Möglichkeiten, Verfahren und Grenzen
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Kolon~ und Rectumkarzinom • Welche Medikamente? • Was können Patienten gegen einen Rückfall tun? • Wie bewerte ich den Nutzen palliativer Therapie? # Überleben; Progressionsfreiheit, Ansprechrate, Lebensqualität? • Typische Nebenwirkungen • Fortschritte seit 2011 Metastasiertes Kolon~/Rectumkarzinom # Medikamentöse Therapieoptionen # Rezidivrisiko und Lymphknotenbefall SEER Database; 1991#2000 Colon#Karzinom Adjuvante Therapie im Stadium III 6 Monate 5#FU u. Calciumfolinat (Mayo#Protokoll) 16% weniger Rezidive n. 5 Jahren 11% mehr Überlebende n. 5 Jahren O´Connell et al., J Clin Oncol, 15(1): 2456-50; 1997 Colon#Karzinom Adjuvante Therapie im Stadium III MOSAIC#Studie 6 Monate 5#FU civ./ Calciumfolinat + Oxaliplatin (FolFOx#4) André T et al., J Clin Oncol, 27(19): 3109#116; 2009 4,2% 11% Kein Survival-Benefit > 70. LJ Tournigand C. et al, Proc ASCO 2010; #3522 QUASAR-Trial - Adjuvante Therapie im Stadium II - 4% QUASAR Collaborative Group, Lancet 370: 2020-29; 2007 Colon#Karzinom Adjuvante Therapie im Stadium II mit Risikofaktoren 6 Monate 5#FU civ./ Calciumfolinat + Oxaliplatin (FolFOx#4) MOSAIC#Studie André T et al., J Clin Oncol, 27(19): 3109#116; 2009 Ziele palliativer Therapie Lebensqualität # Prognoseverbesserung & Lebensqualität # 100 % 80 % 60 % 40 % 20 % Zeit Metastasiertes Kolon~/Rectumkarzinom Prognoseverbesserung durch Therapiefortschritte N = 2.470; MAYO#Clinic u. M.D. Anderson Kopetz S. et al., J Clin Oncol, 27(22): 3677-83; 2009 Wie ist meine Prognose? Median ≠ Mittelwert Pankreaskarzinom # Kombination von Gemcitabine mit Erlotinib # Moore MJ et al, J Clin Oncol 25; 1960-5; 2007 Hauttoxizität durch Her#1/EGFR targeted therapy Pankreaskarzinom # Kombination von Gemcitabine mit Erlotinib # Moore MJ et al, J Clin Oncol 25; 1960-5; 2007 Fallbeispiel: Frau G. H.; Jg. 1958 Metastasiertes Kolon~/Rectumkarzinom Prognoseverbesserung durch Therapiefortschritte N = 2.470; MAYO#Clinic u. M.D. Anderson 9,1 # 32% Kopetz S. et al., J Clin Oncol, 27(22): 3677-83; 2009 Metastasiertes Kolon/Rectumkarzinom # wie groß ist die Chance auf Wirkung? # 3#fach vs. 2#fach Therapie in randomisierten Studien Arnold D . et al., ONKOLOGIE 33(suppl 4): 8#18; 2010 Definition – RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Nishino M. et al, AJR 195: 281#9; 2010 Nutzenbewertung antitumoraler Therapie # Remissionsrate & Clinical benefit rate # Bedeutung der Remissionsrate # Downsizing? # Neumann U.P. et al., Deutsches Ärtzeblatt 107(19): 335#42; 2010 Bedeutung der Remissionsrate Ansprechen u. Lebensqualität? Crystal#Studie: FolFOx +/# Cetuximab Colon#Ca 1st#line k#Ras wildtyp Griebsch I. et al., Proc ASCO, #3626; 2011 Typische Nebenwirkungen Organ Hämatotoxizität Schleimhautreizungen ZNS/G.I.#Trakt Fatigue periph. Nervensystem Kreislauf (VEGF#AK) Haut (EGFR#AK; Capecitabine) Symptom Therapie Leukopenie/Infekte Anämie Antibiotika; G#CSF Eisen, EPO, EK Mucositis, Diarrhoen Rhinits/Conjunktivitis Salbei, Imodium Übelkeit/Erbrechen MCP, HT#3 Ant, Dexa Konditionsdefizit Hb#Ausgleich, Sport Neuropathie Ca/Mg Carbamazepin, Gabapentin Hypertension Thrombose; Embolie Antihypertensiva LWMH Effloreszenzen (~Akne) Hand#Fuß#Syndrom Alopezie Corticosteroide/Antibiotika Fette Metastasiertes Kolon/Rectumkarzinom # sequentiell vs. Kombination? # MRC FOCUS#Trial Seymour MT. et al., LANCET 370: 143#52; 2007 CAIRO #Trial Koopmann M. et al., LANCET 370: 135#42; 2007 Angiogenese u. Tumorwachstum v. Cutsem E.. et al., J Clin Oncol, 30(28): 3499-506; 2012 Regorafenib (BAY 73#4506), an oral multikinase inhibitor targeting multiple tumor pathways1#3 Regorafenib Inhibition of proliferation KIT PDGFR RET Inhibition of tumor microenvironment signaling PDGFR-β FGFR Inhibition of neoangiogenesis VEGFR1-3 TIE2 1. Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011. 2. Mross K et al. Clin Cancer Research 2012. 3. Strumberg D et al. Expert Opin Invest Drugs 2012. Van Cutsem et al. presentation ASCO 2012 CORRECT: Patients with metastatic colorectal cancer treated with regorafenib or placebo after failure of standard therapy 2:1 Evaluation with CT scan of abdomen and chest every 8 weeks • Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III – Stratification: prior anti-VEGF therapy, time from diagnosis of metastatic disease, geographical region • Global trial: 16 countries, 114 centers • Recruitment: May 2010 to March 2011 Van Cutsem et al. presentation ASCO 2012 Drug#related treatment#emergent adverse events occurring in ≥10% of patients Adverse event, % Regorafenib N=500 All Grade grades 3 Grade 4 Placebo N=253 Grade All Grade 5* grades 3 Grade 4 Grade 5* Hand-foot skin reaction 46.6 16.6 0 0 7.5 0.4 0 0 Fatigue 47.4 9.2 0.4 0 28.1 4.7 0.4 0 Hypertension 27.8 7.2 0 0 5.9 0.8 0 0 Diarrhea 33.8 7.0 0.2 0 8.3 0.8 0 0 Rash / desquamation 26.0 5.8 0 0 4.0 0 0 0 Anorexia 30.4 3.2 0 0 15.4 2.8 0 0 Mucositis, oral 27.2 3.0 0 0 3.6 0 0 0 Thrombocytopenia 12.6 2.6 0.2 0 2.0 0.4 0 0 Fever 10.4 0.8 0 0 2.8 0 0 0 Nausea 14.4 0.4 0 0 11.1 0 0 0 Bleeding 11.4 0.4 0 0.4 2.8 0 0 0 Voice changes 29.4 0.2 0 0 5.5 0 0 0 Weight loss 13.8 0 0 0 2.4 0 0 0 * Grade 5 drug-related AEs: 1.0% in regorafenib arm vs 0% in placebo arm Van Cutsem et al. presentation ASCO 2012 Zusammenfassung • 7 etablierte Substanzen – 2 neue jetzt FDA approved • Im Stad III Erhöhung der Heilungchance um 15% absolut • Verbesserung der Prognose im metastasierten Stadium – Bedeutung von medianem Überleben, Remissionsrate u. clinical benefit (> RR) • Lebensqualität – Remissionsrate, Nebenwirkungen, sequentielle Therapie Metastasiertes Kolon/Rectumkarzinom # Downsizing? # Lewke antitumorale Therapie # Nutzenbewertung # Adjuvant • Rezidivrate/Überlebensrate • (Lebensqualität) Palliativ • Lebensqualität • Medianes Überleben • Mediane Remissionsdauer (PFS/TTF) • Remissionsrate vs. Clinical benefit rate Nutzenbewertung antitumoraler Therapie # medianes Progressionsfreies Überleben # Arnold D . et al., ONKOLOGIE 33(suppl 4): 8#18; 2010 Metastasiertes Kolon~/Rectumkarzinom # Medikamentöse Therapieoptionen # Panitumomab 2007 Irinotecan 1997 5#FU 1962 Oxaliplatin 1996 Fr Capecitabine 2004 Aflibercept Bevacizumab 2005 Cetuximab 2004 Regorafenib Nutzenbewertung antitumoraler Therapie # Medianes Überleben # v. Cutsem E.. et al., J Clin Oncol, 29(15): 2011-19; 2011 Metastasiertes Kolon~/Rectumkarzinom Prognoseverbesserung durch Therapiefortschritte N = 2.470; MAYO#Clinic u. M.D. Anderson 19,5 vs 55,2% Kopetz S. et al., J Clin Oncol, 27(22): 3677-83; 2009 Nutzenbewertung antitumoraler Therapie – Remissionsrate # Definition – RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) Bedeutung • Downsizing • Remissionsdruck