Vorlesung Innere GI Tumoren
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Ruhr-Universität Bochum Gastrointestinale Tumore Prof. Dr. Wolff Schmiegel Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus Bochum Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus IMPP und GI-Tumore 2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 36 Ein 45-jähriger Patient hat im letzten halben Jahr 10 kg an Gewicht abgenommen. Er klagt über Appetitlosigkeit und Müdigkeit. Seit drei Wochen verspürt er ein zunehmendes Druckgefühl im Oberbauch. Anamnestisch bestehen bei dem Patienten ein Zustand nach Appendektomie im Kindesalter sowie Herniotomie der rechten Leiste vor zwei Jahren. Es liegen folgende Laborwerte vor: Hämoglobin 82 g/L, Hämatokrit 0,27, Serumeisen 35 µg/dL Der Patient zeigt Ihnen die Bilder einer auswärts mit Kontrastmittel durchgeführten Röntgenuntersuchung des Magens sowie ein Computertomogramm des Oberbauchs (siehe Abbildung Nr. 11 der Bildbeilage). Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus IMPP und GI-Tumore 2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 36 Welche der folgenden Diagnosen ist am wahrscheinlichsten? (A) Radiologisch zeigt sich das typische Bild eines Ulcus ventriculi. (B) Es liegt eine auf dem Boden rezidivierender Ulcera duodeni entstandene benigne Magenausgangsstenose vor. (C) Bei dem Patienten besteht eine perniziöse Anämie auf dem Boden einer Autoimmungastritis. (D) Es besteht bei dem Patienten ein sog. Thoraxmagen mit Ulzerationen am Schnürring und dadurch verursachter Blutungsanämie. (E) Bei dem Patienten liegt radiologisch und klinisch das Bild eines okkult blutenden ausgedehnten Magenkarzinoms vor. Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus IMPP und GI-Tumore 2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 37 Bei einer 30-jährigen Patientin liegen neben multiplen Polypen im Gastrointestinaltrakt bräunliche punktförmige Veränderungen im Lippenrot vor (siehe Abb. Nr. 2 der Bildbeilage). Welches Krankheitsbild ist am wahrscheinlichsten? (A) Peutz-Jeghers-Syndrom (B) familiäre adenomatöse Polyposis (C) Insulinom (D) M. Whipple (E) Colitis ulcerosa Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus IMPP und GI-Tumore • Innere Medizin: 53 / 320 Fragen • 2 Fragen zu GI-Tumoren • Lernziel erreicht! Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus „Key Objectives“ • wichtige Gruppe von Tumoren: • > 100.000 Neuerkrankungen / Jahr • ~ 25% aller Krebsdiagnosen • Epidemiologie • Symptome • Diagnostik • Stadieneinteilung und Prognose • Grundsätze der Therapie • Prävention, Risikogruppen Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus GI Tumore Epidemiologie Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Krebsneuerkrankungen 2004 Männer Frauen gesamt Ösophagus Magen Dickdarm/Mastdarm Pankreas 3.882 10.997 37.354 6.323 1.047 7.779 36.004 6.625 4.929 18.776 73.358 12.948 GIT Gesamt 58.456 51.455 109.911 Alle Tumoren 230.464 206.010 436.474 % 25.4% 25.0% 25.2% Robert Koch Institut 2008 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Krebsneuerkrankungen 2002 Robert Koch Institut 2006 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Krebssterbefälle 2002 Robert Koch Institut 2006 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Fall - Anamnese • Männlich, 72 Jahre • Seit 2 Wochen rechtsseitige Unterbauchschmerzen (ziehend, keine Ausstrahlung) • Seit 8 Wochen intermittierend Diarrhö • 11 kg Gewichtsverlust in 3 Monaten • Keine Blutbeimengungen oder Blutauflagerungen im Stuhl • Kein Fieber Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Fall - Körperliche Untersuchung • 176 cm, 77 kg • Abdomen: –Druckschmerz im rechten Unterbauch, –weich, keine Abwehrspannung –Resistenz tastbar, ca. Apfelsinengroß • Rektal unauffällig • Keine Lymphknotenvergrößerungen Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Fall • BSG: 75 mm in 1. Stunde • Hb 10,1 g/dl, MCV 74 fl • Hämoccult: – POSITIV • Koloskopie: – Tumor im Caecum • Staging: – keine Metastasen • OP: – Hemikolektomie rechts – pT3N0M0 – Heilungschance 80% Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom (KRK) Inzidenz/Mortalität und Lokalisation Inzidenz* ( x 1.000) und Mortalität** ( x 1.000) in Deutschland 20061 Lösungsansätze 80 70 •Prävention 73* 60 •Identifiz. Risikogruppen 50 •Op-Standards 40 •Grading/Primär-Tu 30 20 10 •Screening 28** •Staging/Mikromet. •Neue Therapien 1 0 Robert Koch Institut 2008 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom (KRK) Symptome und Verteilung • Blutbeimengung im Stuhl – Sichtbar oder okkult • Blutungsanämie • Wechsel der Stuhlgewohnheit • Obstipation/Ileus • Allgemeinsymptome – Leistungsminderung – Gewichtsabnahme Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Sporadischer Darmkrebs Fälle pro 100.000 Einwohner Altersabhängigkeit Alter (Jahren) Winawer, Gastroenterology 1997 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ätiologie - Risikofaktoren • Genetik - Familiär - Hereditär • Chronisch entzündliche Darmerkrankung • Life-Style-bedingte Risikofaktoren Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Diagnostik • Hämoccult • Komplette Koloskopie • (Sigmoidoskopie) • (Kolonkontrasteinlauf) • (virtuelle Koloskopie (CT, MRT)) • Starre Rektoskopie (bei Rektum-CA) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Staging • Abdomen-Sonographie • Röntgenthorax • Tumormarker (CEA) • Endosonographie (bei Rektum-CA) • (Computertomographie) • (CT-Thorax) • (PET) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Staging und Prognose UICC TNM 5-Jahres-Überleben % Stadium I T1, N0, M0 T2, N0, M0 85–95 Stadium II T3, N0, M0 T4, N0, M0 60–80 Stadium III jedes T, N1–3, M0 30–60 Stadium IV jedes T, jedes N, M1 <5 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Peranaler Blutabgang IMMER hohe (komplette) Koloskopie Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Prävention Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Sporadischer Darmkrebs – Lifestyle-bedingte Risikofaktoren Rauchen Alkohol Rotes Fleisch Fettreiche Ernährung Vitamin- und faserarme Diät Übergewicht, Bewegungsmangel Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Adenom – Karzinomsequenz (Vogelstein) APC Verlust Normales Epithelium K-ras Mutation Hyperproliferation Frühes Adenom 18q Verlust Intermediäres Adenom p53 Verlust Spätes Adenom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Karzinom KRK-Screening FOBT Sigmoidoskopie Koloskopie CT-Kolonographie Genetische Stuhltests Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus FOBT-Screening und Mortalität relative risk 0.5 trial Mandel (1993) 1 n 46.551 Hardcastle (1996) 152.850 Kronborg (1996) 61.933 Kewenter (1994) 68.308 total 329.624 p = 0,00031 Towler BMJ 1998 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus 2 FOBT- Stadienshift Dukes control- screening- stage group (%) group (%) screened participants (%) 5-yearsurvival (%) A 11 22 30 94 B 37 34 33 84 C 23 19 20 57 D 24 20 13 2 NB 5 5 4 Kronborg et al. Lancet 1996 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus FOBT – KRK Inzidenz cumulative incidence ratio: controls: 1.00 FOBT annual 0.80 FOBT biennual 0.83 Mandel et al. N Engl J Med 2000 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Polypektomie Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus cumulative CRC-Incidence National Polyp Study (NPS) 4% NPS expected (Mayo Clinic) 3% NPS expected (St. Mark) 2% 1% NPS expected (SEER) NPS observed 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 follow up (years) Polypektomie: KRK Inzidenz 76-90% ↓ Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Winawer et al. N Engl J Med 1993 Kolorektales Adenom (< 1 cm): Natürlicher Verlauf (n = 226) • Beobachtungszeit 68 Mo • Polypenwachstum 37 % • Karzinomrisiko nach 5 Jahren 10 Jahren 20 Jahren 3% 8% 24 % Stryker SJ: Gastroenterology 1987 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Asymptomatische Bevölkerung Screeningkoloskopie • Hämoccult jährlich ab 50 Lj. + • Koloskopie ab 55 J. • Wiederholung alle 10 J. Cave: Hämoccult entdeckt nur Karzinome, keine Adenome DGVS Konsensuskonferenzen Bochum 2004, 2008 Schmiegel et al., Z.f. Gastroenterol 2008, www.dgvs.de Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Protektiver Effekt der Koloskopie Case control study, 380 CRC patients, 485 control subjects Adjusted odds ratio (95% CI) Never colonoscopy 1.00 Colonoscopy with no neoplasia Any time ago 0.26 (0.16-0.40) 1-2 years ago 0.16 (0.07-0.36) 3-4 years ago 0.29 (0.13-0.68) 5-9 years ago 0.25 (0.09-0.69) 10-19 years ago 0.33 (0.12-0.91) ≥ 20 years ago 0.46 (0.16-1.32) Brenner et al. GUT 2006;55:1145-50 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Screeningkoloskopie screening councils 2003 4.1 Mio 2004 2005 2.6 Mio 2.8 Mio 2006 2.9 Mio screening colonoscopies 500,000 636,000 544,000 550,000 cancer 0.6% 0.6% 0.8% 0.8% polyps 30% 30% 32% 35% adenomas 18% 19% 20% 21% advanced adenomas 5.8% 6.1% 6.6% 6.7% => cumulative attendance 55 – 74 J. 2003-6: males 11.1%, females 12.7% Central Research Institute 2007 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Screening colonoscopy – Tumor Stages Dukes control- Stage group (%)** screened participants* (%) 5-yearsurvival (%) A 18 45 94 B 26 23 84 C 23 21 57 D 26 11 2 * n = 2556 ** Mezger et al. DMW 1997;122:703-8 Central Research Institute 2006 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Risikogruppen Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Darmkrebs - Ätiologie Risikogruppen Sporadisch 2-3% Familiär 75% FAP 15- 20% HNPCC CED Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Familial / Hereditary Cancer Syndromes „…if it runs in the family…“ Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Familiäres KRK-Risiko Risiko Allgemeinbevölkerung 3 – 6% Risikoerhöhung 1 Verwandter 1°mit KRK 2-3-fach 1 Verwandter 1°mit KRK < 50 J. 3-4-fach 2 Verwandte 1°mit KRK 3-4-fach 1 Verwandter 2°mit KRK 1.5-fach 2 Verwandte 2°mit KRK 2-3-fach 1 Verwandter 1°mit Adenom 2-fach Winawer et al. Gastroenterology 2003;124:544-60 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus KRK Wer ist (vor)belastet ? • Polypenträger (Adenome) • Verwandte 1°von Patienten mit KRK • Verwandte 1°von Patienten mit kolorektalem Adenom < 60 J. bei Adenomdiagnose Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Erblicher Darmkrebs - Häufigkeiten Kumulativ (%) 100 80 FAP HNPCC sporadisches KRK 60 40 20 0 20 30 40 50 Lebensalter 60 70 Winawer NEJM 1997 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Sporadisches vs. Hereditäres Kolorektales Karzinom Autosomal-dominanter Erbgang Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Zentren für Vorsorge und Früherkennung bei familiärem Dickdarmkrebs Leipzig Bochum Düsseldorf Dresden Bonn Referenzgastroenterologie Heidelberg Regensburg München Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC Fallbeispiel • 48 jähriger Mann, Blut im Stuhl • 3 synchrone Kolonkarzinome, max. pT3N0M0 • Vater Kolon-Ca 50. LJ • 5 gesunde Geschwister im Alter von 45-60 Jahren, • Nur ein Bruder bisher Koloskopie vor 3 Jahren (opB) • keine leiblichen Kinder → Synchrone Kolon-Ca + pos. FA + ED <50. LJ → V.a. HNPCC Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC-62 I:1 59 J II:1 CRC 24. LJ II:2 N Erblicher Darmkrebs: Häufigste Form - HNPCC Amsterdam-Kriterien I:2 CRC 44. LJ ≥ 3 Verwandte 1°mit KRK 57 J 56 J II:3 CRC 45. LJ M II:4 II:5 CRC 44. LJ M 36 J III:1 III:3 III:4 N IV:1 N IV:2 IV:3 32 J III:5 M IV:4 1 KRK <50. LJ II:6 34 J III:2 ≥ 2 Generationen mit KRK 52 J III:6 CRC 27. LJ M IV:5 ? 18 J III:7 2-5% aller KRK ED ∅44. LJ 50% Risiko für Verwandte 1° 80% Penetranz Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC – Tumorrisiko Lebenszeitrisiko Dickdarm Gebärmutter Eierstock Magen Dünndarm Abl. Harnwege Niere Gallenwege/-blase Gehirn (v.a. Glioblastom) 70 - 80% 43 - 60% 9 - 12% 6 - 19% 4 - 8% 4 - 10% 3.3% 2 - 18% 3.7% Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC Klinische Charakteristika • Familiäre Häufung KRK/Endometrium-Ca • Extrakolonische Neoplasien • besser Lynch-Syndrom • Frühe Manifestation: ∅44J. bei KRK-Diagnose • syn-/metachrone kolorektaleZweittumoren (25-30%) • KRK: • Proximal (75%) • Prognose • Typ. Histologie (muzinös, medullär, TIL, Crohn‘s like lesions) • Autosomal-dominant Vasen et al., Gastroenterology 1999 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC Molekulare Charakteristika • Charakteristisch: Hochgradige Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) • Ursächlich: Keimbahnmutation in MMR-Genen • Mutationsnachweis in 60-90% – MLH1 40% – MSH2 50% – MSH6 ~10% – PMS2 <1% Vasen et al., Gastroenterology 1999 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC Fallbeispiel • MSI-H (MSI in 7 von 7 Markern) • Immunhistochemischer MLH1Expressionsverlust • Nachweis einer MLH1Keimbahnmutation → Gesichertes HNPCC-Syndrom / Lynch-Syndrom → Einschluß in HNPCC-Surveillanceprogramm → Prädiktive Testung für Familienangehörige Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC Fallbeispiel • Prädiktive Testung: 4 / 5 Geschwistern „positiv“ • Erst-Koloskopie der 4 Geschwister: – 2 x Normalbefund – 1 x 2 tubuläre Adenome mit LG-IEN – 1 x hyperplastischer Polyp Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC: MMR-Gen Defekt -ProgressionsmodellNormal Adenom Inaktivierung eines MMR Gens (APC), β-Catenin, TCF-4 >> Normales Epithel Hyperproliferation Frühes Adenom Krebs TGF-β-RII >> BAX >> Intermed. Adenom Spätes Adenom Beschleunigte Akkumulation von Mutationen Beschleunigte Tumorprogression Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus >> Ca HNPCC-Vorsorge – KRK-Mortalität Koloskopie alle 3 Jahre vs. Natürlicher Verlauf Screening, mut + Screening, all Control, all Control, mut. + Inzidenz: RR 0.38, Risikoreduktion um 62% Mortalität: RR 0.34, Risikoreduktion um 66% Järvinen et al. Gastroenterology 2000 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus HNPCC – jährliches Vorsorgeprogramm ab 18. LJ Genetische Beratung Molekulargenetische Untersuchung ab 25. LJ Koloskopie Abdomen-Sonographie Frauen ab 25. LJ Gynäkologische Untersuchung inkl. transvaginalem Ultraschall DGVS Leitlinie Kolorektales Karzinom 2004 ab 35. LJ ÖGD Verbundstudie Familiärer Darmkrebs seit 2005 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Verbundstudie Familiärer Darmkrebs molekulare Diagnostik pathogene Mutation Klinik Tumor: MSI-H oder IH-neg Tumor: MSS / IH-pos UV keine UV (oder kein Tumormaterial verfügbar) Summe Amsterdam 379 95 103 264 841 Bethesda 416 140 420 1948 2924 Summe 795 235 523 2212 3765 HNPCC Gruppe 1 HNPCC Gruppe 2 HNPCC Gruppe 3 Nicht-HNPCC n = 795 n = 758 n = 264 n = 1948 jährliche Früherkennung n = 1817 Familien Vor-/Nachsorge nach DGVS Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Verbundstudie Familiärer Darmkrebs Jährliche Koloskopie, n =1126 Surveillance vs. Symptom-basierte Diagnose Stadienshift durch Surveillance • >90% UICC 0, I, II • 5% UICC III • 0% UICC IV Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Colitis ulcerosa Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pathogenese Colitis ulcerosa-ass. KRK Itzkowitz, Harpaz Gastroenterology 2004 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Colitis ulcerosa and KRK Risiko Eaden et al. GUT 2001 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Therapie Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Staging und Überleben UICC TNM 5-Jahres-Überleben % Stadium I T1, N0, M0 T2, N0, M0 85–95 Stadium II T3, N0, M0 T4, N0, M0 60–80 Stadium III jedes T, N1–3, M0 30–60 Stadium IV jedes T, jedes N, M1 <5 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapieoptionen • Operation ! – Hemikolektomie + LK • Chemotherapie • (Bestrahlung) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Spontanverlauf 25 Patienten metastasiert 30 Patienten fortgeschritten 5 Patienten lokal inoperabel 100 Patienten diagnostiziert 25 Patienten Rezidiv 70 Patienten resezierbar 45 Patienten geheilt Cohen MA et al, 1993 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Stadien bei Erstdiagnose 15 % Palliative Tx ca. n= 17 000 (25%) I IV 20-25 % II 20-30 % III Mögliche adjuvante Tx ca. n= 45 000 (60%) Inzidenz: n = 73 000 30-40 % Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Adjuvante Therapie IMPACT Studie bei Dukes B und C Interventionsarm: 5-FU + Folinsäure (6 Zyklen) Intervention n=736 Kontrolle n=757 22% weniger Sterbefälle 35% weniger Rezidive IMPACT investigators. Lancet 1995 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Überlebenswahrscheinlichkeit Kolorektales Karzinom Adjuvante Therapie (5-FU/FA vs. Placebo) Stadium II, p = n.s. Stadium III Intervention n=736 Kontrolle n=757 1 2 3 4 Jahre nach Randomisation 22% weniger Sterbefälle, 35% weniger Rezidive IMPACT investigators. Lancet 1995 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Benefit Stadium III + Mikromets Kein Risiko St. III Keine Heilung Geheilt durch OP ≈ 10% geheilt durch CTX 0 10 20 30 40 50 60 % survival 70 80 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus 90 100 Standards in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III 2005 FOLFOX (Capecitabine) 6 Monate = 12 Monate 1996 5FU Folinsäure 5FU Levamisol 1990 Resektion Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Adjuvante Therapie Kolonkarzinom Benefit Stadium II Kein Risiko + Mikromets St. II Keine Heilung Geheilt durch OP 3-5% geheilt durch CTX 0 10 20 30 40 50 60 % survival 70 80 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus 90 100 Standards in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium II 2008 5-FU 2005 Keine Therapie 1996 Keine Therapie 1990 Resektion Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Metastasierung • Leber • Lunge • Knochen • Gehirn Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastasiertes Kolorektales Karzinom Patientengruppen 1. Primär resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen 2. Indikation für eine intensivierte systemische Therapie a) potentiell resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen b) tumorbedingte Symptome, Organkomplikationen oder rascher Progress 3. Option einer weniger intensiven Therapie (multiple Metastasen ohne Option für Resektion, ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität DGVS Konsensuskonferenz Bochum 2008 Schmiegel et al., Z.f. Gastroenterol 2008, www.dgvs.de Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Metastasen - Therapie • Lebermetastasen – OPERATION – 25-30 % Langzeitüberleben • Palliative Chemotherapie • Radiofrequenzablation • (Kryotherapie) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Kolorektales Karzinom Einführung neuer Medikamente 1980 1985 1990 1995 2000 2005 5-FU / FS Irinotecan Oxaliplatin Capecitabin Cetuximab Therapiekonzepte Bevacizumab Palliative CTx Adjuvante CTx Neo-adjuvante CTx Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Angiogenese Tumor Cells Ligand Receptor Interaction Angiogenic Factors Proliferation Invasion and Migration Venule or Capillary Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus VEGF- Familie: Rezeptor - Ligand Interaktion VEGF VEGF-B PlGF VEGF-C Flt-1 (VEGFR-1) Flk-1/KDR (VEGFR-2) VEGF-D Flt-4 (VEGFR-3) Endothelial Cell Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab Median survival 15.6 vs 20.3 mo ∆OS = 4.7 mo HR = 0.66, p<0.001 Hurwitz et al. NEJM 2004 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Anti-EGF-Signalweg Strategien/Biomarker Panitumumab Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Overall Responserate und K-ras Mutationen EGFR Antikörper - Monotherapie Autor N= Therapie Wild-type KRAS Mutant KRAS (WT:MT) Freeman 2007 59 (38:21) Panitumumab Cappuzzo ECCO 2007 # 3002 85 (52:33) Cetuximab Di Fiore ASCO 2007 #10502 59 (36:22) Cetuximab 33% 0% Tabernero ASCO GI 2008 # 435 48 (29:19) Cetuximab 27,6% 0% Khambata-Ford 2007 JCO 25; 3230-7 80 (50:30) Cetuximab 10% 0% Amado 2008 JCO 26; 1626-34 208 (124:84) Panitumuab 17% 0% 16% 40% (+EGFR FISH +) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus 0% 0% Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel • • • • 51jähriger Mann Rezidivierend Oberbauchschmerzen Abdomen-Sono: multiple hepatische RF Tumorsuche: – Koloskopie: C. asc.-Ca Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel 24.08.2004 30.12.2004 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel 07/04 Hemikolektomie rechts mit Ileotransversostomie 08/04 Palliative Chemotherapie mit FOLFOX + Bevacizumab (Studie) 12/04 Verlaufskontrolle nach 3 Zyklen: sehr gute partielle Remission ab 06/05 Verzicht auf Oxaliplatin bei Neurotoxizität 12/05 Verlaufskontrolle nach 16 Zyklen: Status idem 04/06: Verlaufskontrolle nach 19 Zyklen der o. g. Chemotherapie: Progress (insgesamt 20 Monate bis Progress) 05/06: Chemotherapie nach dem FOLFIRI + Bevacizumab (Studie) 07/06 Verlaufskontrolle: stabile Erkrankung 11/06 Verlaufskontrolle: Progress der Erkrankung (weitere 6 Monate bis Progress) 11/06 Palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab 01/07 Progreß und Exitus letalis Gesamtüberleben: 30 Monate, davon 26 Monate voll berufstätig Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Therapiekosten für 4 Wochen 2m2, 80kg Regime Euro Regime Euro 5FU-FS Bolus 50 Cetuximab 5200 Capecitabine 850 Cetuximab + Irinotecan 6980 FOLFOX 4 3750 FOLFOX + Bevacizumab 6770 FOLFIRI 3170 FOLFIRI + Bevacizumab 6430 XELOX 3520 FOLFOX + Cetuximab 8200 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Rektumkarzinom Therapie Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Rektumkarzinom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Rektumkarzinom Grenze Kolon – Rektum 16 cm ab Anokutanlinie Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Rektumkarzinom Therapie • Problem: Fernmetastasen und Lokalrezidiv • OPERATION: TME (Totale Mesorektale Exzision) • Prognosefaktor „Chirurg“ • Stadium II und III: Neoadjuvante Radiochemotherapie • (Adjuvante Therapie) im Stadium II und III – Radiochemotherapie (NCI-Protokoll) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Das Pankreaskarzinom - Epidemiologie Inzidenz I. Resektabel 10-15% II. Lokal fortgeschr. 50% Mortalität III. Metastasiert 35-40% Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom • Ätiologie – Nikotinabusus – Familiäres Pankreaskarzinom • Histologie – Duktales Pankreaskarzinom – Adenokarzinom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom Diagnostik • Sonographie • Endosonographie (T, N-Status, Punktion und Gefäßstatus) • Computertomographie • ERCP/MRCP (evtl. Stent bei Cholestase) • Tumormarker (CEA, CA 19-9) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom Endosonographie Punktion Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom P-Kopf 60-70% P-Korpus 20% P-Schwanz 5-10% Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom Therapieoptionen • Operation + adjuvante Chemotherapie: • „Whipple“ • Resektabilität: max. 20% • adj. Ctx mit Gemcitabine bei R0 / R1-resektion über 6 Monate • palliative Chemotherapie • (Radiochemotherapie) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom - Prognose 366 Patienten, DPAC 15.8% exploration 57.7% resection 26.5% bypass OP 9% Stage I 18% Stage II 68.7% Stage III 4,8% Stage IV 19,8% 5 yr. OS Wagner und Buchler, BJS 2004 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom - Prognose N=4922; ÜL > 5J.: n=89 89 Patienten Histological data 25 endocrine TU 26 DPAC 12 ampullary Ca 36 other Histological reevaluation 14 wrong Dx 10 DPAC 2 not available 7 † <6yrs. 2 DOD 1 AWC 13,4yrs. 4.3% 5 yr. OS Carpelan-Holmstrom, GUT 2005 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom: Palliative Situation Überleben Lokal fortgeschritten 9.1 mo P=.0001 Metastasiert 5.4 Mo mo Poplin, ASCO 2006 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Pankreaskarzinom: Medianes Überleben • Resektabel: 15 - 19 Monate • Lokal fortgeschritten: 6 - 10 Monate • Metastasiert: 3 - 6 Monate • 5-Jahres ÜLR < 5% Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Patientenvorstellung • 67jähriger Mann • Seit 4 Wochen Dysphagie, zunächst für feste Speisen, jetzt auch für Flüssigkeit • Gewichtsverlust von 4 kg • Außer COPD keine Vorerkrankungen • Raucher, regelmäßig Alkohol • Labor: Hb 11,3mg/dl, sonst unauffällig Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus ÖGD Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Dx: Ösophaguskarzinom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Symptome/Klinik • SCHLUCKBESCHWERDEN (DYSPHAGIE) – fest / flüssig • Gewichtsabnahme • Heiserkeit • Schmerzen thorakal • Blutungsanämie • Allgemeinsymptome Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Histologie - Ätiologie • Plattenepithelkarzinom 60-70 % – Nikotin + Alkohol – Feldkanzerose • Adenokarzinom 30-40 % – Barrettkarzinom – GERD (Gastroösophagealer Reflux) – Barrettepithel (Metaplasie und Dysplasie) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Barrettepithel Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Inzidenzraten des Ösophaguskarzinoms 1970 - 1991 Dänemark 5 Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom 4 3 2 1 1970 1975 1980 1985 1991 Bytzer et al., Am J Gastroenterol 1999 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Diagnostik (bei pot. kurativem Ansatz) • AZ, Karnofsky-Index • Endoskopie, Endosonographie, Bronchoskopie • Abdomen-Sono • Computertomographie Hals/Tx/Abdomen (je nach Lokal.) • Breischluck • Röntgenthorax, EKG etc. (Funktionell operabel?) • PET (Response-Beurteilung > Staging) • Laparoskopie bei distalen Ösophaguskarzinomen ab T3 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung T-Stadium Merke: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebung Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadieneinteilung N-Stadium, reg.LK Zervicaler Ö. 15cm 25cm Intrathorakaler Ö. 35cm Carina 40cm Pars abdominalis GE-Junction Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Staging Unterscheide: • Suprabifurkal vs. infrabifurkal • T1/2 vs. T3/4 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs (Typ I,II,III) Sendler et al., Internist 2000 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Diagnostik - T-Stadium T-Stadium: • Endosono: 80% • CT: 50% Falls Stenose >> 90% T3/T4!! Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Stadium und Prognose nach Resektion Ezinger, N Engl J Med 2003 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Therapieoptionen • Endoskopische Mukosaresektion – Tis/T1 • Operation – Stadium I-II – Ösophagektomie mit Magenhochzug • Definitive Radiochemotherapie – fortgeschrittene Stadien, Plattenepithel-Ca • Neoadjuvante Radiochemotherapie – Plattenepithel-Ca: bei Respondern ggf. keine OP – Adeno-Ca: Radiochemo >> OP (ggf. nur Ctx (MAGICStudie) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Fall • ÖGD – Stenose bei 25 cm – Plattenepithelkarzinom • Endosonographie: – uT3 uN1 • CT: –Vergrößerter LK kleine Kurvatur (v.a. M1aStadium) → Palliative Situation Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Palliation • Palliative Chemotherapie • Stentanlage • PEG-Anlage • Lokale Maßnahmen – Laser – endoskopische Abtragung Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Ösophaguskarzinom Fall - Stentanlage Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Symptome • UNSPEZIFISCH • Gewichtsabnahme • Oberbauchschmerzen • Obere GI-Blutung, Blutungsanämie • Allgemeinsymptome –Leistungsminderung Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Risikofaktoren • Nitrosamine • Helicobacter pylori Infektion (60% aller Magen-Ca‘s): 3,6-6 faches Risiko • Blutgruppe A • M. Ménétrier • Z. n. 2/3 Magenresektion • Magenpolypen – Adenome – Hyperplastische Polypen – Peutz-Jeghers-Syndrom • Chronische atrophische Gastritis (Perniziosa-Typ) • Intestinale Metaplasie Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Diagnostik • KU, Labor • Endoskopie (5-10 Biopsien) • Endosonographie • Computertomographie, Abd-Sono • Röntgenthorax • Tumormarker (CEA) • Laparoskopie • Endosono für die T- und N-Kategorie der CT überlegen Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom präkanzeröse Läsionen • Histologisch fassbar – Schwere chronisch-atrophe Gastritis – Intestinale Metaplasie – M. Menetrier • Höheres Entartungsrisiko als präkanz. Konditionen Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Laurén-Klassifikation • Intestinal Polypös • Diffus Infiltrativ Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Stadieneinteilung Stadium T N M 0 IA IB Tis 1 1 2 1 2 3 2 3 4 3 1-3 4 jedes 0 0 1 0 2 1 0 2 1 0 2 3 1-3 jedes 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 II IIIA IIIB IV 5-JÜR bei OP Therapiekonzept 70-80% OP 50-60% CTX-OP-CTX 20-30% CTX-OP-CTX <5% i.d.R. palliative CTX Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Sonderfall Frühkarzinom Stadium IA, Mukosatyp (pT1m) Low risk: • • • • 2-3cm, pT1m Intestinaler Typ G1/G2 Polypoid oder flach >> Ln-Metastasen <5% >> 5 Jahres ÜLR 90 % EMR möglich Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenfrühkarzinom Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Magenkarzinom Therapieoptionen • OPERATION (Gastrektomie) >> Stadium IB – D 1-3 LK-Resektion – 70 % der Pat. bei Diagnose Lymphknotenmetastasen • Neoadjuvante Chemotherapie (MAGIC) – ab Stadium II (T1N2, T2/3N1) – 5 Jahres ÜLR 23 % >> 36% • (Adjuvante Radiochemotherapie >> Standard in USA) • Palliative Chemotherapie >> Stadium IV Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus GIST • Weichteilsarkom • häufigster nicht-epithelialer GI-TU • Inzidenz USA: ca. 5000 Fälle/Jahr • 10-20/106/Jahr • Ursprung: ICC = Interstielle Cajal-Zellen • ICC: autonome Schrittmacherzellen Magen-Darmwand • Prognose: schlecht • Chemotherapieansprechen < 5% • Medianes Überleben: 53 Wochen Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus GIST - Lokalisation • Magen 50-60% • Dünndarm 20-30% • Dickdarm 10% • Ösophagus 5% • Andere 5% Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus GIST - Pathomechanismus • KIT (CD 117) 145 kDa Protein Onkogen-Produkt von c-kit Extrazellulär • Rezeptor-Tyrosinkinase • Ligand KIT-Ligand; Stammzellfaktor; Steel-Factor; Mast-Cell-Growth-Factor • Physiologisch Aktivierung nach Ligandenbindung Intrazellulär Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Imatinib - Wirkmechanismus Beispiel: Bcr-Abl Bcr-Abl Bcr-Abl Substrat Bindungs tasche für ATP Y = Tyrosin P = Phosphat ATP = Adenosin-Tri-Phosphat Substrat P P P P STI571 Adapter/ EffektorProteine Nach Goldman, Lancet 2000 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Imatinib - Effekt auf GIST in vivo - 8 Mo. nach Imatinib vor Imatinib Leber met. NMR Joensuu et al., NEJM 2001 Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus Die komplette Vorlesung kann unter heruntergeladen werden: http://www.medunikkh.de/studierende/ Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus