DFP_1_2015_Hepatologie
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ISSN 2223-1072 IHR AKTUELLES UND INNOVATIVES DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN LITERATUR SEITE 4 Autor: Prim. Univ.-Prof. Dr. Ludwig Kramer 1. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien Management der Hepatitis C SEITE 10 Autor: OA Priv.-Doz. Dr. Andreas Maieron Innere Medizin 4, Gastroenterologie und Hepatologie Krankenhaus der Elisabethinen Linz 2 PUNKTE Update Hepatitis B 2 PUNKTE H E P A T O L O G I E 1/15 DFP-Beiträge publiziert im Februar 2015, gültig bis Februar 2018 Weitere Fortbildungsangebote finden Sie auf www.diplomfortbildung.at und www.meindfp.at Fachkurzinformation: siehe Seite 16 hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE 3 EDITORIAL Sehr geehrte Kolleginnen, sehr geehrte Kollegen! Das Online-DFP-­ Literaturstudium ­erfreut sich stetig steigender Beliebtheit bei Österreichs Ärztinnen und Ärzten. Längst hat sich E-Learning im Dr. Peter Diplom-FortbilNiedermoser dungs-Programm (DFP) etabliert und eine zentrale ­Rolle auf dem Weg zum DFP-Diplom eingenommen. Knapp zwei Drittel der für das DFP-Diplom erforderlichen Punkte können Ärzte durch diese ­flexible Form des Lernens sammeln. Und das bequem von zu Hause aus und rund um die Uhr. So wird im Durchschnitt bereits alle vier Minuten ein Literaturstudium auf meindfp.at, der Fortbildungsplattform der Akademie der Ärzte, absolviert! Neben der umfangreichen Sammlung an DFP-approbierten Artikeln ärztlicher Fachmedien haben Ärzte mit meindfp.at zudem ein starkes IT-Tool zur Verfügung, welches sie bei der Verbriefung ihres erworbenen Fachwissens unterstützt. Das Fortbildungskonto begleitet den Arzt über den ­gesamten Fortbildungszeitraum, von der Buchung der ersten DFP-Punkte über das unkomplizierte Erlangen von Fortbildungspunkten mit dem Literaturstudium bis zum Diplomantrag. Kurzum: Das Online-Fortbildungskonto ist ein verlässliches und vielseitiges Tool, dessen Qualitäten bereits mehr als 31.000 User zu schätzen ­wissen. Diese kontinuierlich wachsende Userzahl geht Hand in Hand mit der Entwicklung der gebuchten DFPPunkte. Per Ende 2014 wurden bereits über 10 Mio. DFP-Punkte auf Fort­ bildungskonten gebucht. Spätestens seit der Änderung des Ärztegesetzes betreffend die aktive Glaubhaftmachung der DFP-Anforderungen ist das Erlangen von DFPPunkten noch wichtiger geworden. 2016 müssen erstmals alle österreichischen Ärzte nachweisen, fortgebildet zu sein. Obwohl diese Vorgabe allgemein leicht zu erfüllen sein wird, bedeutet das im Einzelfall dennoch: Achten Sie auf Ihren DFP-Punktestand! Behalten Sie die notwendigen Fristen im Auge! Und ganz wichtig: Holen Sie sich rechtzeitig Ihr DFP-Diplom! Die Empfehlung lautet daher: ­Informieren Sie sich rechtzeitig auf www.arztakademie.at bzw. beantragen Sie Ihr DFP-Diplom über ­ www.meindfp.at und sehen Sie dem Jahr 2016 gelassen entgegen. Ihr Dr. Peter Niedermoser Präsident des wissenschaftlichen ­Beirats der Akademie der Ärzte GmbH Dr. Peter Niedermoser ist langjähriger Präsident der Ärztekammer für Ober­ österreich, dort auch DFP-Referent, und war Leiter des Bildungsausschusses der Österreichischen Ärztekammer. Foto: Laresser Fotografie FORTBILDUNGSNACHWEIS 2016 Kurze Innovationszyklen und Technologiesprünge verlangen besonders im Bereich der Medizin kontinuierliche Weiterbildung. Während es bislang ­genügte, die Bestätigungen absolvierter Fortbildungen in der Schublade zu verwahren, muss die Erfüllung der ­ ­DFP-Anforderungen in Zukunft aktiv nachgewiesen werden. Zum Stichtag 1. September 2016 kontrolliert die ­Österreichische Ärztekammer erstmals flächendeckend, welche Ärzte über ein aktuelles DFP-Diplom verfügen oder mindestens 150 DFP-Punkte auf ihrem elektronischen Fortbildungskonto gebucht haben. Mit dem Fortbildungsnachweis bestätigt ein Arzt, dass er seiner gesetzlichen Fortbildungspflicht nachgekommen ist und sich im Umfang eines DFP-Diploms fortgebildet hat. Dies erfolgt durch: • Sammeln von mindestens 150 ­DFP-Punkten in den vergangenen drei Jahren; gültig sind dabei alle Einträge auf dem meindfp-Fort­ bildungskonto oder Papierbestätigungen über DFP-Punkte bzw. ­internationale CME-Punkte • Nachweis über (davon) mindestens 50 DFP-Punkte aus Präsenzfort­ bildungen • Nachweis über (davon) mindestens 120 absolvierte fachspezifische Fortbildungspunkte, d.h. medizinisch-fachlich approbierte Fort­ bildungen aus allen Fächern Wer die oben genannten Voraussetzungen zum Stichtag 1. September 2016 nicht erfüllt, wird innerhalb einer angemessenen Frist zum Nachweis der Fortbildungen aufgefordert. Bei Nichterfüllung ist mit disziplinarrechtlichen Konsequenzen zu rechnen. Anmerkung: Im September 2013 wurde das „DFP-Diplom neu“ eingeführt, für das 250 DFP-Punkte in fünf Jahren vorzuweisen sind; davor waren es 150 DFPPunkte in drei Jahren. Die Übergangsfrist, in der beide DFP-Diplomvarianten zur Auswahl stehen, endet Mitte 2017. Ein persönliches Fortbildungskonto kann jederzeit auf www.meindfp.at ­eröffnet werden. Benötigt werden dazu lediglich die ÖÄK-Arztnummer und die Eröffnungskennung (zu erfragen unter 01/512 63 83-33 oder E-Mail: ­[email protected]). 4 die PUNKTE hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG Update Hepatitis B Lehrziel: Erfassen der Hepatitis-B-Virus-Entdeckungsgeschichte, der globalen Epidemiologie und Virologie; Kenntnisse über die Risikogruppen, Arten der Übertragung, Formen der Infektion; Wissen über Komplikationen, Labordiagnostik, Therapie und Impfung Schon seit Langem wurden Ausbrüche infektiöser Gelbsucht während Kriegszeiten beobachtet, ohne dass der Übertragungsweg geklärt werden konnte. Ende des 19. Jahrhunderts traten epidemische Fälle auch nach Impfungen bei Dockarbeitern auf und erstmals wurde ein Virus als Ursache diskutiert. In den 1940er-Jahren folgerte MacCallum, dass ein im Gelbfieber-Impfstoff enthaltenes Virus Monate nach der Impfung zu Ausbrüchen von Hepatitis bei Soldaten führte. Da der Impfstoff aus Serum gewonnen wurde, nannte er die Erkrankung Serumhepatitis und gab ihr den Buchstaben B, im Unterschied zur enteral übertragenen Hepatitis A. Etwa 20 Jahre später fand man das 1965 bei einem australischen Ureinwohner entdeckte Australia-Antigen auch im Blut amerikanischer Leukämiepatienten. Der anfangs vermutete Zusammenhang des Virus mit Leukämie oder Down-Syndrom, bei denen viele Patienten aufgrund von Transfusionen bzw. ihrer Unterbringung in Heimen ebenfalls infiziert waren, bestätigte sich nicht. Im Jahr 1970 wurden Viruspartikel bei einem Patienten mit akuter Hepatitis B elektronenmikroskopisch nachgewiesen, dessen Blut davor negativ getestet worden war. Damit wurde der Zusammenhang des später HBs-Antigen (Ag) genannten Partikels mit der Serumhepatitis bestätigt. Bereits 1972 wurden in den USA Antikörpertests für Blutspender eingeführt. Im Jahr 1975 wurde die Virusübertragung von HBsAg­-positiven Müttern auf Neugeborene erkannt; 1981 war ein Impfstoff aus behandeltem Serum verfügbar. Ab 1982 wurde die Impfung in vielen Staaten der Welt für Neugeborene, Risikopopulationen und medizinisches Personal vorgeschrieben, bereits 1986 wurde der erste rekombinante Impfstoff eingeführt. Weltweit sind inzwischen weit über 600 Millionen Menschen geimpft – die Inzidenz von Neuinfektionen und Prävalenz chronischer Infektionen konnte eindrucksvoll reduziert werden. Noch immer versterben jedoch laut WHO über 780.000 Menschen jährlich an den Folgen einer Hepatitis-B-Infektion.­ In den darauffolgenden Jahren wurden bis heute bestehende Therapieformen entwickelt – zunächst Interferone, dann Nukleosid- und Nukleotidanaloga, welche die Virussynthese in der Zelle blockieren. Die früher in Speziallabors bestimmte HBV-DNA wird heute routinemäßig als Therapiemonitoring verwendet. Moderne Therapien erreichen steigende Erfolgsraten und ermöglichen teilweise auch die Rückbildung von Zirrhose und Fibrose, eine noch vor Kurzem unvorstellbare Entwicklung. Auch die Lebertransplantation führt zu immer besseren Ergebnissen. So ist es mittlerweile möglich, die HBV-Infektion des Transplantats zu verhindern. Aufbau des Virus und Formen der Infektion Abb. 1: Schema des Hepatitis-B-Virus mit äußerer Lipidhülle und eingelagerten Oberflächenproteinen (gelb), ikosaedrischem Core-Ag (blau), partiell doppelsträngiger DNA (rot) sowie Polymerase und Proteinkinase (grün) Das Hepatitis-B-Virus (Abb. 1) ist ein DNA-Virus aus der Familie der Hepadnaviren, die meist leberspezifisch sind und in unterschiedlichen Spezies chronische Infektionen auslösen können. Seine genetische Information wird relativ genau repliziert, was im Unterschied zum Hepatitis-C-Virus eine spezifische Immunität (Impfung) ermöglicht. Im Blut und in vielen Organen infizierter Menschen lassen sich Virus und Virusbruchstücke (Partikel) in hoher Konzentration nachweisen. Das HBs-Antigen (HBsAg; s = surface) ist Teil der Virushülle. Nach abgelaufener Hepatitis und erfolgreicher Immunisierung sind Anti-HBs-Antikörper im Fotos: Andreas Kuenk, CDC, WHO Entdeckungsgeschichte des Hepatitis-B-Virus (HBV) Prim. Univ.-Prof. Dr. Ludwig Kramer hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG Plasma nachweisbar, nicht jedoch bei aktiv infizierten Patienten (Tab. 1). In der inneren Hülle des Virus befindet sich das HBcAg (c = core). Anti-HBc-Antikörper zeigen aktive oder stattgehabte Infektionen an. Die chronische Hepatitis-B-Infektion wird in HBeAg-positive und HBeAgnegative Formen unterteilt. Das HBeAg-positive Virus (Wildtyp) stellt in vielen tropischen Ländern die Anfangsphase der chronischen Infektion dar. Die weniger schwer verlaufende HBeAg-negative HBV-Infektion ist hingegen in Europa die häufigste primäre HBV-Infektion. Krankheitsentwicklung und Sterblichkeit bei chronischer HBV-Infektion hängen mit dem Ausmaß der Virusvermehrung im Körper zusammen. Die Konzentration der HBV-DNA im Blut korreliert mit dem Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms (HCC). Auch das quantitative HBsAg scheint mit dem Risiko eines HCC zu korrelieren. Ziel der Behandlung ist, HBV-DNA auf nicht nachweisbare bzw. möglichst niedrige Konzentrationen zu senken. Die acht Genotypen des Virus (A–H) unterscheiden sich in ihrer Ansprechrate auf die Interferontherapie. Der in Österreich dominierende Subtyp D spricht schlecht darauf an. die PUNKTE 5 Tab. 1: Serologische Charakteristika bei HBV-Infektion Akute Hepatitis B HBsAg+, Anti-HBc-IgM+ erhöhte Transaminasen (wenn HBsAg negativ: HBeAg, HBV-DNA bestimmen) Chronische Hepatitis B HBsAg+ > 6 Monate erhöhte Transaminasen HBV-DNA > 2.000 IU/ml, bei HBeAg-positiver Infektion meist > 200.000 IU/ml Biopsie: chronische Hepatitis Ausgeheilte Hepatitis Anti-HBcAg+, HBsAg–, HBV-DNA–, normale Transaminasen HBsAg-Carrier HBsAg+ > 6 Monate, persistierend normale Transaminasen HBV-DNA < 2.000 U/ml (quant. HBV-Ag < 1.000 IU/ml wird als zusätzliches Kriterium diskutiert) Delta-Hepatitis HBsAg+, Anti-HDV+, HDV-RNA positiv Tab. 2: Risikogruppen für HBV-Infektion Intravenöser Drogenkonsum Häufiger Partnerwechsel mit ungeschütztem Geschlechtsverkehr, v.a. homosexuelle Männer Reisende in Länder mit hohem Durchseuchungsgrad der Bevölkerung wie Südostasien, Subsahara-Afrika, Alaska, Amazonasregion Neugeborene von Müttern mit HBV-Infektion Angehörige medizinischer Berufe (Kontakt mit Blut, infektiösen Körperflüssigkeiten, Nadelstichverletzung, Ersthelfer) Epidemiologie der HBV-Infektion Weltweit sind mehr als 240 Millionen Menschen mit HBV infiziert (WHO 2014; Abb. 2). Fast ein Drittel der Weltbevölkerung hat Serummarker einer abgelaufenen Infektion. Vor allem in Asien und Subsahara-Afrika wird die chronische Hepatitis B durch die so genannte vertikale Transmission übertragen (Infektion während der Geburt oder im Kleinkindalter ohne suffiziente Immunantwort). Über 95% der Erwachsenen hingegen eliminieren das Virus nach Erstinfektion. In Taiwan wurde ab 1984 gezeigt, dass ein Impfprogramm aller Kinder die HBV-Seroprävalenz innerhalb von 20 Jahren von 9,6% auf 0,6% und auch die Inzidenz des HCC auf ein Drittel reduzieren konnte. In Europa liegen die ­Infektionsraten je nach Region zwischen 0,1% und 7%. Die höchste Inzidenz be- Abb. 2: Weltweite Verbreitung der HBV-Infektion im Jahr 2006. Schon heute weisen einige Länder geringere Infektionsraten auf als in der Grafik dargestellt. steht in Südosteuropa; von hier stammen auch viele der in Österreich neu diagnostizierten Patienten. Risikogruppen sind heute bekannt (Tab. 2). HBV-Übertragung und Persistenz In Hochendemiegebieten wird HBV meist während der Geburt bzw. in der frühen Kindheit übertragen, in Niedrig­ endemiegebieten trifft dies bei einem Drittel der Infizierten zu. Daneben sind sexuelle Übertragung, Verwendung von kontaminierten Kanülen (v.a. Drogenkonsum), medizinische Eingriffe sowie Tattoos und Piercings zu nennen. Blutprodukte gelten heute als sicher. Das Virus kann außerhalb des Körpers etwa eine Woche lang infektiös bleiben und ist gegen oberflächenaktive Substanzen und thermische Desinfektion nur mäßig empfindlich. Patienten sollten daher über ihre Infektiosität aufgeklärt werden (Tab. 3). 6 die PUNKTE hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG Tab. 3: Empfehlungen für Patienten mit positivem HBs-Antigen • ungeschützter Sex nur mit Partner im Impfschutz • Barriereschutz bei nicht geimpften Partnern • Zahnbürste, Rasierer nicht mit anderen teilen • Hautschnitte und Kratzer abdecken • Blutflecken mit Detergenzien oder Chlor behandeln • keine Blut-, Organ- oder Samenspenden • tägliche Aktivitäten inkl. Sport sind möglich • Isolierung nicht erforderlich • Essen, Utensilien können mit anderen geteilt werden • Küssen erlaubt Tab. 4: Phasen der chronischen Hepatitis B und Behandlung 1. Immuntolerante HBeAg-positive Phase: Diese Phase liegt bei Menschen vor, die neu infiziert sind oder bereits im frühen Kindesalter infiziert wurden. In dieser Phase der Infektion kommt es kaum zu einer spontanen Heilung, die Viruskonzentration ist hoch. Die Patienten sind infektiös, die Transaminasen gering erhöht, Leberschäden gering. Bei Patienten unter 30 Jahren mit normalen Transaminasen werden keine Biopsie und keine Therapie empfohlen. 2. Immunreaktive HBeAg-positive Phase: Das Immunsystem beginnt sich mit dem Virus auseinanderzusetzen, die Leberwerte steigen durch die resultierende Entzündung. Viruskonzentrationen sinken, häufig kommt es zum Verlust des HBeAg. Bei mehr als zweifach erhöhter GPT (Glutamat-Pyruvat-Transaminase) und Viruskonzentrationen > 20.000 IU/ml wird von einigen Autoren die Einleitung einer Therapie empfohlen. 3. Inaktiver HBV-Carrierstatus: HBeAg negativ, die Viruskonzentrationen ist oft < 2.000 IU/ml, Anti-HBe-Antikörper sind nachweisbar. Das Risiko einer Leberzirrhose ist niedrig. Inaktive Carrier sollten alle sechs Monate eine Blutabnahme mit Transaminasen und jährlich eine Bestimmung der HBV-DNA durchführen. Von einzelnen Autoren werden auch Patienten mit höherer HBV-DNA (< 20.000 IU/ml) ohne Nachweis einer Lebererkrankung über mindestens drei Jahre und quantitativem HBsAg-Titer < 1.000 IU/ml als inaktive Carrier bezeichnet. 4. HBeAg-negative chronische HBV-Infektionen weisen schwankende HBV-DNA und variable Transaminasen auf. Hier kommt es kaum mehr zu einer spontanen Heilung. Bei mehr als zweifach erhöhter GPT und nachweisbarer HBV-DNA wird die Einleitung einer Therapie empfohlen. Wenn bereits eine Leberzirrhose besteht, wird bei jeder Viruslast unabhängig von den Transaminasen eine Therapie empfohlen. Bei dekompensierter HBV-assoziierter Leberzirrhose ist eine Therapie in jeden Fall dringend indiziert, darunter kann eine rasche Rekompensation erfolgen. 5. HBsAg-negative chronische Hepatitis B: Hier besteht eine nur mehr minimale Replikation des Virus, die HBV-DNA kann positiv sein. Durch Immunsuppression oder Chemotherapie kann eine Reaktivierung der HBV-Infektion erfolgen. In diesen Fällen ist eine regelmäßige Kontrolle der HBV-DNA oder eine antivirale Prophylaxe erforderlich. Die durchschnittliche Inkubationszeit des HBV beträgt 75 (30–180) Tage. Meist kann das Virus ein bis zwei Monate nach Infektion direkt im Blut nachgewiesen werden. HBV ist kaum zytopathogen, die Schädigung der Leber und die Krankheitssymptome beruhen hauptsächlich auf der zellulären Immunabwehr des Wirtsorganismus. Allerdings besteht eine Korrelation hochvirämischer Infektionen mit schwerer cholestatischer Hepatitis sowie dem Auftreten eines HCC bei immuntoleranten Patienten. Die so genannte ccc-DNA (covalently closed cir- cular DNA) verbleibt auch nach Überwindung der akuten Infektion im Zellkern infizierter Zellen und kann zum Ausgangspunkt einer Reaktivierung werden. Spektrum der HBV-assoziierten Erkrankungen Akute Hepatitis B: Die akute Hepatitis B verläuft in mehr als der Hälfte der Fälle asymptomatisch. Wenn Symptome auftreten, ähneln diese einem grippalen Infekt (Abgeschlagenheit, subfebrile Temperaturen), oft kombiniert mit gastroin- testinalen Symptomen (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Druckschmerz im Oberbauch), gelegentlich auch Durchfall, Arthralgien oder Exanthem. Im Krankheitsverlauf kommt es bei einem Drittel der Betroffenen zu Ikterus. Ein cholestatischer Verlauf ist selten und verläuft schwerer. Sonografisch besteht in der Regel eine Hepatosplenomegalie. Fulminante Hepatitis B: Besonders pathogene Viren- (Precore-Mutation) und Patientenfaktoren (Reaktivierung bei Immunsuppression, Schwangerschaft) können bei etwa 0,1% der Infizierten eine schwere Hepatitis mit akutem Leberversagen (Ikterus, Aszites, Gerinnungsstörung, Leberkoma) auslösen. Eine HDVKoinfektion führt bei bis zu 2% der Fälle zu einem fulminanten Verlauf. Bei fulminanter Hepatitis B kann eine antivirale Therapie die Indikation zur Transplantation hinauszögern oder eine Ausheilung begünstigen. Die chronische HBV-Infektion ist definiert durch mehr als sechs Monate nachweisbare Positivität von HBsAg und HBVDNA (Abb. 3, Tab. 4). Das Spektrum reicht von der inaktiven Replikation des Virus ohne Lebererkrankung (Carrierstatus) bis zur schweren chronischen Hepatitis, die innerhalb einiger Jahre zu Fibrose, Leberzirrhose und zum hepatozellulären Karzinom (HCC) führen kann. Die letztgenannten Komplikationen sind weltweit für über 780.000 Todesfälle jährlich und für etwa 10% aller Lebertransplantationen verantwortlich. Einer von 20–50 Patienten mit Leberzirrhose und chronischer Hepatitis-B-Infektion hat ein unerkanntes hepatozelluläres Karzinom. Extrahepatische Manifestationen: Die Infektion mit HBV kann auch entzündliche Erkrankungen der Nieren (Glomerulonephritis), der Blutgefäße (Panarteriitis), Urtikaria, Arthralgien sowie selten eine gemischte essenzielle Kryoglobulinämie auslösen. Hepatozelluläres Karzinom (HCC): Bei HBVassoziierter Leberzirrhose wird eine Sonografie alle sechs Monate zur Früherkennung eines HCC empfohlen. Bei schlechter oder nicht beurteilbarer Schallqualität ist auf andere bildgebende Verfahren (CT) auszuweichen, die etwas sel- hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE Abb. 3: Stadien der chronischen Hepatitis-B-Infektion HBeAg-Serokonversionsphase, HBAg+ chronische Hepatitis B Immuntolerante Phase Inaktiv chronischer HBV-Carrierstatus HBeAg– chronische Hepatitis B HBeAg–/Anti-HBe+ HBeAg+ (log10 IU/ml) Serum-HBV-DNA 10 8 6 4 2 200 ALT (IU/l) 150 100 50 tener (alle ein bis zwei Jahre) durchgeführt werden. Bei Verdacht auf HCC sind die Diagnosesicherung mit weiterer Bildgebung/Biopsie sowie eine lokale Therapie kleiner Herde (Zerstörung durch Hitze = Radiofrequenzablation; Zerstörung durch Gefäßverschluss mit Chemotherapeutika = Chemoembolisation), chirurgische Resektion bzw. eine Evaluation zur Lebertransplantation bei Einhaltung der so genannten Mailand-Kriterien möglich. Auch das Risiko eines cholangiozellulären Karzinoms ist bei chronischer HBV-Infektion erhöht. Welche Faktoren bestimmen den Verlauf der Infektion? Die akute Hepatitis B ist in den meisten Fällen selbstlimitierend und hinterlässt lebenslange Immunität. Patienten, die das Virus eliminieren, unterscheiden sich von chronisch Infizierten durch unterschiedliche regulatorische T-Zellen, d.h. ihr Immunsystem reagiert effizienter, was meist bei Erwachsenen der Fall ist. Noch nicht ganz geklärt ist, welche weiteren Eigenschaften über den Verlauf der akuten Hepatitis-B-Infektion, die Elimination des Virus bzw. über die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms entscheiden. Es existieren sowohl virale (Abb. 5) als auch patientenbezogene Faktoren. Eine fibrosierende cholestatische Hepatitis tritt replizieren kann. HDV ist vor allem bei Superinfektion (Infektion nach vorbestehender HBV-Infektion) gefährlich, da diese fast immer zur chronischen Infektion und in 70–80% der Fälle zur Entwicklung einer Leberzirrhose führt. An HDV ist zu denken, wenn trotz HBVTherapie ein Fortschreiten der Lebererkrankung beobachtet wird oder die Transaminasen trotz niedriger HBV-DNA nicht absinken. Therapeutisch wird wöchentliches PEGIFN für 48 Wochen eingesetzt, darunter kommt es bei etwa 25% der Patienten zur HDV-Serokonversion. Die Impfung gegen HBV schützt auch gegen HDV. Therapie ULN 0 7 Therapieziele bei HBV-Infektion Zeit nach: Lancet Infect Dis 2008; 8: 167-78 HBV-Infektion bei Immunsuppression: Infektionen mit HBV kommen bei immundefizienten Patienten häufiger vor als bei Gesunden, chronische Infektionen mit gesteigertem Risiko von Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom sind häufig. Dies ist einerseits auf die hohe Viruslast, andererseits auf eine immunmediierte HBV-spezifische Toxizität von Lymphozyten zurückzuführen. Auch die Aufhebung der Immunsuppression (Immunrekonstitution) kann zu akuten schweren Leberschäden führen, u.a. zu fulminanter Hepatitis. Aus diesem Grund ist die HBVInfektion bei immunsupprimierten Patienten besonders gefährlich; eine präemptive Therapie mit Nukleotid-/Nukleosid­ antagonisten wird daher empfohlen. Die Therapie der Hepatitis B hat sowohl bei HBeAg-positiven als auch bei HBeAg-negativen Patienten die Unterdrückung der Virusvermehrung mit anhaltender Unterdrückung der HBV-DNA im Blut zum Ziel (virologischer Response). Generell wird angestrebt, HBeAg-positive in HBeAg-negative inaktive Infektionen zu überführen, da diese günstiger verlaufen. Doch selbst wenn das HBeAg in der immunreaktiven Phase nicht eliminiert wird, verbessert die antivirale Therapie das Langzeitergebnis. HBsAg wird heute quantitativ bestimmt. Ein starkes Absinken des HBsAg unter Interferontherapie sagt das Ansprechen auf die Therapie besser voraus als die Dynamik der HBV-DNA. Die Therapie führt üblicherweise auch zum Absinken der Leberwerte (biochemischer Response) und zur teilweisen oder kompletten Rückbildung der durch die Infektion ausgelösten Schäden am Lebergewebe (histologischer Response). Klinisch spricht man dann von einem kombinierten Response. Das ideale, allerdings bis dato nur für eine kleine Minderheit der Patienten erreichbare Therapieziel ist der Verlust des HBs-Antigens (Serokonversion) mit Bildung von Anti-HBs-Antikörpern (kompletter Response). Hepatitis D (Delta-Virus) Spezielle Therapieindikationen Die Hepatitis D wird durch Infektion mit einem defekten RNA-Virus (HDV) ausgelöst, welches nur gemeinsam mit HBV Akute Hepatitis B: Bei erwachsenen Patienten mit akuter Hepatitis B ist aufgrund der hohen spontanen Heilungsraten kei- bei etwa 5% der Infizierten auf und reflektiert direkte Toxizität von HBV-Proteinen. Eine Infektion mit anderen potenziell hepatopathogenen Viren (Hepatitis C, D oder HIV) ist ein bekannter Risikofaktor und führt schneller zur Leberzirrhose. Daneben bestehen nicht-virale Risikofaktoren wie Genetik, Alkohol- und Fruktosekonsum, Diabetes mellitus, Rauchen, Alter oder krankhaftes Übergewicht. 8 die PUNKTE Tab. 5: Indikationen zur Therapie bei chronischer HBV-Infektion (HBeAg+, HBeAg–) hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG Abb. 4: HBV-Entscheidungsalgorithmus (ÖGGH-Konsensus 2009). LBx, Biopsie HBsAg-positive chronische Hepatitis B JA HBV-DNA > 2.000 IU/ml (Abb. 5) GPT (ALT) > 2x ob. Normalwert und/oder Histologie einer chronischen Hepatitis Fibrose F3/4, Zirrhose (Histologie F3, 4): Therapieindikation unabhängig von HBVDNA, GPT Extrahepatische Manifestationen: Therapieindikation unabhängig von HBV-DNA, GPT Klinische Leberzirrose? NEIN (falls LBx: Fibrose 3/4) JA HBV-DNA > 2x 103 IU/ml (104 cop/ml)? NEIN JA ALT > 2x ULN ne Therapie indiziert. Lamivudin konnte Dauer und Verlauf der Erkrankung nicht beeinflussen. Potenzielle Vorteile der Therapie bestehen beim heute sehr seltenen fulminanten Verlauf und bei immunsupprimierten Patienten. Chronische Hepatitis B: Die Entscheidung zur Therapie erfolgt nach den in Tabelle 5 aufgelisteten Kriterien. Immunsuppression: Patienten mit Leukämie, Lymphom, zytostatischer Chemotherapie oder unter Rituximab sollen bei bestehender HBV-Infektion (HBV-DNA nachweisbar, Anti-HBcAK+) eine Prophylaxe mit Lamivudin erhalten, die für 12 Monate nach Ende der Immunsuppression fortgeführt wird. Bei Hochrisikopatienten und bereits bestehender Lebererkrankung werden auch potentere Substanzen eingesetzt. Ziel der Prophylaxe ist die Suppression der viralen Replikation, Kontrollen werden in Abhängigkeit von der Art der Immunsuppression alle ein bis drei Monate durchgeführt. Schwangerschaft: Schwangere sollten unbedingt auf HBV-Infektionen gescreent werden, da eine Übertragung auf den Fötus in utero (v.a. bei hochvirämischem Verlauf) oder postnatal erfolgen kann. Die Verwendung von Nukleosid- und Nukleo­ tidanaloga nach der 28. Schwangerschaftswoche ist sicher (FDA-Klassen: Lamivudin C, Telbivudin B, Tenofovir B). Tenofovir kann auch bei stillenden Müttern eingesetzt werden. Die Therapie reduziert in Kombination mit aktiver und passiver Immunisierung des Neugeborenen das Risiko einer horizontalen Transmission, insbesondere wenn die HBV-DNA < 20.000 IU/ml absinkt. Nukleosid- und Nukleotidanaloga können bei fehlender Indikation zur Behandlung der Mutter nach 4–12 NEIN JA Keine Therapie Monitoring 6–12 Monate Nachweisbare HBV-DNA-Replikation JA NEIN ALT > 2x ULN Leberbiopsie Histologie > A1/F1? NEIN JA NEIN JA Therapie Monitoring alle 3–6 Monate JA NEIN Risikofaktor für HCC; andere Indikationen (z.B. extrahepatische Manifestationen) Wochen post partem abgesetzt werden, ohne dass ein gesteigertes Risiko einer Exazerbation besteht. Isolierte Anti-HBc-Antikörper (HBsAg–, HBc­Ag+) kommen in mehreren klinischen Szenarien vor (Blutspender in HBV-Inkubationsphase, Empfänger von Blutkonserven und Blutprodukten, Tumorerkrankungen). Bei einer okkulten HBVInfektion (OBI) kann HBV-DNA im Lebergewebe nachgewiesen werden, während die zirkulierende HBV-DNA meist sehr niedrig (< 200 IU/ml) ist. Ein relevantes klinisches Risiko einer okkulten HBV-Infektion besteht bei i.v.Drogenkonsum, Hepatitis-C- und HIVKoinfektion. Meist liegt keine behandlungsbedürftige Lebererkrankung vor, allerdings muss das Risiko der HBV-Reaktivierung durch Immunsuppression (v.a. Rituximab, Chemotherapie) immer berücksichtigt werden. Der Anstieg der HBV-DNA geht der klinischen Lebererkrankung und der Transaminasenerhöhung voraus, sodass rechtzeitig eine Therapie eingeleitet werden kann. Eine Entscheidungshilfe zur Therapie bei chronischer Hepatitis B bietet Abbildung 4 (österreichischer Konsensus). Therapieformen Interferon: Die heute übliche, zeitlich begrenzte Interferontherapie mit pegyliertem IFN-2a (Peg-IFN) führt durch spezifische Immunstimulation und Aktivierung interferoninduzierter Gene zur potenziellen Elimination des HBeAg (> 30% nach 12 Monaten), seltener auch des HBsAg. Die Interferontherapie verläuft beim in Österreich dominierenden Genotyp D wenig erfolgreich und wird daher vorwiegend bei günstigen Prädiktoren des Ansprechens (niedrige HBV-DNA, hohe Transaminasen, junges Alter, weibliches Geschlecht, HBV-Genotyp B und C) durchgeführt. Eine Verlängerung der Therapie auf 96 Monate erhöht die Effizienz. In einer Kombinationsstudie mit Lamivudin wurde nach fünf Jahren Therapie ein Verlust des HBsAg bei immerhin 28% der Patienten dokumentiert. Nachteile der Therapie umfassen die Notwendigkeit subkutaner Injektionen, grippeartige Reaktionen, dermatologische und hämatologische Toxizität, Depressionen und Schilddrüsenstörungen, sodass regelmäßige Blutkontrollen erforderlich sind. Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga (Tab. 6): Diese Therapie hat die Unterdrückung der Virusreplikation durch Einbau „fal­ scher“ Nukleoside und Nukleotide in die virale DNA zum Ziel (Hemmung der viralen DNA-Polymerase). Die Medikamente weisen unterschiedliche Bioverfügbarkeit und Halbwertszeiten auf, können jedoch in der Regel einmal täglich appliziert werden. Meist ist eine Dosisanpas- sung an die Nierenfunktion erforderlich. Durch mitochondriale Effekte sind Nebenwirkungen wie Laktatazidose, Pankreatitis, Nierenfunktionsstörungen (proximale Tubulusdysfunktion) und Hypophosphatämie den meisten Substanzen in unterschiedlichem Ausmaß gemeinsam. Nach Absetzen der Therapie kann es zu einer Exazerbation der Hepatitis kommen, sodass ein genaues Monitoring erforderlich ist. Üblicherweise sind nach 96 Wochen Suppression keine Rezidive zu erwarten. Mit den modernen Substanzen gelingt es, eine dauerhafte Virussuppression und gelegentlich auch eine Serokonversion zu erreichen. Die wichtigsten Kriterien der Wirksamkeit sind antivirale Potenz und Resistenzbarriere. Bei Leberzirrhose sollten heute primär hochpotente Substanzen mit hoher Resistenzbarriere eingesetzt werden. Bei fehlendem Ansprechen trotz Reduktion der viralen DNA sollte immer eine Hepatitis D ausgeschlossen werden. Die Beendigung einer laufenden Therapie mit Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga kann nach den Kriterien internationaler Fachgesellschaften frühestens 6–12 Monate nach HBeAg-Serokonversion unter der so genannten Konsolidierungstherapie bei negativer HBV-DNA erfolgen, was für die Mehrheit der Patienten nicht erreicht wird. Bei HBeAg-negativer Hepatitis B wird aufgrund der signifikant hohen Relapsrate bzw. limitierter Langzeitdaten hochpotenter Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga eine Behandlung entweder bis nach der (extrem seltenen) HBsAg-Serokonversion oder eine mindestens zwei Jahre dauernde Therapie mit zumindest drei negativen HBVDNA-Ergebnissen gefordert. Selbst damit sind Relapsraten von 40% und mehr für HBeAg-positive und HBeAg-negative Patienten publiziert. Eine am quantitativen HBsAg oder an der spezifischen Immunantwort orientierte Strategie (geringere Relapsraten bei spontaner und IFN-induzierter Serokonversion gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga) sollte Patienten mit geringem Risiko künftig besser identifizieren können. Angesichts der dokumentierten Rückbildung einer Zirrhose bei rund 30% der Patienten unter Dauertherapie mit Nukleotidanaloga bei vertretbaren Nebenwirkungen ist vor allem bei Zirrhose und höhergradiger Fibrose eine (indefinite) Dauertherapie indiziert. die PUNKTE 9 Abb. 5: Niedrige HBV-Viruskonzentrationen verhindern das Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms (REVEAL-Studie; Chen et al., JAMA 2006). 14 Baseline HBV-DNA-Level, Kopien/ml Gesamtkohorte (n = 3.653) ≥ 1 Million 100.000–999.999 12 10.000–99.999 300–9.999 Kumulative HCC-Inzidenz (%) hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG 10 < 300 8 6 4 2 0 01 23 45 6 7 8910111213 Follow-up (Jahre) Tab. 6: Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga Nukleosidanaloga Kommentar Lamivudin (Zeffix ) heute keine Neueinstellung zur Therapie; weiter als Prophylaxe; Resistenzentwicklung, YMDD-Mutation Telbivudin (Sebivo®) Selektion Lamivudin-resistenter Mutanten, Muskelerkrankungen, Infektionen der Luftwege, Neuropathie Entecavir (Baraclude®) hohe genetische Resistenzbarriere, hohe antivirale Potenz, Pankreatitis, Steatose ® Nukleotidanaloga Adefovir-Dipivoxil (Hepsera®) heute keine Neueinstellung; Nephrotoxizität (bis zu 10%) Tenofovir (Viread®) hohe genetische Resistenzbarriere, hohe antivirale Potenz, Nachweis von Fibroserückbildung bei Dauertherapie, Osteo­penie, Nephropathie (proximale Tubulusdysfunktion) Emtricitabin + Tenofovir (Truvada®) Standardtherapie bei HIV/HBV-Koinfektion Anti-HBV-Hyperimmunglobulin: Dieses wird bei der passiven Immunisierung von Neugeborenen HBV-positiver Mütter sowie während und nach Lebertransplantation eingesetzt. Experimentelle Ansätze: Neue Therapiekonzepte umfassen ccc-DNA-Abbau durch Stimulation des Lymphotoxin-Rezeptors sowie die Beeinflussung von HBV-Strukturproteinen, Enzymen und der RNA-Synthese. Impfung Die Entwicklung einer rekombinanten (gentechnisch hergestellten) HBV-Impfung stellte den entscheidenden Durchbruch im Kampf gegen HBV dar. Heute werden drei Teilimpfungen intramuskulär verabreicht. Nach der Erstimmunisierung erfolgen weitere Impfungen im Abstand von einem sowie 6–12 Monaten. Anti-HBs-Titer > 10 U/l schützen vor Infektionen und werden bei über 90% der 10 die PUNKTE Geimpften erreicht. Personen mit gutem Ansprechen auf die Grundimmunisierung (Anti-HBs-Titer ≥ 100 U/l) sind auch bei Absinken der Anti-HBs-Spiegel durch immunkompetente Zellen („memory cells“) vor einer manifesten HBV-Infektion geschützt. Ein besseres Ansprechen besteht für Frauen, unter 40-Jährige, Personen mit niedrigem Körpergewicht und Nichtraucher. Schlechter sprechen immungeschwächte Personen und Dialysepatienten an, die eine höhere Impfdosis und/oder subkutane Injektionen erhalten. Kinderimpfung: Nach der Grundimmunisierung im Rahmen der 6-fach-Impfung im Säuglings- bzw. Kleinkindalter wird eine Auffrischungsimpfung im 7. bis 13. Lebensjahr empfohlen. Routinemäßige Auffrischungsimpfungen sind in der Folge nur bei Risikopersonen notwendig. Erwachsenenimpfung: Die HBV-Impfung kann in jedem Lebensalter nachgeholt werden; laut WHO-Empfehlung sollte jeder Mensch geimpft sein. Es stehen monovalente sowie bivalente Totimpfstoffe (in Kombination mit Hepatitis A) zur Verfügung. hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG Indikationsimpfung: Die HBV-Impfung ist wichtig für Personen mit chronischen Lebererkrankungen, Dialysepatienten, Personen mit häufigem Bedarf an Plasmaprodukten, medizinisches Personal (einschließlich Schüler bzw. Studenten medizinischer Berufe), Personen mit möglichem beruflichem Kontakt mit Blut, mit riskantem Sexualverhalten, Prostituierte, i.v.-Drogen­abhängige. Post-Expositionsprophylaxe (PEP): Sowohl aktiv-passive (Anti-HBV-Hyperimmunglobulin + Vakzination) wie auch aktive PEP sind sehr effizient in der Verhinderung einer Infektionsübertragung nach HBV-Exposition, wenn sie möglichst früh (innerhalb weniger Tage nach Exposition) verabreicht werden. Reiseimpfung: Empfohlen für Touristen, beruflich Reisende, Personen in der Entwicklungshilfe und im diplomatischen Dienst in Gebieten mit hoher Hepatitis-BVerbreitung sowie mit bzw. bei riskantem Sexualverhalten am Reiseort. ■ EASL Revised 2012 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Hepatitis B. J Hepatol 1 2012; 57: 167-185; www.easl.eu/_clinical-practiceguideline 4. Österreichischer Konsensusbericht zur Diagnose und Therapie der Hepatitis B 2009. Wien Klin Wochenschr (2010). DOI: 10.1007/s00508-009-12980; www.springermedizin.at/img/db/docs/18690.pdf 3 Vallet-Pichard A, Pol S. Ther Adv Gastroenterol 2014; 7: 148-155 2 Weiterführende Literatur beim Verfasser Lecture Board: Prim. Univ.-Prof. Dr. Michael Gschwantler Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer KORRESPONDENZADRESSE: Prim. Univ.-Prof. Dr. Ludwig Kramer 1. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel Wolkersbergenstraße 1 A-1130 Wien Tel.: +43/1/801 10-2377 Fax: +43/1/801 10-2644 E-Mail: [email protected] Ärztlicher Fortbildungsanbieter: 1. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE 11 Management der Hepatitis C Lehrziel: Aktuelle Situation der HCV-Infektion hinsichtlich der aktuellen diagnostischen und epidemiologischen Trends. Darüber hinaus hat sich durch Erforschung des Replikationszyklus des HCV-Virus die Möglichkeit zur direkten Inhibition durch so genannte DAA (direct acting antivirals) ergeben. In diesem Artikel werden die aktuellen Entwicklungen und therapeutischen Optionen besprochen. Dabei wird besonderes Augenmerk auf die tägliche klinische Anwendbarkeit gelegt. Hepatitis C ist eine weltweit vorkommende Virusinfektion, rund 130–170 Millionen Menschen sind mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert. In Westeuropa liegt die Prävalenz bei etwa 1,5– 3%. In einer kürzlich publizierten Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Prävalenz in Österreich zwischen 0,5–0,8% liegt. Zwischen 0,3–0,5% der Betroffenen sind auch virämisch. Hepatitis-Cinduzierte Lebererkrankungen stellen in Österreich derzeit eine der wichtigsten Indikationen für eine Lebertransplantation dar. Eine frühe Diagnosestellung und Therapie sind entscheidend, um Spätkomplikationen wie Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom zu verhindern. Foto: Andreas Balon Spontanverlauf der HCV-Infektion Nach einer Infektion mit HCV können zwei unterschiedliche Krankheitsbilder auftreten: eine akute Hepatitis C oder eine primär chronische Hepatitis C. Eine akute Hepatitis C mit Ikterus und deutlich erhöhten Transaminasen ist sehr selten. Wenn sie auftritt, ist die klinische Symptomatik ähnlich wie bei anderen akuten Virushepatitiden: In der ersten Krankheitsphase dominieren meist unspezifische Symptome wie Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Oberbauchschmerzen (sog. gastrointestinales Prodromalstadium), bis schließlich nach einigen Tagen der Ikterus auftritt. Eine akute Hepatitis C heilt in rund 20–50% der Fälle spontan aus und geht in 50–80% in eine chronische Hepatitis über. Je schwerer eine akute Hepatitis C verläuft – d.h. je höher der Bilirubinanstieg und die Transaminasen sind –, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Erkrankung spontan ausheilt. Dies liegt daran, dass HCV selbst nur in einem geringen Ausmaß hepatotoxisch wirkt und der resultierende Leberschaden zum größten Teil durch die Aktivität des Immunsystems verursacht wird. Reagiert das Immunsystem sehr stark auf die Infektion, so bedeutet dies, dass rasch ein Großteil der infizierten Hepatozyten durch immunmediierte Mechanismen abgetötet wird. Dies hat einerseits den Nachteil eines schweren klinischen Krankheitsbildes im Sinne einer akuten Hepatitis C, andererseits bestehen gute Chancen auf eine spontane Ausheilung. Fulminant verlaufende Formen einer akuten Hepatitis C sind extrem selten. Jüngste Studien zeigen, dass offensichtlich auch genetische Faktoren von großer Bedeutung sind hinsichtlich der Frage, ob eine akute Hepatitis C spontan ausheilt oder chronisch wird. Einer der wichtigsten Marker in diesem Zusam- OA Priv.-Doz. Dr. Andreas Maieron menhang ist der IL28B-Polymorphismus; gemeinsam mit anderen Parametern (Bilirubin, Abfall der Viruslast, Geschlecht sowie IP-10) kann daraus ein Score errechnet und die Wahrscheinlichkeit bestimmt werden, ob die akute Hepatitis C spontan ausheilt. Bei den meisten Patienten entwickelt sich nach der HCV-Infektion keine akute Hepatitis C, sondern die Infektion verläuft subklinisch und geht in eine chronische Hepatitis über. Definitionsgemäß spricht man von einer chronischen Hepatitis C dann, wenn die Infektion länger als sechs Monate besteht. Eine chronische Hepatitis C heilt praktisch niemals spontan aus, sondern ist nur durch eine entsprechende antivirale Therapie heilbar. Patienten mit chronischer Hepatitis C sind meist asymptomatisch oder klagen nur über unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder leichte Schmerzen im rechten Oberbauch. Das Fortschreiten der chronischen Hepatitis C in Richtung Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom erfolgt meist relativ langsam: Obwohl einzelne Studien diesbezüglich stark variieren, kann man davon ausgehen, dass nach 20-jährigem Verlauf etwa 20% aller Infizierten eine Leberzirrhose entwickeln. Dies gilt allerdings nur für Patienten ohne andere Begleiterkrankungen, welche ebenfalls die Leber schädigen. 12 die PUNKTE Faktoren wie Alkoholkonsum, Adipositas, Koinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus oder HIV können die Progression der chronischen Hepatitis C in Richtung Leberzirrhose deutlich beschleunigen. Für Alkohol konnte in wissenschaftlichen Studien eindrucksvoll gezeigt werden, dass schon ein geringer bis mäßiger Konsum die Prognose einer chronischen Hepatitis C deutlich verschlechtert. Allen Patienten mit chronischer Hepatitis C sollte daher dringend empfohlen werden, auf Alkohol zu verzichten. Übertragung In früheren Jahren wurde HCV häufig durch Blut (und Blutprodukte) übertragen. Seit jedoch sowohl Blutspender als auch Blutkonserven mit sensitiven PCRTechniken auf HCV getestet werden, ist eine Transmission von HCV durch Blut und Blutprodukte extrem selten geworden. Die Übertragung durch i.v.-Drogenabusus stellt heute den häufigsten Übertragungsmodus dar. Projekte, die darauf abzielen, das Infektionsrisiko bei Drogensüchtigen zu reduzieren, indem etwa gratis sterile Injektionsnadeln und Spritzen zur Verfügung gestellt werden, um die Verwendung von bereits gebrauchten und daher möglicherweise infizierten Nadeln und Spritzen zu verhindern, sollten daher unterstützt werden. Auch Piercen und Tätowieren stellen Risikofaktoren dar, wenn kein steriles Einwegmaterial verwendet wird. Im medizinischen Bereich besteht in vielerlei Hinsicht ein potenzielles Risiko für die Übertragung von HCV. Dies betrifft sowohl die Übertragung vom Patienten auf medizinisches Personal (z.B. durch eine Nadelstichverletzung) als auch die Übertragung von Patient zu Patient (etwa durch Mängel bei der Sterilisation und Wiederaufbereitung von Geräten) bzw. vom Arzt auf den Patienten (beispielsweise durch Schnittverletzungen während operativer Eingriffe). Um diese Risken zu minimieren, ist die strikte Einhaltung der entsprechenden Qualitätsstandards bei der Sterilisation und Wiederaufbereitung von medizinischen Geräten sowie bei Tätigkeiten am Patienten, die mit dem Kontakt mit Blut verbunden sind, unbedingt erforderlich. Eine Übertragung durch Geschlechtsverkehr ist grundsätzlich möglich, jedoch sehr hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG selten. Das Risiko ist so gering, dass in einer stabilen Beziehung die Verwendung von Kondomen nicht zwingend empfohlen wird. Durch normalen Körperkontakt ist HCV nicht übertragbar. Patienten sollte lediglich geraten werden, Zahn­bürste, Manikürset und Rasierer nicht mit anderen Familienmitgliedern zu teilen, da beim Zähneputzen, Nägelschneiden und Rasieren häufig kleine Blutungen auftreten. Ist eine schwangere Frau mit HCV infiziert, kann das Virus während der Geburt auf das Kind übertragen werden. Das Risiko ist jedoch gering und beträgt nur etwa 3% bis maximal 5%. Das Vorliegen einer chronischen Hepatitis C stellt keinen Grund dar, einer Frau mit Kinderwunsch von einer Schwangerschaft abzuraten. Trotz Erhebung einer genauen Anamnese kann der Infektionsmodus bei etwa 40% aller Patienten mit chronischer Hepatitis C nicht geklärt werden. Indikationen für eine Untersuchung auf HCV Bei asymptomatischen Personen mit normalen Leberwerten, die kein erhöhtes Risiko für eine HCV-Infektion aufweisen, wird kein routinemäßiges Screening auf HCV empfohlen. Allerdings wird heute in den USA ein routinemäßiges Screening von Personen, die zwischen 1945 und 1968 („Babyboomer“) geboren wurden, empfohlen. In Österreich gibt es diesbezüglich zurzeit keine generelle Empfehlung. Bei allen Patienten mit erhöhten Leberwerten sollte auch das Vorliegen einer chronischen Hepatitis C in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine serologische Untersuchung auf HCV veranlasst werden. Auch Patienten, die ein erhöhtes Risiko für eine HCV-Infektion aufweisen, sollten jedenfalls unabhängig von ihren Leberwerten auf HCV getestet werden. Zu diesen Risikogruppen zählen u.a.: • aktueller oder früherer ­Drogenabusus • Empfänger von Gerinnungsfaktoren vor 1987 • Empfänger von Bluttransfusionen oder Transplantaten vor 1992 • Patienten unter oder nach ­Hämodialyse • Mitarbeiter im Gesundheitssystem nach entsprechender Exposition (z.B. nach einer Nadelstichverletzung) • alle, die einen HCV-Test durch­ führen lassen möchten Diagnose der HCV-Infektion Bei Verdacht auf das Vorliegen einer chronischen Hepatitis C sollte zunächst eine serologische Untersuchung auf HCVAntikörper durchgeführt werden. Bei immunkompetenten Personen schließt ein negatives Ergebnis eine chronische Hepatitis C aus und auf eine Untersuchung auf virale Nukleinsäure (HCV-RNA) im Serum mittels PCR kann verzichtet werden. Ein positiver Test auf HCV-Antikörper beweist allerdings noch nicht das Vorliegen einer HCV-Infektion. Zur Diagnosesicherung muss HCV-RNA im Serum mittels PCR nachgewiesen. Die Diagnose einer chronischen Hepatitis C kann per definitionem erst dann gestellt werden, wenn die Infektion länger als sechs Monate besteht. Bei positiven HCV-Antikörpern und negativer PCR liegt entweder eine spontan ausgeheilte HCV-Infektion vor oder es handelt sich um falsch-positive HCV-Anti­ körper im Sinne einer Kreuzreaktion. Da inzwischen extrem sensitive PCR-Techniken zur Verfügung stehen, sind Fälle mit chronischer Hepatitis C, bei denen der Virus-­Titer unter der Nachweisgrenze liegt, extrem selten geworden. Eine ausgeheilte Hepatitis C und einen falsch-positiven HCV-Antikörper-Befund kann man mittels­eines Antikörper-Bestätigungstests voneinander unterscheiden, da dieser über eine sehr hohe Spezifität verfügt. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer akuten ­Hepatitis C sollte sofort auf HCV-Antikörper und HCV-RNA untersucht werden, da die HCV-Antikörper manchmal erst einige Wochen nach der klinischen Manifestation der akuten Hepatitis C im Serum nachgewiesen werden können. Bedeutung der HCV-Genotypen Man unterscheidet sechs HCV-Varianten, die als Genotypen (GT) bezeichnet werden. Die relative Verteilung der einzelnen Genotypen variiert von Land zu Land. In Österreich ist der Genotyp 1 mit Abstand am weitesten verbreitet, gefolgt vom Genotyp 3, der früher hauptsächlich im Drogenmilieu verbreitet war. Wesentlich seltener hingegen ist in Öster­reich hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE Abb.: Entwicklung der HCV-Therapie über die letzten 20 Jahre SVR-Rate % 120 100 % Ansprechen 80 60 40 20 0 1996 1998 2001 2011 2014 IFN IFN/RBV IFN/RBV 48 Wo 24 Wo 48 Wo Peg-IFN/RBV TLV/BOC 24–72 Wo Peg-IFN/RBV SMV 24–48 Wo der Genotyp 2, der in Italien gehäuft auftritt. Patienten ägyptischer Herkunft wiederum sind vorwiegend mit dem Genotyp 4 infiziert. Andere Genotypen kommen in Österreich nur äußerst selten vor. In der Pathogenität der verschiedenen Genotypen und in der Prognose der durch sie induzierten Lebererkrankung besteht grundsätzlich kein wesentlicher Unterschied. Die Genotypen unterscheiden sich jedoch beträchtlich hinsichtlich ihrer Wahrscheinlichkeit, auf eine antivirale Therapie anzusprechen, sowie hinsichtlich der empfohlenen Therapiedauer. Eine Bestimmung des HCV-Genotyps ist daher nur vor einer geplanten antiviralen Therapie notwendig und sinnvoll. Standardtherapie der HCV-Infektion Prinzipiell ist anzumerken, dass die dauerhafte Viruselimination (sustained virological response – SVR) mit einer Reduktion sowohl der Mortalität als auch der leberassoziierten Mortalität verbunden ist. Darüber hinaus kommt es auch zu einer signifikanten Reduktion der HCC-Inzidenz. Die Therapie des in Österreich am häufigsten verbreiteten GT 1 basiert seit 2011 auf pegyliertem Interferon alpha (PegIFN-), Ribavirin (RBV) sowie einem Proteaseinhibitor (PI; Boceprevir [BOC] oder Telaprevir [TLV]). Die Behandlung von GT 2, 3 und 4 erfolgte bislang durch die Kombination von Peg-IFN- und RBV. Im klinischen Alltag hat sich jedoch herausgestellt, dass sich eine Vielzahl der Patienten nicht für eine Therapie mit den PI der ersten Generation eig- 2014 2015 Peg-IFN/RBV DAASOF Kombinationen 12 Wo 8–12 Wo net. Therapien waren mit zum Teil erheblichen Nebenwirkungen verbunden; insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung war die Rate an schweren Nebenwirkungen erhöht, es gab in dieser Gruppe auch tödliche Nebenwirkungen. Eine weitere Problematik stellte das beachtliche Interaktionspotenzial mit anderen Medikamentengruppen dar. Die Abbildung zeigt die rasante Entwicklung der HCV-Therapie während der letzten 20 Jahre. Im Jahr 2014 ergeben sich mit der Zulassung neuer Medikamente zur Behandlung der HCV-Infektion neue Behandlungsmöglichkeiten: Zugelassen wurden Sofosbuvir, Simeprevir und Daclatasvir. Sofosbuvir (SOF) hemmt die RNA-Polymerase NS5B. In mehreren Phase-3-Studien konnte die Wirksamkeit von SOF in verschiedenen Patientengruppen gezeigt werden. In der NEUTRINO-Studie wurden Patienten mit GT 1, 4, 5 und 6 mit einer Kombination aus SOF und Peg-IFN- sowie RBV über einen Zeitraum von 12 Wochen behandelt. Die Ansprechraten lagen beim GT 1 bei 89%, bei den anderen GT zwischen 96 und 100%. Patienten mit Leberzirrhose konnten in 80% der Fälle erfolgreich behandelt werden. An dieser Stelle scheint die Therapieverkürzung auf 12 Wochen natürlich der wesentlichste Vorteil, zudem ist das Nebenwirkungsspektrum signifikant reduziert. Prinzipiell ist an dieser Stelle anzumerken, dass es bereits jetzt bzw. in nächster Zukunft die Möglichkeit gibt/geben wird, 13 zwei unterschiedliche, direkt wirkende (DAA-)Klassen zu kombinieren. Sowohl für die Kombination von SOF mit Simeprevir (SMV) als auch für die Kombination mit Daclatasvir (DCV) gibt es sehr Erfolg versprechende Daten mit Ansprechraten von deutlich über 90%. Für GT 2 und 3 liegen ebenfalls bereits validierte Daten aus Phase-3-Studien vor. Insgesamt liegen für die Kombination von SOF mit RBV für GT 2 und 3 insgesamt vier Phase-3-Studien (FISSION, FUSION, POSITRON und VALENCE) vor. Dabei zeigt sich, dass die Kombination von SOF/RBV beim GT 2 in 97% bei therapienaiven Patienten zu einer SVR führt; allerdings zeigt sich auch hier, dass Patienten mit Leberzirrhose, die bereits vorbehandelt sind, doch eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen benötigen und damit in 78% eine dauerhafte Viruselimination erreichen. Die Daten zeigten jedoch auch, dass die SVR-Raten von GT-3-Patienten etwas hinter den Erwartungen zurückgeblieben sind: Die VALENCE-Studie zeigte Ansprechraten von insgesamt 85%, therapienaive Patienten erreichten in 94% eine SVR, selbst Patienten mit Zirrhose konnten mit dem 24-Wochen-Regime zu 92% geheilt werden. Patienten, die bereits eine erfolglose Vortherapie durchgemacht haben, konnten zu 82% geheilt werden. Vorbehandelte Patienten mit einer bestehenden Leberzirrhose lagen jedoch mit einer SVR-Rate von 60% deutlich hinter den Erwartungen. Patienten mit einer GT-3-Infektion, insbesondere solche mit einer bestehenden Leberzirrhose, entwickeln sich zunehmend zu „difficult to treat“-Patienten. An dieser Stelle soll nochmals hervorgehoben werden, dass bei Patienten mit einem GT 2 durch die Therapieverlängerung von 12 auf 16 Wochen durchaus akzeptable Ergebnisse erzielt wurden. Der bestehenden Problematik bei GT-3-Patienten wurde in der LONESTAR-Studie Rechnung getragen. Durch die Addition von Peg-IFN- und RBV konnte die SVR-Rate zwar auf 83% erhöht werden, allerdings besteht natürlich die Problematik einer Interferon-basierten Therapie, die ja insbesondere bei Patienten mit Leberzirrhose kritisch zu sehen ist. Auch sei an dieser Stelle nochmals auf die Kombinationsmöglichkeiten, z.B. mit Daclatasvir, hingewiesen. 14 die PUNKTE Basierend auf diesen Daten genehmigte die FDA (Food and Drug Administration) folgende Therapieoptionen: • SOF in Kombination mit Peg-IFN- und RBV für 12 Wochen bei GT-1und GT-4-Patienten; bei IFN-intoleranten Patienten kann eine 24-Wochen-Therapie erwogen werden. • GT-2-Patienten sollten 12 Wochen mit SOF/RBV und • GT-3-Patienten für 24 Wochen mit SOF/RBV behandelt werden. Die EMA (European Medicines Agency)­ genehmigte darüber hinaus die Möglichkeit einer Therapieverlängerung über 12 Wochen bei Patienten mit negativen Prädiktoren. Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose kann die Therapiekombination von SOF sowie Peg-IFN- und RBV erwogen werden. Bezüglich des Nebenwirkungsspektrums ist anzumerken, dass dieses insbesondere durch die Nebenwirkungen von Peg-IFN- und RBV geprägt ist. Die IFN-freien Studien zeigten insgesamt eine sehr geringe Zahl (ca. 2%) nebenwirkungsbedingter Therapieabbrüche. Häufig waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit und Anämie – insgesamt Nebenwirkungen, wie wir sie von Ribavirin sehr gut kennen. Erfreu­ licherweise konnten keine Resistenzen gegenüber SOF festgestellt werden. Simeprevir (SMV) ist ein Inhibitor der Protease NS3/4A, der in einer Dosierung von 150 mg einmal täglich oral eingenommen wird. In den beiden Phase-3-Studien QUEST-1 bzw. QUEST-2 wurden therapienaive Patienten untersucht. Insgesamt wurden 785 Patienten randomisiert und für 12 Wochen mit einer Kombination aus SMV, Peg-IFN- und RBV, gefolgt von 12 bis 36 Wochen dualer Therapie behandelt. 80% der SMV-behandelten Patienten konnten eine SVR erreichen, in der Kontrollgruppe lag die SVR-Rate bei 50%. Die Behandlungsdauer konnte bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten (88%) aufgrund ihres raschen Ansprechens (Woche 4: < 25 IU/ml; Woche 12: PCR negativ) auf 24 Wochen – 12 Wochen Tripeltherapie, gefolgt von 12 Wochen dualer Therapie – reduziert werden. Therapieerfahrene Patienten (Relapser, partielle Responder, Null-Responder) wurden in der ASPIRE-Studie sowie in hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG der PROMISE-Studie (nur Relapser) untersucht. 79% der Relapser erreichten eine SVR, verglichen mit 37% in der Placebogruppe. In der ASPIRE-Studie erreichten Relapser eine SVR in 77–89%, partielle Responder in 48–86% sowie Non-Responder in 38–59%. Insgesamt konnte klar gezeigt werden, das SMV die SVR-Raten gegenüber IFN-basierten Therapieregimen signifikant erhöht. Bei SMV-basierten Peg-IFN-- und RBVTherapien zeigten Baseline-Charakteris­ tika – ähnlich wie bei der dualen Therapie – einen beträchtlichen Einfluss auf die Ansprechraten: therapienaive Patienten IL28-CC SVR-Raten von 95–98% versus Non-CC SVR-Raten von 61–80%. Die Ansprechraten bei GT-1a-Patienten liegen bei SMV-basierten Therapien um ca. 10–16% niedriger als bei GT-1b-Patienten, allerdings zeigte sich dieser Unterschied nur, wenn eine virusspezifische Variante, die so genannte Q80K-Variante, vorlag. Bei Patienten mit Q80K-Variante zeigte sich z.B. eine SVR-Rate bei Relapsern von lediglich 47%, bei therapienaiven Patienten zeigten sich bei Q80K-Mutationen ähnliche Ansprechraten wie in der Placebogruppe. Patienten, die diese Virusvariante nicht aufwiesen, erreichten jedoch im gleichen Prozentsatz eine SVR wie Patienten mit GT-1b. Es besteht ein beträchtlicher Unterschied in der geografischen Verteilung der Q80K-Varianten. In den USA kommt diese bei ca. 40% der GT-1a-Patienten vor, in Europa beträgt die Rate an Q80KVarianten bei GT-1a-Patienten lediglich ca. 20%. Neben der Q80K-Variante zeigte sich jedoch auch, dass der Grad an Leberfibrose entscheidenden Einfluss auf die SVR-Rate hat: Die Ansprechrate lag bei Patienten mit Fibrose 3–4 bis zu 20% unter jener bei Patienten mit Fibrose 0–2. In der ATTAIN-Studie wurde die Wirksamkeit einer SMV-basierten Tripeltherapie im Vergleich zu einer Telaprevirbasierten Tripeltherapie verglichen: Die SMV-basierte Therapie erreichte zwar ihr primäres Studienziel im Sinne der Non-Inferiority; die Ansprechraten bei GT-1b-Patienten lagen bei 63% versus 67%, bei GT-1a-Patienten bei 40% versus 38%. Patienten mit Leberzirrhose erreichten in beiden Gruppen aber in nicht einmal 40% der Fälle eine SVR. Die Risiken eine IFN-basierten Therapie bleiben natürlich bestehen: Die COSMOS- Studie untersuchte die Wirksamkeit einer Kombination aus SOF und SMV mit und ohne RBV für 12 oder 24 Wochen. Die Studie bestand aus zwei Kohorten: Kohorte 1 waren Null-Responder mit keiner oder maximal milder Lebererkrankung (F0–F2). Die SVR-Raten lagen bei 79–93% in der 24-Wochen-Gruppe bzw. bei 93–96% in der 12-Wochen-Gruppe. Zudem zeigte sich, dass RBV keinen Einfluss auf die SVR-Rate hatte. Kohorte 2 bestand aus entweder therapienaiven Patienten oder Null-Respondern mit fortgeschrittener Lebererkrankung (F3–F4), ca. 50% wiesen bereits eine Leberzirrhose auf. In diesem sicherlich schwierig zu behandelnden Kollektiv betrug die Ansprechrate 96–100%. Beide Substanzen sind in Österreich zugelassen und es ergibt sich daraus die Möglichkeit, Patienten mit einer IFN-freien Therapie zu behandeln. Erwähnenswert ist die Tatsache, dass im Rahmen der COSMOS-Studie die SVRRaten unabhängig von einer eventuell zugrunde liegenden Q80K-Mutation bei GT-1a-Patienten erzielt werden konnten. Allerdings muss in diesem Zusammenhang darauf hingewiesen werden, dass die Datenbasis der COSMOS-Studie doch dünn ist und es somit äußerst wichtig erscheint, Patienten – zumindest was ihr Ansprechen und die Sicherheitsdaten betrifft – entsprechend zu beobachten. Daclatasvir (DCV) ist ein hochselektiver, pangenotypisch wirksamer NS5A-Inhibitor, die Dosis beträgt einmal täglich 60 mg p.o. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von DCV in Kombination mit PegIFN- und RBV bei GT 1–4 untersucht. Zudem zeigt die Kombination von DCV mit Asunaprevir bei GT-1b-Patienten je nach Vortherapie Ansprechraten von bis zu 90% bei behandlungsnaiven Patienten. Allerdings lagen die SVR-Raten bei vorbehandelten Patienten bei etwa 80% und die schwierig zu behandelnde Patientengruppe von Zirrhose- und Thrombozytopenie-Betroffenen zeigte eine insgesamt doch etwas hinter den Erwartungen zurückbleibende SVR-Rate von 73%. In diesem Zusammenhang soll jedoch unbedingt die Kombination von DCV mit SOF erwähnt werden. Diese Kombination führte bei 98% der behandlungsnaiven Patienten zu einer SVR. Noch bemerkenswerter scheint in diesem Zusammenhang, dass die SVR-Raten bei Nichtan- hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG sprechen einer Telaprevir- oder Boceprevir-basierten Tripeltherapie unabhängig von RBV bei allen 41 Patienten mit einer Behandlungsdauer von 24 Wochen zu einer SVR führte. Das Nebenwirkungsprofil dieser Therapie ist ebenfalls durch die Nebenwirkungen von Peg-IFN- bzw. Ribavirin bestimmt. Die Kombination von SOF und DCV ohne RBV weist ein sehr geringes Nebenwirkungspotenzial auf, am häufigsten treten Müdigkeit und Kopfschmerzen auf. Die Zulassung von DCV erfolgte in Europa im August 2014. Nahe Zukunft Sofosbuvir/Ledipasvir Mit der Kombination von Sofosbuvir und dem NS5A-Inhibitor Ledipasvir (LDV) ist nunmehr eine Interferon-freie Kombinationstherapie zugelassen. Beide Substanzen werden als gemeinsame Formulierung als eine Tablette einmal täglich eingenommen. In der ION-1-Studie wurden insgesamt 865 therapienaive Patienten mit GT 1 mit SOF/LDV ± RBV über 12 oder 24 Wochen behandelt. 99% (n = 211/214) der Patienten im 12-wöchigen Therapiearm hatten ohne RBV und 97% (n = 211/217) der Patienten mit RBV einen SVR12. Eine Therapieverlängerung auf 24 Wochen ergab keinen weiteren Vorteil. Die SVRDaten im 24-Wochen-Arm waren mit 98% (n = 212/217; ohne RBV) bzw. 99% (n = 215/217; mit RBV) praktisch ident, sodass eine Therapieverlängerung auf dieser Datenbasis nicht gerechtfertigt ist. Anzumerken bleibt, dass lediglich 16% (n = 136) der eingeschlossenen Patienten eine Leberzirrhose aufwiesen. In einer zweiten Phase-III-Studie (ION2) wurden insgesamt 440 HCV-GT-1-Patienten behandelt. Einige Patienten waren auch mit DAA vorbehandelt. Ca. 20% (n = 88) litten an einer Leberzirrhose. Das Studiendesign war praktisch ident: zwei 12-wöchige (± RBV) und ein 24-wöchiger Therapiearm(e) mit RBV. In allen Gruppen konnte eine SVR-Rate > 90% erreicht werden. Bemerkenswert scheint auch, dass alle Patienten mit einer DAAVortherapie erfolgreich behandelt werden konnten. Der Frage einer eventuell möglichen Therapieverkürzung geht die ION-3-Studie die PUNKTE nach. In der dreiarmigen Studie wurde SOF/LDV (± RBV) für jeweils 8 Wochen mit SOF/LDV für 12 Wochen verglichen. Insgesamt wurden 647 Patienten ohne Leberzirrhose behandelt. Alle Gruppen erreichten wiederum eine SVR-Rate > 90%. Besonders hervorzuheben ist, dass Patienten, die SOF/LDV ohne RBV erhielten, ebenfalls exzellente Ergebnisse erzielten. Paritaprevir/r/Ombitasvir/Dasabuvir Ebenfalls steht Paritaprevir/r/Ombitasvir/ Dasabuvir unmittelbar vor der Markt­ einführung. Für diese Kombination von ­AbbVie steht ebenfalls eine Reihe von Phase-III-Studien zur Verfügung: Die 3-D-Kombi brachte über 12 Wochen viel versprechende Ergebnisse bei Patienten mit GT 1. In der PEARL-III-Studie (therapienaive, nicht-zirrhotische Patienten mit GT 1b) lag die SVR-Rate bei 99%. Ähnliche Ergebnisse konnten im Rahmen der PEARL-IVStudie für GT-1a-Patienten erzielt werden (SVR 97% mit RBV; 90,2% ohne RBV). Auch therapieerfahrene Patienten (GT 1b) wiesen im Rahmen der PEARL-IIStudie exzellente Ansprechraten mit 95– 100% auf (± RBV). Daten für Patienten mit Zirrhose stammen aus der TURQUOISE-II-Studie, die Patienten wurden mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir mit RBV für 12 oder 24 Wochen behandelt. Die SVR-Da- 15 ten waren mit 91,8% bzw. 95,9% sehr vielversprechend. Zusammenfassung: Seit November 2014 steht mit der Fixkombination SOF/LDV der Firma Gilead eine Interferon-freie Therapie zur Verfügung. Die Datenbasis ist mit dem großen Phase-3-Programm sehr gut und die Erfolgsraten liegen deutlich über 90%. Auch besteht die Möglichkeit, die Therapie bei nicht-zirrhotischen Patienten auf 8 Wochen zu verkürzen. In einer Phase-2-Studie konnte die Kombination aus SMV und SOF mit SVR-Raten > 90% überzeugen. Diese Daten werden nunmehr aus großen „Real­ Life“-Kollektiven unterstützt, sodass mittlerweile auch auf eine entsprechende Datenbasis zurückgegriffen werden kann. Mit dem 3-D-Regime der Firma AbbVie steht für den GT 1 ebenfalls eine gute Therapieoption mit entsprechenden SVRRaten (> 90%) zur Verfügung. Prinzipiell sollten Patienten mit einem dringlichen Behandlungsbedarf, Patienten mit Leberzirrhose sowie vor und nach Lebertransplantation bereits heute mit einer Interferon-freien Therapie behandelt werden. Mit der Zulassung der Interferon-freien Regime geht auch die Ära der Peg-IFNTherapie zu Ende. Simeprevir führt bei einer geringen Zahl der Patienten zu einer transienten milden Hyperbilirubinämie, bei Daclatasvir und Sofosbuvir liegt Tab.: Aktuelle EASL-Richtlinien für die Behandlung der chronischen HCV-Infektion GT 1 •Peg-IFN- 1x wöchentlich, gewichtsadaptiertes Ribavirin (1.000 mg < 75 kg, 1.200 mg ≥ 75 kg, verteilt auf zwei Dosen tgl.) und Sofosbuvir (400 mg 1x tgl.) über 12 Wochen •Peg-IFN und gewichtsadaptiertes Ribavirin plus 150 mg Simeprevir 1x täglich. Diese Therapie sollte bei Patienten mit HCV-GT 1a mit einer Q80K-Mutation nicht verabreicht werden. Simeprevir sollte 12 Wochen lang gegeben werden. Danach Peg-IFN/Ribavirin bei therapienaiven Patienten und vorherigen Relapsern, einschließlich Zirrhotikern, über weitere 12 Wochen. Bei partiellen oder Null-Respondern, einschließlich Zirrhotikern, sollte die Therapie über weitere 36 Wochen verabreicht werden. •Patienten mit HCV-GT 1b können mit Peg-IFN und gewichtsadaptiertem Ribavirin plus 60 mg Daclatasvir 1x täglich über 12 Wochen behandelt werden. Bei Patienten, die zu Woche 4 keine HCV-RNA < 25 IU/ml und zu Woche 10 keine HCV-RNA unter der Nachweisgrenze haben, sollte die Dreierkombination weitere 12 Wochen gegeben werden. Patienten, die zu Woche 4 eine HCV-RNA < 25 IU/ml und zu Woche 10 eine HCV-RNA unter der Nachweisgrenze haben, sollten noch 12 Wochen lang Peg-IFN und Ribavirin ohne Daclatasvir erhalten. •Patienten mit GT 1, die kein IFN vertragen oder eine Kontraindikation aufweisen, können bei ­fehlenden Optionen für eine andere IFN-freie Therapieoption eine Kombination aus Ribavirin und Sofosbuvir über 24 Wochen erhalten. •Patienten mit GT 1 können 12 Wochen lang mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Simeprevir behandelt werden. Ribavirin kann bei Patienten mit schlechter Ansprechwahrscheinlichkeit oder Prognose (z.B. vorherige Non-Responder oder Zirrhosepatienten) dazugegeben werden. •Patienten mit GT 1 können 12 oder 24 Wochen lang mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten, die nicht auf eine Dreierkombination aus Peg-IFN, Ribavirin und entweder Telaprevir oder Boceprevir angesprochen haben. Evtl. ­Zugabe von Ribavirin bei schlechter Ansprechwahrscheinlichkeit. 16 die PUNKTE die Nebenwirkungsrate auf Placeboniveau; bei Ledipasvir bzw. dem 3-D-Regime scheint die Rate an Nebenwirkungen sehr gering zu sein. Die Dynamik in diesem Bereich zeigt sich sehr klar in der Tatsache, dass allein in den aktuellen EASL-Richtlinien für die Behandlung der chronischen HCV-Infektion GT 1 sechs Behandlungsoptionen aufgezeigt werden (s. Tab.). Wichtig erscheint mir, an dieser Stelle nochmals zu erwähnen, dass der vorliegende DFP-Beitrag eine Momentaufnahme (Jänner 2015) darstellt. In naher Zukunft ist mit einer deutlichen Zunahme an therapeutischen Optionen zu rechnen. Die nebenwirkungsarme Interferon-freie Therapie scheint aus heutiger Sicht bereits in naher Zukunft Realität zu werden, allerdings stellen die Kos­ ten einen bedeutenden Faktor dar. ■ Literatur: - Hezode C et al., J Hepatol 2013; 59: 434-441 - EASL Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011; 55: 245-264 hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG - J acobson IM et al., NEJM 2011; 364: 2405-2416 - Poordad F et al., NEJM 2011; 364: 1207-1217 - Sulkowski M et al., International Liver Congress 2014, London, Abstract 7 - Lawitz E et al., International Liver Congress 2014, London, Abstract 165 - Jacobson IM et al., International Liver Congress 2013, Amsterdam, Abstract 1425 - Manns M et al., International Liver Congress 2013, Amsterdam, Abstract 1413 - Reddy KR et al., Abstract presented at APASL 2014 - Forns X et al., Gastroenterology 2014 Mar 3 [Epub ahead of print] - Jacobson I et al., The Liver Meeting 2013, Washington D.C., Abstract 1100 - Lawitz E et al., NEJM 2013; 368: 1878-1887 - Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P et al., Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. NEJM 2014; 370: 1889-1898 - Afdhal N et al., NEJM 2014; 370: 1483-1493 - Kowdley KV et al., NEJM 2014; 370: 1879-1888 - Ferenci P et al., NEJM 2014; 370: 1983-1992 - Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV et al., ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatmentexperienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014 May 9 [Epub ahead of print] - Poordad F et al., NEJM 2014; 370: 1973-1982 - Sulkowski MS et al., NEJM 2014; 370: 211-221 - Jacobson IM et al., NEJM 2013; 368: 1867-1877 - Zeuzem S et al., NEJM 2014; 370: 1993-2001 -F oster GR et al., International Liver Congress 2014, London, Abstract 66 - Fontana RJ et al., Am J Transplant 2013; 13: 1601-1605 Lecture Board: ao. Univ.-Prof. Dr. Harald Hofer Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber KORRESPONDENZADRESSE: OA Priv.-Doz. Dr. Andreas Maieron Innere Medizin 4 Gastroenterologie und Hepatologie Krankenhaus der Elisabethinen Linz Fadingerstraße 1 A-4020 Linz Tel.: + 43/732/7676-4430 Fax: + 43 732/7676-4446 E-Mail: [email protected] Ärztlicher Fortbildungsanbieter: 1. Medizinische Abteilung mit Gastroenterologie, Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel, Wien Fachkurzinformation: Viread 245 mg Filmtabletten Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AF07 Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat). Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 164 mg Lactose (als Monohydrat). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E572), Mikrokristalline Cellulose (E460), Stärke, vorverkleistert Tablettenfilm: Triacetin (E1518), Hypromellose (E464), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Lactose-Monohydrat, Titandioxid (E171). Anwendungsgebiete: HIV-1-Infektion Viread 245 mg Filmtabletten werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angewendet. Bei Erwachsenen basiert der Beleg des klinischen Nutzens von Viread zur Behandlung einer HIV-1-Infektion auf Ergebnissen einer Studie bei nicht vorbehandelten Patienten, einschließlich Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml), und Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit frühem virologischem Versagen (< 10.000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten < 5.000 Kopien/ml). Viread wurde von den vorbehandelten Patienten dabei zusätzlich zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationstherapie (hauptsächlich Dreifach-Kombination) eingenommen. Viread 245 mg Filmtabletten werden auch zur Behandlung HIV-1-infizierter Jugendlicher im Alter von 12 bis < 18 Jahren angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist. Die Entscheidung für Viread zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion sollte auf viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen Patienten basieren. Hepatitis-B-Infektion Viread 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Erwachsenen mit: kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase- (ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose nachgewiesenem Lamivudin-resistenten HepatitisB-Virus dekompensierter Lebererkrankung. Viread 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung chronischer Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit: kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener immunaktiver Erkrankung, d.h. aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Serum-ALT-Werten und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Inhaber der Zulassung: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Vereinigtes Königreich. NR, apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, sowie Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Information: Juli 2014 Impressum Herausgeber: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projektleitung: Karin Duderstadt. Produktion: Julia Reisenauer. Redaktion: Mag. Sandra Standhartinger. Lektorat: Mag. Andrea Crevato. Layout/DTP: Oliver Miller-Aichholz. Coverfotos: THesIMPLIFY, d ­ ecade3d – fotolia.com. Print: Donau Forum Druck Ges.m.b.H., 1230 Wien. Druckauflage: 13.550. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/ oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Entgeltliche Einschaltungen gem. § 26 Mediengesetz fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung von Heraus­geber, Reviewer oder Redaktion wiedergeben. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Der besseren Lesbarkeit halber werden Personen- und Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind selbstverständlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Die Fotocredits sind jeweils am Anfang eines Artikels in der Reihenfolge ihrer Abbildung angeführt. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Die gesetzliche Offenlegung gemäß § 25 Mediengesetz finden Sie unter www.medmedia.at/home/impressum. Mit freundlicher Unterstützung von Gilead Sciences GesmbH. hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG die PUNKTE DIE FRAGEN zum Beitrag auf Seite 4 17 Fortbildung gültig bis Februar 2018 Web: www.meindfp.at Im Rahmen des Diplom-Fortbildungs-Programms ist es möglich, durch das Literaturstudium Punkte für das DFP zu erwerben. 1. N ach der Lektüre des DFP-Artikels beantworten Sie bitte die Multiple-Choice-Fragen. Eine Frage gilt als richtig beantwortet, wenn alle möglichen richtigen Antworten angekreuzt sind. Insgesamt müssen 4 von 5 Fragen korrekt beantwortet sein. Bei positiver Bewertung werden Ihnen 2 DFP-Fachpunkte angerechnet. 2. Steigen Sie ein auf www.meindfp.at, dem Fortbildungsportal der Österreichischen Akademie der Ärzte. Auch hier finden Sie den DFP-Beitrag und ­können die ­Testfragen absolvieren. 3. Weiters haben Sie auch die Möglichkeit, diese Seite per Post oder Fax an Julia Reisenauer, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien, Fax: +43/1/522 52 70, zu schicken. Bitte geben Sie unbedingt Ihre ÖÄK-Arztnummer an, damit die DFP-Fachpunkte Ihrem Online-Fortbildungskonto gut­ geschrieben werden können. 1. Ein Patient mit über 20 Jahre zurückliegendem i.v.-Drogenkonsum hat grenzwertig erhöhte Leberwerte und sucht Sie zur Beratung auf. Im Blut finden sich positive ­Anti-HBs- und positive Anti-HBc-Antikörper. Welche Konstellation liegt vor? (1 richtige Antwort) a)Zustand nach Impfung gegen Hepatitis B b)akute Hepatitis B c)Zustand nach abgelaufener Hepatitis B d)Koinfektion mit Hepatitis C e)keine der genannten ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ 2. Welche Substanz wird in Europa aufgrund ihrer hohen ­Resistenzrate nicht mehr als Erstlinientherapie bei chronischer Hepatitis-B-Infektion eingesetzt? (1 richtige Antwort) a)PEG-Interferon-1b b)Lamivudin c)Interferon-1a d)Entecavir e)Tenofovir ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ 3. Ein Medizinstudent hat vor vier Wochen eine Hepatitis-B-­ Auffrischungsimpfung erhalten und plant eine Famulatur in Ghana. Die gestrigen Leberwerte sind normal. Bei welcher ­serologischen Konstellation (> 10 U/l) können Sie ihm einen Impfschutz gegen HBV attestieren? (1 richtige Antwort) a)positive Anti-HBc-IgG-AK b)positive Anti-HBc-IgM-AK c)Anti-HBc-IgM- und Anti-HBs-AK d)positive Anti-HBs-AK e)bei keinem der obigen Befunde Wichtiger Hinweis: 4. Eine 27-jährige Frau mit regelmäßigem nasalem Kokainkonsum hatte vor 25 Tagen einmalig ungeschützten Geschlechtsverkehr. Seit zwei Tagen fällt ein Exanthem am Stamm und an den ­Oberarmen auf, gleichzeitig sind eine Dunkelverfärbung des Harns und Ikterus aufgetreten. Die vom Hausarzt durch­ geführten Tests auf HBsAg und HBc-Antikörper sind positiv, die Transaminasen sind stark erhöht mit führender GPT. Ihre Interpretation lautet: (1 richtige Antwort) a)sexuelle Übertragung unmöglich, da Inkubation 30–180 Tage b)sexuelle Übertragung unmöglich, da Inkubation 60–180 Tage c)sexuelle Übertragung möglich, da Inkubation 20–360 Tage d)HBV kann nicht sexuell übertragen werden. e)Es besteht Verdacht auf Hepatitis C. 5. Eine 22-jährige Frau mit akuter Hepatitis B und Anstieg des Serum-Bilirubins auf 20 mg/dl sollte aus folgendem Grund mit pegyliertem Interferon behandelt werden: (1 richtige Antwort) a)Interferon verhindert die Progression zur fulminanten Hepatitis. b)Interferon hat die geringsten Nebenwirkungen. c)Interferon senkt die Rate der Chronifizierung von ca. 60% auf ca. 20%. d)Interferon verhindert die Übertragung der Infektion auf andere. e)Keine der Aussagen ist richtig. ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ Ihre erlangten Punkte werden direkt Ihrem Online-Fortbildungskonto gut­geschrieben. Die Teilnahmebestätigung können Sie ebenfalls dort herunterladen. 1 Möchten Sie benachrichtigt werden, wenn Sie den Kurs nicht bestanden haben? Dann geben Sie bitte Ihre E-Mail-Adresse an. Arzt/Ärztin für Allgemeinmedizin ÖÄK-Arztnummer** Facharzt/Fachärztin für Name*Geb.-Dat.* 1 9 Adresse* ! TelefonE-Mail1 Bitte in Blockbuchstaben ausfüllen! * muss ausgefüllt werden; ** Abfragemöglichkeit auf www.arztakademie.at; ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ Ordinationsstempel mit Unterschrift ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ 18 die PUNKTE hepatologie 1/2015 DIPLOMFORTBILDUNG DIE FRAGEN zum Beitrag auf Seite 11 Fortbildung gültig bis Februar 2018 Web: www.meindfp.at Im Rahmen des Diplom-Fortbildungs-Programms ist es möglich, durch das Literaturstudium Punkte für das DFP zu erwerben. 1. Nach der Lektüre des DFP-Artikels beantworten Sie bitte die Multiple-Choice-Fragen. Eine Frage gilt als richtig beantwortet, wenn alle möglichen richtigen Antworten angekreuzt sind. Insgesamt müssen 4 von 6 Fragen korrekt beantwortet sein. Bei positiver Bewertung werden Ihnen 2 DFP-Fachpunkte angerechnet. 2. Steigen Sie ein auf www.meindfp.at, dem Fortbildungsportal der Österreichischen Akademie der Ärzte. Auch hier finden Sie den DFP-Beitrag und ­können die ­Testfragen absolvieren. 3. Weiters haben Sie auch die Möglichkeit, diese Seite per Post oder Fax an Julia Reisenauer, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien, Fax: +43/1/522 52 70, zu schicken. Bitte geben Sie unbedingt Ihre ÖÄK-Arztnummer an, damit die DFP-Fachpunkte Ihrem Online-Fortbildungskonto gut­ geschrieben werden können. 1. Wie hoch ist in etwa die Prävalenz von HCV in Österreich? 4. Welche der folgenden Methoden ist für eine Screening-­ Untersuchung auf HCV am besten geeignet? (1 richtige Antwort) (1 richtige Antwort) a)ca. 1% b)ca. 0,1–0,3% c)ca. 0,5% d)ca. 2% ¨ ¨ ¨ ¨ 2. Unter welchen Voraussetzungen steigt die Wahrscheinlichkeit, dass eine HCV-Infektion spontan ausheilt? (2 richtige Antworten) a)asymptomatischer Patient b)Vorhandensein des IL28B-Polymorphismus CC c)hohes CRP d)ikterischer Patient ¨ ¨ ¨ ¨ 3. Was stellt heute die wichtigste Infektionsquelle zur Akquisition einer HCV-Infektion dar? (1 richtige Antwort) a)Piercing/Tattoo b)Blutprodukte/Bluttransfusionen c)i.v.-Drogenkonsum d)Nadelstichverletzung Wichtiger Hinweis: ¨ ¨ ¨ ¨ a)HCV-PCR b)Bestimmung der Serumtransaminasen c)HCV-Antikörper ¨ ¨ ¨ 5. Was ist heute (2015) die Standardtherapie entsprechend den aktuellen Richtlinien für den Genotyp 1? (4 richtige Antworten) a) pegyliertes Interferon und gewichtsadaptiertes Ribavirin für 24–48 Wochen b) pegyliertes Interferon und gewichtsadaptiertes Ribavirin und Sofosbuvir für 24 Wochen c) pegyliertes Interferon und gewichtsadaptiertes Ribavirin und Sofosbuvir für 12 Wochen d) Paritaprevir/r/Ombitasvir/Dasabuvir für 12 Wochen +/– Ribavirin e) Ledipasvir in Kombination mit Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen f) Sofosbuvir in Kombination mit Daclatasvir +/– Ribavirin für 12–24 Wochen ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ 6. Steht heute (2015) eine Behandlungsoption für Patienten mit einer HCV-Infektion GT 1 mit einer Kontraindikation für eine Peg-IFN-Therapie zur Verfügung? (3 richtige Antworten) a) nein b) Simeprevir in Kombination mit Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen c) Paritaprevir/r/Ombitasvir/Dasabuvir für 12 Wochen +/– Ribavirin d) Ledipasvir in Kombination mit Sofosbuvir +/– Ribavirin für 12 Wochen ¨ ¨ ¨ ¨ Ihre erlangten Punkte werden direkt Ihrem Online-Fortbildungskonto gut­geschrieben. Die Teilnahmebestätigung können Sie ebenfalls dort herunterladen. 1 Möchten Sie benachrichtigt werden, wenn Sie den Kurs nicht bestanden haben? Dann geben Sie bitte Ihre E-Mail-Adresse an. Arzt/Ärztin für Allgemeinmedizin ÖÄK-Arztnummer** Facharzt/Fachärztin für Name*Geb.-Dat.* 1 9 Adresse* Bitte in Blockbuchstaben ausfüllen! * muss ausgefüllt werden; ** Abfragemöglichkeit auf www.arztakademie.at; Ordinationsstempel mit Unterschrift ! TelefonE-Mail1
