Toxizität von Wirkstoffen in der Krebstherapie

Toxizität von Wirkstoffen in der
Krebstherapie
Abschlussarbeit
Postgradualstudium Toxikologie
der Universität Leipzig
Dipl. Chem. Nils Sunder–Plassmann
Leipzig, September 2004
Inhalt
1.
Einleitung......................................................................................................................1
2.
Krebs.............................................................................................................................2
3.
Möglichkeiten der Krebstherapie
3.1
Bestrahlung......................................................................................................5
3.2
Chirurgische Onkologie...................................................................................6
3.3
Chemotherapie.................................................................................................7
4.
Platin–Medikamente....................................................................................................9
5.
Alkylanzien................................................................................................................. 16
6.
Folsäureantagonisten................................................................................................... 25
7.
Pyrimidin– und Purinantimetabolite........................................................................... 29
8.
Topoisomerasehemmer............................................................................................... 34
9.
Vinca–Alkaloide und Taxane.................................................................................... 39
10.
Asparaginase............................................................................................................... 45
11.
Zusammenfassung und Ausblick................................................................................ 49
12.
Anhang
12.1
Übliche Dosierungen und Nebenwirkungen (Tabelle).................................. 53
12.2
Abkürzungen.................................................................................................. 56
12.3
Glossar........................................................................................................... 59
12.4
Literatur..........................................................................................................73
1. Einleitung
1
1.
Einleitung
In den vergangenen Jahr zehnten gewann der Krebs als Todesursache zunehmend an
Bedeutung. Nach Angaben der Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister
erkranken in Deutschland jährlich schätzungsweise 350 000 Menschen neu an Krebs;1 das
statistische Bundesamt meldet für das Jahr 2001 rund 207 700 Todesfälle, die auf eine
Tumorerkrankung zurückzuführen sind. Krebs ist damit nach den Herz–Kreislauf–
Erkrankungen die zweithäufigste Todesursache in Deutschland.2
Diese Tatsache erklärt, warum in den vergangenen Jahren und Jahrzehnten intensive
Forschungsarbeit zur Entwicklung von Therapien gegen maligne Erkrankungen betrieben
wurde. Die klinischen Untersuchungen in den 40er Jahren des vergangenen Jahrhunderts mit
den in den Weltkriegen als Kampfgase eingesetzten Schwefel– und Stickstoff–Lost–Derivaten
zählen zu den ersten Versuchen, Krebs mit Medikamenten zu bekämpfen. Seit dieser Zeit
wurden viele unterschiedliche Wirkstoffe entwickelt, die eine hohe Aktivität gegen die
Erkrankung mit gleichzeitig geringer Belastung für den Gesamtorganismus garantieren sollen.
Dabei ist eines der größten Probleme der medikamentösen Therapie von Krebs, eine
Selektivität zwischen normalen, gesunden Zellen auf der einen und entarteten Krebszellen auf
der anderen Seite zu erreichen. Diese Schwierigkeit führt zu den oftmals gravierenden und
von den Betroffenen gefürchteten Nebenwirkungen.
Diese
Arbeit
gibt
einen
Überblick
über
die
wichtigsten
Klassen
von
Chemotherapeutika in der Krebstherapie unter besonderer Betrachtung ihrer toxischen
Wirkungen auf den menschlichen Organismus.
2. Krebs
2
2.
Krebs
Normalerweise unterliegen Körperzellen einer strikten Entwicklungskontrolle.
Sämtliche Prozesse wie Differenzierung und Vermehrung
spielen sich bei der Entwicklung des Embryos in der
richtigen räumlichen und zeitlichen Ebene ab. Mit
einigen wenigen Ausnahmen (z. B. dem Darmepithel–
gewebe
und
dem
blutbildenden
Gewebe
des
Knochenmarks) teilen sich die Körperzellen eines
erwachsenen Menschen nicht mehr; sie befinden sich in
einer Ruhephase des Zellzyklus, der sog. G0 –Phase. Alle
eukaryontischen
Zellen
durchlaufen
während
ihres
Abb.1 : Der Zellzyklus
Lebens die gleiche Sequenz von Ereignissen. Dieser sog. Zellzyklus kann in vier Phasen
eingeteilt werden (Abb.1):
1.
Die Mitose (Zellteilung) findet in der M–Phase statt.
2.
Die anschließende G1 –Phase hat eine sehr unterschiedliche Länge bei
verschiedenen Zelltypen und kann bei sich nicht–teilenden Zellen in die endlose
G0 –Phase übergehen.
3.
In der folgenden S–Phase wird neue DNA synthetisiert.
4.
An die DNA–Synthese schließt sich die G2 –Phase an, in der sich die Zelle auf
die Mitose vorbereitet.
Der Anteil an Zellen, die sich stetig weiter teilen, wird Wachstumsfraktion genannt.
Die Wachstumsgeschwindigkeit eines Gewebes hängt in erster Linie von der Größe der
Wachstumsfraktion und weniger von der Zeit zwischen zwei Mitosen (Generationszeit) ab.
Bei schnell wachsenden Tumoren ist die Wachstumsfraktion erheblich größer als bei langsam
wachsenden Tumoren oder normalem Gewebe. Während sich die Dauer der M–, S– und G2 –
Phase bei Tumoren in der Regel nicht wesentlich von normalen Zellen unterscheidet, ist die
Dauer der G1 –Phase in normalem Gewebe oft deutlich länger und kann von einigen Tagen bis
zu mehreren Jahren dauern.
Unter bestimmten Bedingungen geht der strenge Kontrollmechanismus der Zellteilung
verloren, was zur übermäßigen Vermehrung von Zellen führt. Dabei können entweder
gutartige (benigne) oder bösartige (maligne) Tumore entstehen. Der entscheidende
Unterschied zwischen diesen beiden Formen ist die Fähigkeit der malignen Zellen, in andere
Gewebe einzuwachsen. Im Gegensatz zu diesem invasiven Wachstum ist das Wachstum
2. Krebs
3
benigner Tumore meist durch einfache Ausdehnung und Begrenzung durch eine
Bindegewebsschicht gekennzeichnet. Überdies sind bösartige Tumore in der Lage, Zellen zu
streuen, die entfernte Körperstellen über das Kreislauf– oder Lymphsystem erreichen und dort
Metastasen bilden können.
Die Ursache der meisten Krebserkrankungen ist unbekannt. Mit abnormaler Zellvermehrung
in Zusammenhang gebracht wurden allerdings Mutationen in der DNA–Sequenz, die
entweder zu abnormer oder unregulierter Expression von proto–onkogenen führen oder zur
Ausschaltung von Tumor–Suppressor–Genen (oder von beidem). Onkogene codieren für
Rezeptoren von zellulären Wachstumsfaktoren, für Wachstumsfaktoren selbst oder für andere
Regulatoren der Zellproliferation in Krebszellen. Tumor–Suppressor–Gene codieren für
bestimmte regulatorische Proteine, die normalerweise die Zellteilung supprimieren. Krebs
resultiert aus diesen oder anderen Mutationen, die durch Umwelteinflüsse, genetische
Prädisposition oder Infektionen verursacht oder gefördert sind. Darüber hinaus spielen
wahrscheinlich noch weitere Faktoren eine Rolle, die bislang nicht oder nur wenig erforscht
sind. Die meisten Tumore weisen chromosomale Abnormalitäten wie Deletionen,
Inversionen, Translokationen oder Duplikationen auf. Obwohl diese meist unspezifisch sind,
gibt es doch einige genetische Veränderungen, die eng mit bestimmten Tumoren verbunden
sind, so dass in manchen Fällen eine Prognose ermöglicht wird. 3
Welche äußeren Einflüsse zu diesen genetischen Veränderungen führen können, ist
prinzipiell zwar verstanden, im Einzelfall aber auf Grund der normalerweise sehr langen
Latenzzeit und der schlecht dokumentierbaren Exposition schwer zu beurteilen.
Viele Krebserkrankungen werden vermutlich durch Agenzien ausgelöst, welche die
DNA schädigen oder ihre Replikation bzw. Reparatur stören. Hierzu zählt eine Vielzahl
natürlicher oder künstlich hergestellter Chemikalien (chemische Karzinogene) sowie
elektromagnetische oder partikuläre Strahlung, vor allem dann, wenn sie energiereich genug
ist, um chemische Bindungen – z. B. in der DNA – zu spalten. Daneben existieren Viren, die
Onkogene tragen, durch die Kontrollmechanismen der befallenen Zelle außer Kraft gesetzt
werden können. 4
Zu den relativ gut erforschten Ursachen maligner Veränderungen gehören
Abweichungen am Protein P53 bzw. dessen Gen. p53 löst u. A. den programmierten Zelltod
(die Apoptose) aus, womit unkontrolliertes Zellwachstum reguliert werden kann. Außerdem
hält p53 den Zellzyklus an, um die DNA–Reparatur zu ermöglichen, die ebenfalls von p53
initiiert wird. Mutationen in diesem Gen führen möglicherweise zum Verlust der Fähigkeit
des entsprechenden Proteins, an die DNA zu binden und damit zum Verlust des suppressiven
2. Krebs
4
Effektes. p53 kann ebenso durch die Überexpression eines Onkogens inaktiviert werden,
dessen entsprechendes Protein an normales p53 bindet.
Auch die Mitglieder der Bcl–2 Proteinfamilie sind für das Gleichgewicht zwischen
Überleben und Sterben von Zellen verantwortlich. Dabei verhindern beispielsweise Bcl–2 und
Bcl–XL die Apoptose, was bei ihrer Überexprimierung Krebszellen unter Umständen gegen
Chemo– oder Strahlentherapie resistent macht.
Eine weitere bekannte Tatsache ist, dass in Krebszellen häufig eine verstärkte
Telomerase–Aktivität zu beobachten ist. Telomere sind Gensequenzen an den Enden der
Chromosomen, die bei jeder Zellteilung kürzer werden und somit Ausdruck des Alterns einer
Zelle sind. Das Enzym Telomerase ist in der Lage, Telomere neu zu synthetisieren und so
deren ständige Verkürzung zu verhindern. Vermutlich erreicht die Krebszelle ihre typische
Unsterblichkeit zumindest teilweise durch eine übermäßige Telomerase–Aktivität.3
p53, Bc l–2 Proteine und Telomerasen sind nur drei Beispiele aus der großen Anzahl
von Faktoren, die an der Entstehung von Krebs beteiligt sein können.
Insgesamt ist festzuhalten, dass die Entstehung und Entwicklung von Krebs ein
komplizierter, mehrstufiger Vorgang ist, der die Anhäufung mehrerer genverändernder
Ereignisse voraussetzt, und letztlich, oft Jahre nach der ersten erbgutverändernden Exposition,
die endgültige Transformation der Zelle in eine Krebszelle bewirkt.
3. Möglichkeiten der Krebstherapie
5
3.
Möglichkeiten der Krebstherapie
3.1
Bestrahlung
Die Strahlenonkologie beschäftigt sich mit der Behandlung von benignen und
malignen Erkrankungen mit Hilfe von ionisierender Strahlung. Schon bald nach der
Entdeckung der Röntgen–Strahlung 1895 wurde die Strahlentherapie in der Behandlung einer
Vielzahl von malignen Tumoren angewendet. Es wurde allerdings früh festgestellt, dass diese
Strahlung unerwünschte Nebenwirkungen auf normales Gewebe hat. Auf Grund der
erheblichen kutanen Toxizität der verfügbaren energiearmen Apparate besaß die
Strahlentherapie nur eine eingeschränkte Anwendbarkeit bis in die 50er Jahre, als die
Hochenergietherapie im Megavoltbereich eingeführt wurde. Damit wurde es möglich, tief
liegende Tumore zu behandeln ohne eine allzu hohe Toxizität in Kauf nehmen zu müssen.
In den vergangenen 20 Jahren wurden enorme Fortschritte sowohl in bildgebenden
Verfahren als auch in der Strahlenverabreichung erzielt, so dass die Therapie gezielter und
schonender eingesetzt werden kann. Das heutige radiobiologische Wissen verringert überdies
das Risiko von Folgekrankheiten bei gleichzeitiger Steigerung der Effektivität der
Behandlung. Die Strahlentherapie nimmt heute einen wichtigen Platz in der Heilung benigner
und maligner Krankheiten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen ein und bietet ein
effektives Hilfsmittel zur Linderung in unheilbaren Fällen. 5
In der Strahlentherapie werden in erster Linie Photonen mit hoher Energie (Röntgen–
oder γ–Strahlung) und geladene Teilchen (Elektronen),5 seltener auch Neutronen6 oder
Protonen7 verwendet. Um bei der Behandlung möglichst ausschließlich das Ziel zu bestrahlen
und die Strahlendosis für das umliegende Gewebe so niedrig wie möglich zu halten, bedarf es
einer sorgfältigen Planung. Dabei muss die Anatomie des Patienten, die Dichte des Gewebes
und die Energie des Strahls im Bestrahlungsplan berücksichtigt werden. Auf Grund der häufig
komplexen Geometrie des Tumors sind bildgebende drei–dimensionale Verfahren in der
Planung wichtig. 8
Die Strahlung, die gleichmäßig die ganze Krebszelle trifft, soll in erster Linie die
DNA beschädigen, um die Zelle letztlich zu zerstören. Dabei werden Einzel– und
Doppelstrangbrüche, Brüche im Phosphat–Rückgrat des DNA–Moleküls sowie „Cross–
Links“ zwischen DNA–Strängen und chromosomalen Proteinen erzeugt. 9 Schäden an der
Kernmembran spielen möglicherweise ebenfalls eine Rolle.5 Welcher Schaden tatsächlich
auftritt, hängt wesentlich von der verwendeten Strahlung ab. Elektromagnetische Strahlung
3. Möglichkeiten der Krebstherapie
6
ionisiert indirekt über kurzlebige Hydroxylradikale, die durch Ionisierung von Zellwasser
entstehen. 10 Protonen und andere Partikel ionisieren und schädigen die DNA direkt. 11
Strahlenschäden äußern sich in erster Linie durch den Verlust einer intakten zellulären
Reproduktionsfähigkeit. Derart betroffene Zellen zeigen äußerlich keine morphologische
Auffälligkeit bis sie versuchen, sich zu teilen. Einige Zellen sterben auch durch Auslösen der
Apoptose, was aber häufig erst einige Generationen nach der Bestrahlung geschieht. 12 Diese
Tatsachen sind in sofern von klinischer Relevanz, als dass vor allem langsam proliferierende
Tumore noch Monate nach der Therapie fortbestehen können und histologisch lebens– und
entwicklungsfähig ersche inen. Bei einem Prostatakarzinom beispielsweise kann es im
Anschluss an eine Strahlentherapie bis zu 24 Monate dauern, bis der Biopsiebefund wieder
normal ist. 13
In der sog. Brachytherapie wird eine radioaktive Quelle entweder in eine Körperhöhle
in unmittelbarer Nähe eines Tumors (intrakavitär) oder direkt in den Tumor (interstitiell)
platziert. Ursprünglich wurden hierfür natürlich vorkommende Strahlungsquellen wie Radium
oder Radon verwendet. Mittlerweile benutzt man häufiger künstlich erzeugte radioaktive
Isotope wie Cäsium 137, Iridium 198 oder Iod 125. 14
In den kommenden Jahren wird sich der Trend zu kombinierten Behandlungsansätzen
fortsetzen. So wird die Strahlentherapie zunehmend in Verbindung mit Hochdosis–
Chemotherapie und Stammzell–Programmen zum Einsatz kommen und so eine bessere
Kontrolle über große und widerstandsfähige Tumore ermöglichen. 15
3.2
Chirurgische Onkologie
Die chirurgische Entfernung ist die älteste Methode der Krebstherapie und bildet nach
wie vor die Hauptstütze in der Behandlung von soliden Tumoren. Es gibt Hinweise, dass
bereits 3000 v. Chr. operative Eingriffe zur Entfernung von Tumoren vorgenommen
wurden. 16 Ursprünglich wurde dabei lediglich die Läsion ganz grob entfernt. Dies führte
allerdings zu einer inakzeptablen Rückfallsrate und folglich hoher Sterblichkeit, da trotz
Entfernung des eigentlichen Tumors häufig mikroskopisch kleine Metastasen für ein erneutes
Wachstum – möglicherweise an einer anderen Stelle im Körper – sorgen können. Heute kann
man dieses Problem mit Hilfe von Kombinationstherapien erheblich einschränken. Dabei wird
auf unterstützende Chemotherapie gegebenenfalls in Kombination mit Bestrahlung
zurückgegriffen.
3. Möglichkeiten der Krebstherapie
7
Die chirurgische Onkologie erzielt ihre besten Resultate in der Behandlung lokalisierter
Primärtumore. Dabei wird versucht, sowohl makroskopische als auch mikroskopische Teile
des Tumors in allen angrenzenden Gewebsschichten zu entfernen. Auch die Entfernung von
Metastasen kann u. U. zu einer beträchtlichen Lebensverlängerung führen. 17
In den letzten 20 Jahren haben Fortschritte sowohl im Bereich der Operationsmethoden
als auch in der Anwendung von Kombinationstherapien die Morbidität und die Mortalität in
Zusammenhang mit der operativen Entfernung von soliden Tumoren erheblich vermindert.
Die Tatsache, dass chirurgische Methoden zunehmend mit anderen Therapiearten kombiniert
werden, erfordert bei der Planung der Behandlung den Einsatz einer multi–disziplinären
Arbeitsgruppe, in der neben chirurgischen Onkologen auch Experten für Strahlen– und
Chemotherapie vertreten sind.
3.3
Chemotherapie
Chemotherapie bedeutet im weitesten Sinne die Behandlung vermehrungsfähiger,
krankheitserregender Mikroorganismen, Parasiten, Viren und Tumorzellen mit selektiv,
strukturspezifisch
angreifenden
Pharmaka. 18
Die
medikamentöse
Behandlung
von
Krebserkrankungen ist erst wenige Jahrzehnte alt. Lange Zeit waren die einzigen
Möglichkeiten, Krebs zu behandeln, die chirurgische Entfernung oder die Bestrahlung des
Tumors. Dabei war es unmöglich, nichtlokalisierte Tumore wie Leukämien oder Metastasen
von Primärtumoren zu erreichen. Systemisch wirksame Arzneimittel stellen daher eine
wesentliche Erweiterung der Möglichkeiten in der Krebstherapie dar.
Allerdings ist die Chemotherapie allein nur in wenigen Ausnahmefällen in der Lage,
eine
vollständige
Genesung
herbeizuführen.
Zu
diesen
zählen
akute
Leukämien,
Retinoblastom bei Kindern, Morbus Hodgkin und das testikuläre Karzinom. Bei einigen
weiteren Erkrankungen (z. B. Ovar–, Endometrium– sowie Prostatakarzinom) kann eine
deutliche Erhöhung der Lebenserwartung festgestellt werden, wohingegen bei vielen häufig
vorkommenden Krebsarten wie metastasierenden Bronchial– oder Mammakarzinomen
bislang lediglich eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden kann (palliative
Tumortherapie). Die größte Bedeutung hat der postoperative Einsatz von Chemotherapeutika,
um Tumorreste zu bekämpfen oder Metastasen zu erreichen (adjuvante Therapie).18
Im Verständnis der biologischen und biochemischen Grundlagen der Tumorentstehung
und des Tumorwachstums wurden in den letzten Dekaden große Fortschritte gemacht. Diese
Tatsache erlaubt es, die Wirksamkeit der in den meisten Fällen empirisch gefundenen
Medikamente zu erklären und eröffnet die Möglichkeit zur Optimierung.
3. Möglichkeiten der Krebstherapie
8
Da sich Tumorzellen in erster Linie dadurch von normalen Zellen unterscheiden, dass
sie sich der normalen Wachstumsregulation entzogen haben und es ansonsten keine
essenziellen biochemischen Unterschiede gibt, ist der Einsatz von Chemotherapie im Sinne
eines Eingreifens in spezifische Stoffwechselvorgänge – wie im Falle der Mikroorganismen –
nicht möglich. Daher werden bei einer Chemotherapie neben den Krebszellen in der Regel
auch gesunde Zellen mehr oder weniger angegriffen. Die dadurch auftretenden
Nebenwirkungen
bedeuten
für
den
Patienten
eine
erhebliche
Einschränkung
der
Lebensqualität und können mitunter lebensbedrohend sein. Im Unterschied zu den meisten
anderen Medikamenten wird bei Wirkstoffen zur Krebsbehandlung ein unerwünschter Effekt
meist
vor
der
gewünschten,
therapeutischen
Wirkung
festgestellt.
Die
toxischen
Nebenwirkungen können nach Kriterien wie Schweregrad, Dosis–Limitierung, akuter vs.
chronischer Toxizität, kumulativen Effekten und verabreichungsabhängigen Nebenwirkungen
eingeteilt werden. 19
Die in der chemotherapeutischen Behandlung von Krebs in der Regel verwendeten
Zytostatika verhindern oder verzögern die Zellteilung durch unterschiedliche Beeinflussung
des Zellstoffwechsels. Verschiedene Zytostatika greifen auch in verschiedenen Phasen des
Zellzyklus an. Ein Ziel der Polychemotherapie ist es, unterschiedliche Medikamente so zu
kombinieren, dass ein möglichst großer Anteil der Zellen erreicht wird.
Zellen in der G0– oder G1–Phase sind gegen viele Zytostatika unempfindlich.
Besonders empfindlich sind dagegen Zellen in der S–Phase. Für den Erfolg einer Therapie
spielt es nun eine entscheidende Rolle, welcher Anteil der Tumor – Zellen empfindlich ist: in
kleinen,
schnellwachsenden
Tumoren
ist
dieser
deutlich
größer
als
in
großen,
langsamwachsenden; entsprechend verhält sich der Therapieerfolg. Auch eine Dosiserhöhung
würde bei einem geringen Anteil an empfindlichen Zellen keine signifikant bessere Wirkung
erzielen. Große Bedeutung kommt der postoperativen Chemotherapie zu, bei der wenige
verbliebene bzw. abgesiedelte Zellen eliminiert werden können.
Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über die heutzutage üblicherweise in der
Krebstherapie verwendeten Wirkstoffe, beschreibt in kurzen Zügen deren Wirkungsweise und
fasst die toxischen Wirkungen auf den menschlichen Organismus zusammen. Um den
Rahmen der Arbeit nicht zu sprengen, wurde dabei eine weitgehend qualitative Beschreibung
gewählt. Eine Übersicht über übliche Dosierungen ist dem Anhang zu entnehmen. 20
4. Platin – Medikamente
9
4.
Platin – Medikamente
Grundlagen und Wirkungsweise
Anti–Tumor–Medikamente, die auf Platin–Komplexen beruhen, gehen starke
chemische
Bindungen
mit
Nukleophilen
ein.
Wenngleich
viele
derartige
Interaktionsmöglichkeiten mit biologischen Molekülen bestehen, liegt die Hauptursache der
Zytotoxizität dieser Klasse von Verbindungen in der Hemmung der DNA Replikation und der
Zellteilung hervorgerufen durch die Reaktion
mit Stickstoffatomen der DNA. 21,22
Die erste Anti–Tumor–Verbindung auf
Platin–Basis wurde von Rosenberg bei der
O
H 3N
Cl
H 3N
Cl
H 3N
O
Pt
Pt
H 3N
O
O
Cisplatin
Carboplatin
Untersuchung des Einflusses von elektrischem
Cl
O
Strom auf das Bakterienwachstum gefunden. 23
NH 2
Die dabei gefundene Wachstumsinhibition war
NH 2
nicht, wie zunächst angenommen auf den
Oxaliplatin
NH2
O
Pt
Pt
elektrischen Strom, sondern auf den durch die
Platinelektrode
und
die
Cl
O
NH2
O
Cl
Cl
Iproplatin
Abb. 2 : Platin–Medikamente
Elektrolytlösung
entstandenen Platin–Komplex mit Aminliganden und Chloridionen zurückzuführen. Von den
dabei entdeckten Verbindungen war Cisplatin bei anschließenden Tests auf Wirksamkeit
gegen Tumorzellen die aktivste (Abb. 2). 24 Anfang der 70er Jahre wurde Cisplatin klinisch
getestet und bald zum meistverwendeten Chemotherapeutikum in der Behandlung maligner
Erkrankungen. 25,26,27 Im Laufe der Jahre wurde Cisplatin intensiv untersucht und stellt damit
den Platin–basierten Wirkstoff dar, über den mit weitem Abstand die
meisten
pharmakologischen Daten verfügbar sind. Die schweren vor allem nephro–
und
neurotoxischen Nebenwirkungen verlangten allerdings die Entwicklung von Analoga, deren
Toxizität geringer war. Seitdem sind eine Reihe von Platin–Komplexen entwickelt worden,
die hinsichtlich ihrer Eigenschaften immer weiter verbessert wurden.
Platinkomplexe besitzen entweder quadratisch–planare Geometrie, falls vier Liganden
an das Platin binden oder hexagonale Geometrie, wobei sechs Liganden am Platinatom
koordiniert sind. Die Oxidationsstufe des Platins ist im ersten Falle +2, im letzteren +4. Die
Chlorid–Liganden können gegen Nukleophile, wie z. B. Stickstoffatome in der DNA, direkt
ausgetauscht werden. Möglicherweise werden aber auch zunächst die Chlorid–Liganden
abgespalten und durch Wassermoleküle ersetzt. Dies geschieht im Falle der quadratisch–
4. Platin – Medikamente
10
planaren +2–Komplexe erheblich schneller als in den hexagonalen +4–Komplexen. Es wird
angenommen, dass die +4–Komplexe in vivo zu den deutlich reaktiveren +2–Komplexen
reduziert werden. 28,29,30
Der Ligandenaustausch erfolgt in jedem Fall unter Retention der Konfiguration am
Platin. 31 Diese Tatsache trägt Rechnung für die Anti–Tumor–Aktivität, da die den cis–
Komplexen entsprechenden trans–Komplexe praktisch ohne Wirkung sind. Der Ersatz der
Chlorid–Liganden mit Ester–Gruppierungen wie in Carboplatin und Oxaliplatin reduziert die
Reaktivität und erlaubt es auf diese Weise, die Nephro– und Neurotoxizität zu senken.
Allerdings ist für den erwünschten zytotoxischen Effekt auch eine höhere Dosis nötig.
Derivatisierungen an den Amino–Funktionen verändern die Lipophilie und damit Aufnahme
und Verteilung des Wirkstoffs.
Die
bevorzugten
elektrophilen
Angriff
Ziele
der
für
den
Cisplatin–
Verbindungen sind das Stickstoffatom N–7
in Deoxyguanin bzw. in Deoxyadenin. So
können
sog.
intrastrand
Crosslinks
entstehen, bei denen in der Regel zwei
Abb. 3 : Cisplatin /DNA intra– und interstrand
Crosslinks.32
Deoxyguanineinheiten miteinander oder eine Deoxyguanineinheit mit einem Deoxyadeninrest
innerhalb eines DNA–Stranges verbunden werden. Möglich ist außerdem ein interstrand
Crosslink, welcher durch eine Verbrückung zweier DNA–Basen – in der Regel wiederum
Deoxyguanine – komplementärer DNA–Stränge gekennzeichnet ist (Abb. 3). 21,32,33,34
Die genauen Zusammenhänge, in welcher Art und Weise die Bildung von Pt–DNA–
Addukten zytotoxische Effekte hervorrufen, sind bisher nur wenig verstanden. Es gibt
allerdings Hinweise, wonach durch die Adduktbildung die Replikation der DNA inhibiert
wird. Es konnte gezeigt werden, dass lediglich zwei Platin–Addukte pro Genom ausreichend
sind, um die DNA–Replikation zu blockieren. 35 Experimente von Sorensen und Eastman
legen die Vermutung nahe, dass das beobachtete Anhalten des Zellzyklus in der G2 –Phase
damit zusammenhängt, dass die Zelle nicht in der Lage ist, die beschädigte DNA abzulesen
und in mRNA zu transkribieren. 36
4. Platin – Medikamente
11
Toxizität
Nephrotoxizität
Die schwerste und oft dosislimitierende Toxizität im Falle von Cisplatin war lange Zeit
Nephrotoxizität. 37,38 Sie manifestiert sich klinisch in einem erhöhten Blut–Harnstoff–
Stickstoff–Wert (blood urea nitrogen, BUN), abgesenkten glomerulären Filtrationsraten und
verringertem effektivem renalem Plasmafluss sowie einem höheren Kreatininspiegel. Bei
andauernder Exposition mit Cisplatin sind kumulative Effekte zu erwarten; zusammen mit
anderen Nephrotoxinen potenziert sich der Effekt. 39 Ein Rückgang der Serum–
Elektrolytkonzentration, insbesondere Hypomagnesiämie, konnte mit renaler Platin–Toxizität
in Verbindung gebracht werden. 40 Der Mangel an Magnesium, aber auch an Calcium und
Phosphor, kann in schweren Fällen zu Osteoporose führen. 41,42,43,44 Die Überwachung der
Elektrolyte, des BUN und des Kreatinins ist daher unerlässlich zur Kontrolle der
nephrotoxischen Wirkungen von Cisplatin.
Bei den entstehenden Nierenschäden handelt es sich um Tubulinekrosen, Erweiterung
der Nierentubuli, Verdickung der Tubuli–Basalmembran und epitheliale Atypie der
Sammelrohre. 45,46 Die Häufigkeit und die Schwere von nephrotoxischen Komplikationen
kann durch hohe Flüssigkeitsaufnahme und forcierte Diurese reduziert werden. Das oft in
Zusammenhang mit Cisplatin auftretende Erbrechen kann zu Dehydratisierung führen und
sollte daher mit Hilfe von Antiemetika vermieden werden (s. u.). Hydration mit Mannitol oder
hypertonischer Kochsalzlösung konnte in empirischen Beobachtungen die Platin–induzierten
Beeinträchtigungen der Nierenfunktion vermindern. 47,48 Die Anwesenheit von Chlorid–Ionen
ist zudem günstig, da auf diese Weise die Konzentration des reaktiven Aqua–Komplexes
kleiner ist und dieser somit weniger Einfluss auf die Nierenfunktion hat. Allerdings muss bei
Hyperhydratation das erhöhte Risiko von Lungenödemen in Betracht gezogen werden. 49
Systemische Gabe von Thiolen erwies sich im Tierversuch als geeignet, die
Nephrotoxizität zu vermindern. Diethyldithiodicarbamat konnte bereits in klinischen Tests
eingesetzt werden und war in der Lage die Nephrotoxizität ohne Beeinflussung der
Ototoxizität und Myelosuppression (s. u.) zu senken. 50
Die Anwendung von Amifostin, einem Aminothiol–Analogon, kann die Anzahl der
Patienten mit einem um 40 % verringertem Kreatininspiegel von 30–40 % auf 10 % senken.
Dabei wird die Wirksamkeit der Therapie nicht beeinträchtigt. 51,52,53
4. Platin – Medikamente
12
Bei
längerer
Cisplatin–Anwendung
kann
es
in
Folge
einer
chronischen
Niereninsuffizienz zur verminderten Produktion von Erythropoetin kommen. 54 Die
beschriebenen akuten, nephrotoxischen Folgen der Cisplatin–Anwendung normalisieren sich
in aller Regel nach Beendigung der Therapie.46
Platin–Medikamente der zweiten Generation wie Carboplatin oder Iproplatin weisen
eine erheblich geringere Nephrotoxizität als Cisplatin auf. 55
Hämatotoxizität
Cisplatin führt nur bei 20–30 % der Patienten zu Myelosuppression, bei Carboplatin
hingegen handelt es sich dabei um die dosislimitierende Toxizität, wobei die Symptome
jeweils ähnlich sind. Die Vorläufer der Thrombozyten, die Megakaryozyten, sind besonders
stark betroffen. Resultat ist eine ausgeprägte Thrombozytopenie, häufig werden auch
Neutropenie und Anämie beobachtet. Die Einmalgabe von Carboplatin führt zu einem Nadir
der Thrombozyten nach 17 bis 21 Tagen, die Erholungsphase ist für gewöhnlich mit dem
28sten Tag abgeschlossen. Auch wenn u. U Blutinfusionen verabreicht werden müssen, ist die
Myelosuppression verglichen mit der anderer Antineoplastika eher mild. 56,57,58
Neurotoxizität
Die im Falle von Cisplatin beobachtete Neurotoxizität ist dosisabhängig, besteht in
erster Linie aus peripherer Neuropathie sowohl der oberen als auch der unteren Extremitäten
und manifestiert sich in Form von Lähmungserscheinungen, Schwäche, Zittern und Verlust
des Geschmacksinns, in seltenen Fällen mit Anfällen und Leukenzephalopathie. 59,60,61,6 2
Weder Temperatur– noch Schmerzempfinden sind betroffen. Die Symptome können
persistent sein und auch nach Beendigung der Behandlung fortbestehen. 63 Über besonders
schwere Fälle wird berichtet, wenn Cisplatin–Infusionen intraarteriell verabreicht wurden. So
kam es bei intraarterieller Cisplatin Gabe zur Behandlung von Krebserkrankungen im Kopf–
und Nackenbereich zu kranialer Nervenlähmung. 62,64 Schwere ZNS–Schäden konnten im
Tierexperiment beobachtet werden, wenn vor der Cisplatin–Gabe Substanzen verabreicht
wurden, die die Blut–Hirnschranke durchlässig machen. Die intracarotide Cisplatin–
Verabreichung führt zu Schäden an der Blut–Hirn–Schranke und schweren neurotoxischen
Erscheinungen. 65 Eine andere Studie berichtet allerdings von keiner schweren Neurotoxizität
bei Patienten mit primären Hirntumoren, denen Cisplatin intracarotid verabreicht wurde. 66 Die
4. Platin – Medikamente
13
Neurotoxizität von Ifosfamid (siehe Alkylanzien) wird durch die vorherige Behandlung mit
Cisplatin verstärkt. 67
Verschiedene pharmakologische Maßnahmen sind heutzutage in der Lage, sowohl die
durch Cisplatin hervorgerufenen nephrotoxischen Nebenwirkungen als auch Übelkeit und
Erbrechen zu kontrollieren. Die dosislimitierende Toxizität ist daher in zunehmendem Maße
die Neurotoxizität. 68
Weder Carboplatin noch Iproplatin verursachen im Rahmen der üblichen Dosis in
Verbindung mit Knochenmarkstransplantation erhebliche Neurotoxizität. 69,70,71
Gastrointestinale Toxizität
Starke Übelkeit und Erbrechen sind für die Mehrzahl der mit Cisplatin behandelten
Patienten ein erhebliches Problem. 72 Bei Patienten, die noch keine Chemotherapie erhalten
hatten, treten die ersten Symptome in der Regel ein bis zwei Stunden nach dem Beginn der
Chemotherapie auf, im Falle von Carboplatin auch einige Stunden später.
Wenn die Symptome erst 20 oder mehr Stunden nach Verabreichung eintreten, spricht
man von verzögertem Erbrechen. In der Mehrzahl der Fälle tritt dieses 48 bis 72 Stunden
nach der Chemotherapie ein und kann mehrere Tage anhalten. 73
Schließlich können Patienten, die bereits eine chemotherapeutische Behandlung hinter
sich haben, an antizipatorischem Erbrechen leiden, vor allem, wenn die vorhergehenden
Behandlungen mit starker Übelkeit oder Erbrechen einhergingen. Es handelt sich dabei um
eine Konditionierung, die durch die Krankenhausumgebung oder andere mit der
Chemotherapie in Verbindung stehende Umstände, ausgelöst werden kann. Auch die Gabe
des Chemotherapeutikums kann antizipatorisches Erbrechen auslösen – in diesem Falle nicht
auf Grund eines biochemischen Stimulus sondern als psychologischer Effekt. 74
Die Gründe für Übelkeit und Erbrechen sind nicht mit letzter Sicherheit geklärt.
Untersuchungen
an
Tieren
legen
die
Vermutung
nahe,
dass
entweder
5–
Hydroxytryptaminrezeptoren an afferenten Nerven der Eingeweide oder Chemorezeptoren in
der Area postrema eine Rolle spielen. 75,76 Die vorherige oder gleichzeitige Anwendung des
Dopamin–Antagonisten Metoclopramid wird erfolgreich zur Kontrolle der gastrointestinalen
Nebenwirkungen von Cisplatin eingesetzt, z. T. in Kombination mit den Steroiden
Dexamethason
oder
Methylprednisolon. 77,78,79
Schließlich
haben
sich
auch
Antiserotoninanaloga wie Ondansetron und Granisetron als sehr effektiv erwiesen, um
Übelkeit und Erbrechen zu begrenzen.
4. Platin – Medikamente
14
Ebenso wie Erbrechen kann Cisplatin Diarrhoe auslösen und so zu Dehydratisierung
und einem unausgeglichenen Elektrolythaushalt führen. 80 Wie alle metabolisch aktiven
Gewebe wird auch das Darmepithel von zytotoxischen Substanzen wie Cisplatin angegriffen.
Der Schaden an der Darmschleimhaut führt zu Flüssigkeitssekretion, die geschädigten
Dünndarmzotten büßen Absorptionskapazität ein, was letztlich zu sekretorischer Diarrhoe
führt. 81 Diese ist bei oraler Aufnahme stärker ausgeprägt.
Die Toxizität für den Magen–Darm–Trakt ist bei Carboplatin und Iproplatin im
Vergleich zu Cisplatin wiederum deutlich niedriger.
Ototoxizität
Die durch Cisplatin hervorgerufene Ototoxizität ist charakterisiert durch Tinnitus und
Verlust des Gehörs, in der Regel im Bereich zwischen 4000 und 8000 Hz, aber auch in
tieferen Bereichen, die in den Bereich der Sprechfrequenz hineinragen können. Nur in
Einzelfällen wird auch der Vestibularapparat betroffen. Die durch Cisplatin hervorgerufene
Ototoxizität ist dosisabhängig, bei wiederholter Gabe kommt es zu Kumulation. 82 Bei
vorheriger oder gleichzeitiger Bestrahlung wird die Toxizität verstärkt. Pathologisch ist die
Cisplatin bedingte Ototoxizität durch selektive Schäden an den äußeren Haarzellen der
Cochlea, Schädigungen des Corti–Organs, des Bogengangs und der Stria Vascularis
gekennzeichnet.
Dermatologische Komplikationen
Da Cisplatin als Zytostatikum generell die Regeneration proliferierender Gewebe
hemmt und nicht auf Tumorzellen beschränkt ist, sind sowohl die Haut als auch
Hautanhangsgebilde von Nebenwirkungen betroffen. Darunter fallen Alopezie, Abnormitäten
der Nägel und Hyperpigmentierung. Dabei handelt es sich in der Regel um kosmetische
Probleme, die auf Grund ihrer eventuell auftretenden psychischen Auswirkungen auf den
Patienten jedoch nicht unterschätzt werden dürfen.
Der Haarausfall ist nicht zwangsläufig vollständig, kann sich neben dem Haupthaar auch
auf andere Regionen des Körpers erstrecken und ist meist reversibel. Allerdings können die
nach Beendigung der Therapie nachwachsenden Haare Veränderungen in Farbe und Struktur
aufweisen. Die Möglichkeiten der Prophylaxe und Therapie von Alopezie sind gering. 83,84
4. Platin – Medikamente
15
Die Veränderungen an den Nägeln sind durch vertikale oder horizontale Bänder sowie
diffuse Hyperpigmentierung gekennzeichnet. In der Regel wachsen diese Veränderungen mit
dem Nagel heraus und hinterlassen nach Beendigung der Therapie keine Folgeschäden.
Weitere Auswirkungen sind u. A. Beau–Reil–Querfurchen, Leukonychie (z. B. sog. Mees–
Streifen), Onycholysis und Onychodystrophie. 85,86
Hyperpigmentierung kann bei Behandlung mit Cisplatin an der Mundschleimhaut, im
Falle von Carboplatin an abgedeckten Hautregionen (z. B. unter Verbänden, Kleidung oder
EKG–Pads) beobachtet werden. 86
Auswirkungen auf Blutgefäße
Cisplatin kann – häufig in Kombination mit anderen Chemotherapeutika wie Vinblastin
oder Bleomycin –
das
Raynaud–Syndrom auslösen. 87
Dabei treten anfallsweise
Ischämiezustände durch Vasokonstriktion auf. Meist sind die Arterien der Finger betroffen. 88
Es ist umstritten, ob auch Ischämien in größeren Gefäßen z. B. des Herzens oder des Gehirns
auftreten, die Infarkte oder Schlaganfälle nach sich ziehen. 89,90,91
Andere
Da Cisplatin wie alle Zytostatika die Zellteilung sämtlicher proliferierender Gewebe
hemmt, werden alle Zellen, die sich nicht in der G0 –Phase befinden, durch die Behandlung in
Mitleidenschaft gezogen. Dies sind neben den bereits besprochenen Zellen des blutbildenden
Systems und der Haarwurzel auch die Gonaden. 92,93,94,95 Außerdem wird das Risiko der
Entwicklung eines Sekundärtumors durch die Behandlung mit Cisplatin deutlich erhöht. 96
Allergische Reaktionen auf Cisplatin sind innerhalb der letzten 20 Jahre stark
zurückgegangen. Dies ist möglicherweise auf die heutzutage übliche Prämedikation und die
geringere Dosis zurückzuführen. Die einzige Ausnahme bildet interessanterweise die
intravesikale Administration von Cisplatin bei Patienten mit Blasenkrebs, wo Allergien mit
einer Wahrscheinlichkeit von 20 % auftreten. 97
5. Alkylanzien
16
5.
Alkylanzien
Grundlagen und Wirkungsweise
Die Entdeckung alkylierender Reagenzien zur Behandlung
Cl
von Krebs geht kurioserweise auf deren Anwendung als
chemische Waffen im ersten Weltkrieg zurück. Dort wurde
S
Cl
Abb. 4 : S–Lost
Senfgas (S–Lost, Gelbkreuz, Abb. 4) auf Grund seiner stark Haut reizenden, zu Blindheit und
schweren Lungenschäden führenden Eigenschaften eingesetzt. Es wurde allerdings
festgestellt,
dass
Menschen,
die
gegenüber
Senfgas
exponiert
waren,
Knochenmarksuppression und lymphoide Aplasien entwickelten. Diese Befunde führten zu
ersten Untersuchungen von Senfgas auf Antitumor–Aktivität. 98 Die später entwickelten, von
Stickstoff–Lost abgeleiteten Derivate waren weniger toxisch und konnten 1946 zum ersten
Mal erfolgreich gegen Lymphome eingesetzt werden. 99,100,101
Ähnlich wie die Platin–basierten Wirkstoffe reagieren Alkylanzien mit nukleophilen
Stellen in biologischen Molekülen. Dabei kann man eine Unterteilung in zwei Gruppen
vornehmen: zu der einen Gruppe gehören Reagenzien, die mit einer Kinetik erster Ordnung
reagieren, d. h. deren Reaktionsgeschwindigkeit nur von der Konzentration der alkylierenden
Substanz abhängt (SN1) . Hierzu gehören unter anderem die Stickstoff–Lost–Derivate und
Nitrosoharnstoffverbindungen. Die andere Gruppe besteht aus Molekülen, deren Reaktion
einer Kinetik zweiter Ordnung folgt, deren Reaktionsgeschwindigkeit also von den
Konzentrationen sowohl des Wirkstoffes als auch des Moleküls, mit dem er reagiert, abhängt.
In diese Kategorie fällt beispielsweise Busulfan.
Die zytotoxische Wirkung wird auch im Fall der Alkylanzien in erster Linie auf
Reaktionen mit der DNA zurückgeführt. Die bevorzugten Stellen für den elektrophilen
Angriff sind entsprechend der den Platinkomplexen ähnlichen Reaktivität die N7–Positionen
in Deoxyguanin bzw. Deoxyadenin. 102 Die Beobachtung, dass bifunktionelle Agenzien eine
deutlich höhere Aktivität zeigen als monofunktionelle, führte zu der Annahme, dass die
Bildung von interstrand Crosslinks verantwortlich für die Zunahme der zytotoxischen
Wirkung bifunktioneller Alkylanzien ist. 103,104,105 Ewig und Kohn konnten eine signifikante
Korrelation zwischen der Zytotoxizität und der Bildung von interstrand Crosslinks
nachweisen. 106 Mittlerweile konnten Stickstoff–Lost induzierte interstrand Crosslinks
zwischen Oligonucleotiden chemisch charakterisiert werden. 107,108,109
5. Alkylanzien
17
Monofunktionale
Alkylanzien
wie
Methyl-
Cl
nitrosoharnstoff oder Dacarbazin methylieren die DNA,
vorzugsweise an O6 und N7 einer Guaninbase. Diese
Schädigungen
führen
Einzelstrangbrüchen. 110,111
zu
Cl
N
Mechlorethamin
"N-Lost"
Cl
Cl
N
Cl
Cl
N
zytotoxischen
Möglicherweise
wird
die
NH2
zytotoxische Wirkung der monofunktionellen Alkylanzien
HO
O
O
OH
auch durch den mismatch–DNA Reparaturmechanismus
Melphalan
Cl
vermittelt. 112,113
Chlorambucil
Cl
N
Cl
HN
Es gibt unterschiedliche Typen alkylierender
O
Reagenzien, die im Folgenden kurz beschrieben sind.
O
P
O
NH
O
Cyclophosphamid
P
Cl
N
Ifosfamid
Stickstoff–Lost–Derivate
Abb. 5 : Stickstoff–Lost–Derivate
Die am häufigsten verwendeten Alkylanzien sind Stickstoff–Lost–Derivate. Unter der
Vielzahl von synthetisierten Verbindungen dieses Typs werden heutzutage nur fünf
routinemäßig in der Krebstherapie eingesetzt. Außer dem ursprünglich als Stickstoff–Lost
bezeichneten Mechlorethamin sind dies Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melphalan und
Chlorambucil (Abb.5). Charakteristisch für diese
Cl
Klasse
von
alkylierenden
Wirkstoffen
ist
die
N
Cl
Cl
N
(Abb.6).
Der
Rest
des
R
Moleküls bestimmt weitgehend die physikalischen
Eigenschaften des Wirkstoffs und somit Parameter
Cl
-
R NH2
Bischloroethylgruppe und die Reaktion über das
Aziridiniumintermediat
+
+
H
N
N
Cl
+
H Cl
Abb.6 : Mechanismus der Alkylierung
durch N–Lost–Wirkstoffe
wie Bioverfügbarkeit, Verteilungskoeffizienten und
Reaktivität.
Aziridine und Epoxide
Eng verwandt mit den Stickstoff–Lost Derivaten sind Aziridine wie Thiotepa,
Mitomycin C und Diaziquon (Abb.7). Sie ähneln stark den reaktive n Aziridinium–
übergangszuständen, sind aber ungeladen und weniger reaktiv.
Thiotepa wird durch hepatische Mikrosomen zu N,N',N''–Triethylenphosphoramid
(TEPA) abgebaut, welches weniger zytotoxisch als Thiotepa ist. 114,115 Bei niedrigen pH–
Werten ist die Wirksamkeit von Thiotepa erhöht, da dann der Aziridin–Ring protoniert wird
5. Alkylanzien
18
und reaktiver ist. Thiotepa wurde bislang vor
S
allem
zur
Behandlung
von
Ovarial–
und
N P
N
N
O
N
Brustkrebs eingesetzt. 116,117
O
H
N
O
N
N
H
O
Mitomycin C ist ein Naturstoff, der seine
Thiotepa
O
Diaziquon (AZQ)
O
zytotoxische Wirkung seiner Reduktion und der
O
10
H2N
anschließenden Bildung von Crosslinks in der
NH 2
O
O
DNA verdankt. Das Kohlenstoffatom C–1 wird
N
1
NH
O
beispielsweise vom extracyclischen Stickstoff des
Mitomycin C
Guanins angegriffen. Dieser Alkylierung folgt die
Substitution der aktivierten Carbamat–Gruppe am
O
O
OH
Br
OH
Kohlenstoffatom C–10 durch eine Aminogruppe
OH
OH
O
Br
OH
Dianhydrogalactitol
OH
Dibromdulcitol
im komplementären Strang, was schließlich zu
Abb.7 : Aziridine und Epoxide
einem interstrand Crosslink führt.
Diaziquon wird in vivo am Chinonring reduziert, was die Protonierung eines
Aziridinringes und somit gesteigerte Reaktivität mit sich bringt. Diaziquon wurde eigens für
die Behandlung von Tumoren des ZNS konzipiert. Es ist lipophil genug, um die Blut–Hirn–
Schranke passieren zu können. 118 In klinischen Tests konnte die Wirksamkeit gegen
Hirntumoren, aber auch gegen andere solide Tumoren und Leukämie nachgewiesen
werden. 119,120
Epoxide wie Dianhydrogalactitol oder sein Pro–Pharmakon Dibromdulcitol reagieren
nach dem gleichen Prinzip wie Aziridine (Abb.7). Sie alkylieren durch den Angriff eines
nukleophilen Zentrums, z. B. eines Aminostickstoffs, an ein Epoxid–Kohlenstoffatom. 121,122
Alkylsulfonate
Einer
der
ältesten
alkylierenden
Wirkstoffe
zur
Behandlung von Krebs ist Busulfan (Abb.8). 123 Busulfan ist
O S O
ein seltenes Beispiel für ein eindeutig nach SN2–Mechanismus
O
reagierendes Alkylanz. Die selektive Toxizität für frühe
Vorläufer
von
Knochenmarkszellen
ist
O
O S O
möglicherweise
Abb.8 : Busulfan
verantwortlich für die Aktivität gegen chronisch–myeloische
Leukämie (CML). Heutzutage haben die weniger toxischen Hydroxyharnstoffderivate
Busulfan bei der Behandlung von CML verdrängt; gegenwärtig wird Busulfan in der Regel
zur Vorbereitung von Knochenmarks– oder Stammzelltransplantationen verwendet. 124,125
5. Alkylanzien
19
Nitrosoharnstoff–Derivate
Nitrosoharnstoff–Derivate zerfallen unter
physiologischen Bedingungen zu Alkylanzien.
O
Cl
Das in den meisten Fällen baseninduziert
N
O
Cl
N
Cl
N
N
R=H
Lomustin
R=CH3 Semustin
an einer elektronenreichen Position. 126,127,128
O
Cl
N
Carmustin konnte als erster Wirkstoff
O
N
N
O
Carmustin
entstehende Chloroethylkation alkyliert die DNA
R
O
NH2
N
N
N
N
CH 3
erfolgreich zur Behandlung von Hirntumoren
Nimustin
eingesetzt werden (Abb.9). 129,130 Einige Derivate
Abb.9 : Nitrosoharnstoff–Derivate
zeigen erhöhte Aktivität gegen solide Tumore
und werden u. A. zur Behandlung von ZNS–Tumoren und Lymphomen (Lomustin) oder von
gastrointestinalen
Tumoren
(Semustin)
eingesetzt.
Andere
besitzen
eine
höhere
Wasserlöslichkeit und werden intraarteriell oder intrathecal in der Be handlung von Tumoren
des ZNS oder anderen soliden Tumoren eingesetzt (Nimustin).
Die z. T. gravierenden Nebenwirkungen wie hämatopoetische oder renale Toxizität
(s. u.) führte zur Erforschung neuer Derivate wie Fotemustin, 131 TCNU132 und HECNU. 133
Triazene und Hydrazine
Verbindungen dieser Art können unter physiologischen
Bedingungen
spontan
zu
H H
N N
H
N
Alkyldiazonium–Zwischenstufen
zerfallen und anschließend die DNA alkylieren.
134
Beispiele für
O
Procarbazin
diese Klasse von Wirkstoffen sind Procarbazin und Dacarbazin,
die beide in der Therapie von Morbus Hodgkin eingesetzt
werden (Abb.10). 135,136 Darüber hinaus findet Procarbazin
Einsatz in der Behandlung von Hirntumoren,
137
Dacarbazin wird
für die Therapie von Melanomen verwendet. 138,139
O
N
NH2
N
H
N N N
Dacarbazin
Abb.10: Beispiele für Hydrazine
und Triazene
5. Alkylanzien
20
Toxizität
Hämatotoxizität
Für Alkylanzien ist in aller Regel die die Blutbildung betreffende Toxizität
dosislimitierend; betroffen ist dabei vor allem die Bildung von Granulozyten und
Thrombozyten. Der Nadir der Granulozytensuppression nach der Behandlung mit
alkylierenden Substanzen liegt gewöhnlich bei acht bis 16 Tagen; 20 Tage nach Verabreichen
einer Einzeldosis erreicht die Granulozytenzahl wieder normale Werte. 140
Cyclophosphamid und Ifosfamid weisen in der Reihe der Alkylanzien die geringste
hämatopoetische Toxizität auf. Die Granulozytenzahl kehrt schneller wieder zum
Ausgangswert zurück, die Thrombozyten sind weniger stark betroffen und die wiederholte
Gabe führt nicht zu kumulativen Effekten oder dauerhaftem Schaden am blutbildenden
System.
Im
Gegensatz
hämatopoetische
dazu
verursachen
Komplikationen.
Der
Nitrosoharnstoff–Derivate
Beginn
der
schwerwiegende
Granulozyten–
und
Thrombozytensuppression ist verzögert, der Nadir liegt mitunter bei 45 Tagen. 141,142
Busulfan weist ebenfalls eine starke hämatopoetische Toxizität auf, die selektiv auf
frühe Vorläufer von Knochenmarkszellen wirkt. 143, 144
Um
diese
Wachstumsfaktoren
Nebenwirkungen
wie
der
möglichst
einzuschränken,
granulocyte–macrophage
werden
heute
colony–stimulating
factor
(Sargramostim, GM–CSF) und der granulocyte colony–stimulating factor (Filgrastim, G–
CSF) eingesetzt. Diese stimulieren die Differentiation und Proliferation von unreifen
Knochenmarkszellen und können so das Ausmaß und die Dauer der hämatopoetischen
Suppression verringern. 145,146,147,148 Eine andere Möglichkeit, das blutbildende System zu
unterstützen, sind Knochenmarkstransplantationen. 149,150
Die Entwicklung von Methoden, die die hämatopoetische Toxizität von Alkylanzien
verringern, ist von besonderer Bedeutung, da auf diese Art und Weise die verabreichte Dosis
erheblich gesteigert werden kann, bevor eine andere Toxizität die dosislimitierende Schwelle
erreicht.
5. Alkylanzien
21
Kardiotoxizität
Für den Fall, dass die hämatopoetische Toxizität unter Kontrolle gebracht werden
kann, ist die dosislimitierende Toxizität für Cyclophosphamid die Kardiotoxizität. 151,1 52,153
Klinisch manifestiert sich das Syndrom im frühzeitigen Auftreten von schwerer
Herzinsuffizienz, die nach zehn bis 14 Tagen zum Tode führt. Dies tritt meist bei Patienten
auf, die zur Vorbereitung auf eine Knochenmarktransplantation eine größere Dosis als
200 mg/kg KG verabreicht bekommen. Das Herz solcher Patienten ist erweitert und weist
interstitielle Blutungen, Ödeme und Nekrosen des Myokards auf. 152 Bei der Verabreichung in
Kombination mit anderen Alkylanzien wurden auch bei geringeren Cyclophosphamid–Dosen
Kardiotoxizität und Kardiomegalie beobachtet. 154
Gastrointestinale Toxizität
Bei hohen Dosierungen von Alkylanzien kommt es häufig zu Schädigungen des
Magen–Darm–Traktes. Mukositis, Stomatitis, Ösophagitis und Diarrhoe sind in vielen Fällen
nach Verabreichung hoher Dosen zu beobachten; vor allem Melphalan und Thiotepa oder
Kombinationspräparate,
die
diese
Wirkstoffe
enthalten,
führen
zu
derartigen
Nebenwirkungen. 155,156,157 Cyclophosphamid und Ifosfamid dagegen rufen selbst bei hohen
Dosen keine nennenswerte Mukositis hervor.
Übelkeit und Erbrechen sind häufige Erscheinungen bei der Therapie mit Alkylanzien.
Auch wenn es sich dabei selten um lebensbedrohende Nebenwirkungen handelt, führen sie
doch zu erheblichen Einschränkungen und Unbehagen, die zu Verzögerung oder Abbruch der
Therapie führen können. Daher ist es sehr wichtig, dass der Patient adäquat mit Antiemetika
versorgt wird. Die Ursache für Übelkeit und Erbrechen liegt vermutlich weniger in einer
direkten Wirkung auf den Magen–Darm–Trakt, sondern wird vielmehr durch das ZNS
vermittelt. 158,159 Das Ausmaß hängt von der Dosis ab und variiert stark von Patient zu Patient.
Hepatotoxizität
Rund ein Viertel der Patienten, die mit Cyclophosphamid und Busulfan oder
Cyclophosphamid in Verbindung mit Ganzkörperbestrahlung behandelt wurden, entwickeln
eine veno–okklusive Lebererkrankung. Diese ist gekennzeichnet durch Hepatomegalie,
Schmerzen im rechten, oberen Quadranten, Ikterus, Aszites verbunden mit einer hohen
5. Alkylanzien
22
Sterblichkeit durch Leberversagen. 160 Auch im Rahmen der Anwendung hoher Dosen anderer
Alkylanzien wurde dieses Syndrom beobachtet. 161,162 In einigen Fällen wurde eine
Lebertransplantation durchgeführt. 163,164
Gonadotoxizität
Eine weitere schwerwiegende Nebenwirkung von Alkylanzien ist die Schädigung der
Gonaden. Bei Frauen handelt es sich dabei in der Regel um Amenorrhoe, verbunden mit dem
Verlust von reifen oder primordialen Eizellen. 165,166,167 Mit zunehmendem Lebensalter nimmt
sowohl die Häufigkeit als auch die Irreversibilität dieser Symptome zu.
Die Depletion von Keimzellen unter Erhalt der Sertoli–Zellen ist die charakteristische
Schädigung bei Männern. Mechlorethamin, Chlorambucil und Cyclophosphamid sind mit
dieser Art Nebenwirkung in Verbindung gebracht worden. 168,169 Die Folge ist oft Aspermie
oder Oligospermie; 170 die Spermatogenese und die Fruchtbarkeit können allerdings nach
einigen Jahren wieder zurückkehren. 171,172
Pulmonale Toxizität
Nahezu alle alkylierenden Anti–Tumor Medikamente können Lungenschäden in Form
einer interstitiellen Pneumonie und daran anschließende Lungenfibrose auslösen. Vermutlich
werden die Endothelzellen der Lunge direkt durch das alkylierende Reagenz geschädigt. Der
Beginn dieser Komplikation ist typischerweise durch trockenen Husten und Dyspnoe
gekennzeichnet. Letztere führt zu Tachypnoe und Zyanose, in schweren Fällen können eine
schwere Lungeninsuffizienz und der Tod folgen. Erstmals wurde diese Nebenwirkung 1961
beim Einsatz von Busulfan beschrieben. 173 Mittlerweile wurden auch Fälle beobachtet, wo
Cyclophosphamid, 174,175
Nitrosoharnstoffe, 176,177
Melphalan, 178
Chlorambucil179
und
Mitomycin C 180 für eine interstitielle Pneumonie verantwortlich gemacht wurden.
Nephrotoxizität
Nitrosoharnstoffe können erhebliche Nephrotoxizität aufweisen. So kann z. B. die
Verabreichung von mehr als 1200 mg Carmustin zu Nierenversagen und Tod führen.
Klinische Hinweise auf eine Nierenschädigung wie ein erhöhter Serumkreatininspiegel sind
u. U erst nach Beendigung der Therapie erkennbar. Histologisch gleicht die Niere eines
5. Alkylanzien
23
Patienten mit einer durch Nitrosoharnstoffe hervorgerufenen Schädigung einer Niere mit
Strahlennephritis. 181,182
Ifosfamid ist in der Lage, die Nierenkanälchen zu schädigen, was zum Debré–Toni–
Fanconi–Syndrom mit Azotämie, erhöhtem Serumkreatininspiegel und Enzymurie führen
kann. 183
Neurotoxizität
Bei den in der Klinik üblichen Dosierungen werden normalerweise keine schweren
neurotoxischen Symptome beobachtet. Lediglich Schwindel und leichte Veränderungen im
Bewusstsein wurden beschrieben. 184 Mit Zunahme der Konzentration steigt auch die
Neurotoxizität. Sie äußert sich bei Alkylanzien im Allgemeinen in Krämpfen, 185 hohe Dosen
Busulfan führen zu Anfällen, denen oft prophylaktisch mit Antikonvulsiva vorgebeugt wird.
Bei intracarotid verabreichtem Carmustin traten mitunter starke Schmerzen im Auge und
Blindheit auf. 186
Teratogenität
Praktisch alle alkylierenden Wirkstoffe haben sich in Studien in vivo und in
Embryokulturen als potenziell teratogen erwiesen. 187,188 Wahrscheinlich liegt die Ursache für
den teratogenen Effekt in der gleichen zytotoxischen Wirkung auf die Zellen des Embryos
wie auf die Zellen eines Tumors. 189,190,191,192 Es gibt eindeutige Hinweise darauf, dass das
Risiko, ein missgebildetes Kind zur Welt zu bringen, für eine Mutter, die im ersten Drittel der
Schwangerschaft mit Alkylanzien behandelt wurde, stark erhöht ist. 193,194,195 In einer
retrospektiven Studie wurde bei den Föten von vier von 25 Frauen, die im ersten Drittel der
Schwangerschaft mit alkylierenden Wirkstoffen behandelt wurden, eine Missbildung
diagnostiziert. 196 Die Verabreichung von Alkylanzien im zweiten und dritten Drittel der
Schwangerschaft scheint dagegen nicht mit einem erhöhten Risiko von Missbildungen einher
zu gehen. 196,197,198
5. Alkylanzien
24
Andere
Cyclophosphamid
und
(häufiger)
Ifosfamid
erzeugen
mitunter
schwere
hämorrhagische Zystitis. 199,200 Diese wird hervorgerufen durch Metabolite der genannten
Wirkstoffe, die über den Harn ausgeschieden werden. Dabei handelt es sich in der Hauptsache
um Acrolein, wobei auch andere Verbindungen wie Chloracetaldehyd einen Beitrag leisten
könnten. 201 Zur Therapie werden Thiole wie z. B. 2–Mercaptoethansulfonat (MESNA)
verwendet, da diese mit den Aldehydfunktionen von Acrolein und Chloracetaldehyd reagieren
und ungefährliche Konjugate bilden. 202
Ab einer Gabe von 50 mg/kg KG Cyclophosphamid ist mit einer antidiuretischen
Wirkung zu rechnen. 203,204 Sechs bis acht Stunden nach Verabreichung verringert sich die
Harnmenge, die Serumosmolalität sowie die Natriumkonzentration fallen, während die
Urinosmolalität und das Körpergewicht ansteigen. Es kann zu Perikard– oder Pleuraergüssen
sowie zu Anfällen infolge Hyponatriämie kommen. 205 Die Ursache dieses Syndroms liegt
wahrscheinlich in der Beeinträchtigung der Funktionen der distalen Nierenkanä lchen durch
verschiedene Metabolite des Cyclophosphamids. In aller Regel wird die überschüssige
Flüssigkeit binnen zwölf Stunden wieder ausgeschieden, Furosemid beschleunigt diesen
Vorgang. 206
Alopezie wird bei der Anwendung von Alkylanzien häufig beobachtet. 207 Vor allem
Busulfan, Cyclophosphamid und Ifosfamid verursachen mitunter schwere Fälle von Alopezie,
insbesondere in Kombination mit Vincristin oder Doxorubicin. Nach Beendigung der
Therapie wachsen die Haare wieder nach, Farbe und Struktur können allerdings verändert
sein. 208
Gelegentlich treten bei der Verwendung von alkylierenden Wirkstoffen in der
Krebstherapie allergische Reaktionen auf. 209,210,211 Diese beschränken sich meist auf kutane
Hypersensibilität, in seltenen Fällen kommt es zu anaphylaktischen Reaktionen. 212 Darüber
hinaus zeigt vor allem Cyclophosphamid eine starke immunsuppressive Wirkung, die man
sich bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu Nutze macht. 213,214,215,216
Eine nicht zu vernachlässigende Komplikation der Verwendung von Alkylanzien ist
deren onkogenes Potenzial. Verschiedene Studien belegen für bestimmte Patienten eine um
mindestens 10 % gesteigerte Wahrscheinlichkeit, an akuter Leukämie zu erkranken. 217,2 18,219
Procarbazin und andere methylierende Reagenzien scheinen besonders aktiv zu sein, 220
Melphalan verursacht häufiger akute Leukämien als Cyclophosphamid. 221 Auch die
Häufigkeit solider Tumoren ist bei der Verwendung von Alkylanzien erhöht. 222,223
6. Folsäureantagonisten
25
6.
Folsäureantagonisten
Grundlagen und Wirkungsweise
Antagonisten der Folsäure sind
N
H2 N
HN
zytotoxische Wirkstoffe, die neben dem
antimikrobielle,
hemmende
oder
N
OH
H
N
O
Folsäure
entzündungs-
O
OH
immunosuppressive
Wirkstoffe zum Einsatz kommen. Das
H 2N
N
N
bekannteste
O
N
O
Einsatz in der Krebstherapie u. A. auch
als
N
Medikament,
dessen
N
O
N
N
OH
H
N
NH 2
Wirkung auf der strukturellen Analogie
Methotrexat
O
O
OH
zu Folsäure beruht, is t Methotrexat
(MTX, Abb.11). Sein Einsatzgebiet ist
Abb. 11: Strukturen von Folsäure und Methotrexat
sehr weitläufig und umfasst die Therapie von akuter lymphatischer Leukämie, Lymphomen,
Osteosarkomen, Brustkrebs, Chorionkarzinomen, Kopf–Hals–Tumoren ebenso wie die
Behandlung nicht–maligner Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Psoriasis und „graft
versus host reactions“ („Transplantat–gegen–Wirt–Reaktionen“). 224
Folsäureantagonisten
greifen in eine oder mehrere
Stufen des Metabolismus ein, bei
denen Folsäure eine Rolle spielt.
Dabei sind theoretisch mehrere
Möglichkeiten
der
Interaktion
vorstellbar; allerdings scheint die
überwiegende Anzahl der heute
verwendeten
Folsäureantagonisten
Abb.12: Einfluss von MTX (Methotrexat) und MTX–
225
Polyglutamaten auf den Folsäuremetabolismus.
die
Reduktion
von
Dihydrofolsäure
(FH2 )
zu
Tetrahydrofolsäure (FH4 ) zu inhibieren, indem sie die Dihydrofolatreduktase (DHFR)
blockieren (Abb.12). 225 Methotrexat (MTX) dringt dabei zunächst entweder über ein
Carriersystem der reduzierten Folsäure (1) oder über das membrane folate binding protein (2)
in die Zelle ein. Anschließend werden durch die Folypolyglutamatsynthase bis zu acht
Glutamateinheiten angefügt (3). MTX – Polyglutamate (MTX (glu)n ) sind potente Inhibitoren
der DHFR (4). MTX (glu)n werden dann im Lysosom von der γ–Glutamylhydrolase (GGH)
wieder zu Methotrexat hydrolysiert (5).225 Damit ist beispielsweise die Übertragung eines
6. Folsäureantagonisten
26
Methylrestes auf Desoxyuridinmonophosphat (dUMP) verhindert; es entsteht kein
Desoxythymidinmonophosphat (dTMP). 226 Somit ist die DNA–Synthese inhibiert und
infolgedessen auch die Zellteilung. 227 Der Ersatz der Ketofunktion durch eine Aminogruppe
an Position 4 des Heterocyclus führt zu einer Zunahme der Affinität zum Enzym um drei bis
vier
Größenordnungen
im
Vergleich
stöchiometrischer Inhibitor bezeichnet.
zu
228,229
Folsäure.
Methotrexat
wird
daher
als
Allerdings liegt der optimale pH–Wert für die
Bindung im leicht Sauren, also unterhalb des physiologischen Wertes. Die infolge der
Inhibition des Enzyms ansteigende Konzentration an Dihydrofolsäure macht es darüber
hinaus notwendig, dass Methotrexat im molaren Überschuss vorliegen muss, um eine nahezu
vollständige Inhibition zu erreichen. 229
Toxizität
Hämatotoxizität
Alle sich teilende Gewebe des Körpers sind in Gefahr durch Folsäureantagonisten
geschädigt zu werden. Im Falle des Knochenmarks tritt dabei hauptsächlich Neutropenie auf,
eine Verminderung der Anzahl neutrophiler Granulozyten. Der Nadir wird in der Regel zehn
Tage nach einmaligem Verabreichen des Medikaments erreicht. Bereits nach zwei bis drei
Wochen ist mit einer vollständigen Erholung zu rechnen. Trotz einer nachgewiesenen
Dosisabhängigkeit des Effekts gibt es beträchtliche interindividuelle Unterschiede.225
Gastrointestinale Toxizität
Eine häufige, meist nach drei bis fünf Tagen auftretende Komplikation bei der
Therapie mit Methotrexat, ist eine Entzündung der Magen–Darm–Schleimhäute. Dies ist
bereits ein erstes Anzeichen, das den Abbruch der Behandlung notwendig machen kann. Bei
schwerwiegenderen Fällen kann es zu mitunter blutigen Durchfällen kommen, die – gerade in
Kombination mit einer Neutropenie – das hohe Risiko einer Sepsis mit tödlichem Ausgang
bergen. Auf diese Weise betroffene Patienten müssen stationär mit Antibiotika und
gegebenenfalls mit Folsäure behandelt werden. Übelkeit und Erbrechen sind in aller Regel auf
einem Niveau, das keine zusätzliche Medikation erfordert.225
6. Folsäureantagonisten
27
Nephrotoxizität
Bei der Verabreichung konventioneller Dosen wurde in einigen Fällen Nephrotoxizität
beobachtet, vermutlich auf Grund einer direkten Schädigung der Epithelzellen der
Nierentubuli. 230
Im Rahmen von Hochdosis–Therapien kann die durch Methotrexat verursachte
Nephrotoxizität zu einer verzögerten Clearance und dadurch zu schweren Schädigungen des
Knochenmarks oder des Verdauungstraktes führen, teilweise – vor allem bei Erwachsenen –
mit tödlichem Ausgang. 231 Neben einer direkten Schädigung wird auch die Präzipitation des
weniger löslichen Metaboliten 7–OH–Methotrexat in den Tubuli als Ursache diskutiert. 232
Hohe Flüssigkeitszufuhr, osmotische Diurese und gesteigerte Methotrexat bzw. 7–OH–
Methotrexat–Löslichkeit
durch
Erhöhung
des
Harn–pH–Wertes
werden
heute
zur
Vermeidung dieser Komplikation eingesetzt.
Extrem hohe Plasmakonzentrationen an Methotrexat (> 10–3 M) sind auch mit der
Gabe hoher Dosen von Folsäure schwer zu behandeln. 233 Hämoperfusion an Kohle konnte in
wenigen
Fällen
erfolgreich
eingesetzt
werden. 234
Oral
verabreichte
Kohle
und
Cholestyraminpräparate binden Methotrexat im Darm und unterbrechen damit den
enterohepatischen Kreislauf. 235 Schließlich können auch Carboxypeptidasen, die die
Peptidbindung in Methotrexat spalten, zur Behandlung von nephrotoxikologisch bedenklichen
Überdosierungen verwendet werden. 236,237
Hepatotoxizität
Bei der Langzeitbehandlung mit Methotrexat in niedrigen Dosen konnten
Pfortaderfibrosen und gelegentlich auch Leberzirrhosen diagnostiziert werden. 238 Die
Ursachen sind nicht bekannt. Auf Alkohol und andere hepatotoxische Wirkstoffe sollte
während der Therapie verzichtet werden. Behandlungen, die Pausen zwischen den
Verabreichungen vorsehen, verringern das Risiko von Fibrosen und Zirrhosen. 239
ZNS–Toxizität
Die intrathekale Gabe von Methotrexat bei der Behandlung von Meningeosis
leucaemica führt oft unmittelbar zu schweren Kopfschmerzen, Fieber, meningealem
6. Folsäureantagonisten
28
Syndrom, Erbrechen und Pleozytose. Ursache hierfür is t vermutlich eine chemisch induzierte
Arachnoiditis.225
Bei fünf bis zehn Prozent der Patienten, die intrathekal mit Methotrexat behandelt
wurden,
traten
nach
zwei
bis
drei
Wochen
schwerwiegendere
Symptome
wie
Lähmungserscheinungen der Extremitäten, kraniale Nervenlähmungen, Anfälle und komatöse
Zustände auf. Allerdings ist die Differenzierung zwischen Auswirkungen der Therapie und
Folgen der vorhandenen Schädigung der Hirn– oder Rückenmarkshaut häufig schwierig. 240
Bei Kindern, die prophylaktisch intrathekal mit Methotrexat und kranialer Bestrahlung
behandelt wurden, konnte mitunter eine schwere demyelinisierende Enzephalopathie
festgestellt werden. Sie manifestiert sich in Demenz, Spasmen oder Koma und das u. U.
Monate oder Jahre nach der Behandlung. 241
Die intravenöse Verabreichung von hohen Methotrexat–Dosen führt nur in seltenen
Fällen zu Enzephalopathien. Akute, vorübergehende, zerebrale Dysfunktionen, die sich in
Erschlaffungs– oder Lähmungserscheinungen, Sprachstörungen oder Anfällen äußern, werden
wenige Tage nach systemischer Methotrexat–Verabreichung beobachtet. Diese Symptome
verschwinden in der Regel binnen zwei bis drei Tagen.
Andere
Bei der oralen Verabreichung von geringen Dosen Methotrexat zur Behandlung von
rheumatoider Arthritis kommt es in seltenen Fällen zu pulmonaler Toxizität, die sich in
Husten, Dyspnoe, Fieber und Hypoxämie äußert. 242,243 Bei ca. einem Zehntel der mit
Methotrexat behandelten Patienten traten dermatotoxische Symptome wie entzündliche und
juckende Rötungen der Haut meist am Hals und Oberkörper auf. In der Regel handelt es sich
um unbedeutende Ereignisse, die nach wenigen Tagen abklingen. Im Zusammenhang mit
anderen, ernsten Anzeichen von Methotrexat–Toxizität kann es allerdings auch zur
Abschuppung oder Ausbildung von Blasen kommen, wobei sonnenexponierte Körperstellen
sensibler reagieren. 244 Vor allem innerhalb des ersten Schwangerschaftsdrittels ist
Methotrexat ein starkes Abortivum. Es gibt allerdings keine Hinweise darauf, dass
Methotrexat mutagene oder kanzerogene Wirkungen hätte. So zeigen die Föten von mit
Methotrexat behandelten Frauen keine höhere Missbildungsrate; ebenso wenig konnte eine
höhere Inzidenz von sekundären Malignitäten festgestellt werden. 245 In Einzelfällen wurden
nach Methotrexat–Gabe Osteoporose, 246 Wiederauftreten von phototoxischen oder von
Bestrahlung herrührenden Symptomen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen247 beobachtet.
7. Pyrimidin– und Purinantimetabolite
29
7.
Pyrimidin– und Purinantimetabolite
Grundlagen und Wirkungsweise
Die Erkenntnis, dass Nukleinsäuren an der Wachstumskontrolle von Zellen beteiligt
sind, führte früh zu der Annahme, dass Purin– oder Pyrimidinanaloga nützlich in der
Bekämpfung von Krebs sein könnten. Die 5–halogensubstituierten Pyrimidine wurden als
erste untersucht, wenn auch zunächst als Nukleinsäurenanaloga, die in die RNA oder DNA
von Bakterien inkorporiert werden sollten. 248 Die dabei gewonnen Erkenntnisse halfen dabei,
das Verständnis der biochemischen Zusammenhänge bei der Biosynthese von RNA– und
DNA–Vorstufen zu vervollständigen. 249 Die überwiegende Anzahl der Purin– und
Pyrimidinanaloga wird erst durch metabolische Aktivierung in eine Form gebracht, die
entweder eingebaut wird oder natürliche Effektoren der entsprechenden Signalwege
antagonisiert.
Pyrimidin – Analoga
Neben einer Reihe von 5–Fluorpyrimidinen
wurde
Mitte
synthetisiert
der
50er
(Abb.13).
Jahre
Nach
NH2
5–Fluoruracil
O
entsprechender
metabolischer Aktivierung zu Fluordesoxyuridylat
ist es in der Lage, die Umwandlung des
N
F
HN
O
HO
N
H
O
N
O
HO
5-Fluoruracil
OH
Uracilnukleotids in Thymidin zu inhibieren. Da
Cytosin-Arabinosid (ara-C)
diese Umwandlung aber ein entscheidender Schritt
NH2
in der DNA–Synthese ist, kann auf diese Art und
Weise
eine
werden.
250
Wachstumsinhibition
N
erreicht
O
N
HO
O
gesteigert
werden,
z. B.
5–
OH OH
5-Azacytidin
Ethynyluracil,
Brequinar,
O
N
O
F
welche die natürliche Konzentration von Uracil
herabsetzen,
N
N
HO
Die Wirkung kann durch Substanzen,
NH2
OH F
2',2'-Difluor-2'-deoxycytidin
Phosphonacetyl–L–
Aspartat oder Allopurinol. 251,252,253
Abb. 13: Pyrimidin – Analoga
Vor allem bei hämatologischen Krebsarten wird seit 1963 erfolgreich das
Desoxycytidin–Analogon Cytosin–Arabinosid (ara–C) eingesetzt (Abb.13). 254 Dabei werden
drei verschiedene Wege der Wirkungsweise diskutiert: Erstens der Einbau von Cytosin–
7. Pyrimidin– und Purinantimetabolite
30
Arabinose–Einheiten in DNA–Primer, der die Initiation der DNA–Replikation blockiert. 255
Zweitens wird durch den Einbau die DNA–Kettenverlängerung verzögert 256,257 und drittens
wird – möglicherweise nur bei Gabe hoher Dosen von Cytosin–Arabinosid – die DNA–
Primase inhibiert. 258
Andere Pyrimidin–Analoga sind 5–Azacytidin und 2’,2’–Difluor–2’–deoxycytidin, die
ebenfalls beide auf unterschiedlichen Wegen die DNA– und/oder RNA–Synthese verhindern
(Abb.13).
Purin – Analoga
Basierend
Einschätzungen
auf
wie
ähnlichen
bei
S
den
50er
Jahren
auch
N
HN
Pyrimidinanaloga wurden in den
N
Purinanaloga
S
N
H
6-Mercaptopurin
H 2N
Hypoxanthin
Gruppe
durch
führte
Medikament
diesen
eine
zum
Typs:
N
H
N
N
N
F
N
N
HO
6-Thioguanin
O
HO
OH
Anwendung gebracht. Der Austausch
Hydroxy–Gruppe
N
HN
synthetisiert und in die klinische
der
NH 2
N
OH
im
N
Thiol–
N
N
ersten
Fludara IV
HO
N
N
N
H
O
Allopurinol
1953
OH
Pentostatin
wurde 6–Mercaptopurin (und wenig
OH
HN
O
OH
N
H
Hydroxyharnstoff
H 2N
Abb. 14: Purin – Analoga
später das entsprechende Guanin)
klinisch getestet (Abb.14). 259,260 Auch im Falle des 6–Mercaptopurins erfolgt die Aktivierung
durch
den
Metabolismus.
Das
entstehende
Thioinosin–Monophosphat
blockiert
wahrscheinlich hauptsächlich den ersten Schritt der Purin–Biosynthese dadurch, dass es im
Rahmen einer Feedback–Schleife Adenosin– oder Guanidin–Monophosphate imitiert. 261,2 62,263
Anders als 6–Mercaptopurin wirkt 6–Thioguanin nach Bildung der entsprechenden
Di– und Triphosphate durch Einbau in die RNA. Die Umwandlung in Desoxythioguanidin –
Triphosphat macht auch den Einbau in DNA möglich. 264 Dieser Einbau ist vermutlich für die
zytotoxische Wirkung verantwortlich. 265
Das bereits erwähnte Allopurinol wird oft als Zusatz in der Behandlung maligner
Erkrankungen eingesetzt. Allopurinol selbst und sein Metabolit Oxypurinol sind starke
Inhibitoren der Xanthin–Oxidase. 266,267 Als solche vermindern sie die Bildung von Harnsäure
aus Purinen. Darüber hinaus ist Allopurinol in der Lage, die Purin–Biosynthese mittels einer
7. Pyrimidin– und Purinantimetabolite
31
Feedback–Inhibition zu blockieren. Auf diese Weise sorgt Allopurinol offenbar für die
verringerte Toxizität von 5–Fluoruracil in einigen normalen Geweben. 268
Als
besonders
starker
Inhibitor
der
Adenosin–Deaminase
wurde
1974
Desoxycoformycin (Pentostatin) identifiziert (Abb.14). Es handelt sich dabei um ein
Übergangszustandsanalogon des Adenosin–Enzym–Komplexes. 269
Die
Blockade
des
Adenosin–Katabolismus führt zu einer Anreiche rung von Adenosin–Derivaten, die
zytotoxisch sein kann. 270 Möglicherweise wird auch die Adenosyl–Homocystein–Hydrolase
inhibiert, was zu einer eingeschränkten Fähigkeit zur Transmethylierung, einer wichtigen
Reaktion in verschiedenen makromolekularen Vorgängen, führt. 271
Bei der Suche nach einem dem ara–C entsprechenden Purin–Analogon wurde 1982
das 2–Fluoradenin–arabinosid–5‘–Phosphat (Fludara IV) erstmals in der Klinik eingesetzt
(Abb.14). In der Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie ist es das bislang
aktivste eingesetzte Medikament. Auch bei der Behandlung von anderen Krebserkrankungen
wurde es seither mit Erfolg verwendet. 272,273,274,275,276
Hydroxyharnstoff (Abb. 14), dessen strukturelle Verwandtschaft mit den Purinen sich
erst auf den zweiten Blick offenbart, ist ein seit langem bekanntes Molekül (1869), dessen
antiproliferative Wirkung aber erst sehr viel später erkannt wurde. Es inhibiert die
Ribonukleotid–Reduktase, ein Schlüsselenzym der Desoxynukleotid–Synthese. 277
Toxizität
Hämatotoxizität
Die dosislimitierende Toxizität ist bei allen Pyrimidin– und Purinanaloga in der Regel
hämatologischer Art. 5–Fluoruracil führt bei einer Dosierung von 400–600 mg/m2 i. v. über
einen Monat und fünf Gaben verteilt im Allgemeinen zu Myelosuppression. 278 Bei
kontinuierlicher Gabe muss die Dosis zwar erhöht werden, die Myelosuppression geht aber
zurück, so dass das Dosislimit meist durch die auftretende Mukositis bestimmt wird. 279,2 80,281
Bei sehr langer kontinuierlicher Gabe (300 mg/m2 täglich) über einen Zeitraum von zwölf
Wochen wurde eine weitere Verbesserung sowohl im Anschlagen der Therapie als auch in der
Verträglichkeit festgestellt. 282 In diesem Fall trat in erster Linie ein reversibles Hand–Fuß–
Syndrom auf. 283 Es wird vermutet, dass die Berücksichtigung des circadianen Metabolismus
zu einer weiteren Verringerung der toxischen Nebenwirkungen führen kann. Die
programmierte Infusion von 5–Fluoruracil, so dass das Konzentrationsmaximum gegen 21
7. Pyrimidin– und Purinantimetabolite
32
Uhr erreicht wird, führte in verschiedenen Studien zu einer signifikant verringerten
Toxizität. 284,285,286
Auch ara–C und 2’,2’–Difluor–2’–Deoxycytidin führen in erster Linie zu genereller
Myelosuppression, bei 5–Azacytidin stehen Leukopenie und in geringerem Maße
Thrombopenie im Vordergrund. 287 2’,2’–Difluor–2’–Deoxycytidin führt in seltenen Fällen
zum hämolytisch–urämischen Syndrom. 288,289,290
Auch die Purin–Analoga zeigen überwiegend toxische Nebenwirkungen, die das
Knochenmark betreffen. 6–Mercaptopurin löst Myelosuppression aus, die nach Absetzen der
Therapie oder Dosisreduktion rasch nachlässt, allerdings sämtliche gebildeten Zelltypen
(Thrombozyten,
Granulozyten
und
Erythrozyten)
betrifft. 291,292
Fludara
IV
zeigte
gleichermaßen Myelosuppression und Leukopenie. Die Hemmung von DNA–Synthese im
Knochenmark durch Hydroxyharnstoff führt ebenso zu Myelosuppression. Sie setzt drei bis
fünf Tage nach Behandlungsbeginn ein und dauert nach Therapieende nur kurze Zeit an. 293
Gastrointestinale Toxizität
Die meisten Pyrimidin– und Purinanaloga führen in der Anwendung zu Störungen des
Magen–Darm–Traktes. So löst je nach Dosierung und Zeitplan der Verabreichung von 5–
Fluoruracil der schleimhautentzündende Effekt die Myelosuppression als dosislimitierende
Toxizität ab.278,279 Neben Myelosuppression ist die Schädigung des gastrointestinalen Epithels
die häufigste Nebenwirkung von ara–C.294 2’,2’–Difluor–2’–Deoxycytidin löst lediglich
leichte Übelkeit, Erbrechen sowie grippeähnliche Symptome aus. 295
Rund 25 % der Patienten, die mit dem Purin–Antimetaboliten 6–Mercaptopurin
behandelt
werden,
leiden
unter
Übelkeit,
Erbrechen
und
Appetitlosigkeit,
wobei
Schleimhautentzündungen des Magen–Darm–Traktes und des Mundraums wenig ausgeprägt
sind. 296 Bei der Therapie mit Allopurinol treten Störungen des Verdauungstraktes sehr häufig
auf, was allerdings selten einen Abbruch der Behandlung erfordert. 297 Fludara IV und
Hydroxyharnstoff führen ebenfalls zu schwacher bis mittlerer Übelkeit mit Erbrechen. 293,2 98
Bei Verwendung der üblichen Dosierungen ist aber auch hier ein Abbruch der Therapie in der
Regel nicht notwendig.
7. Pyrimidin– und Purinantimetabolite
33
Hepatotoxizität
Nach intrahepatischer Gabe hoher Dosen von 5–Fluoruracil werden toxische
Wirkungen
auf
die
Galle
beobachtet,
was
vermutlich
auf
die
Bildung
von
Chenodesoxycholat–Konjugaten zurückzuführen ist. An isolierten Rattenlebern führt dieses
Konjugat zu Cholestase. 299 Auch ara–C erzeugt bei Hochdosis–Therapien häufig eine
intrahepatische Cholestase.287 Bei Patienten, deren Leberfunktion schon vor Beginn der
Behandlung eingeschränkt ist, werden auch bei der Behandlung mit 5–Azacytidin häufig
hepatotoxische Auswirkungen beobachtet.294 Selten hingegen sind derartige Befunde bei
Patienten, die mit 6–Mercaptopurin300 behandelt wurden. Die Transmethylase–Inhibition von
Desoxycoformycin ist möglicherweise für dessen Lebertoxizität verantwortlich. 301
Andere
Die Verabreichung hoher Dosen von ara–C führt neben den bereits erwähnten
Auswirkungen auf das Knochenmark, den Gastrointestinaltrakt und die Leber bei 10–25 %
der Patienten zu toxischen Symptomen des zentralen Nervensystems, meist in Form von
panzerebellarer Dysfunktion. 287,302 Diese beginnt einige Tage nach Therapiebeginn und
verschlimmert sich während der folgenden Tage. Nach zwei Wochen setzt in der Regel die
Rückkehr zum Normalzustand ein, wobei ca. 20 % der Patienten bleibende Schäden in Form
von Purkinje–Zellen– und Neuronenverlust zurück behalten. Enzephalopathien und Anfälle
wurden ebenfalls beobachtet. 303
Das Desoxycytidin–Analogon 2’,2’–Difluor–2’–Deoxycytidin kann dermatologische
Komplikationen in Form von Hautausschlägen und Alopezie verursachen. 289 Auch
Allopurinol löst, vor allem bei gleichzeitiger Gabe von Ampicillin Ausschläge aus, die aber
selten einen Therapieabbruch erfordern. 297 Schwere Fälle von Fieber, Vaskulitis sowie
Dyskrasie im Sinne einer hypersensitiven Reaktion konnten in Einzelfällen beobachtet
werden. 304
Desoxycoformycin zeigt eine beträchtliche interindividuelle Spanne an toxischen
Reaktionen. So werden Immunosuppression, Störungen des ZNS, Nierenfunktionsstörungen,
Konjunktivitis sowie Muskel– und Gliederschmerz beobachtet. 305,306
Fludara IV schließlich bewirkt bei vielen Patienten Immunsuppression, verzögert
einsetzende Neurotoxizität und Somnolenz sowie in seltenen Fällen interstitielle
Pneumonie.298,307,308,309
8. Topoisomerasehemmer
34
8.
Topoisomerasehemmer
Grundlagen und Wirkungsweise
Im Laufe der biologischen Vorgänge, an denen die DNA beteiligt ist (Transkription,
Replikation, Rekombination), kommt es oft vor, dass der DNA–Doppelstrang im Vergleich
zum Zustand tiefster Energie zu lose (negative Superspiralisierung) oder zu stark (positive
Superspiralisierung) gewunden ist. Ihre biologische Funktion kann die DNA aber nur
ausführen, wenn sie sich in einem adäquaten topologischen Zustand befindet. So ist für die
Aufwindung der DNA eine gewisse negative Superspiralisierung notwendig, die eine
Torsionsspannung hervorruft. Ohne diese würden die genannten vitalen Prozesse nicht oder
nur sehr langsam ablaufen.
Die Superspiralisierung wird von der Enzymklasse der Topoisomerasen kontrolliert.
Nach heutigem Wissen kodiert das menschliche Genom für fünf Topoisomerasen. Es gibt
Topoisomerasen,
die
Einzelstrangbrüche
hervorrufen
(Klasse
I)
und
solche,
die
Doppelstrangbrüche ausführen (Klasse II). Zu Ersteren gehören die Topoisomerase I sowie
die Topoisomerasen III α und III β, zu Letzteren die Topoisomerasen II α und II β.310,311
Topoisomerase I katalysiert die Entspannung einer negativen Superspiralisierung der
DNA durch sukzessive Erhöhung der Verwindungszahl um jeweils eine Windung. Die
Energie für das Verschließen des Strangbruchs wird aus der anfänglichen Trennung der
Phosphodiesterbindung bezogen. Somit ist keine zusätzliche Energiezufuhr notwendig.
Letztlich entsteht eine vollkommen entspannte DNA, die so beispielsweise von DNA– oder
RNA–Polymerasen abgelesen werden kann. 312,313
Die Topoisomerasen II, auch DNA–Gyrasen genannt, sind in erster Linie im
Anschluss an die Replikatio n aktiv. Sie sind für die Trennung von Tochtersträngen oder die
Restrukturierung des Chromatins verantwortlich. 314,315,316,317 Dafür ist Energiezufuhr in Form
von ATP notwendig.
Welche Rollen die Topoisomerasen III α und III β spielen, ist noch nicht vollständig
geklärt. Es gibt aber Hinweise darauf, dass Topoisomerase III mit Helicasen interagiert und so
Stabilität und Alterung des Genoms beeinflusst. 318,319
Die potenzielle Gefahr, die von Enzymen ausgeht, welche in der Lage sind DNA–
Strangbrüche zu verursachen, wird von vielen Organismen ausgenutzt. Verschiedene
Pflanzen– und Hefearten synthetisieren Wirkstoffe, deren Ziel Topoisomerasen sind. Häufig
wird dabei der Übergangszustand des kovalenten DNA–Enzym–Komplexes stabilisiert, so
8. Topoisomerasehemmer
35
dass entweder der DNA–Bindungsbruch gefördert oder die abschließende Wiederbildung der
Bindung inhibiert wird. 320,321
Solche Topoisomerasehemmer binden entweder an die DNA oder an die
Topoisomerase selbst. Viele Inhibitoren der Topoisomeraseaktivität sind relativ planare,
hydrophobe Moleküle, die mittels Intercalation an die DNA binden. Dabei wird der Wirkstoff
in die Stapelung zwischen benachbarten Basen
O
O
OH
R
eingebaut. Dies geschieht unter Umständen
OH
O
N
auch dann oder gerade dann, wenn der
N
O
Komplex zwischen DNA und Topoisomerase
321
bereits gebildet wurde.
OH O
O
OH O
Moleküle wie z. B.
Camptothecin oder Topotecan binden den
OH
NH 2
R=H
Daunorubicin
R=OH Doxorubicin
Camptothecin
DNA–Topoisomerase I–Komplex und verhindern so die fortlaufende Verwindung
O
O
Abb. 15 : Camptothecin und Anthracycline
(Abb. 15). 322,323
Zu den sog. Anthracyclinen gehören Wirkstoffe wie Daunorubicin, Doxorubicin, Idarubicin
und Epirubicin (Abb. 15). Idarubicin unterscheidet sich dabei von Daunorubicin lediglich im
Ersatz der Methoxygruppe durch ein Wasserstoffatom; Epirubicin ist ein Epimeres von
Daunorubicin. Sie „vergiften“ die Topoisomerase II vermutlich auf die gleiche Art und
Weise. Auch wenn bisher nur wenige Daten zu DNA–Topoisomerase II–Komplexen zur
Verfügung stehen, gibt es doch Hinweise darauf, dass diese Wirkstoffe ebenfalls an den
Komplex
binden
und
ihn
dadurch
inaktivieren. 324 Ähnliches gilt für den
Bakterienmetaboliten
Actinomycin
D.
Etoposid gehört zu den Topoisomerase–
hemmern, deren Wirksamkeit nicht auf
O
Sar
Sar
L-Pr o
L-Meval
L-Pr o
D-Val
D -Val
O
O
L-Thr
L-Thr
O
O
O
HO
OH
O
O
O
N
NH2
O
O
O
O
DNA–Intercalation beruht, sondern auf der
Besetzung der Spalte zwischen Enzym und
DNA (Abb.16).
O
O
OH
Actinomycin D
Abb.16 : Actinomycin D und Etoposid
Etoposid
8. Topoisomerasehemmer
36
Toxizität
Hämatotoxizität
Die häufigste und meist dosislimitierende Toxizität ist Myelosuppression. Dies gilt
sowohl für Anthracycline, Anthracendione und Actinomycin D als auch für nicht–
intercalierende Topoisomerasehemmer wie Topotecan und Epipodophyllotoxine (z. B.
Etoposid). Wenn Anthracycline einmalig verabreicht werden, beginnt die Zahl der weißen
Blutkörperchen binnen sieben Tagen zu fallen, erreicht den Nadir nach 10 bis 14 Tagen und
kehrt nach ein bis zwei Wochen zum Normalwert zurück. Thrombozytopenie und Anämie
sind weniger ausgeprägt. 325
Kardiotoxizität
Sämtliche Anthracycline sind in der Lage, Schäden am Herzen hervorzurufen, die
lebensbedrohend sein können. 326 Dabei besitzen Doxorubicin und Daunorubicin eine höhere
Toxizität als Epirubicin oder Idarubicin. Akut entstehen dabei Arrhythmien und Änderungen
im EKG–Wellenmuster des ST–T Segments. Diese sind jedoch meist nicht schwerwiegend
und bilden sich spontan zurück. Selten kann ein perikarditis– oder myokarditisähnliches
Syndrom auftreten, das sich durch Abnahme der Auswurffraktion, Überleitungsstörungen,
Perikarderguss und Herzdekompensation charakterisieren lässt.
Größere klinische Relevanz als die akuten Symptome hat die Herzdekompensation
infolge einer kongestiven Kardiomyopathie. Sterblichkeitsraten von über 30 % wurden
beschrieben. 327,328 Unter den unterschiedlichen Mechanismen, nach denen Anthracycline
Herzschäden verursachen, ist die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies vielleicht der
wichtigste. Diese entstehen bei der Umwandlung des Anthracyclins von der Semichinon– in
die Chinonform. Darüber hinaus vermindern Anthracycline die Konzentration an Glutathion
und erhöhen so zusätzlich die Empfindlichkeit des Herzens gegenüber oxidativem Stress.326
Während der Behandlung mit Anthracyclinen sollte die Herzfunktion mittels
Elektrokardiographie, Echokardiographie oder Radionuklid–Scans überwacht werden. 329
In den 70er Jahren wurden Anthracendione wie Mitoxantron entwickelt, die weniger
kardiotoxisch waren als Anthracycline. 330 Dies liegt vermutlich in erster Linie daran, dass sie
eine geringere Fähigkeit haben, freie Sauerstoffradikale zu generieren.
8. Topoisomerasehemmer
37
Gastrointestinale Toxizität
Zu den häufig bei der Behandlung mit Anthracyclinen auftretenden Nebenwirkungen
zählen auch gastrointestinale Störungen. Das Auftreten von Mukositis, Übelkeit, Erbrechen
und Durchfall konnte ebenfalls durch die Einführung der Anthracendione verringert werden.
Allerdings besitzt das Anthracendion Mitoxantron einen weniger breit gefächerten
Wirkungsbereich als z. B. Doxorubicin. Auch Actinomycin D verursacht Störungen im
Verdauungstrakt. So werden neben Übelkeit und Erbrechen auch bestimmte Formen von
Mukositis wie Entzündungen der Speiseröhre und des Mastdarms beobachtet. Im Falle von
oraler Verabreichung muss auch bei der Behandlung mit Etoposid mit Übelkeit, Erbrechen
und Schleimhautentzündungen gerechnet werden. 325
Dermatologische Komplikationen
In der Regel ist bei der Behandlung mit Anthracyclinen mit Alopezie und erhöhter
Pigmentierung der Haut zu rechnen. An den Einstichstellen kann es außerdem zu Erythemen
kommen. Bereiche des Körpers, die vorher bestrahlt wurden, können sich infolge der
Behandlung entzünden, was zu Ausschläge n, in schweren Fällen aber auch zu Perikarditis und
Pleuraerguss (s. o.) führen kann. Der gelegentlich beobachtete Austritt von Flüssigkeit aus
Gefäßen in benachbarte Bereiche kann lokal schwere Komplikationen bedingen bis zur
Nekrose benachbarter Gewebe. Auch im Falle der dermatologischen Toxizität zeigt das
Anthracendion Mitoxantron günstigere Eigenschaften als die Anthracycline.
Actinomycin
D
verursacht
Alopezie,
Erytheme
und
Desquamation.
Die
Entzündungsneigung sowie die Pigmentierung ist in Bereichen erhöht, die zuvor bestrahlt
wurden. Dactinomycin, ein dem Actinomycin D verwandter Wirkstoff, kann zu heftigen
Hautirritationen und Blasenbildung führen und ist daher mit Vorsicht anzuwenden. 325
8. Topoisomerasehemmer
38
Andere
Etoposid führt in einigen Fällen zu Fieber, Bronchospasmen, Hypotonie sowie zu
allergischen Reaktionen. 325 Letztere sind im Falle des seltener verwendeten Teniposids noch
häufiger zu beobachten, möglicherweise jedoch hervorgerufen durch den Emulgator
Cremophor, der in der Regel Bestandteil von Teniposid–Formulierungen ist. 331 Camptothecin
wurde auf Grund seiner hohen hämatologischen Toxizität und dem häufigen Auftreten von
Harnblasenentzündungen für den klinischen Gebrauch als zu toxisch eingestuft. 332,333,3 34,335
Verschiedene Analoga (z. B. Topotecan und Irinotecan) wurden mittlerweile klinisch getestet
und führen neben der Knochenmarksuppression in Einzelfällen zu Alopezie sowie Mukositis,
die u. U. dosislimitierend sein kann. 336,337,338,339
9. Vinca–Alkaloide und Taxane
39
9.
Vinca Alkaloide und Taxane
Grundlagen und Wirkungsweise
Die Ereignisse, die im Verlaufe der Zellteilung innerhalb der Zelle vor sich gehen,
sind äußerst vielschichtig und sehr komplex. Ein entscheidender Vorgang bei der Mitose ist
die korrekte Aufteilung des Erbguts an die beiden entstehenden Tochterzellen in Form von
Chromosomen. Hierzu wird von der Zelle im Laufe der Prophase der Mitose der sogenannte
Spindelapparat aufgebaut. Er besteht aus Mikrotubuli, röhrenförmigen Strukturen, die
ihrerseits aus dem Protein Tubulin durch GTP–abhängige–Selbstaggregation gebildet werden.
An dieser Mitosespindel werden die Chromosomen angeordnet, um anschließend wie an
einem Schienensystem in jeweils entgegengesetzte Richtungen transportiert zu werden.
Sobald die räumliche Trennung der identischen Chromosomensätze vollzogen ist,
depolymerisieren die Mikrotubuli wieder, um das Einschnüren der Zelle und schließlich die
Zellteilung (Zytokinese) zu ermöglichen. Dieser hoch dynamische Mechanismus unterliegt
einer strengen Kontrolle. Bei einer Störung wird in der Regel die Arretierung des Zellzyklus
bzw. der programmierte Selbstmord der Zelle (Apoptose) ausgelöst. Dieser Umstand legt
unmittelbar die Vermutung nahe, dass Substanzen, die in der Lage sind, die Dynamik der
Mitosespindel zu stören (sog. Spindelgifte), potenziell wirksam gegen übermäßig
proliferierendes Gewebe sind.
Im Einsatz sind dabei heutzutage in erster Linie zwei Gruppen von Wirkstoffen. Die
Vinca–Alkaloide führen zur Zerstörung des Spindelapparates durch ihre reversible Bindung
an die Tubulin–Untereinheiten. Die Taxane hingegen führen zur Stabilisierung der
Mikrotubuli und damit zur Blockade des Zellzyklus, da sich die Zelle nicht teilen kann,
solange sie über einen intakten Spindelapparat verfügt.
9. Vinca–Alkaloide und Taxane
40
Vinca–Alkaloide
Die Vinca–Alkaloide wurden ursprünglich aus Madagaskar–Immergrün (Vinca rosea)
gewonnen. 340,341 Es gibt ca. 60 solcher Alkaloide, die allerdings nicht alle zu den
Mitosehemmern zählen. Zu den wichtigsten Vertretern in der Krebstherapie gehören
Vinblastin und Vincristin sowie die semisynthetischen Derivate Vindesin, Vinzolidin,
342
Vinflunin und Vinorelbin (Abb.17).
Sie alle besitzen eine dimere Struktur, wobei die
Catharanthin–Einheit (ein Indol–Derivat) – und die Vindolin–Einheit (ein Dihydroindol) mit
anderen, komplexen Ringstrukturen verbunden sind.
OH
F
N
N
F
N
H
O
N
OH
O
N
O
N
N
H
O
O
O
O
H
O
O
O
N
O
O
Vinflunin
O
O
H
N
O
Vinzolidin
OH
Cl
N
N
H
O
N
O
OH
N
O
R1
N
Catharanthin Einheit
OR 3
H
R2
N
H
O
O
N
O
Vinblastin
R1
R2
CH 3
OMe
COCH 3
Vincristin
CHO
O Me
COCH 3
Vindesin
CH 3
NH 2
H
Abb.17 : Vinca – Alkaloide
VindolinEinheit
R3
OH
N
O
O Ac
H
O
O
Vinorelbin
342
Der Hauptgrund für die anti–mitotische Wirkung der Vinca–Alkaloide liegt
vermutlich in der Zerstörung der Mikrotubuli oder dadurch hervorgerufene sekundäre
Effekte. 343 Dennoch verursacht diese Stoffklasse noch viele andere biochemische Effekte wie
die Inhibition der Biosynthese von Proteinen und Nukleinsäuren, die Erhöhung des Spiegels
von oxidiertem Glutathion, die Anhebung des cAMP–Spiegels, Veränderungen des
Fettstoffwechsels
und
des
Membranfettgehalts
Phosphodiesterase. 344,345,346,347,348,349
sowie
Inhibition
der
cAMP
9. Vinca–Alkaloide und Taxane
41
Darüber hinaus sind Mikrotubuli nicht nur an mitotischen Prozessen beteiligt. Sie
spielen u. A. bei der Instandhaltung von Organellen, der Regulation der Zellform, der
Beweglichkeit von Zellen (Geißeln, Flimmerhaare) und bei einer Vielzahl von
Transportphänomenen (z. B. Organellen– und Vesikeltransport, axonale Transportvorgänge)
eine wichtige Rolle – und dies auch in Zellen, die sich nicht teilen. 350,3 51,352,353,3 54,355,356,3 57 Alle
diese Vorgänge werden durch die Anwesenheit von Vinca–Alkaloiden gestört und führen zu
einer Vielzahl von toxischen Nebenwirkungen.
Taxane
Das ursprünglich aus der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnene Taxol
(Paclitaxel) und sein semisynthetisches Analogon Taxotere (Docetaxel) haben nicht nur in der
Krebstherapie, sondern auch in der Erforschung des Zellzyklus eine große Bedeutung
errungen (Abb.18). Beide Wirkstoffe, die sich
nur
in
zwei
unterscheiden,
funktionellen
haben
den
Gruppen
gleichen
Wirkmecha nismus: Im Gegensatz zu den
Vinca–Alkaloiden, die letztlich zur Zerstörung
des Spindelapparates führen, bewirken die
Taxane dessen Stabilisierung. Innerhalb des
342
dynamischen
Gleichgewichts
zwischen
Abb.18 : Taxane
Tubulin und Mikrotubuli verschieben die Taxane das Gleichgewicht auf die Seite der
Mikrotubuli, selbst unter Bedingungen, die normalerweise ein Auflösen begünstigen. 358,359
Dies wird durch eine reversible, aber starke Bindung der Taxane an die polymerisierten
Mikrotubuli erreicht. 360 Da die Zellteilung nur vollendet wird, wenn alle Vorgänge der Mitose
korrekt abgelaufen und abgeschlossen sind, bewirken die Taxane durch die Stabilisierung der
Mikrotubuli letztlich eine Arretierung des Zellzyklus, vornehmlich in der M–Phase. 361,362
Wie auch im Falle der Vinca–Alkaloide ist die Wirkung der Taxane nicht auf die
Mitosespindel beschränkt, sondern hat Auswirkungen auf alle Mikrotubuli–abhängigen
Vorgänge in der Zelle. 363 Auch Mikrotubuli–unabhängige Mechanismen der Zytotoxizität von
Taxanen werden diskutiert. 364,365
9. Vinca–Alkaloide und Taxane
42
Toxizität
Hämatotoxizität
Alle Vinca–Alkaloide führen zu Myelosuppression, wenngleich das Ausmaß sehr von
der Dosis, dem Verabreichungsweg und dem konkreten Wirkstoff abhängt. Im Falle von
Vinblastin ist die Myelosuppression die dosislimitierende Toxizität, wobei der Nadir der
Leukopenie nach fünf bis neun Tagen erreicht ist. Eine Erholung wird meist zwei bis drei
Wochen nach Verabreichung beobachtet. 366 Auch Vindesin und Vinorelbin erzeugen
Myelosuppression. 367,368,369 Bei Vincristin werden hämatotoxische Symptome in der Regel
nicht beobachtet; dies liegt möglicherweise daran, dass hämatotoxische Konzentrationen nicht
erreicht werden, da die Dosis durch die auftretende Neurotoxizität limitiert ist. Eine wichtige
Feststellung ist, dass die durch Vinorelbin hervorgerufene Hämatotoxizität nicht kumulativ ist
und
behandelte
Patienten
nur
einer
kurzen
Erholungsphase
bedürfen.
Schwere
Nebenwirkungen treten bei der Vinorelbin–Behandlung im Allgemeinen selten auf. 368,369 In
allen Fällen führt die i. v. Verabreichung zu erhöhter allgemeiner Toxizität, d. h. auch zu
verstärkter Myelosuppression. 370,371
Die dosislimitierende Toxizität ist auch bei den Taxanen hämatologischer Natur. Sie
äußert sich in Form einer Neutropenie, die üblicherweise am achten Tag nach
Behandlungsbeginn einsetzt und nicht vom Verabreichungsschema abhängt. Der Nadir wird
um den zehnten Tag herum erreicht, die Erholungsphase ist meist mit Tag 21
abgeschlossen. 372
Obwohl die durch Taxane hervorgerufene Neutropenie nicht kumulativ zu sein scheint,
wurden immer wieder schwere Fälle bei Patientinnen mit Ovarialkarzinomen festgestellt, die
eine frühere, intensive Behandlung mit Paclitaxel bereits hinter sich hatten. 373 In wenigen
Fällen wurde Anämie und Thrombozytopenie beobachtet.342
Neurotoxizität
Die
durch
Vinca–Alkaloide
hervorgerufene
Neurotoxizität
äußert
sich
in
Taubheitsgefühl und schmerzhafter Parästhesie der Finger und Zehen und vermindertem
Achillessehnenreflex.
Bei
andauernder
Behandlung
können
schließlich
Muskelschwächen und unkontrollierte Bewegungen resultieren. 374,375
ausgeprägte
9. Vinca–Alkaloide und Taxane
43
Vincristin und Vinblastin erzeugen derartige neurotoxische Symptome, wobei diese
bei Vinblastin weniger ausgeprägt in Erscheinung treten, da die Dosis durch die auftretende
Myelosuppression (s. o.) limitiert ist. Bei Vincristin hingegen ist der neurologische Effekt
dosislimitierend.374,375 Auch der im Zusammenhang mit der Behandlung mit Vincristin
gelegentlich beobachtete paralytische Ileus hat neurologische Ursachen. Bei älteren Patienten,
insbesondere wenn sie zu Verstopfung neigen, ist eine prophylaktische Gabe von
Abführmitteln angezeigt. Die durch Vindesin und Vinorelbin hervorgerufene Neurotoxizität
ist deutlich weniger ausgebildet als bei Vincristin. 376,377
Paclitaxel kann bei hoher Dosierung zu schweren Enzephalopathien mit Todesfolge
führen. 363
Gastrointestinale Toxizität
Vincristin führt nicht selten zu Obstipation (s. o.). Übelkeit und Erbrechen sowie
Mukositis treten dagegen häufiger bei der Behandlung mit Vinorelbin und Vindesin auf. 366
Je
nach
Verabreichungsschema
führt
auch
Paclitaxel
zu
Störungen
des
Verdauungssystems, die sich in Form von Mukositis, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall
äußern können. Diese sind jedoch in der Regel nicht schwerwiegend und beeinflussen die
Therapie nicht wesentlich. 378 Docetaxel unterscheidet sich in dieser Hinsicht wenig von
Paclitaxel. 379,380
Dermatologische Komplikationen
Sämtliche Vinca–Alkaloide führen häufig zu Hautirritationen an der Injektionsstelle
und Alopezie. Vor allem, wenn bei der intravenösen Infusion, die meist innerhalb einer
Minute abgeschlossen ist, eine Extravasation auftritt, kann es zu Reizungen kommen, die
lokal mit Hyaluronidase und moderater Wärme behandelt werden können. Auf diese Weise
wird die Verteilung des Wirkstoffs beschleunigt und das Unbehagen sowie die Neigung zu
Cellulitis–Bildung minimiert.366 Paclitaxel kann mitunter zu Typ1–allergischen Reaktionen
führen (s. u.), die sich u. A. in einer Nesselsucht äußern können. Darüber hinaus treten
Ausschläge und Juckreiz auf. Die allergischen Reaktionen sind ähnlich wie im Falle von
Teniposid möglicherweise auf die Formulierung mit Cremophor zurückzuführen.
9. Vinca–Alkaloide und Taxane
44
Docetaxel erzeugt ebenfalls Alopezie und Hautausschlag. Flüchtige Hautausschläge
und Rötungen sind auch die Folgen der häufig auftretenden allergischen Reaktionen, die
jedoch meist nicht schwerwiegend sind.380
Andere
Vinblastin kann in Einzelfällen zur übermäßigen Sekretion von Vasopressin und zur
Raynaud–Krankheit führen. 381
Paclitaxel erzeugt in seltenen Fällen Fieber und Sepsis. Die durch die allergischen
Reaktionen ausgelösten Symptome sind neben den erwähnten Hautreaktionen in erster Linie
Hypotension, Dyspnoe und Bronchospasmen. Andere Nebenwirkungen schließen Schmerzen
in den Extremitäten und dem Bauchraum, Angioödeme und Diaphorese ein.
Ein toxischer Effekt, den Docetaxel von Paclitaxel zu unterscheiden scheint, ist die
verstärkte Wasseransammlung bei Patienten, die mehr als vier Behandlungszyklen
durchlaufen haben. In diesen Fällen werden periphere Ödeme, Pleuraergüsse oder beides
beobachtet. Mit Hilfe von Diuretika und prophylaktischer Glucocorticoid–Gabe kann dieses
Problem weitgehend gemeistert werden, so dass heutzutage die Behandlung aus diesem
Grunde selten eingestellt werden muss.380
10. Asparaginase
45
10. Asparaginase
Grundlagen und Wirkungsweise
Das Enzym L–Asparaginase katalysiert die Spaltung von L–Asparagin in L–
Asparaginsäure und Ammoniak, was die Konzentration von L–Asparagin im Serum
verringert. Leukämische Lymphoblasten und bestimmte andere Tumorzellen besitzen keine
oder eine unzureichend funktionierende L–Asparagin–Synthetase. Sie können daher keine
ausreichende Menge an L–Asparagin synthetisieren und sind auf die Versorgung über das
Serum angewiesen. Eine hohe Konzentration von Asparaginase führt also zu einer
Unterversorgung der Tumorzellen mit L–Asparagin; die gesunden Zellen, die L–Asparagin
selbst synthetisieren können, sind nicht betroffen.
Die Annahme, dass daher eine Methode zur Verfügung stünde, die selektiv
Tumorzellen vernichtet, während gesunde Zellen intakt bleiben, erwies sich allerdings als
falsch. Es zeigte sich, dass sich schnell Resistenzen gegen diese Behandlung bildeten, in
erster Linie durch Derepression des L–Asparagin–Synthetase–Gens in Tumorzellen. 382,383
Darüber hinaus besitzen die meisten Asparaginasen auch L–Glutaminase–Aktivität. Die dabei
entstehende Glutaminsäure ist möglicherweise u. A. für die Neurotoxizität verantwortlich.
Dennoch hat sich L–Asparaginase zu einem wichtigen Wirkstoff in der Behandlung von
akuter lymphatischer Leukämie und anderen lymphatischen Tumoren erwiesen. 384 Vor allem
die Tatsache, dass die Asparaginase–Behandlung nicht zu Myelosuppression führt, macht
diesen Ansatz interessant als Bestandteil einer Kombinationschemotherapie für Kinder mit
Leukämie. Eine weitere günstige Eigenschaft von Asparaginase ist, dass sie weder die
Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes bzw. die Mundschleimhaut noch die Haarfollikel
angreift.
Die heutzutage eingesetzten Asparaginasen sind entweder nativ d. h. bakteriellen
Ursprungs (E. coli oder Erwinia chrysanthemi) oder werden nach der Isolierung aus dem
Bakterium noch durch Konjugation mit Monomethoxypolyethylenglykol (PEG) chemisch
abgewandelt, um die häufig auftretenden allergischen Reaktionen einzudämmen. 385,386
10. Asparaginase
46
Toxizität
Allergische Reaktionen
Der dosislimitierende Faktor bei der Behandlung mit Asparaginase ist das Einsetzen
allergischer Reaktionen. Die häufigste Manifestation einer Hypersensibilitätsreaktion ist dabei
ein nesselsuchtartiger Ausschlag. Allerdings reichen die beobachteten Symptome von lokalen
Erythemata an der Einstichstelle bis hin zur Anaphylaxie mit Todesfolge. Risikofaktoren sind
hohe Dosen (über 6.000 IU/m2 pro Tag), intravenöse anstelle intramuskulärer Gabe, mehrere
Behandlungszyklen und Monotherapie. 387,388,389,390 Die Kombinationschemotherapie ist
möglicherweise durch ihre häufig immunsuppressive Wirkung geeignet, die allergischen
Reaktionen zu unterdrücken. Patienten, die mit allergischen Reaktionen von Grad III bis IV
reagieren, sollten mit alternativen Asparaginase–Präparaten (isoliert aus anderen Organismen)
behandelt werden, falls dies noch notwendig erscheint. Bei schwächeren Erscheinungsformen
können nach Gabe von Antihistaminika in der Regel weitere Behandlungszyklen folgen.
Eine erhebliche Verringerung der allergischen Reaktionen kann durch die
Verwendung von PEG–Asparaginase erreicht werden. In mehreren klinischen Studien konnte
gezeigt werden, dass auch Patienten, die bereits allergische Reaktionen gegen native
Asparaginasen zeigten, sicher und erfolgreich mit PEG–Asparaginase behandelt werden
konnten. 391,392,393
Hepatotoxizität
Sämtliche Funktionen, die direkt mit der Proteinbiosynthese in Zusammenhang stehen,
können durch die Gabe von Asparaginase beeinträchtigt werden. Die meisten Patienten zeigen
daher in irgendeiner Form Funktionsstörunge n der Leber. Oft handelt es sich dabei um
verminderte Spiegel an Serumalbumin, Fibrinogen und Serumlipoprotein sowie erhöhte
Werte für Leberenzyme und Bilirubin. In der Regel tritt nach Beendigung der Therapie eine
Normalisierung der Leberfunktion ein. Die in der Klinik beobachtete Lebertoxizität ist selten
dosislimitierend. 394
10. Asparaginase
47
Hämatotoxizität
Häufige Nebenwirkungen der Asparaginase–Behandlung sind Auswirkungen auf das
Blutgerinnungssystem in Form von Hypofibrinogenämie (s. o.), vermindertem Antithrombin
III Spiegel (das eine glykosidische Bindung über Asparaginsäure enthält), Koagulopathie und
Thrombosen. Allerdings treten Blutungen und Thrombosen trotz des nachweisbaren
biochemischen Ungleichgewichts der Gerinnungsfaktoren nur selten auf. In schweren Fällen,
wenn z. B. Blutungen oder Thrombosen im zentralen Nervensystem auftreten, kann die Gabe
von Antithrombin III oder Plasma ein erneutes Auftreten bei fortgesetzter Asparaginase–
Therapie verhindern. 394
Gastrointestinale Toxizität
Bei älteren Kindern und Erwachsenen wird nach Verabreichung höherer Dosen
Asparaginase häufig Übelkeit, Erbrechen und Anorexie beobachtet.
In
einigen
Fällen
können
die
Auswirkungen
der
Asparaginase
auf
die
Bauchspeicheldrüse lebensbedrohlich sein. Sowohl die endokrinen als auch die exokrinen
Pankreaszellen
werden
in
Mitleidenschaft
gezogen.
Bei
einigen
Patienten
treten
diabetesähnliche Zustände auf, die durch die verringerte Insulin–Synthese hervorgerufen
werden. In Kombination mit Prednison, einem Glucocorticoid, kann die Gefahr einer
Hyperglykämie erhöht sein, vor allem, wenn Prednison nach der Asparaginase–Gabe
verabreicht wird. 395,396 Bis zu 15 % der Patienten erleiden eine akute Pankreatitis, die sich in
Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen äußert. 397 Bei zwei bis fünf Prozent der
Kinder wird die Pankreatitis lebensbedrohlich, so dass die Behandlung abgebrochen werden
muss. Einige Patienten entwickeln darüber hinaus eine Hyperamylasämie, die mit leichten
Bauchschmerzen einhergeht und nach Therapieende spontan zurückgeht. 398
10. Asparaginase
48
Neurotoxizität
Rund ein Viertel der Patienten (Kinder nur selten) erleidet neurotoxische Symptome
wie Depression, Lethargie, Müdigkeit, Somnolenz, Verwirrung, Reizbarkeit, Unruhe und
Schwindel. Gründe hierfür liegen möglicherweise darin, dass die meisten Asparaginasen auch
Glutaminase–Aktivität besitzen. Dies führt zu einer verstärkten Umsetzung von L–Glutamin
zu L–Glutaminsäure. Insgesamt wird also der Spiegel des Neurotransmitters Glutaminsäure,
der bekanntermaßen neurotoxische Auswirkungen hat, erhöht. Gleichzeitig entsteht im Gehirn
nicht nur ein Asparagin– sondern auch ein Glutaminmangel, was vermutlich auch zu
neurotoxischen Symptomen führt. 399
Andere
Eine weitere häufig auftretende Nebenwirkung der Asparaginase–Behandlung ist
Azotämie, die allerdings nur sehr selten zu Nierenversagen führt.
Patienten, die eine intensive Asparaginase–Therapie hinter sich haben, tragen bei
folgender Behandlung mit Topoisomerasehemmern ein erhöhtes Risiko an sekundären
Leukämien zu erkranken. 400,401
11. Zusammenfassung und Ausblick
49
11. Zusammenfassung und Ausblick
Noch vor wenigen Jahrzehnten bedeutete die Diagnose Krebs für den Patienten den
Tod binnen kurzer Zeit, u. U. verbunden mit starken Schmerzen und einer erheblichen
Einschränkung der Lebensqualität. Heutzutage stehen der Medizin zahlreiche Möglichkeiten
zur erfolgreichen Behandlung von Krebs zur Verfügung. Die Einführung von Cisplatin in
Kombinationspräparaten bei der Behandlung von Hodenkrebs hat beispielsweise die 5–
Jahres–Überlebensrate von 65 % auf über 90 % in den vergangenen 25 Jahren angehoben.
Insgesamt ist die Überlebenswahrscheinlichkeit für Krebserkrankte in den vergangenen 20
Jahren erheblich gestiegen. 1 Nichtsdestotrotz gewinnt Krebs als Todesursache in allen
Industrienationen zunehmend an Bedeutung – nicht zuletzt auf Grund der stetig wachsenden
Lebenserwartung. Nach wie vor stellt sowohl die Krebserkrankung selbst als auch deren
Behandlung eine erhebliche physische und psychische Belastung für den Patienten dar.
Die überwiegende Anzahl der Krebsmedikamente wirkt als Zytostatika. Die starken
Nebenwirkungen
beruhen
auf
der
Tatsache,
dass
eine
selektive
Hemmung
der
Krebszellproliferation bzw. eine selektive Apoptoseinduktion von Krebszellen schwer zu
erreichen ist. Um die Beeinträchtigung der gesunden Zellen zu minimieren oder gar ganz zu
vermeiden, wurden eine Reihe von neuen Ansätzen entwickelt.
Es ist seit langem bekannt, dass es Tumore gibt, die vom Hormonspiegel des Patienten
abhängen.
Androgene
beispielsweise
fördern
das
Prostata–
und
Östrogene
das
Mammawachstum und sind demzufolge potenzielle Kanzerogene. Eine Hormonbehandlung
kann daher indiziert sein. Wie erfolgreich sie im Einzelfalle ist, hängt davon ab, ob das
Tumorgewebe über die entsprechenden Rezeptoren verfügt. Nur Tumore, die über solche
Rezeptoren verfügen, können durch chirurgisches Entfernen der entsprechenden Drüsen und
Verabreichung von Hormon–Antagonisten (z. B. Tamoxifen, Fulvestrant) oder Inhibitoren der
hormonellen Biosynthese (z. B. Aromatase–Hemmer) therapiert werden. Ein Nachweis über
die
Hormonabhängigkeit
des
Tumorwachstums
wird
heutzutage
Prostatakarzinomen
aber
auch
standardmäßig
durchgeführt. 402
Zur
Therapie
von
androgenabhängiger
Mammakarzinome werden die gegengeschlechtlichen Östrogene oder Analoga verabreicht,
z. B. Diethylstilbestrol–Diphosphat. Eine Heilung ist auf diese Weise nicht zu erwarten, die
Lebenserwartung und das Wohlbefinden des Patienten kann aber deutlich erhöht werden. Die
Nebenwirkungen sind in der Regel auf die zu erwartenden hormonbedingten Veränderungen
11. Zusammenfassung und Ausblick
50
beschränkt, wobei im Falle des Diethylstilbestrols die kanzerogene Wirkung auf weibliche
Nachkommen schwangerer Patientinnen berücksichtigt werden muss. In der Regel werden
Östrogene bei Frauen erst fünf Jahre nach der Menopause eingesetzt.18
Im Gegensatz dazu werden inoperable aber hormonabhängige Brusttumore mit
Androgenen wie Drostanolon–Propionat und Testolacton behandelt, bei denen die
hormonbedingten
Nebenwirkungen
verhältnismäßig
gering
sind.
Antiöstrogene
wie
Tamoxifen binden an die Östrogenrezeptoren und senken damit die Östrogeneffektivität. Dies
führt zu typischen klimakterischen Nebenwirkungen wie Hitzewallungen und Übelkeit.
Aminoglutethimid hemmt einerseits die Biosynthese von Steroidhormonen, andererseits aber
auch diejenige von Cortisol, das daher im Verlauf der Therapie substituiert werden muss.
Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Übelkeit und Exantheme.18
Ein vielversprechendes Konzept zur Entwicklung einer nebenwirkungsarmen
Krebstherapie wurde Anfang der 70er Jahre von Judah Folkman entwickelt. Er stellte die
Hypothese auf, dass entstehende Tumore zunächst als Mikrotumore vorliegen, als welche sie
weder detektiert werden können noch eine direkte Gefahr für den Organismus darstellen. Das
Wachstum neuer und durch Nährstoffmangel bedingtes Absterben alter Zellen halten sich die
Waage. Ein größerer Tumor kann nur entstehen, wenn die Nährstoffzufuhr für alle Zellen
gewährleistet ist. Ab einem kritischen Punkt erlangen jedoch einige dieser „stillen“
Mikrotumore die Fähigkeit, die sog. Angiogenese zu stimulieren („angiogenic switch“), d. h.
neue Blutgefäße zu entwickeln, um sich an die Nährstoffversorgung durch den allgemeinen
Blutkreislauf anzuschließen. 403 Nun beginnt der Tumor unkontrolliert zu wachsen und ist
darüber hinaus in der Lage, über den Kreislauf Metastasen in entferntere Körperregionen zu
entsenden. 404
Die
Angiogenese
spielt
beim
gesunden
erwachsenen
Menschen
nur
eine
untergeordnete Rolle, beispielsweise bei der Wundheilung oder beim Aufbau der
Gebärmutterschleimhaut. Daher wäre die Inhibition der Angiogenese und damit eine
Hemmung des Tumorwachstums eine vielversprechende Möglichkeit den Krebs mit
minimalen Nebenwirkungen zu bekämpfen. 405
Mittlerweile sind knapp 50 anti–angiogene Wirkstoffe bekannt.405 Der erste in
klinischen Tests eingesetzte Inhibitor der Angiogenese war TNP–470, ein semisynthetisches
Analogon des Naturstoffs Fumagillin. Die beobachteten Nebenwirkungen waren in erster
Linie neurotoxischer Natur und äußerten sich in Form von Schwindel, Benommenheit,
Ataxie, Konzentrationsverlust, Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses, Verwirrungs–
11. Zusammenfassung und Ausblick
51
und Angstzuständen sowie Depressionen. Alle diese Symptome waren dosisabhängig und
reversibel, verschlimmerten sich aber im Lauf der Behandlung. 406,407 Auch wenn
durchschlagende Erfolge bisher ausblieben, gib t es doch Anzeichen dafür, dass der Einsatz
von Angiogenese – Hemmstoffen in Kombination mit konventionellen Zytostatika in Zukunft
erfolgreich sein könnte.405,408 Allerdings findet in der Fachwelt eine lebhafte Debatte statt, ob
die Blockierung der Angiogenese und die dadurch entstehende Hypoxie nicht im Gegenteil zu
aggressiverem Tumorwachstum führen kann.
409,410
Damit sich eine Zelle im Rahmen der Mitose teilen kann, müssen die Chromosomen
korrekt am sog. Spindelapparat aufgereiht sein. Dieser besteht aus kleinen Röhren, den
Mikrotubuli, die wiederum aus dem Protein Tubulin aufgebaut sind. Wirkstoffe, die den
Aufbau des Spindelapparates stören, werden seit längerer Zeit in der Tumortherapie
eingesetzt (s. Kapitel 9). 411 Allerdings laufen in der Zelle auch zahlreiche Prozesse ab, die
ebenfalls Mikrotubuli–abhängig sind und deren Beeinträchtigung zu unerwünschten
Nebenwirkungen führen.
Eine Gruppe von Motorproteinen, die Kinesine, bieten u. U. die Möglichkeit diese
Schwierigkeiten zu umgehen. Es handelt sich dabei um Proteine, welche die durch ATP–
Hydrolyse entstehende Energie in mechanische Arbeit umwandeln können. Sie sind an einer
Vielzahl von Transportprozessen innerhalb der Zelle beteiligt. Es sind über 100
unterschiedliche Kinesine bekannt, die jeweils sehr spezielle Aufgaben wahrnehmen.
Besonders interessant für die Wirkstoffforschung sind die mitotischen Kinesine, die direkt an
der Zellteilung beteiligt sind. Deren Inhibition würde ausschließlich die Zellteilung behindern
und alle anderen Mikrotubuli–abhängigen Prozesse unberührt lassen. Ein solches Kinesin ist
HsEg5, für das mittlerweile mehrere Inhibitoren zur Verfügung stehen. Die Forschung steckt
diesbezüglich allerdings noch in den Kinderschuhen, verspricht aber ein neues erfolgreiches
Konzept der Therapie maligner Erkrankungen. 412
Statistisch gesehen wird in den westlichen Industrienationen jede dritte Frau und jeder
zweite Mann im Verlaufe des Lebens an einer Form von Krebs erkranken. Auf kaum einem
anderen Forschungsgebiet werden vergleichbare Anstrengungen unternommen wie in der
Entwicklung von neuen Therapiemöglichkeiten für Krebs. Neben dem operativen Eingriff und
der Bestrahlungstherapie stellt dabei die Chemotherapie nach wie vor die dritte Säule der
Behandlung von Krebserkrankten dar. In dieser Arbeit wurden die wichtigsten Gruppen von
Chemotherapeutika und deren toxische Auswirkungen auf den Organismus zusammengefasst.
11. Zusammenfassung und Ausblick
52
Eine vollständige Auflistung der auf dem Markt befindlichen Wirkstoffe und solcher, die sich
in klinischen Tests befinden, würde den Rahmen der Arbeit sprengen. Keine Erwähnung
fanden z. B. Epothilone, 413,414 Stimulanzien des Immunsystems, wie z. B. Interferone,415,416
die darüber hinaus die Angiogenese hemmen, 417 gentherapeutische Ansätze 418,419 und
Inhibitoren der Signaltransduktion, z. B. Gleevec. 420
Die Inhibition von Protein–Protein–Wechselwirkungen ist ein Beispiel dafür, dass die
Möglichkeiten, neue Konzepte zu entwickeln, nach wie vor nicht erschöpft sind. Noch vor
wenigen Jahren wurde die Wahrscheinlichkeit für sehr gering gehalten, in Protein–Protein–
Wechselwirkungen mit kleinen, „drug–like“ Molekülen eingreifen zu können. Mittlerweile
sind derartige Wirkstoffe in klinischen Tests oder bereits auf dem Markt. 421 Die Inhibition der
Wechselwirkung zwischen dem zentralen Tumorsuppressor–Protein p53 und seinem
negativen Regulator Mdm2 erscheint dabei als einer der vielversprechendsten Ansätze für
zukünftige Therapiekonzepte. 422
Schließlich sind die Möglichkeiten enorm, die durch die Entschlüsselung des
menschlichen Genoms im Rahmen des „Human Genome Project“ für die Erforschung von
Krebsmedikamenten entstanden sind. Auch wenn bei weitem noch nicht allen Genen eine
Funktion zugeordnet werden konnte, ist die Zahl der potenziellen Targets für einen Wirkstoff
sprunghaft angestiegen. Die Identifizierung von Patienten mit einem hohem Risiko an Krebs
zu erkranken und deren individuelle, maßgeschneiderte Therapie scheint nun ebenfalls im
Bereich des Möglichen. 423 Die ersten Schritte in dieser Richtung sind bereits gemacht.
424
Die Belastung einer Chemotherapie für den Patienten konnte in den vergangenen
Jahrzehnten erheblich verringert werden. Durch die genannten neuartigen Therapieansätze
und die anhaltende intensive Forschung auf diesem Gebiet besteht die Hoffnung, dass nicht
nur das Leben von Menschen, die an Krebs erkrankt sind, verlängert sondern auch deren
Lebensqualität beträchtlich erhöht werden kann.
12. Anhang
53
12. Anhang
12.1 Dosierung und Nebenwirkungen von Medikamenten in der Krebstherapie
Wirkstoff
Dosierung
Akute Toxizität
Verzögerte Toxizität
Platin–Medikamente
Cisplatin
Carboplatin
50– 100 mg/m2 i. v. alle
Starke Übelkeit,
3Wochen; 20 mg/m2 i. v. Erbrechen
tägl., 5 Tage, alle 4
Wochen
360 mg/m2 alle 4 Wochen Starke Übelkeit,
Erbrechen
Nephrotoxizität,
Ototoxizität,
Knochenmarksuppression,
Neurotoxizität
Knochenmarksuppression,
Anämie, ähnlich Cisplatin
aber milder
Alkylanzien
Mechlorethamin
Cyclophosphamid
Melphalan
Chlorambucil
Mitomycin C
Busulfan
Carmustin
Lomustin
Procarbazin
Dacarbazin
6–10 mg/m2 i. v. alle 3
Wochen
Starke Übelkeit,
Erbrechen
Hämatotoxizität,
Amenorrhoe, Aspermie,
Leukämie
100 mg/m2 oral tägl., 14
Bei hohen Dosen Übelkeit Hämatotoxizität, Alopezie,
Tage; 400 mg/m2 oral,
und Erbrechen
hämorrhagische Zystitis,
tägl., 5 Tage; 1– 1.5 g/m2
Kardiotoxizität,
i. v. alle 3–4 Wochen
Hepatotoxizität,
Amenorrhoe, Aspermie,
Teratogenität
0.25 mg/kg oral, tägl., 4
Keine
Hämatotoxizität,
Tage, alle 6 Wochen
Leukämie, Amenorrhoe,
Aspermie
0.1–0.2 mg/kg oral, tägl. Keine
Hämatotoxizität,
oder 0.4 mg/kg alle 4
Leukämie, Amenorrhoe,
Wochen
Aspermie
10– 20 mg/m2 , alle 6–8
Übelkeit, starke
Knochenmarksuppression,
Wochen
Hautirritation
pulmologische Toxizität
1 mg/kg oral alle 6 h, 4
Keine
Hämatotoxizität, Alopezie,
Tage
pulmologische Toxizität,
Hepatotoxizität,
Neurotoxizität
200 mg/m2 , i. v., alle 6
Lokale Hautirritationen
Hämatotoxizität,
Wochen
Hepatotoxizität,
pulmologische Toxizität,
Neurotoxizität (Auge)
100–300 mg oral, alle 6–8 Übelkeit, Erbrechen
Hämatotoxizität,
Wochen
Hepatotoxizität,
pulmologische Toxizität
100 mg/m2 oral, tägl. 14
Übelkeit, Erbrechen
Knochenmarksuppression,
Tage, alle 4 Wochen
Neurotoxizität
250 mg/m2 i. v., tägl., 5
Schwere Übelkeit,
Knochenmarksuppression,
Tage, alle 3 Wochen;
Erbrechen, Anorexie
Grippe–ähnliche
1,5 g/m2 i. v., einmalig
Symptome
Folsäureantagonisten
Methotrexat
2.5–5 mg oral, tägl.; 20–
Keine
25 mg i. m., 2-mal
wöchentl.; 0.5–1 g/m2
i. v., alle 2– 3 Wochen;
12– 15 mg intrathecal,
wöchentlich, 4–6 Wochen
Knochenmarksuppression,
Schleimhautentzündung,
Nephrotoxizität,
Hepatotoxizität,
Neurotoxizität (bei
intrathecaler Gabe)
12. Anhang
54
Wirkstoff
Dosierung
Akute Toxizität
Verzögerte Toxizität
80– 120 mg/m2 i. v.,
wöchentlich, 1
Monat; 300 mg/m2
i. v., tägl.
kontinuierlich, 12
Wochen; 15 mg/kg
i. v., tägl., 3–5 Tage,
alle 3 Wochen; 0.5–
1 g/m2 i. v. alle 4
Wochen
100–200 mg/m2 i. v.,
tägl., 5–10 Tage; 2–
3 g/m2 i. v., alle 12 h,
3–7 Tage; 20 mg/m2
s. c., tägl.
Keine
Knochenmarksuppression,
Schleimhautentzündung,
Übelkeit, Diarrhoe
Bei hohen Dosen:
Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhoe, Anorexie
Knochenmarksuppression,
Übelkeit, Erbrechen,
Schädigung des GI–
Epithels, Hepatotoxizität,
Neurotoxizität
2.5 mg/kg oral, tägl.; Keine
100 mg/m2 oral, tägl.,
5 Tage (zu Beginn
der Therapie)
2 mg/kg oral, tägl.;
Übelkeit, Diarrhoe
100 mg/m2 i. v., tägl.,
7 Tage (zu Beginn
der Therapie)
25 mg/m2 i. v., tägl., Übelkeit, Erbrechen
5 Tage, alle 4
Wochen
Bei hohen Dosen:
Knochenmarksuppression
Pyrimidinanaloga
Fluoruracil
Cytosin–Arabinosid
Purinanaloga
Mercaptopurin
Thioguanin
Fludara IV
Hydroxyharnstoff
0.5–1.5 mg, oral, tägl. Übelkeit, Erbrechen
Bei hohen Dosen:
Knochenmarksuppression
Knochenmarksuppression,
Diarrhoe,
Immunsuppression,
Somnolenz
Knochenmarksuppression,
Hyperpigmentierung
Topoisomerasehemmer
Topotecan
1.5 mg/m2 i. v., tägl.,
5 Tage, alle 3
Wochen
Daunorubicin
30– 60 mg/m2 i. v.,
tägl., 3 Tage; 30–
60 mg/m2 i. v.,
wöchentlich
60 mg/m2 i. v. alle 3
Wochen bis
maximale Dosis von
550 mg/m2 erreicht
ist
12 mg/m2 i. v., tägl.,
3 Tage
60– 100 mg/m2 i. v.,
alle 3 Wochen
0.04 mg/kg i. v.,
wöchentlich
Doxorubicin
Idarubicin
Epirubicin
Dactinomycin
Etoposid
Übelkeit, Erbrechen,
Diarrhoe,
Kopfschmerzen,
Dyspnoe
Übelkeit, Fieber, starke
Hautirritation, akute
Kardiotoxizität
wie Daunorubicin
wie Daunorubicin
wie Daunorubicin
Übelkeit, Erbrechen,
starke Blasenbildung
100 mg/m2 i. v., tägl., Übelkeit, Erbrechen,
5 Tage; 50–100 mg
Hypotonie, allergische
oral, tägl.
Reaktionen
Knochenmarksuppression,
Alopezie, Mukositis
Knochenmarksuppression,
Kardiotoxizität, Diarrhoe,
Stomatitis, Mukositis,
Alopezie
wie Daunorubicin
wie Daunorubicin (i. Allg.
schwächer ausgeprägt)
wie Daunorubicin (i. Allg.
schwächer ausgeprägt)
Knochenmarksuppression,
Alopezie, Stomatitis,
Diarrhoe
Knochenmarksuppression,
Leukämie, Alopezie,
Fieber
12. Anhang
55
Wirkstoff
Dosierung
Akute Toxizität
Verzögerte Toxizität
0.1–0.2 mg/kg;
6 mg/m2 i. v.
wöchentlich
1.5 mg/m2 i. v.
wöchentlich
Übelkeit, Erbrechen,
starke Hautirritation
Knochenmarksuppression,
Neurotoxizität
starke Hautirritation
30 mg/m2 i. v.,
wöchentlich
Übelkeit, Erbrechen,
starke Hautirritation,
Müdigkeit
Neurotoxizität,
Obstipation, Alopezie,
Muskelschwäche,
Areflexie
Knochenmarksuppression,
Mukositis
135 mg/ m2 i. v. über
24 h, alle 3 Wochen
60– 100 mg/m2 i. v.,
alle 3 Wochen
allergische Reaktionen,
Übelkeit, Erbrechen
wie Paclitaxel
10,000 IU/m2 i. m.,
wöchentlich, 20
Wochen
allergische Reaktionen,
Übelkeit, Erbrechen,
Anorexie
Vinca Alkaloide
Vinblastin
Vincristin
Vinorelbin
Taxane
Paclitaxel
Docetaxel
Asparaginase
Knochenmarksuppression
Knochenmarksuppression,
Wasseransammlung,
Ödem, Pleuraerguss
Hepatotoxizität,
hämatopoetische Toxizität,
Neurotoxizität, Azotämie
Andere Wirkstoffe
Tamoxifen (Hormon–
Antagonist)
20 mg oral, tägl. auf 2 Knochen– und
Dosen verteilt
Gelenkschmerzen,
Übelkeit,
Hitzewallungen
Fulvestrant (Hormon–
Antagonist)
250 mg i. m.,
monatlich
Hautirritationen an der
Einstichstelle
Anastrazol (Aromatase–
Inhibitor)
1mg oral, tägl.
Hitzewallungen,
Gelenkschmerzen
Interferon α (Stimulanz des
Immunsystems,
Angiogenesehemmer)
3–5 Mio. IU s. c.,
tägl. oder 3-mal
wöchentlich
Fieber, Schüttelfrost,
Müdigkeit, Anorexie
Gleevec (Inhibitor der
Signaltransduktion)
400–600 mg oral,
tägl.
Übelkeit
thromboembolische
Krankheit,
Gebärmutterkrebs,
Katarakt,
Vaginalblutungen, Akne
Übelkeit, Erbrechen,
Obstipation, Diarrhoe,
Bauch–, Rücken– und
Kopfschmerzen,
Hitzwallungen
thromboembolische
Krankheit,
Vaginalblutungen
Unwohlsein,
Gewichtsverlust,
Verwirrungszustände,
Hypothreose, Retinopathie,
Autoimmunerkrankungen
Knochenmarksuppression,
Hepatotoxizität,
Muskelschmerzen, Ödeme
12. Anhang
56
12.2 Abkürzungen
Abb.
Abbildung
ara–C
Cytosin–Arabinosid
ATP
Adenosin–Triphosphat
AZQ
Diaziquon
bcl2
in den Mitochondrien lokalisiertes Protein; spielt eine wichtige Rolle
bei der Regulierung der Apoptose
BUN
blood urea nitrogen, Blut–Harnstoff–Stickstoff–Wert
bzw.
beziehungsweise
ca.
circa
cAMP
zyklisches Adenosin–Monophosphat
CML
chronisch–myeloische Leukämie
d. h.
das heißt
DHFR
Dihydrofolatreduktase
DNA
Deoxyribonucleic Acid, Desoxyribonukleinsäure
dTMP
Desoxythymidinmonophosphat
dUMP
Desoxyuridinmonophosphat
EKG
Elektrokardiogramm
evtl.
eventuell
FH2
Dihydrofolsäure
FH4
Tetrahydrofolsäure
g
Gramm
G0 , G1 , G2 –Phase
Gap – Phasen (Zwischenphasen) des Zellzyklus
G–CSF
granulocyte colony–stimulating factor
GGH
γ–Glutamylhydrolase
GI
gastrointestinal
(glu)n
Polyglutamat
GM–CSF
granulocyte–macrophage colony–stimulating factor
GTP
Guanosin–Triphosphat
h
Stunden
HECNU
1–(2–Chlorethyl)–3–(2–hydroxyethyl)–1–nitrosoharnstoff
hsEg5
humanes Eg5
Hz
Hertz
i. Allg.
im Allgemeinen
12. Anhang
57
i. e. S.
im engeren Sinne
i. m.
intramuskulär
IU
international unit(s)
i. v.
intravenös
i. w. S.
im weiteren Sinne
KG
Körpergewicht
kg
Kilogramm
m2
Quadratmeter
M
molar
Mdm2
Mouse Double Minute Protein 2
MESNA
2–Mercaptoethansulfonat
Mil.
Millionen
mg
Milligramm
M–Phase
Mitose–Phase des Zellzyklus
mRNA
messenger RNA
MTX
Methotrexat
nm
Nanometer
p53
zentrales Tumorsuppressorgen
PEG
Monomethoxypolyethylenglykol
RNA
Ribonucleic Acid, Ribonukleinsäure
s. c.
subkutan
S–Lost
Schwefel–Lost
S N1
nukleophile Substitution mit Kinetik erster Ordnung
S N2
nukleophile Substitution mit Kinetik zweiter Ordnung
sog.
sogenannt(er,e,es)
S–Phase
DNA–Synthese–Phase des Zellzyklus
ST
der Abschnitt des EKG zwischen S– und T–Zacke
s. o.
siehe oben
s. u.
siehe unten
tägl.
täglich
TEPA
N,N',N''–Triethylenphosphoramid
T
im EKG die Welle am Ende der elektrischen Kammersystole als
Erregungsrückbildungsschwankung
u. a.
unter Anderem
12. Anhang
58
u. U.
unter Umständen
v. a.
vor allem
z. B.
zum Beispiel
ZNS
zentrales Nervensystem
z. T.
zum Teil
12. Anhang
59
12.3 Glossar
Abortivum
„Abtreibemittel“
afferent
zuführend, dem ZNS Impulse zuleitend
Agonist
durch Besetzung eines Membranrezeptors wirksame physiologische
Substanz bzw. Arzneimittel
akral
die Körper–, Gliedmaßenenden (Akren) betreffend
Albumin
wichtige, formal definierte Gruppe von tierischen und pflanzlichen
Eiweißen
Alkylanz
als Zytostatika eingesetzter Stoff, der mit seinen aktiven Gruppen mit
zahlreichen Makromolekülen im Zellplasma und Zellkern reagiert und
diese alkyliert, d. h. Alkylgruppen einführt
Alopezie
Kahlheit als Folge vermehrten Haarausfalls
Amenorrhoe
das Nichteintreten (primäre A.) oder Ausbleiben (sekundäre A. =
Menostase) der Regelblutung bei der geschlechtsreifen Frau
Anämie
Verminderung der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrit im Blut
unter den unteren Normalwert einer vergleichbaren Bevölkerungsgruppe
Anaphylaxie
immunologisch bedingte, akute Maximalvariante einer allergischen
Allgemeinreaktion, die den ganzen Organismus umfasst und mit typischen
Symptomen einhergeht
Angiogenese
Neubildung von Blutgefäßen
Angioödem
flüchtige, oft massive Schwellungen des Unterhautgewebes (meist Lippen
und Lidregion), seltener Zunge und anderer Organe
Anorexie
Verlust des Nahr ungstriebes; auch Appetitlosigkeit, Magersucht
Antagonist
der Gegenspieler des Agonisten
Antiemetika
Mittel gegen Erbrechen
Antihistaminika
Substanzen, die die Histaminwirkung durch reversible Blockierung der
spezifischen Geweberezeptoren (H1 – bzw. H2 –Rezeptoren) hemmen
Antikonvulsiva
Mittel mit hemmender und mildernder Wirkung gegenüber zentral
bedingten Krämpfen
Antithrombin
gegen Thrombin gerichtete Aktivität des Blutplasmas
12. Anhang
60
Antineoplastika
alle Substanzen, die gegen maligne Krankheiten wirksam sind,
unabhängig vom Wirkungstyp
Aplasie
vorhandene Gewebe–
Entwicklung
Apoptose
der sog. programmierte Zelltod, der aktiv durch die Zelle selbst
ausgelöst wird
Arachnoiditis
akute oder chronische, bakterielle oder traumatische Entzündung der
Spinnengewebshaut des Gehirns oder Rückenmarks
Area postrema
ein bei Säugetieren und Vögeln vorkommender Gehirnteil
Arrhythmie
Störung der regelmäßigen Herzschlagfolge bei Reizbildungs– oder
Reizleitungsstörung
Arthritis, rheumatoide
chronische Systemerkrankung des Bindegewebes, die vorwiegend
die
Gelenke
befällt
und
zu
Deformierungen
sowie
Bewegungseinschränkungen führt
Aspermie
das Fehlen zellulärer Elemente im Samen
Aszites
Ansammlung klarer seröser Flüssigkeit im normalerweise kapillären
Peritonealspalt
Ataxie
Störung der Bewegungsabläufe und der Haltungsinnervation mit
Auftreten unzweckmäßiger Bewegungen infolge gestörter
funktioneller Abstimmung der entsprechenden Muskelgruppen
Atypie
die Abweichung der Zellen und Gewebe von normaler Form und
innerer Struktur
Axon
der am Axonhügel des Körpers der Nervenzelle (Neuron)
entspringende, unterschiedlich lange, zylindrische, solitäre Fortsatz
der Nervenzelle, der mit seinen knopfförmig verdickten Endigungen
synaptisch an anderen Nervenzellen oder an Erfolgsorganen
(= Effektoren, Muskel–, Drüsenzellen) endet und ihnen auf diese
Weise die von ihm geleiteten – evtl. zu einem Aktionspotenzial
führenden – Erregungen zuleitet
Azotämie
Vermehrung stickstoffhaltiger Endprodukte des Eiweißstoffwechsels
im Blut infolge Minderausscheidung harnpflichtiger Stoffe
Basalmembran
die lichtmikroskopisch erkennbare glasklare, aus Gitterfasern und
einer Kittsubstanz bestehende Grenzschicht (Lamelle) zwischen
Bindegewebe und nicht bindegewebigen Bestandteilen
oder
Organanlage
mit
ausgebliebener
12. Anhang
61
Beau–Reil–Querfurchen Querfurchen an Fingernägeln infolge vorübergehender Störung des
Nagelwachstums im Zusammenhang mit schweren Krankheiten
oder bestimmten Vergiftungen
benigne
gutartig
Bilirubin
ein gelbbrauner Gallenfarbstoff, der als Bestandteil des Blutes dem
Serum gelbe Farbe verleiht
Blut–Hirn–Schranke
der Schrankeneffekt der die Blutgefäße umgebenden Glia und des
Kapillarendothels für bestimmte Stoffe (d. h. für nicht
lipoidlösliche Substanzen, Proteine)
Brachytherapie
Strahlentherapie, bei der sich die Strahlenquelle im oder direkt am
Tumorgewebe befindet
bronchial
den Bronchus betreffend
Bronchus
die in Fortsetzung der Luftröhre der Atemluftleitung dienenden
Hohlorgane der Lunge
carotid
zur Arteria carotis gehörend
Cellulitis
Veränderungen der Unterhaut–Struktur, wodurch es zum
Eindringen von Fettzellen in die Lederhaut kommt (bucklige
Unregelmäßigkeiten der Hautoberfläche)
Chemotherapie
die auf dem „Prinzip der selektiven Toxizität“ beruhende
Behandlung mit Chemotherapeutika (solitär oder kombiniert:
Mono– bzw. Poly–Ch.); wird heute oft gleichbedeutend mit
Zytostatikatherapie (bei malignen Erkrankungen) verwendet
Cholestase
Stauung der Gallenflüssigkeit
Chromatin
das spezifisch anfärbbare Material des Zellkerns; eine fädige
Struktur, bestehend v. a. aus DNA und Histonen (basisches
Chromosomenprotein)
Circadian
im Rhythmus des Tag–und Nachtwechsels
Clearance
Entfernung einer bestimmten exogenen oder endogenen Substanz
aus dem Blut als spezifische Leistung eines Ausscheidungsorgans
(z. B. renale C.)
Cochlea
die „Gehörgangsschnecke“, die knöcherne (Innenohr–) Schnecke
im Felsenbein des Schläfenbeins
Corti–Organ
das auf der Basilarmembran gelegene Organum spirale; das
Hörorgan der häut igen Schnecke
Crosslink
Verknüpfung zwischen Basen innerhalb eines DNA–Stranges
(intrastrand C.) oder zwischen unterschiedlichen DNA–Strängen
(interstrand C.)
12. Anhang
62
Debré–Toni–Fanconi–Syndrom Form einer Nierenfunktionsstörung
Dehydratisierung
Mangel an Körperwasser
Deletion
Verlust eines Chromosomenstückes oder eines DNA–
Abschnitts
Deoxyadenin
Baustein der DNA
Deoxyguanin
Baustein der DNA
Depletion
krankhafter Verbrauch körpereigener Stoffe, Auszehrung
dermato–
Affix mit der Bedeutung Haut
Desquamation
Hautabschuppung
Diaphorese
die Schweißsekretion als physiologisches Geschehen oder
als Folgeeffekt schweißtreibender Mittel
Differentiation
die gemäß einem erblichen Muster erfolgende Umwandlung
polyvalenter, d. h. in mehrfacher Richtung entwicklungsfähiger Strukturen (Zellen, Gewebe) und potenzieller
Funktionen in spezialisierte Strukturen bzw. Funktionen
Dilatation
Erweiterung
distal
weiter entfernt von der Körpermitte
Diurese
Harnbildung, –ausscheidung
Diurese, forcierte
gesteigerte Diurese als Maßnahme z. B. bei Vergiftungen;
Prinzip
ist
die
anhaltende
Steigerung
der
Substanzausscheidung durch die Niere mit Hilfe
intravenöser Gaben eines stark wirksamen Diuretikums über
einige
Stunden
bei
gleichzeitiger
ständiger
Flüssigkeitszufuhr durch Infusion
Duplikation
die dauerhafte Verdoppelung (bis Vervielfachung) einzelner
Gene oder Gengruppen (mit anschließender getrennter
Entwicklung)
Dysfunktion
jede durch äußere oder innere (exo– oder endogene)
Faktoren bedingte Störung der normale n Funktion von
Zellen, Geweben oder Organ(system)en
Dyskrasie
fehlerhafte Blutzusammensetzung
Dyspnoe
jede Form einer Atemstörung; subjektive Zeichen sind z. B.
Atemnot, Lufthunger, Kurzatmigkeit, Beklemmung.
Objektive Kriterien sind Tachypnoe mit oberflächlichen,
Hyperpnoe mit vertieften oder ungleichmäßigen Atemzügen
Echokardiographie
Ultraschalldiagnostik des Herzens
Elektrokardiographie
Durchführung (Ableitung) des Elektrokardiogramms
Elektrophile
Substanzen, die (partiell) positiv geladen sind und negativ
geladene Teilchen anziehen
12. Anhang
63
Endometrium
die faltenlose Schleimhaut der Gebärmutter, bestehend aus
einfachem zylindrischem Flimmerepithel
Enzephalopathie
krankhafte, nichtentzündliche Hirnveränderung unterschiedlicher Ätiologie und Klassifikation
Enzymurie
krankhafte Ausscheidung von Enzymen im
Dysfunktion oder Defekt eines Enzym(system)s
Epimer
Molekül, das sich nur in der stereochemischen Konfiguration
eines Kohlenstoffatoms unterscheidet
Epithel
das Deckgewebe, das aus – in einer oder mehreren Schichten
angeordneten – fast lückenlos zusammengefügten Epithelzellen
und wenig Interzellularsubstanz besteht und keine Gefäße
enthält; ein Schutz– und Stoffwechselorgan mit der Fähigkeit
zur Resorption und Sekretion, das die äußere Körperoberfläche
bedeckt bzw. die Hohlorgane und Körperhöhlen auskleidet;
ferner das hochdifferenzierte Sinnesepithel
Erythem
flächenhafte Hautrötung
Erythropoetin
hämatopoetischer Wachstumsfaktor
Exanthem
Hautausschlag
Exposition
Gesamtheit der äußeren Bedingungen, denen ein Organismus
ausgesetzt ist
Extravasation
der Vorgang, bei dem aus einem Gefäß (Vas), i. w. S. auch aus
einem Organ in das benachbarte Gewebe Körperflüssigkeit
austritt
Fäzes
Stuhl, Kot
Fibrinogen
Faktor der Blutgerinnung
Fibrose
krankhafte Bindegewebsvermehrung in Organen
Harn
bei
Filtrationsrate, glomeruläre das Volumen des an den Nierenglomeruli abgepressten und in
die Lichtung der Nierenkanälchen abfließenden „Primär–“ oder
„Vorharns“ pro Zeiteinheit
gastrointestinal
Magen und Dünndarm betreffend
Glia
das interstitielle Zellgewebe des Nervensystems, das die Räume
zwischen Nervenzellen und Blutgefäßen bis auf einen 20 nm
breiten Spalt ausfüllt und die Markscheiden bildet
Glucocorticoide
in der Nebennierenrinde gebildete Hormone
Glutathion
v. a. in Erythrozyten vorhandenes Peptid, das deren Membran
vor oxidierenden Substanzen schützt
12. Anhang
64
Gonaden
Geschlechtsdrüsen (Ovarium und Testis)
Granulozyten, neutrophile
die häufigste Form der Granulozyten mit durch neutrale,
basische und saure Farbstoffe anfärbbaren Granula sowie mit
stark segmentiertem (d. h. 2–3 Teile aufweisendem) Kern
Haarfollikel
die die Haarwurzel sackförmig umgebende, aus der Unterhaut
hervorgegangene bindegewebige äußere Haarscheide
hämato–
Affix mit der Bedeutung Blut
Hämatokrit
der Anteil des Volumens aller roten Blutkörperchen am
Gesamtblut
hämatopoetisch
Blut bildend
Hämoglobin
Eisen(II)–haltiges Chromoproteid der Erythrozyten, das ihnen
die rotbraune Farbe verleiht
Hämoperfusion
Blutreinigungsverfahren, bei dem das Blut durch eine mit
Adsorbenzien (z. B. Aktivkohle, Kunstharz) gefüllte Filterkerze
gepumpt wird
hämorrhagisch
mit Blutaustritt einhergehend, eine Blutung herbeiführend,
betreffend
Hand–Fuß–Syndrom
schmerz–, evtl. fieberhafte, seitensymmetrische Schwellung der
Hände und Füße
Hepatomegalie
Vergrößerung der Leber
Histamin
basisches biogenes Amin, einer der bekanntesten Mediatoren der
allergischen Entzündung
Hyaluronidase
Enzym, das als Diffusionsfaktor Strukturauflockerung vo n
Binde– und Stützgeweben erleichtert, den Flüssigkeitsaustausch
zwischen Geweben und dem Gefäßsystem sowie die Ausbreitung
von Fremdsubstanzen bewirkt
Hyperamylasämie
vermehrter α–Amylasegehalt des Blutes
Hyperglykämie
krankhafte Erhöhung des Blutzuckers
Hyperhydratation
übermäßiger Wassergehalt des Körpers
Hyperpigmentierung
örtliche oder allgemeine Vermehrung des Gehalts der Haut an
Pigment
hypertonisch
mit höherem osmotischem Druck
entsprechende Körperflüssigkeit
Hypofibrinogenämie
verminderter Fibrinogengehalt des Blutes
Hypomagnesiämie
verminderter Gehalt des Blutserums an Magnesium
Hyponatriämie
verminderter Gehalt des Blutserums an Natrium
Hypotonie
Erniedrigung einer Spannung oder eines Drucks unter die Norm
Hypoxämie
herabgesetzter Sauerstoffgehalt im Blut
als
das
Blut
bzw.
12. Anhang
65
Ikterus
gelbliche Verfärbung der Haut und Schleimhäute sowie
innerer Organe und – besonders frühzeitig – der Lederhaut
der Augen durch Übertritt von Gallenfarbstoffen aus dem
Blut in die Körpergewebe
Ileus, paralytischer
subakut beginnender Darmverschluss infolge Darmlähmung
Inhibition
Hemmung
Insuffizienz
ungenügende Funktion bzw. Leistung eines Organ(system)s
interstitiell
dazwischen liegend
intrathekal
innerhalb der harten Rückenmarkhaut
Inversion
die Umkehrung eines Chromosomenabschnitts
Chromosomenbruch oder –neuverknüpfung
in vivo
im Leben, im lebenden Organismus
Ischämie
Blutleere oder Minderdurchblutung eines Gewebes infolge
unzureichender (= relative I.) oder fehlender (= absolute I.)
arterieller Blutzufuhr
–itis
Suffix mit der Bedeutung Entzündung
hepato–
Affix mit der Bedeutung Leber
Herzdekompensation
dekompensierte,
Herzinsuffizienz
kardio–
Affix mit der Bedeutung Herz
Kardiomegalie
Vergrößerung des Herzens
Kardiomyopathie, kongestive
K. mit Dilatation und verminderter Kontraktionskraft der
linken Kammer oder beider Herzkammern
Karzinom
bösartiger, allgemein als „Krebs“ bezeichneter Tumor
epithelialer Herkunft
klimakterisch
in den Wechseljahren auftretend
Koagulopathie
angeborene oder erworbene Störungen der Blutgerinnung
Kolon
der beidseits seitlich und oben im Darmbauch liegende
Hauptteil des Dickdarms
Konjunktivitis
Entzündung der Bindehaut
kumulativ
bei wiederholter Verabreichung von Substanzen allmählich
anhäufend, wenn die Einzelgaben schneller erfolgen, als sie
eliminiert werden können
kranial
den Schädel betreffend, schädel–, kopf– oder scheitelwärts,
am oder zum oberen Körperende hin gelegen
Kreatin
ein Zwischenprodukt des intermediären Stoffwechsels, das in
nahezu konstanter Menge in der Leber gebildet wird
d. h.
schon
in
Ruhe
nach
manifeste
12. Anhang
66
Kreatinin
harnpflichtiges, stark basisches Stoffwechselprodukt, das
im Muskelgewebe irreversibel als Anhydrid (Lactam) des
Kreatins entsteht
Kreislauf, enterohepatischer
Transportweg für die mit der Galle ausgeschiedenen und
in tieferen Darmabschnitten wieder rückresorbierbaren
und in die Leber gelangenden Substanzen
kutan
die Haut betreffend
Läsion
Schädigung, Verletzung, Störung
Leberzirrhose
Sammelbegriff für Lebererkrankungen, die mit
Veränderung
der
Läppchenstruktur
(irreversible
„Pseudoläppchen“), Leberfibrose und Bildung kleiner bis
großer
Parenchymknoten
einhergehen
und
zu
Gefäßobliterationen führen (hepatischer Block; mit
Pfortaderhypertonie, Aszites)
Leukämie
Sammelbegriff für Erkrankungen, die durch maligne
Transformation hämatopoetischer oder lymphatischer
Zellen entstehen und mit Proliferation und Akkumulation
neoplastischer
Zellen
(L.–Zellen)
primär
im
Knochenmark, meist auch im Blut und in lymphatischen
Geweben, seltener in anderen Organen einhergehen
Leukämie, akute lymphatische
Lymphoblastenleukämie, überwiegende Leukämieform
des Kindesalters
Leukämie, chronisch myeloische
starke Vermehrung aller granulopoetischen Zellen im
Knochenmark,
Blut
und
mehreren
Organen,
Thromboseneigung
Leukenzephalopathie
krankhafte Veränderung der weißen Hirnsubstanz
Leukonychie
Weißfärbung des Nagels
Leukopenie
Verminderung der Leuko–Zahl im peripheren Blut
Lipophilie
Neigung zur Fettlöslichkeit
Liquor
die Gehirn–Rückenmark–Flüssigkeit
Lungenfibrose
fortgeschrittener,
narbig–bullöser
Umbau
des
Lungengewebes mit Zunahme der kollagenen Fasern und
Zerstörung der Lungenstruktur als Endzustand
interstitieller Lungenerkrankungen
Lymphoblasten
aktivierte Lymphozyten
Lymphom
Sammelbezeichnung
für
benigne
Lymphknotenvergrößerungen
Lymphozyten
kleine,
weiße
Blutkörperchen
mit
rundem,
chromatinreichem Kern im peripheren Blut und in den
lymphatischen Geweben
Lysosom
Ort der intrazellulären Verdauung
maligne
bösartig
und
maligne
12. Anhang
67
Mamma
die Brust der Frau, bestehend aus Drüsenkörper, Fettgewebe,
Bindegewebssepten und Brustwarze einschließlich Warzenhof
Melanom
gutartige oder bösartige Neubildung des Pigment bildenden
Gewebes der Haut und der Retina
Megakaryozyten
thrombozytenbildende Knochenmarksriesenzellen
Meningeosis leucaemica
leukämische
Infiltrate
(evtl.
auch
Blutungen)
im
Zentralnervensystem und dessen Hüllen unter dem klinischen Bild
eines Hirntumors
Menopause
bei der Frau der Zeitpunkt der – infolge Nachlassens der
Ovarialfunktion – letzten Menstruation
Metastase
Tochtergeschwulst eines Tumors
Mikrosomen
bei der Zellfraktionierung entstehende, aus membranbegrenzten,
meist kugeligen Hohlräumen bestehende Zellbestandteile
Mikrotubuli
elektronenmikroskopisch erkennbares Röhrensystem als Teil des
Zytoskeletts
Mitose
Zellteilung von Körperzellen
Morbidität
die in einem bestimmten Zeitraum registrierte Zahl der
Krankheitsfälle einer definierten Krankheit, bezogen auf die
Bevölkerungszahl.
Morbus Hodgkin
bösartig verlaufende Krankheit des lymphatischen Systems
Mortalität
die Prozentzahl der Todesfälle in einem bestimmten Zeitraum,
bezogen auf die Gesamtbevölkerung oder auf Bevölkerungsteile
Mukositis
Schleimhautentzündung
mutagen
Mutationen auslösend
Myelo–
Wortteil mit der Bedeutung Mark, Rückenmark
Myokard
Herzmuskel
Nadir
Tiefstwert
Nekrose
lokaler Gewebstod in einem lebenden Organismus als schwerste
Folge einer lokalen Stoffwechselstörung
Nephritis
akute oder chronische Entzündung der Niere
nephro–
Affix mit der Bedeutung Niere
neuro–
Affix mit der Bedeutung Nerven
Neuronen
Nervenzellen
neutro–
Affix mit der Bedeutung neutrophile Granulozyten
Nucleotide
aus Nucleinbase, Zucker und
Grundbaustein der Nucleinsäuren
Nukleophile
Substanzen, die (partiell) negativ geladen sind und positiv
geladene Teilchen anziehen
Phosphorsäure
bestehender
12. Anhang
68
Obstipation
die – meist chronische – Stuhlverstopfung infolge verlängerten
Verweilens der Fäzes im Kolon
Ödem
umschriebene oder diffuse, meist schmerzlose Ansammlung aus dem
Gefäßsystem ausgetretener seröser Flüssigkeit
okklusiv
verschließend
Oligonucleotid
Verbindung aus 3–25 Nucleotiden
Oligospermie
verminderte Spermienzahl
Onkogene
DNA–Sequenzen im Genom der Zelle mit Krebs erzeuge nder Aktivität
Onkologie
Teilgebiet der Inneren Medizin, das sich mit der Prophylaxe,
Entstehung, Erkennung und konservativen Behandlung von Tumoren
und den dadurch bedingten Krankheiten befasst
Onychodystrophie
krankhafte Veränderungen der Nagelplatte
Onycholysis
Ablösung der Nagelplatte
Organell
Struktur oder strukturell abgegrenzter Raum von charakteristischem Bau
und Funktion, entweder innerhalb einer Zelle oder an der Zelloberfläche
Osmolalität
die osmolare Konzentration (angegeben in Osmol) pro kg H2 O
Ösophagitis
Entzündung der Speiseröhre
Osteoporose
Systemerkrankung des Skeletts mit Verminderung der Knochenmasse,
Qualitätsverschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes
und dadurch bedingtem erhöhten Frakturrisiko
Osteosarkom
Knochensarkom, i. e. S. das osteoplastische Sarkom;
bösartiger Knochentumor, vorwiegend bei Jugendlichen
Oto–
Affix mit der Bedeutung Ohr oder Gehör
ovarial
den Eierstock (Ovarium) betreffend
palliativ
krankheitsmildernd (ohne zu heilen)
pan–
Affix mit der Bedeutung ganz, vollständig
Pankreaszellen
Der exokrine Teil der Pankreaszellen macht ca. 98 % am Gesamtgewicht
der Bauchspeicheldrüse aus. Produktion von Enzymen zur Spaltung von
Eiweiß (Proteasen), Fetten (Esterasen), Kohlenhydraten (Carbohydrasen)
und Nucleinsäuren (Nucleasen). Der endokrine Anteil der
Pankreaszellen stellt die wichtigste Verdauungsdrüse das Körpers dar
und ist in den LANGERHANS–Inseln lokalisiert. Produktion verschiedener
Hormone (z. B. Insulin, Glucagon)
häufigster
12. Anhang
69
Parästhesie
Fehlempfindung; i. e. S. die des Hautsinnes in Form von
„Kribbeln“, „Pelzigsein“, „Ameisenlaufen“, u. U. mit
Schmerzcharakter
Parenchym
das spezifische Gewebe eines Organs (im Gegensatz zum
interstitiellen Bindegewebe)
–pathie
Suffix „Leiden“, „Schaden“,
„Einwirkung“, „Behandlung“
–penie
Suffix „Verminderung“
Perikard
Schutz– und Gleithülle des Herzens
peritoneal
das Bauchfell betreffend
Pleozytose
erhöhte Zellzahl des Liquor
Pleura
die die beiden Brustkorbhälften auskleidende und die Lungen
überziehende seröse Haut
Pneumonie
Entzündung des Lungenparenchyms
Prämedikation
Medikamentengabe vor einem Eingriff
Präzipitation
Bildung eines Niederschlags
Primer
für die Synthese von Makromolekülen
notwendigen „Starter“–Moleküle
primordial
ursprünglich, in einer 1. Entwicklungsphase
Proliferation
Vermehrung von Gewebe durch Wucherung oder Sprossung
Prostata
etwa walnussgroßes unpaares Organ unterhalb der Harnblase,
das den Anfangsteil der männlichen Harnröhre umgibt
Psoriasis
Schuppenflechte
pulmonal
die Lunge betreffend
Purkinje–Zellen
große, birnenförmige Nervenzellen in der Kleinhirnrinde
Purpura
spontane, kleinfleckige Kapillarblutungen in der Haut
Raynaud–Syndrom
recht unterschiedlich gebrauchter Begriff, der im weitesten
Sinne für alle akralen Durchblutungsstörungen an Händen oder
Füßen benutzt wird
Rekombination
die Umlagerung von Erbgut (Faktorenaustausch) im Rahmen
der Zellteilungsvorgänge
renal
zur Niere gehörend, sie betreffend, durch die Nieren bedingt
renaler Plasmafluss
Plasmamenge, die pro Minute die Nieren durchfließt.
Replikation
Neusynthese der DNA durch DNA–Replicase
Retention der Konfiguration
Erhalt der räumlichen Anordnung
Retinoblastom
seltener, im Säuglings– oder Kleinkindalter auftretender
maligner Tumor aus embryonalen Netzhautelementen
„Krankheit“,
aber
(z. B.
auch
DNA)
12. Anhang
70
Sepsis
Krankheitsbild infolge dauernden oder periodischen
Eindringens von pathogenen Bakterien und deren Giften
aus einem Krankheitsherd (bakterielle Lokalinfektion)
und deren Ausbreitung auf dem Lymph–Blut–Weg zur
Allgemeininfektion
Serotonin
Gewebshormon, das wirksam als Neurotransmitter ist
Sertoli–Zellen
auf der Basalmembran des Hodens fußende, im
Samenepithel bis zur Kanälchenlichtung reichende
Zellen
Spasmus
Verkrampfung, Krampf
Spermatogenese
die Reifung der Samenzellen (ab der Pubertät bis ins
Greisenalter) im Keimepithel der Hodenkanälchen
Somnolenz
Benommenheit mit abnormer Schläfrigkeit als leichtere
Form der Bewusstseinstrübung
Steroide
umfangreiche Gruppe von Verbindungen mit dem
Grundgerüst des Sterans, einer Verbindung mit drei
Sechsringen und einem Fünfring, darunter als
Naturstoffe z. B. Sterine, Gallensäuren, Steroidhormone,
D–Vitamine und Herzglykoside
Stomatitis
Entzündung der Mundschleimhaut
Stria Vascularis
hohes, mehrreihiges Epithel an der äußeren Wand des
Schneckenganges
Suppression
Unterdrückung, Hemmung
Syndrom, hämolytisch–urämischen akut einsetzende thrombotisch–thrombozytopenische
Purpura mit hämolytischer Anämie, flüchtigen
neurologischen und psychischen Störungen, Fieber,
Niereninsuffizienz
Syndrom, meningeales
die bei Reizung der weichen Hirn–
und
Rückenmarkshäute auftretende, lokalisationsspezifische,
aber nicht prozessspezifische Symptomatik
Tachypnoe
gesteigerte Atemfrequenz durch Stimulierung des
Atemzentrums bei erhöhtem Sauerstoffbedarf (z. B.
körperliche
Belastung,
Fieber),
erniedrigtem
Sauerstoffangebot (Hypoxämie) oder psychischer
Erregung
Telomere
der natürliche terminale Strukturabschnitt an beiden
Chromosomene nden, bestehend aus sich vielfach
wiederholenden, einfachen Gensequenzen, wobei bei
jeder Zellteilung ein Stück abgeschnitten wird
terato–
Affix mit der Bedeutung Fehlbildung
testikulär
den Hoden (Testis) betreffend
12. Anhang
71
Therapie, adjuvante
alle tumorwirksamen Maßnahmen, die zusätzlich zu den
falltypischen Krebsoperationen zur Anwendung kommen, v. a. die
medikamentösen, systemischen Maßnahmen zytostatischer oder
endokriner Art, aber auch Strahlentherapie
Thrombin
Blutgerinnungsfaktor
Thrombose
Blutpfropfbildung im Kreislaufsystem
Thrombozyten
kleine, von Megakaryozyten des Knochenmarks abstammende,
kernlose korpuskuläre Blutelemente
Tinnitus
störende, ton– oder geräuschartige endogene Schallempfindung,
entweder
als
Wahrnehmung
ohrnaher
Muskel–
und
Gelenkgeräusche, von Sekretknistern, Vibrationen etc. oder aber
als rein subjektive Empfindung (Brummen, Rauschen, Klingen,
Pfeifen) infolge inadäquater Rezeptorenreizung
Transkription
die durch Transcriptasen gesteuerte und durch die
Nucleotidsequenz des DNA–Stranges determinierte Synthese
einer komplementären, einzelsträngigen RNA, die jeweils dem
2. DNA–Strang gleicht
Translokationen
Ortsveränderung von Chromosomen– oder Chromatidstücken
innerhalb eines Chromosomenbestandes
Tubuli
Nierenkanälche n mit vielfältigen Funktionen
Tumor–Suppressor–Gene Gene, die an der Übermittlung von wachstumsinhibierenden
Signalen beteiligt sind, dadurch ein Gegengewicht zu den
proliferationsaktivierenden Onkogenen darstellen
Vaskulitis
Entzündung eines Blut– oder Lymphgefäßes
Vasokonstriktion
Engstellung von Blutgefäßen (mit resultierender Erhöhung des
Strömungswiderstandes) durch verstärkten Kontraktionszustand
der Gefäßmuskulatur
Vasopressin
Peptidhormon
veno–
Affix mit der Bedeutung Vene
vesikal
die Harnblase betreffend
Vesikel
Bläschen, bei der Elektronenmikroskopie ein intrazelluläres, von
einer Biomembran umschlossenes Gebilde mit Durchmesser
< 100 nm
Vestibularapparat
die dem Gleichgewichtssinn dienende Funktionseinheit
zerebellar
das Kleinhirn (Zerebellum) betreffend
Zyanose
bläuliche Verfärbung der Haut, Schleimhäute und Fingernägel
infolge Zunahme des Anteils an reduziertem Hämoglobin im
Kapillarblut
12. Anhang
72
Zystitis
akute oder chronische, unspezifische oder spezifische Entzündung der
Harnblasenschleimhaut
Zytopenie
Zellzahlverminderung
Zytostatika
Substanzen, die den Eintritt der Kern– und/oder Plasmateilung verhindern oder
erheblich verzögern bzw. deren Ablauf unterbrechen oder stören
zytotoxisch
zellschädigend
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