Tab. 6):
Diese Therapie hat die Unterdrückung
der Virusreplikation durch Einbau „fal­
scher“ Nukleoside und Nukleotide in die
virale DNA zum Ziel (Hemmung der viralen DNA-Polymerase). Die Medikamente weisen unterschiedliche Bioverfügbarkeit und Halbwertszeiten auf, können
jedoch in der Regel einmal täglich appliziert werden. Meist ist eine Dosisanpas-
sung an die Nierenfunktion erforderlich.
Durch mitochondriale Effekte sind Nebenwirkungen wie Laktatazidose, Pankreatitis, Nierenfunktionsstörungen (proximale Tubulusdysfunktion) und Hypophosphatämie den meisten Substanzen in unterschiedlichem Ausmaß gemeinsam. Nach
Absetzen der Therapie kann es zu einer
Exazerbation der Hepatitis kommen, sodass ein genaues Monitoring erforderlich
ist. Üblicherweise sind nach 96 Wochen
Suppression keine Rezidive zu erwarten.
Mit den modernen Substanzen gelingt es,
eine dauerhafte Virussuppression und gelegentlich auch eine Serokonversion zu
erreichen. Die wichtigsten Kriterien der
Wirksamkeit sind antivirale Potenz und
Resistenzbarriere. Bei Leberzirrhose
sollten heute primär hochpotente Substanzen mit hoher Resistenzbarriere eingesetzt
werden. Bei fehlendem Ansprechen trotz
Reduktion der viralen DNA sollte immer
eine Hepatitis D ausgeschlossen werden.
Die Beendigung einer laufenden Therapie mit
Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga kann
nach den Kriterien internationaler Fachgesellschaften frühestens 6–12 Monate nach
HBeAg-Serokonversion unter der so genannten Konsolidierungstherapie bei negativer HBV-DNA erfolgen, was für die
Mehrheit der Patienten nicht erreicht wird.
Bei HBeAg-negativer Hepatitis B wird aufgrund der signifikant hohen Relapsrate
bzw. limitierter Langzeitdaten hochpotenter
Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga eine Behandlung entweder bis nach der (extrem
seltenen) HBsAg-Serokonversion oder eine mindestens zwei Jahre dauernde Therapie mit zumindest drei negativen HBVDNA-Ergebnissen gefordert. Selbst damit
sind Relapsraten von 40% und mehr für
HBeAg-positive und HBeAg-negative Patienten publiziert. Eine am quantitativen
HBsAg oder an der spezifischen Immunantwort orientierte Strategie (geringere
Relapsraten bei spontaner und IFN-induzierter Serokonversion gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga) sollte Patienten mit geringem Risiko künftig besser
identifizieren können.
Angesichts der dokumentierten Rückbildung einer Zirrhose bei rund 30% der Patienten unter Dauertherapie mit Nukleotidanaloga bei vertretbaren Nebenwirkungen ist vor allem bei Zirrhose und höhergradiger Fibrose eine (indefinite) Dauertherapie indiziert.
die PUNKTE
9
Abb. 5: Niedrige HBV-Viruskonzentrationen verhindern das Auftreten eines hepatozellulären
Karzinoms (REVEAL-Studie; Chen et al., JAMA 2006).
14
Baseline HBV-DNA-Level, Kopien/ml
Gesamtkohorte (n = 3.653)
≥ 1 Million
100.000–999.999
12
10.000–99.999
300–9.999
Kumulative HCC-Inzidenz (%)
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
10
< 300
8
6
4
2
0
01 23 45 6 7 8910111213
Follow-up (Jahre)
Tab. 6: Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga
Nukleosidanaloga
Kommentar
Lamivudin (Zeffix )
heute keine Neueinstellung zur Therapie; weiter als Prophylaxe; Resistenzentwicklung, YMDD-Mutation
Telbivudin (Sebivo®)
Selektion Lamivudin-resistenter Mutanten, Muskelerkrankungen, Infektionen der Luftwege, Neuropathie
Entecavir (Baraclude®)
hohe genetische Resistenzbarriere, hohe antivirale Potenz,
Pankreatitis, Steatose
®
Nukleotidanaloga
Adefovir-Dipivoxil (Hepsera®)
heute keine Neueinstellung; Nephrotoxizität (bis zu 10%)
Tenofovir (Viread®)
hohe genetische Resistenzbarriere, hohe antivirale Potenz,
Nachweis von Fibroserückbildung bei Dauertherapie,
Osteo­penie, Nephropathie (proximale Tubulusdysfunktion)
Emtricitabin + Tenofovir
(Truvada®)
Standardtherapie bei HIV/HBV-Koinfektion
Anti-HBV-Hyperimmunglobulin: Dieses wird
bei der passiven Immunisierung von Neugeborenen HBV-positiver Mütter sowie
während und nach Lebertransplantation
eingesetzt.
Experimentelle Ansätze: Neue Therapiekonzepte umfassen ccc-DNA-Abbau
durch Stimulation des Lymphotoxin-Rezeptors sowie die Beeinflussung von
HBV-Strukturproteinen, Enzymen und
der RNA-Synthese.
Impfung
Die Entwicklung einer rekombinanten
(gentechnisch hergestellten) HBV-Impfung stellte den entscheidenden Durchbruch im Kampf gegen HBV dar. Heute
werden drei Teilimpfungen intramuskulär verabreicht. Nach der Erstimmunisierung erfolgen weitere Impfungen im Abstand von einem sowie 6–12 Monaten.
Anti-HBs-Titer > 10 U/l schützen vor Infektionen und werden bei über 90% der
10
die PUNKTE Geimpften erreicht. Personen mit gutem
Ansprechen auf die Grundimmunisierung
(Anti-HBs-Titer ≥ 100 U/l) sind auch bei
Absinken der Anti-HBs-Spiegel durch immunkompetente Zellen („memory cells“)
vor einer manifesten HBV-Infektion geschützt. Ein besseres Ansprechen besteht
für Frauen, unter 40-Jährige, Personen mit
niedrigem Körpergewicht und Nichtraucher. Schlechter sprechen immungeschwächte Personen und Dialysepatienten
an, die eine höhere Impfdosis und/oder
subkutane Injektionen erhalten.
Kinderimpfung: Nach der Grundimmunisierung im Rahmen der 6-fach-Impfung
im Säuglings- bzw. Kleinkindalter wird
eine Auffrischungsimpfung im 7. bis 13.
Lebensjahr empfohlen. Routinemäßige
Auffrischungsimpfungen sind in der Folge nur bei Risikopersonen notwendig.
Erwachsenenimpfung: Die HBV-Impfung
kann in jedem Lebensalter nachgeholt
werden; laut WHO-Empfehlung sollte jeder Mensch geimpft sein. Es stehen monovalente sowie bivalente Totimpfstoffe
(in Kombination mit Hepatitis A) zur
Verfügung.
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
Indikationsimpfung: Die HBV-Impfung ist
wichtig für Personen mit chronischen Lebererkrankungen, Dialysepatienten, Personen mit häufigem Bedarf an Plasmaprodukten, medizinisches Personal (einschließlich Schüler bzw. Studenten medizinischer Berufe), Personen mit möglichem beruflichem Kontakt mit Blut, mit
riskantem Sexualverhalten, Prostituierte, i.v.-Drogen­abhängige.
Post-Expositionsprophylaxe (PEP): Sowohl
aktiv-passive (Anti-HBV-Hyperimmunglobulin + Vakzination) wie auch aktive
PEP sind sehr effizient in der Verhinderung einer Infektionsübertragung nach
HBV-Exposition, wenn sie möglichst früh
(innerhalb weniger Tage nach Exposition) verabreicht werden.
Reiseimpfung: Empfohlen für Touristen,
beruflich Reisende, Personen in der Entwicklungshilfe und im diplomatischen
Dienst in Gebieten mit hoher Hepatitis-BVerbreitung sowie mit bzw. bei riskantem
Sexualverhalten am Reiseort.
■
EASL Revised 2012 Clinical Practice Guidelines on
the Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol
1
2012; 57: 167-185; www.easl.eu/_clinical-practiceguideline
4. Österreichischer Konsensusbericht zur Diagnose
und Therapie der Hepatitis B 2009. Wien Klin
Wochenschr (2010). DOI: 10.1007/s00508-009-12980; www.springermedizin.at/img/db/docs/18690.pdf
3
Vallet-Pichard A, Pol S. Ther Adv Gastroenterol
2014; 7: 148-155
2
Weiterführende Literatur beim Verfasser
Lecture Board:
Prim. Univ.-Prof. Dr. Michael Gschwantler
Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer
KORRESPONDENZADRESSE:
Prim. Univ.-Prof. Dr. Ludwig Kramer
1. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie,
Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem
Zentrum Rosenhügel
Wolkersbergenstraße 1
A-1130 Wien
Tel.: +43/1/801 10-2377
Fax: +43/1/801 10-2644
E-Mail: [email protected]
Ärztlicher Fortbildungsanbieter:
1. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie,
Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum
Rosenhügel, Wien
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
die PUNKTE
11
Management der Hepatitis C
Lehrziel:
Aktuelle Situation der HCV-Infektion hinsichtlich der aktuellen diagnostischen
und epidemiologischen Trends. Darüber hinaus hat sich durch Erforschung des
Replikationszyklus des HCV-Virus die Möglichkeit zur direkten Inhibition durch so
genannte DAA (direct acting antivirals) ergeben. In diesem Artikel werden die
aktuellen Entwicklungen und therapeutischen Optionen besprochen. Dabei wird
besonderes Augenmerk auf die tägliche klinische Anwendbarkeit gelegt.
Hepatitis C ist eine weltweit vorkommende Virusinfektion, rund 130–170 Millionen Menschen sind mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. In Westeuropa liegt die Prävalenz bei etwa 1,5–
3%. In einer kürzlich publizierten Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Prävalenz in Österreich zwischen 0,5–0,8%
liegt. Zwischen 0,3–0,5% der Betroffenen sind auch virämisch. Hepatitis-Cinduzierte Lebererkrankungen stellen
in Österreich derzeit eine der wichtigsten
Indikationen für eine Lebertransplantation dar. Eine frühe Diagnosestellung
und Therapie sind entscheidend, um
Spätkomplikationen wie Leberzirrhose
und hepatozelluläres Karzinom zu verhindern.
Foto: Andreas Balon
Spontanverlauf der HCV-Infektion
Nach einer Infektion mit HCV können
zwei unterschiedliche Krankheitsbilder
auftreten: eine akute Hepatitis C oder eine primär chronische Hepatitis C.
Eine akute Hepatitis C mit Ikterus und
deutlich erhöhten Transaminasen ist sehr
selten. Wenn sie auftritt, ist die klinische
Symptomatik ähnlich wie bei anderen
akuten Virushepatitiden: In der ersten
Krankheitsphase dominieren meist unspezifische Symptome wie Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
und Oberbauchschmerzen (sog. gastrointestinales Prodromalstadium), bis
schließlich nach einigen Tagen der Ikterus auftritt. Eine akute Hepatitis C heilt
in rund 20–50% der Fälle spontan aus
und geht in 50–80% in eine chronische
Hepatitis über. Je schwerer eine akute
Hepatitis C verläuft – d.h. je höher der
Bilirubinanstieg und die Transaminasen
sind –, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Erkrankung spontan
ausheilt. Dies liegt daran, dass HCV selbst
nur in einem geringen Ausmaß hepatotoxisch wirkt und der resultierende Leberschaden zum größten Teil durch die
Aktivität des Immunsystems verursacht
wird. Reagiert das Immunsystem sehr
stark auf die Infektion, so bedeutet dies,
dass rasch ein Großteil der infizierten Hepatozyten durch immunmediierte Mechanismen abgetötet wird. Dies hat einerseits den Nachteil eines schweren klinischen Krankheitsbildes im Sinne einer
akuten Hepatitis C, andererseits bestehen gute Chancen auf eine spontane Ausheilung. Fulminant verlaufende Formen
einer akuten Hepatitis C sind extrem selten. Jüngste Studien zeigen, dass offensichtlich auch genetische Faktoren von
großer Bedeutung sind hinsichtlich der
Frage, ob eine akute Hepatitis C spontan ausheilt oder chronisch wird. Einer
der wichtigsten Marker in diesem Zusam-
OA Priv.-Doz.
Dr. Andreas Maieron
menhang ist der IL28B-Polymorphismus;
gemeinsam mit anderen Parametern (Bilirubin, Abfall der Viruslast, Geschlecht
sowie IP-10) kann daraus ein Score errechnet und die Wahrscheinlichkeit bestimmt werden, ob die akute Hepatitis C
spontan ausheilt.
Bei den meisten Patienten entwickelt sich
nach der HCV-Infektion keine akute Hepatitis C, sondern die Infektion verläuft
subklinisch und geht in eine chronische
Hepatitis über. Definitionsgemäß spricht
man von einer chronischen Hepatitis C
dann, wenn die Infektion länger als sechs
Monate besteht. Eine chronische Hepatitis C heilt praktisch niemals spontan
aus, sondern ist nur durch eine entsprechende antivirale Therapie heilbar. Patienten mit chronischer Hepatitis C sind
meist asymptomatisch oder klagen nur
über unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder leichte Schmerzen im rechten Oberbauch. Das Fortschreiten der
chronischen Hepatitis C in Richtung Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom erfolgt meist relativ langsam: Obwohl einzelne Studien diesbezüglich stark
variieren, kann man davon ausgehen, dass
nach 20-jährigem Verlauf etwa 20% aller Infizierten eine Leberzirrhose entwickeln. Dies gilt allerdings nur für Patienten ohne andere Begleiterkrankungen,
welche ebenfalls die Leber schädigen.
12
die PUNKTE Faktoren wie Alkoholkonsum, Adipositas, Koinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder HIV können die Progression der
chronischen Hepatitis C in Richtung Leberzirrhose deutlich beschleunigen. Für
Alkohol konnte in wissenschaftlichen Studien eindrucksvoll gezeigt werden, dass
schon ein geringer bis mäßiger Konsum
die Prognose einer chronischen Hepatitis C deutlich verschlechtert. Allen Patienten mit chronischer Hepatitis C sollte
daher dringend empfohlen werden, auf
Alkohol zu verzichten.
Übertragung
In früheren Jahren wurde HCV häufig
durch Blut (und Blutprodukte) übertragen. Seit jedoch sowohl Blutspender als
auch Blutkonserven mit sensitiven PCRTechniken auf HCV getestet werden,
ist eine Transmission von HCV durch
Blut und Blutprodukte extrem selten
geworden.
Die Übertragung durch i.v.-Drogenabusus
stellt heute den häufigsten Übertragungsmodus dar. Projekte, die darauf abzielen,
das Infektionsrisiko bei Drogensüchtigen
zu reduzieren, indem etwa gratis sterile
Injektionsnadeln und Spritzen zur Verfügung gestellt werden, um die Verwendung
von bereits gebrauchten und daher möglicherweise infizierten Nadeln und Spritzen zu verhindern, sollten daher unterstützt werden. Auch Piercen und Tätowieren stellen Risikofaktoren dar, wenn kein
steriles Einwegmaterial verwendet wird.
Im medizinischen Bereich besteht in vielerlei Hinsicht ein potenzielles Risiko für
die Übertragung von HCV. Dies betrifft
sowohl die Übertragung vom Patienten
auf medizinisches Personal (z.B. durch
eine Nadelstichverletzung) als auch die
Übertragung von Patient zu Patient (etwa durch Mängel bei der Sterilisation und
Wiederaufbereitung von Geräten) bzw.
vom Arzt auf den Patienten (beispielsweise durch Schnittverletzungen während
operativer Eingriffe). Um diese Risken
zu minimieren, ist die strikte Einhaltung
der entsprechenden Qualitätsstandards
bei der Sterilisation und Wiederaufbereitung von medizinischen Geräten sowie
bei Tätigkeiten am Patienten, die mit dem
Kontakt mit Blut verbunden sind, unbedingt erforderlich.
Eine Übertragung durch Geschlechtsverkehr ist grundsätzlich möglich, jedoch sehr
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
selten. Das Risiko ist so gering, dass in einer stabilen Beziehung die Verwendung
von Kondomen nicht zwingend empfohlen wird. Durch normalen Körperkontakt
ist HCV nicht übertragbar. Patienten sollte
lediglich geraten werden, Zahn­bürste, Manikürset und Rasierer nicht mit anderen
Familienmitgliedern zu teilen, da beim
Zähneputzen, Nägelschneiden und Rasieren häufig kleine Blutungen auftreten.
Ist eine schwangere Frau mit HCV infiziert, kann das Virus während der Geburt auf das Kind übertragen werden.
Das Risiko ist jedoch gering und beträgt
nur etwa 3% bis maximal 5%. Das Vorliegen einer chronischen Hepatitis C stellt
keinen Grund dar, einer Frau mit Kinderwunsch von einer Schwangerschaft
abzuraten.
Trotz Erhebung einer genauen Anamnese kann der Infektionsmodus bei etwa
40% aller Patienten mit chronischer Hepatitis C nicht geklärt werden.
Indikationen für eine Untersuchung
auf HCV
Bei asymptomatischen Personen mit normalen Leberwerten, die kein erhöhtes
Risiko für eine HCV-Infektion aufweisen, wird kein routinemäßiges Screening
auf HCV empfohlen. Allerdings wird heute in den USA ein routinemäßiges Screening von Personen, die zwischen 1945 und
1968 („Babyboomer“) geboren wurden,
empfohlen. In Österreich gibt es diesbezüglich zurzeit keine generelle Empfehlung. Bei allen Patienten mit erhöhten
Leberwerten sollte auch das Vorliegen
einer chronischen Hepatitis C in die differenzialdiagnostischen Überlegungen
einbezogen und eine serologische Untersuchung auf HCV veranlasst werden.
Auch Patienten, die ein erhöhtes Risiko
für eine HCV-Infektion aufweisen, sollten
jedenfalls unabhängig von ihren Leberwerten auf HCV getestet werden. Zu diesen Risikogruppen zählen u.a.:
• aktueller oder früherer
­Drogenabusus
• Empfänger von Gerinnungsfaktoren
vor 1987
• Empfänger von Bluttransfusionen
oder Transplantaten vor 1992
• Patienten unter oder nach
­Hämodialyse
• Mitarbeiter im Gesundheitssystem
nach entsprechender Exposition
(z.B. nach einer Nadelstichverletzung)
• alle, die einen HCV-Test durch­
führen lassen möchten
Diagnose der HCV-Infektion
Bei Verdacht auf das Vorliegen einer
chronischen Hepatitis C sollte zunächst
eine serologische Untersuchung auf HCVAntikörper durchgeführt werden. Bei immunkompetenten Personen schließt ein
negatives Ergebnis eine chronische Hepatitis C aus und auf eine Untersuchung
auf virale Nukleinsäure (HCV-RNA) im
Serum mittels PCR kann verzichtet werden. Ein positiver Test auf HCV-Antikörper beweist allerdings noch nicht das
Vorliegen einer HCV-Infektion. Zur Diagnosesicherung muss HCV-RNA im Serum mittels PCR nachgewiesen. Die Diagnose einer chronischen Hepatitis C
kann per definitionem erst dann gestellt
werden, wenn die Infektion länger als
sechs Monate besteht.
Bei positiven HCV-Antikörpern und negativer PCR liegt entweder eine spontan
ausgeheilte HCV-Infektion vor oder es
handelt sich um falsch-positive HCV-Anti­
körper im Sinne einer Kreuzreaktion. Da
inzwischen extrem sensitive PCR-Techniken zur Verfügung stehen, sind Fälle mit
chronischer Hepatitis C, bei denen der
Virus-­Titer unter der Nachweisgrenze liegt,
extrem selten geworden. Eine ausgeheilte
Hepatitis C und einen falsch-positiven
HCV-Antikörper-Befund kann man
mittels­eines Antikörper-Bestätigungstests
voneinander unterscheiden, da dieser über
eine sehr hohe Spezifität verfügt. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer akuten
­Hepatitis C sollte sofort auf HCV-Antikörper und HCV-RNA untersucht werden, da die HCV-Antikörper manchmal
erst einige Wochen nach der klinischen
Manifestation der akuten Hepatitis C im
Serum nachgewiesen werden können.
Bedeutung der HCV-Genotypen
Man unterscheidet sechs HCV-Varianten, die als Genotypen (GT) bezeichnet
werden. Die relative Verteilung der einzelnen Genotypen variiert von Land zu
Land. In Österreich ist der Genotyp 1 mit
Abstand am weitesten verbreitet, gefolgt
vom Genotyp 3, der früher hauptsächlich
im Drogenmilieu verbreitet war. Wesentlich seltener hingegen ist in Öster­reich
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
die PUNKTE
Abb.: Entwicklung der HCV-Therapie über die letzten 20 Jahre
SVR-Rate %
120
100
% Ansprechen
80
60
40
20
0
1996
1998
2001
2011
2014
IFN
IFN/RBV
IFN/RBV
48 Wo
24 Wo
48 Wo
Peg-IFN/RBV
TLV/BOC
24–72 Wo
Peg-IFN/RBV
SMV
24–48 Wo
der Genotyp 2, der in Italien gehäuft auftritt. Patienten ägyptischer Herkunft wiederum sind vorwiegend mit dem Genotyp 4 infiziert. Andere Genotypen kommen in Österreich nur äußerst selten vor.
In der Pathogenität der verschiedenen
Genotypen und in der Prognose der durch
sie induzierten Lebererkrankung besteht
grundsätzlich kein wesentlicher Unterschied. Die Genotypen unterscheiden sich
jedoch beträchtlich hinsichtlich ihrer
Wahrscheinlichkeit, auf eine antivirale
Therapie anzusprechen, sowie hinsichtlich der empfohlenen Therapiedauer. Eine Bestimmung des HCV-Genotyps ist
daher nur vor einer geplanten antiviralen
Therapie notwendig und sinnvoll.
Standardtherapie der HCV-Infektion
Prinzipiell ist anzumerken, dass die dauerhafte Viruselimination (sustained virological response – SVR) mit einer Reduktion sowohl der Mortalität als auch
der leberassoziierten Mortalität verbunden ist. Darüber hinaus kommt es auch
zu einer signifikanten Reduktion der
HCC-Inzidenz.
Die Therapie des in Österreich am häufigsten verbreiteten GT 1 basiert seit 2011
auf pegyliertem Interferon alpha (PegIFN-), Ribavirin (RBV) sowie einem
Proteaseinhibitor (PI; Boceprevir [BOC]
oder Telaprevir [TLV]). Die Behandlung
von GT 2, 3 und 4 erfolgte bislang durch
die Kombination von Peg-IFN- und
RBV. Im klinischen Alltag hat sich jedoch herausgestellt, dass sich eine Vielzahl der Patienten nicht für eine Therapie mit den PI der ersten Generation eig-
2014
2015
Peg-IFN/RBV
DAASOF
Kombinationen
12 Wo
8–12 Wo
net. Therapien waren mit zum Teil erheblichen Nebenwirkungen verbunden;
insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung war die Rate an schweren Nebenwirkungen erhöht,
es gab in dieser Gruppe auch tödliche
Nebenwirkungen. Eine weitere Problematik stellte das beachtliche Interaktionspotenzial mit anderen Medikamentengruppen dar. Die Abbildung zeigt die
rasante Entwicklung der HCV-Therapie
während der letzten 20 Jahre.
Im Jahr 2014 ergeben sich mit der Zulassung neuer Medikamente zur Behandlung der HCV-Infektion neue Behandlungsmöglichkeiten: Zugelassen wurden
Sofosbuvir, Simeprevir und Daclatasvir.
Sofosbuvir (SOF) hemmt die RNA-Polymerase NS5B. In mehreren Phase-3-Studien konnte die Wirksamkeit von SOF
in verschiedenen Patientengruppen gezeigt werden. In der NEUTRINO-Studie wurden Patienten mit GT 1, 4, 5 und
6 mit einer Kombination aus SOF und
Peg-IFN- sowie RBV über einen Zeitraum von 12 Wochen behandelt. Die Ansprechraten lagen beim GT 1 bei 89%,
bei den anderen GT zwischen 96 und
100%. Patienten mit Leberzirrhose konnten in 80% der Fälle erfolgreich behandelt werden. An dieser Stelle scheint die
Therapieverkürzung auf 12 Wochen natürlich der wesentlichste Vorteil, zudem
ist das Nebenwirkungsspektrum signifikant reduziert.
Prinzipiell ist an dieser Stelle anzumerken, dass es bereits jetzt bzw. in nächster
Zukunft die Möglichkeit gibt/geben wird,
13
zwei unterschiedliche, direkt wirkende
(DAA-)Klassen zu kombinieren. Sowohl
für die Kombination von SOF mit Simeprevir (SMV) als auch für die Kombination mit Daclatasvir (DCV) gibt es sehr
Erfolg versprechende Daten mit Ansprechraten von deutlich über 90%.
Für GT 2 und 3 liegen ebenfalls bereits
validierte Daten aus Phase-3-Studien vor.
Insgesamt liegen für die Kombination
von SOF mit RBV für GT 2 und 3 insgesamt vier Phase-3-Studien (FISSION, FUSION, POSITRON und VALENCE) vor.
Dabei zeigt sich, dass die Kombination
von SOF/RBV beim GT 2 in 97% bei
therapienaiven Patienten zu einer SVR
führt; allerdings zeigt sich auch hier, dass
Patienten mit Leberzirrhose, die bereits
vorbehandelt sind, doch eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen benötigen
und damit in 78% eine dauerhafte Viruselimination erreichen. Die Daten
zeigten jedoch auch, dass die SVR-Raten von GT-3-Patienten etwas hinter den
Erwartungen zurückgeblieben sind: Die
VALENCE-Studie zeigte Ansprechraten von insgesamt 85%, therapienaive
Patienten erreichten in 94% eine SVR,
selbst Patienten mit Zirrhose konnten
mit dem 24-Wochen-Regime zu 92% geheilt werden. Patienten, die bereits eine
erfolglose Vortherapie durchgemacht haben, konnten zu 82% geheilt werden.
Vorbehandelte Patienten mit einer bestehenden Leberzirrhose lagen jedoch
mit einer SVR-Rate von 60% deutlich
hinter den Erwartungen. Patienten mit
einer GT-3-Infektion, insbesondere solche mit einer bestehenden Leberzirrhose, entwickeln sich zunehmend zu „difficult to treat“-Patienten.
An dieser Stelle soll nochmals hervorgehoben werden, dass bei Patienten mit
einem GT 2 durch die Therapieverlängerung von 12 auf 16 Wochen durchaus akzeptable Ergebnisse erzielt wurden. Der
bestehenden Problematik bei GT-3-Patienten wurde in der LONESTAR-Studie Rechnung getragen. Durch die Addition von Peg-IFN- und RBV konnte
die SVR-Rate zwar auf 83% erhöht werden, allerdings besteht natürlich die Problematik einer Interferon-basierten Therapie, die ja insbesondere bei Patienten
mit Leberzirrhose kritisch zu sehen ist.
Auch sei an dieser Stelle nochmals auf
die Kombinationsmöglichkeiten, z.B. mit
Daclatasvir, hingewiesen.
14
die PUNKTE Basierend auf diesen Daten genehmigte
die FDA (Food and Drug Administration) folgende Therapieoptionen:
• SOF in Kombination mit Peg-IFN-
und RBV für 12 Wochen bei GT-1und GT-4-Patienten; bei IFN-intoleranten Patienten kann eine 24-Wochen-Therapie erwogen werden.
• GT-2-Patienten sollten 12 Wochen
mit SOF/RBV und
• GT-3-Patienten für 24 Wochen mit
SOF/RBV behandelt werden.
Die EMA (European Medicines Agency)­
genehmigte darüber hinaus die Möglichkeit einer Therapieverlängerung über
12 Wochen bei Patienten mit negativen
Prädiktoren. Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose kann die Therapiekombination von SOF sowie Peg-IFN-
und RBV erwogen werden. Bezüglich des
Nebenwirkungsspektrums ist anzumerken, dass dieses insbesondere durch die
Nebenwirkungen von Peg-IFN- und
RBV geprägt ist. Die IFN-freien Studien
zeigten insgesamt eine sehr geringe Zahl
(ca. 2%) nebenwirkungsbedingter Therapieabbrüche. Häufig waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit und Anämie –
insgesamt Nebenwirkungen, wie wir sie
von Ribavirin sehr gut kennen. Erfreu­
licherweise konnten keine Resistenzen
gegenüber SOF festgestellt werden.
Simeprevir (SMV) ist ein Inhibitor der Protease NS3/4A, der in einer Dosierung von
150 mg einmal täglich oral eingenommen
wird.
In den beiden Phase-3-Studien QUEST-1
bzw. QUEST-2 wurden therapienaive Patienten untersucht. Insgesamt wurden 785
Patienten randomisiert und für 12 Wochen mit einer Kombination aus SMV,
Peg-IFN- und RBV, gefolgt von 12 bis
36 Wochen dualer Therapie behandelt.
80% der SMV-behandelten Patienten
konnten eine SVR erreichen, in der Kontrollgruppe lag die SVR-Rate bei 50%.
Die Behandlungsdauer konnte bei der
überwiegenden Mehrzahl der Patienten
(88%) aufgrund ihres raschen Ansprechens (Woche 4: < 25 IU/ml; Woche 12:
PCR negativ) auf 24 Wochen – 12 Wochen Tripeltherapie, gefolgt von 12 Wochen dualer Therapie – reduziert werden.
Therapieerfahrene Patienten (Relapser,
partielle Responder, Null-Responder)
wurden in der ASPIRE-Studie sowie in
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
der PROMISE-Studie (nur Relapser) untersucht. 79% der Relapser erreichten eine SVR, verglichen mit 37% in der Placebogruppe. In der ASPIRE-Studie erreichten Relapser eine SVR in 77–89%,
partielle Responder in 48–86% sowie
Non-Responder in 38–59%. Insgesamt
konnte klar gezeigt werden, das SMV die
SVR-Raten gegenüber IFN-basierten
Therapieregimen signifikant erhöht.
Bei SMV-basierten Peg-IFN-- und RBVTherapien zeigten Baseline-Charakteris­
tika – ähnlich wie bei der dualen Therapie – einen beträchtlichen Einfluss auf
die Ansprechraten: therapienaive Patienten IL28-CC SVR-Raten von 95–98%
versus Non-CC SVR-Raten von 61–80%.
Die Ansprechraten bei GT-1a-Patienten
liegen bei SMV-basierten Therapien um
ca. 10–16% niedriger als bei GT-1b-Patienten, allerdings zeigte sich dieser Unterschied nur, wenn eine virusspezifische
Variante, die so genannte Q80K-Variante, vorlag. Bei Patienten mit Q80K-Variante zeigte sich z.B. eine SVR-Rate bei
Relapsern von lediglich 47%, bei therapienaiven Patienten zeigten sich bei
Q80K-Mutationen ähnliche Ansprechraten wie in der Placebogruppe. Patienten,
die diese Virusvariante nicht aufwiesen,
erreichten jedoch im gleichen Prozentsatz eine SVR wie Patienten mit GT-1b.
Es besteht ein beträchtlicher Unterschied
in der geografischen Verteilung der
Q80K-Varianten. In den USA kommt
diese bei ca. 40% der GT-1a-Patienten
vor, in Europa beträgt die Rate an Q80KVarianten bei GT-1a-Patienten lediglich
ca. 20%. Neben der Q80K-Variante zeigte
sich jedoch auch, dass der Grad an Leberfibrose entscheidenden Einfluss auf
die SVR-Rate hat: Die Ansprechrate lag
bei Patienten mit Fibrose 3–4 bis zu 20%
unter jener bei Patienten mit Fibrose 0–2.
In der ATTAIN-Studie wurde die Wirksamkeit einer SMV-basierten Tripeltherapie im Vergleich zu einer Telaprevirbasierten Tripeltherapie verglichen: Die
SMV-basierte Therapie erreichte zwar
ihr primäres Studienziel im Sinne der
Non-Inferiority; die Ansprechraten bei
GT-1b-Patienten lagen bei 63% versus
67%, bei GT-1a-Patienten bei 40% versus 38%. Patienten mit Leberzirrhose erreichten in beiden Gruppen aber in nicht
einmal 40% der Fälle eine SVR.
Die Risiken eine IFN-basierten Therapie
bleiben natürlich bestehen: Die COSMOS-
Studie untersuchte die Wirksamkeit einer
Kombination aus SOF und SMV mit und
ohne RBV für 12 oder 24 Wochen. Die
Studie bestand aus zwei Kohorten: Kohorte 1 waren Null-Responder mit keiner oder
maximal milder Lebererkrankung (F0–F2).
Die SVR-Raten lagen bei 79–93% in der
24-Wochen-Gruppe bzw. bei 93–96% in
der 12-Wochen-Gruppe. Zudem zeigte
sich, dass RBV keinen Einfluss auf die
SVR-Rate hatte. Kohorte 2 bestand aus
entweder therapienaiven Patienten oder
Null-Respondern mit fortgeschrittener Lebererkrankung (F3–F4), ca. 50% wiesen
bereits eine Leberzirrhose auf. In diesem
sicherlich schwierig zu behandelnden Kollektiv betrug die Ansprechrate 96–100%.
Beide Substanzen sind in Österreich zugelassen und es ergibt sich daraus die Möglichkeit, Patienten mit einer IFN-freien
Therapie zu behandeln.
Erwähnenswert ist die Tatsache, dass im
Rahmen der COSMOS-Studie die SVRRaten unabhängig von einer eventuell
zugrunde liegenden Q80K-Mutation bei
GT-1a-Patienten erzielt werden konnten.
Allerdings muss in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen werden, dass
die Datenbasis der COSMOS-Studie doch
dünn ist und es somit äußerst wichtig erscheint, Patienten – zumindest was ihr
Ansprechen und die Sicherheitsdaten betrifft – entsprechend zu beobachten.
Daclatasvir (DCV) ist ein hochselektiver,
pangenotypisch wirksamer NS5A-Inhibitor, die Dosis beträgt einmal täglich 60 mg
p.o. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von DCV in Kombination mit PegIFN- und RBV bei GT 1–4 untersucht.
Zudem zeigt die Kombination von DCV
mit Asunaprevir bei GT-1b-Patienten je
nach Vortherapie Ansprechraten von bis
zu 90% bei behandlungsnaiven Patienten.
Allerdings lagen die SVR-Raten bei vorbehandelten Patienten bei etwa 80% und
die schwierig zu behandelnde Patientengruppe von Zirrhose- und Thrombozytopenie-Betroffenen zeigte eine insgesamt
doch etwas hinter den Erwartungen zurückbleibende SVR-Rate von 73%.
In diesem Zusammenhang soll jedoch unbedingt die Kombination von DCV mit
SOF erwähnt werden. Diese Kombination führte bei 98% der behandlungsnaiven
Patienten zu einer SVR. Noch bemerkenswerter scheint in diesem Zusammenhang, dass die SVR-Raten bei Nichtan-
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
sprechen einer Telaprevir- oder Boceprevir-basierten Tripeltherapie unabhängig
von RBV bei allen 41 Patienten mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen
zu einer SVR führte.
Das Nebenwirkungsprofil dieser Therapie ist ebenfalls durch die Nebenwirkungen von Peg-IFN- bzw. Ribavirin
bestimmt. Die Kombination von SOF und
DCV ohne RBV weist ein sehr geringes
Nebenwirkungspotenzial auf, am häufigsten treten Müdigkeit und Kopfschmerzen auf. Die Zulassung von DCV erfolgte
in Europa im August 2014.
Nahe Zukunft
Sofosbuvir/Ledipasvir
Mit der Kombination von Sofosbuvir und
dem NS5A-Inhibitor Ledipasvir (LDV)
ist nunmehr eine Interferon-freie Kombinationstherapie zugelassen. Beide Substanzen werden als gemeinsame Formulierung als eine Tablette einmal täglich
eingenommen.
In der ION-1-Studie wurden insgesamt
865 therapienaive Patienten mit GT 1 mit
SOF/LDV ± RBV über 12 oder 24 Wochen behandelt. 99% (n = 211/214) der
Patienten im 12-wöchigen Therapiearm
hatten ohne RBV und 97% (n = 211/217)
der Patienten mit RBV einen SVR12. Eine Therapieverlängerung auf 24 Wochen
ergab keinen weiteren Vorteil. Die SVRDaten im 24-Wochen-Arm waren mit 98%
(n = 212/217; ohne RBV) bzw. 99% (n =
215/217; mit RBV) praktisch ident, sodass
eine Therapieverlängerung auf dieser Datenbasis nicht gerechtfertigt ist. Anzumerken bleibt, dass lediglich 16% (n = 136)
der eingeschlossenen Patienten eine Leberzirrhose aufwiesen.
In einer zweiten Phase-III-Studie (ION2) wurden insgesamt 440 HCV-GT-1-Patienten behandelt. Einige Patienten waren auch mit DAA vorbehandelt. Ca. 20%
(n = 88) litten an einer Leberzirrhose. Das
Studiendesign war praktisch ident: zwei
12-wöchige (± RBV) und ein 24-wöchiger
Therapiearm(e) mit RBV. In allen Gruppen konnte eine SVR-Rate > 90% erreicht werden. Bemerkenswert scheint
auch, dass alle Patienten mit einer DAAVortherapie erfolgreich behandelt werden konnten.
Der Frage einer eventuell möglichen Therapieverkürzung geht die ION-3-Studie
die PUNKTE
nach. In der dreiarmigen Studie wurde
SOF/LDV (± RBV) für jeweils 8 Wochen
mit SOF/LDV für 12 Wochen verglichen.
Insgesamt wurden 647 Patienten ohne Leberzirrhose behandelt. Alle Gruppen erreichten wiederum eine SVR-Rate > 90%.
Besonders hervorzuheben ist, dass Patienten, die SOF/LDV ohne RBV erhielten,
ebenfalls exzellente Ergebnisse erzielten.
Paritaprevir/r/Ombitasvir/Dasabuvir
Ebenfalls steht Paritaprevir/r/Ombitasvir/
Dasabuvir unmittelbar vor der Markt­
einführung. Für diese Kombination von
­AbbVie steht ebenfalls eine Reihe von Phase-III-Studien zur Verfügung: Die 3-D-Kombi brachte über 12 Wochen viel versprechende Ergebnisse bei Patienten mit GT 1.
In der PEARL-III-Studie (therapienaive,
nicht-zirrhotische Patienten mit GT 1b) lag
die SVR-Rate bei 99%. Ähnliche Ergebnisse konnten im Rahmen der PEARL-IVStudie für GT-1a-Patienten erzielt werden
(SVR 97% mit RBV; 90,2% ohne RBV).
Auch therapieerfahrene Patienten (GT
1b) wiesen im Rahmen der PEARL-IIStudie exzellente Ansprechraten mit 95–
100% auf (± RBV).
Daten für Patienten mit Zirrhose stammen aus der TURQUOISE-II-Studie, die
Patienten wurden mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir mit RBV für 12
oder 24 Wochen behandelt. Die SVR-Da-
15
ten waren mit 91,8% bzw. 95,9% sehr vielversprechend.
Zusammenfassung: Seit November 2014
steht mit der Fixkombination SOF/LDV
der Firma Gilead eine Interferon-freie
Therapie zur Verfügung. Die Datenbasis ist mit dem großen Phase-3-Programm
sehr gut und die Erfolgsraten liegen deutlich über 90%. Auch besteht die Möglichkeit, die Therapie bei nicht-zirrhotischen Patienten auf 8 Wochen zu verkürzen. In einer Phase-2-Studie konnte
die Kombination aus SMV und SOF mit
SVR-Raten > 90% überzeugen. Diese
Daten werden nunmehr aus großen „Real­
Life“-Kollektiven unterstützt, sodass mittlerweile auch auf eine entsprechende Datenbasis zurückgegriffen werden kann.
Mit dem 3-D-Regime der Firma AbbVie
steht für den GT 1 ebenfalls eine gute
Therapieoption mit entsprechenden SVRRaten (> 90%) zur Verfügung. Prinzipiell sollten Patienten mit einem dringlichen
Behandlungsbedarf, Patienten mit Leberzirrhose sowie vor und nach Lebertransplantation bereits heute mit einer Interferon-freien Therapie behandelt werden.
Mit der Zulassung der Interferon-freien
Regime geht auch die Ära der Peg-IFNTherapie zu Ende. Simeprevir führt bei
einer geringen Zahl der Patienten zu einer transienten milden Hyperbilirubinämie, bei Daclatasvir und Sofosbuvir liegt
Tab.: Aktuelle EASL-Richtlinien für die Behandlung der chronischen HCV-Infektion GT 1
•Peg-IFN- 1x wöchentlich, gewichtsadaptiertes Ribavirin (1.000 mg < 75 kg, 1.200 mg ≥ 75 kg,
verteilt auf zwei Dosen tgl.) und Sofosbuvir (400 mg 1x tgl.) über 12 Wochen
•Peg-IFN und gewichtsadaptiertes Ribavirin plus 150 mg Simeprevir 1x täglich. Diese Therapie sollte
bei Patienten mit HCV-GT 1a mit einer Q80K-Mutation nicht verabreicht werden. Simeprevir sollte
12 Wochen lang gegeben werden. Danach Peg-IFN/Ribavirin bei therapienaiven Patienten und vorherigen Relapsern, einschließlich Zirrhotikern, über weitere 12 Wochen. Bei partiellen oder Null-Respondern, einschließlich Zirrhotikern, sollte die Therapie über weitere 36 Wochen verabreicht werden.
•Patienten mit HCV-GT 1b können mit Peg-IFN und gewichtsadaptiertem Ribavirin plus 60 mg
Daclatasvir 1x täglich über 12 Wochen behandelt werden. Bei Patienten, die zu Woche 4 keine
HCV-RNA < 25 IU/ml und zu Woche 10 keine HCV-RNA unter der Nachweisgrenze haben, sollte
die Dreierkombination weitere 12 Wochen gegeben werden. Patienten, die zu Woche 4 eine
HCV-RNA < 25 IU/ml und zu Woche 10 eine HCV-RNA unter der Nachweisgrenze haben, sollten
noch 12 Wochen lang Peg-IFN und Ribavirin ohne Daclatasvir erhalten.
•Patienten mit GT 1, die kein IFN vertragen oder eine Kontraindikation aufweisen, können bei
­fehlenden Optionen für eine andere IFN-freie Therapieoption eine Kombination aus Ribavirin und
Sofosbuvir über 24 Wochen erhalten.
•Patienten mit GT 1 können 12 Wochen lang mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Simeprevir behandelt werden. Ribavirin kann bei Patienten mit schlechter Ansprechwahrscheinlichkeit
oder Prognose (z.B. vorherige Non-Responder oder Zirrhosepatienten) dazugegeben werden.
•Patienten mit GT 1 können 12 oder 24 Wochen lang mit einer Kombination aus Sofosbuvir und
Daclatasvir behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten, die nicht auf eine Dreierkombination
aus Peg-IFN, Ribavirin und entweder Telaprevir oder Boceprevir angesprochen haben. Evtl.
­Zugabe von Ribavirin bei schlechter Ansprechwahrscheinlichkeit.
16
die PUNKTE die Nebenwirkungsrate auf Placeboniveau; bei Ledipasvir bzw. dem 3-D-Regime scheint die Rate an Nebenwirkungen
sehr gering zu sein.
Die Dynamik in diesem Bereich zeigt sich
sehr klar in der Tatsache, dass allein in den
aktuellen EASL-Richtlinien für die Behandlung der chronischen HCV-Infektion
GT 1 sechs Behandlungsoptionen aufgezeigt werden (s. Tab.). Wichtig erscheint
mir, an dieser Stelle nochmals zu erwähnen, dass der vorliegende DFP-Beitrag eine Momentaufnahme (Jänner 2015) darstellt. In naher Zukunft ist mit einer deutlichen Zunahme an therapeutischen Optionen zu rechnen. Die nebenwirkungsarme Interferon-freie Therapie scheint aus
heutiger Sicht bereits in naher Zukunft Realität zu werden, allerdings stellen die Kos­
ten einen bedeutenden Faktor dar.
■
Literatur:
- Hezode C et al., J Hepatol 2013; 59: 434-441
- EASL Clinical Practice Guidelines.
Management of hepatitis C virus infection.
J Hepatol 2011; 55: 245-264
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- Poordad F et al., NEJM 2011; 364: 1207-1217
- Sulkowski M et al., International Liver Congress
2014, London, Abstract 7
- Lawitz E et al., International Liver Congress
2014, London, Abstract 165
- Jacobson IM et al., International Liver Congress
2013, Amsterdam, Abstract 1425
- Manns M et al., International Liver Congress
2013, Amsterdam, Abstract 1413
- Reddy KR et al., Abstract presented at APASL 2014
- Forns X et al., Gastroenterology 2014 Mar 3
[Epub ahead of print]
- Jacobson I et al., The Liver Meeting 2013,
Washington D.C., Abstract 1100
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- Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV et al.,
ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir
achieves 97% and 100% sustained virologic
response with or without ribavirin in treatmentexperienced patients with HCV genotype 1b
infection. Gastroenterology 2014 May 9 [Epub
ahead of print]
- Poordad F et al., NEJM 2014; 370: 1973-1982
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-F
oster GR et al., International Liver Congress
2014, London, Abstract 66
- Fontana RJ et al., Am J Transplant 2013; 13:
1601-1605
Lecture Board:
ao. Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer
Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber
KORRESPONDENZADRESSE:
OA Priv.-Doz. Dr. Andreas Maieron
Innere Medizin 4
Gastroenterologie und Hepatologie
Krankenhaus der Elisabethinen Linz
Fadingerstraße 1
A-4020 Linz
Tel.: + 43/732/7676-4430
Fax: + 43 732/7676-4446
E-Mail: [email protected]
Ärztlicher Fortbildungsanbieter:
1. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie,
Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum
Rosenhügel, Wien
Fachkurzinformation: Viread 245 mg Filmtabletten
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AF07 Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette
enthält 164 mg Lactose (als Monohydrat). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E572), Mikrokristalline
Cellulose (E460), Stärke, vorverkleistert Tablettenfilm: Triacetin (E1518), Hypromellose (E464), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Lactose-Monohydrat, Titandioxid
(E171). Anwendungsgebiete: HIV-1-Infektion Viread 245 mg Filmtabletten werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angewendet. Bei Erwachsenen basiert der Beleg des klinischen Nutzens von Viread zur Behandlung einer HIV-1-Infektion auf Ergebnissen einer Studie bei nicht vorbehandelten Patienten, einschließlich Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml), und Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten
mit frühem virologischem Versagen (< 10.000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten < 5.000 Kopien/ml). Viread wurde von den vorbehandelten Patienten dabei zusätzlich
zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationstherapie (hauptsächlich Dreifach-Kombination) eingenommen. Viread 245 mg Filmtabletten werden auch zur Behandlung
HIV-1-infizierter Jugendlicher im Alter von 12 bis < 18 Jahren angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenüber NRTI
oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist. Die Entscheidung für Viread zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion
sollte auf viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen Patienten basieren. Hepatitis-B-Infektion Viread 245 mg Filmtabletten werden angewendet
für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit: kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase- (ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose nachgewiesenem Lamivudin-resistenten HepatitisB-Virus dekompensierter Lebererkrankung. Viread 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12
bis < 18 Jahren mit: kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener immunaktiver Erkrankung, d.h. aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Serum-ALT-Werten und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Vereinigtes Königreich. NR, apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, sowie Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten
Fachinformation. Stand der Information: Juli 2014
Impressum
Herausgeber: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projektleitung: Karin Duderstadt. Produktion: Julia Reisenauer. Redaktion: Mag. Sandra Standhartinger. Lektorat: Mag. Andrea Crevato. Layout/DTP: Oliver Miller-Aichholz. Coverfotos: THesIMPLIFY, d
­ ecade3d
– fotolia.com. Print: Donau Forum Druck Ges.m.b.H., 1230 Wien. Druckauflage: 13.550. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/
oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Entgeltliche Einschaltungen gem. §
26 Mediengesetz fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung von Heraus­geber, Reviewer oder Redaktion wiedergeben.
Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Der besseren Lesbarkeit halber werden Personen- und Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind selbstverständlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Die Fotocredits sind jeweils am
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unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Die gesetzliche Offenlegung gemäß § 25 Mediengesetz finden Sie unter www.medmedia.at/home/impressum.
Mit freundlicher Unterstützung von Gilead Sciences GesmbH.
hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
die PUNKTE
DIE FRAGEN zum Beitrag auf Seite 4
17
Fortbildung gültig bis Februar 2018
Web: www.meindfp.at
Im Rahmen des Diplom-Fortbildungs-Programms ist es möglich, durch das Literaturstudium Punkte für das DFP zu erwerben.
1. N
ach der Lektüre des DFP-Artikels beantworten Sie bitte die Multiple-Choice-Fragen. Eine Frage gilt als richtig beantwortet, wenn alle möglichen richtigen
Antworten angekreuzt sind. Insgesamt müssen 4 von 5 Fragen korrekt beantwortet sein. Bei positiver Bewertung werden Ihnen 2 DFP-Fachpunkte angerechnet.
2. Steigen Sie ein auf www.meindfp.at, dem Fortbildungsportal der Österreichischen Akademie der Ärzte. Auch hier finden Sie den DFP-Beitrag und
­können die ­Testfragen absolvieren.
3. Weiters haben Sie auch die Möglichkeit, diese Seite per Post oder Fax an Julia Reisenauer, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1,
1070 Wien, Fax: +43/1/522 52 70, zu schicken. Bitte geben Sie unbedingt Ihre ÖÄK-Arztnummer an, damit die DFP-Fachpunkte Ihrem Online-Fortbildungskonto gut­
geschrieben werden können.
1. Ein Patient mit über 20 Jahre zurückliegendem
i.v.-Drogenkonsum hat grenzwertig erhöhte Leberwerte und
sucht Sie zur Beratung auf. Im Blut finden sich positive
­Anti-HBs- und positive Anti-HBc-Antikörper.
Welche Konstellation liegt vor? (1 richtige Antwort)
a)Zustand nach Impfung gegen Hepatitis B
b)akute Hepatitis B
c)Zustand nach abgelaufener Hepatitis B
d)Koinfektion mit Hepatitis C
e)keine der genannten
¨
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2. Welche Substanz wird in Europa aufgrund ihrer hohen
­Resistenzrate nicht mehr als Erstlinientherapie bei chronischer
Hepatitis-B-Infektion eingesetzt? (1 richtige Antwort)
a)PEG-Interferon-1b
b)Lamivudin
c)Interferon-1a
d)Entecavir
e)Tenofovir
¨
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¨
3. Ein Medizinstudent hat vor vier Wochen eine Hepatitis-B-­
Auffrischungsimpfung erhalten und plant eine Famulatur in
Ghana. Die gestrigen Leberwerte sind normal. Bei welcher
­serologischen Konstellation (> 10 U/l) können Sie ihm einen
Impfschutz gegen HBV attestieren? (1 richtige Antwort)
a)positive Anti-HBc-IgG-AK
b)positive Anti-HBc-IgM-AK
c)Anti-HBc-IgM- und Anti-HBs-AK
d)positive Anti-HBs-AK
e)bei keinem der obigen Befunde
Wichtiger Hinweis:
4. Eine 27-jährige Frau mit regelmäßigem nasalem Kokainkonsum
hatte vor 25 Tagen einmalig ungeschützten Geschlechtsverkehr.
Seit zwei Tagen fällt ein Exanthem am Stamm und an den
­Oberarmen auf, gleichzeitig sind eine Dunkelverfärbung des
Harns und Ikterus aufgetreten. Die vom Hausarzt durch­
geführten Tests auf HBsAg und HBc-Antikörper sind positiv,
die Transaminasen sind stark erhöht mit führender GPT. Ihre
Interpretation lautet: (1 richtige Antwort)
a)sexuelle Übertragung unmöglich, da Inkubation 30–180 Tage
b)sexuelle Übertragung unmöglich, da Inkubation 60–180 Tage
c)sexuelle Übertragung möglich, da Inkubation 20–360 Tage
d)HBV kann nicht sexuell übertragen werden.
e)Es besteht Verdacht auf Hepatitis C.
5. Eine 22-jährige Frau mit akuter Hepatitis B und Anstieg des
Serum-Bilirubins auf 20 mg/dl sollte aus folgendem Grund mit
pegyliertem Interferon behandelt werden: (1 richtige Antwort)
a)Interferon verhindert die Progression zur fulminanten Hepatitis.
b)Interferon hat die geringsten Nebenwirkungen.
c)Interferon senkt die Rate der Chronifizierung von ca. 60% auf ca. 20%.
d)Interferon verhindert die Übertragung der Infektion auf andere.
e)Keine der Aussagen ist richtig.
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die PUNKTE hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG
DIE FRAGEN zum Beitrag auf Seite 11
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3. Weiters haben Sie auch die Möglichkeit, diese Seite per Post oder Fax an Julia Reisenauer, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1,
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1. Wie hoch ist in etwa die Prävalenz von HCV in Österreich?
4. Welche der folgenden Methoden ist für eine Screening-­
Untersuchung auf HCV am besten geeignet? (1 richtige Antwort)
(1 richtige Antwort)
a)ca. 1%
b)ca. 0,1–0,3%
c)ca. 0,5%
d)ca. 2%
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2. Unter welchen Voraussetzungen steigt die Wahrscheinlichkeit,
dass eine HCV-Infektion spontan ausheilt? (2 richtige Antworten)
a)asymptomatischer Patient
b)Vorhandensein des IL28B-Polymorphismus CC
c)hohes CRP
d)ikterischer Patient
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3. Was stellt heute die wichtigste Infektionsquelle zur Akquisition
einer HCV-Infektion dar? (1 richtige Antwort)
a)Piercing/Tattoo
b)Blutprodukte/Bluttransfusionen
c)i.v.-Drogenkonsum
d)Nadelstichverletzung
Wichtiger Hinweis:
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a)HCV-PCR
b)Bestimmung der Serumtransaminasen
c)HCV-Antikörper
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5. Was ist heute (2015) die Standardtherapie entsprechend den
aktuellen Richtlinien für den Genotyp 1? (4 richtige Antworten)
a) pegyliertes Interferon und gewichtsadaptiertes Ribavirin für 24–48 Wochen
b) pegyliertes Interferon und gewichtsadaptiertes Ribavirin und Sofosbuvir für
24 Wochen
c) pegyliertes Interferon und gewichtsadaptiertes Ribavirin und Sofosbuvir für
12 Wochen
d) Paritaprevir/r/Ombitasvir/Dasabuvir für 12 Wochen +/– Ribavirin
e) Ledipasvir in Kombination mit Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen
f) Sofosbuvir in Kombination mit Daclatasvir +/– Ribavirin für 12–24 Wochen
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6. Steht heute (2015) eine Behandlungsoption für Patienten mit
einer HCV-Infektion GT 1 mit einer Kontraindikation für eine
Peg-IFN-Therapie zur Verfügung? (3 richtige Antworten)
a) nein
b) Simeprevir in Kombination mit Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen
c) Paritaprevir/r/Ombitasvir/Dasabuvir für 12 Wochen +/– Ribavirin
d) Ledipasvir in Kombination mit Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen
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