Im Blickpunkt April 2016
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bgkk.at 26. Jahrgang, Nr. 1 / Jänner 2016 28. Jahrgang, Nr. www.bgkk.at 2 / April 2016 Blickpunkt-Info Informationen für Vertragspartner PCSK9 PPI – wann, wieviel und wie lange? I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Inhalt Vorwort Seite 3 Neue Cholesterinsenker: PCSK9 Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab Seite 4 Vasoprotektiva – oft verordnet bei unzureichender Evidenz Seite 7 Bundesweite Regelung zur Maximalabgabemenge von Blutzuckerteststreifen Seite 9 Antibiotika – Wirken sie denn noch? Seite 11 Protonenpumpenhemmer - Wann, Wieviel und Wie lange? Seite 14 Schenkelhalsfraktur, und dann? Seite 21 Olmesartan und Sprue-ähnliche Enteropathie Seite 23 Erlotinib (Tarceva), Pazopanib (Votrient) und Dasatinib (Sprycel) bei gleichzeitiger Anwendung von PPI wirkungslos Seite 25 Für Sie gelesen: SPRINT-Studie Seite 27 Impressum und Offenlegung gemäß §§ 24, 25 Mediengesetz Medieninhaberin und Herausgeberin: Burgenländische Gebietskrankenkasse, gesetzliche Krankenversicherung, Esterhazyplatz 3, 7000 Eisenstadt, UID Nummer: ATU 16253300 Kontaktadresse: Dipl.-Ing. Berthold Reichardt, Behandlungsökonomie, Telefon +43 2682608-1405, E-Mail: [email protected] Vertretungsbefugte Organe der Burgenländischen Gebietskrankenkasse: Obmann Hartwig Roth, 1.Obmann-Stellvertreter Johann Wagner, 2.Obmann-Stellvertreterin Beate Horvath Direktor Mag. Christian Moder, Direktor-Stellvertreter Franz Winkovitsch Aufsichtsbehörde: Die österreichische Sozialversicherung unterliegt der Aufsicht des Bundes. Oberste Aufsichtsbehörde ist der Bundesminister für Gesundheit Erscheinungsweise: unregelmäßig ca. 4x jährlich Die Publikation und alle darin enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die Meinung der Autorin/des Autors und nicht der Redaktion wieder. Sämtliche zur Verfügung gestellten Informationen und Erklärungen sind unverbindlich, die Burgenländische Gebietskrankenkasse übernimmt keine Gewähr oder Haftung für deren Richtigkeit oder Vollständigkeit und können daraus keinerlei Rechtsansprüche begründet werden. Grundlegende Richtung des peridischen Mediums: Fach- und Informationsblatt für die Vertragspartner/innen der Burgenländischen Gebietskrankenkasse und Entscheidungsträger/innen im Burgenländischen Gesundheitssystem Druck: Wiener Gebietskrankenkasse, Wienerbergstraße 15-19, 1100 Wien Satz- und Druckfehler vorbehalten Bildquelle: Shutterstock, WGKK, BGKK, Nachdruck und Vervielfältigung nur mit ausdrücklicher Genehmigung der BGKK gestattet 2 bgkk.at Vorwort Sehr geehrte Damen und Herren, die PCSK9 Inhibitoren sind eine neue Wirkstoffklasse, über die in der Laienpresse bereits ausführlich berichtet wird. Der Beitrag von Prof. Freissmuth fasst den aktuell gültigen Stand der Wissenschaft zum Thema zusammen. Die bundesweit einheitliche Regelung zur Maximalabgabemenge von Blutzuckerteststreifen ist ein organisatorisches Anliegen der SV-Träger und ist mit allen Empfehlungen zur Blutzuckerselbstmessung kompatibel. Die Beiträge zu den Themen •Vasoprotektiva •Antibiotika • (fehlende) Therapien nach Schenkelhalsfrakturen • Enteropathien unter Olmesartan • Kombinationstherapien von PPI mit Tyrosinkinaseinhibitoren • PPI allgemein mit Daten der österreichischen Realversorgung und eine Rezension der Sprint-Studie runden die Themenvielfalt ab. DI Berthold Reichardt Behandlungsökonomie 3 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Neue Cholesterinsenker: PCSK9 Inhibitoren Evolocumab und Alirocumab – Panacea für Herzkreislauferkrankungen oder Reservemittel? Cholesterinsenker erhöhen die Expression von LDL-Rezeptoren Hohe LDL-Cholesterinwerte stellen einen Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Bisher beruhte die Therapie auf der Hemmung des Schlüsselenzyms der Cholesterinsynthese, der Hydroxymethylglutaryl-(HMG-)CoA-Reduktase. Dafür stehen eine Reihe von unterschiedlichen Statinen zur Verfügung (Rangordnung der Potenz: Fluvastatin < Pravastatin, Lovastatin < Simvastatin < Atorvastatin < Rosuvastatin). Für Statine existieren auch harte Endpunktdaten, d.h. bei bestehendem kardiovaskulärem Risiko senkt die Therapie auch die kardiovaskulären Ereignisse. Daneben gibt es noch Ezetimib, das den intestinalen Cholesterintransporter (NPC1L1 = Niemann-Pick-C1-like) an der apikalen Seite der Enterozyten hemmt, und Cholestyramin bzw. Colesevelam, die Gallensäuren im Darmlumen binden und damit den Cholesterinverbrauch in der Leber erhöhen. Indirekt führen alle diese Manipulationen dazu, dass die Leberzellen an Cholesterin verarmen. Dadurch wird die Genexpression aktiviert: Bei niedrigem zellulärem Cholesterin gelangt SREBP2 (sterol-response-element binding protein-2) in den Zellkern und bindet an die Promotoren einiger Zielgene: Es werden vermehrt die Gene für den LDL-Rezeptor, die HMG-CoA-Reduktase und u.a. auch PCSK9 abgelesen. Die vermehrte Expression von LDL-Rezeptoren senkt den LDL-Spiegel im Blut. PCSK9 – ein neuer Angriffspunkt Seit Anfang der 2000er Jahre wurde ein weiteres Molekül entdeckt, das sich als Angriffspunkt eignet: PCSK9 (proprotein convertase-subtilisin/ kexin type 9-serin protease). Der Name bezieht sich auf die nächsten Verwandten: PCSK9 gelangt wie andere Proconvertasen, die Peptid- 4 hormone und Peptidneurotransmitter aus ihren Prä-/Pro-Formen spalten, in das Lumen des endoplasmatischen Retikulums. PCSK9 spaltet aber nach jetzigem Kenntnisstand nur sich selbst; die Spaltung anderer Proteine ist auch unwahrscheinlich, weil die katalytisch aktive Stelle durch das Spaltprodukt blockiert bleibt. PCSK9 wird von Leberzellen kontinuierlich ins Blut abgegeben. Die einzige Funktion, die für PCSK9 bekannt ist, ist die Bindung und Regulation des LDL-Rezeptors. PCSK9 bindet an LDL-Rezeptoren (an einer anderen Stelle als LDL) und rekrutiert LDLRezeptor-assoziiertes Protein (LDL-RAP). Nach Internalisierung des LDL-Rezeptors kann dieser entweder an die Zelloberfläche zurückkehren (“recycling”) oder lysosomal abgebaut werden. PCSK9 liefert wahrscheinlich mit LDL-RAP ein Signal, das den LDL-Rezeptor in Richtung Abbau treibt. Daher nimmt die Zahl der LDLRezeptoren an der Zelloberfläche ab, und das LDL-Cholesterin im Plasma steigt. Es ist daher auch verständlich, dass eine Hemmung von PCSK9 einen Synergismus mit anderen Cholesterinsenkern zeigen kann, weil diese alle dazu neigen, die Bildung von PCSK9 zu induzieren (über SREBP2, s. oben). Es muss betont werden, dass PCSK9 auch den Abbau anderer Rezeptoren aus der Familie der LDL-Rezeptoren beschleunigen kann (s. unten). Mutationen in PCSK9 können zur Hypercholesterinämie führen, wenn sie die PCSK9-Wirkung verstärken (“gain-of-function mutation”). Es gibt auch den umgekehrten Fall, wo Personen ein hypoaktives PCSK9 haben (“loss-offunction mutation“): Diese haben ein niedriges LDL-Cholesterin und sind vor kardiovaskulären Erkrankungen offenbar geschützt. Diese “lossof-function mutation“ haben kein erhöhtes Krebsrisiko. Es gibt auch zwei gut untersuchte Individuen, denen PCSK vollständig fehlt; diese sind unauffällig. bgkk.at Studienlage für Alirocumab und Evolocumab Tatsächlich gibt es mittlerweile zwei (humane) monoklonale Antikörper, nämlich Alirocumab (Praluent; IgG1) und Evolocumab (Repatha; IgG2), die für die Behandlung der Hypercholesterinämie zugelassen sind. Beide Antikörper sind in einem umfangreichen Studienprogramm getestet worden und können auf beeindruckende Senkungen des LDL-Cholesterins verweisen. Mittlerweile existiert eine Metanalyse, die die Daten aus 17 Studien (= 8250 mit PCSK9-Inhibitoren behandelte Personen) gepoolt hat, um die Effektgröße über die Population zu vergleichen (1): Ausgehend von einem mittleren LDL-Cholesterin von 122 ± 36 mg/dL (bei einem Gesamtcholesterin von 199 ± 39 mg/dL und einem HDL von 51 ± 14 mg/dL), wurde das Cholesterin im Mittel um 71 mg/dL gesenkt, d.h. nach Therapie betrug das LDL-Cholesterin 51 ± 30 mg/dL. Es muss in diesem Kontext betont werden, dass in 12 Studien ≥ 88 % der Patientinnen und Patienten eine Statinbasistherapie hatten. Die meisten Studien liefen zwischen 12 und 24 Wochen, und nur zwei Studien waren 52 und 48 Wochen lang. Daher war jede einzelne Studie per se nicht ausreichend, um den Effekt auf harte Endpunkte zu liefern, d.h. um zu zeigen, dass die kardiovaskulären Ereignisse bzw. Todesfälle abnahmen. Wenn alle Daten in der Metaanalyse zusammengetragen werden, ergibt sich ein instruktiver Hinweis: In allen mit PCSK9-Hemmern behandelten Gruppen traten 17 Todesfälle von insgesamt 7474 Patientinnen und Patienten auf; in den Placebo-/ Kontrollgruppen waren es 20 von 3956, was einem relativen Risiko von 0,43 (95 %-iger Vertrauensbereich 0,22-0,93; P=0,01) entspricht. Für die kardiovaskuläre Mortalität sind die Verhältnisse 12/7415 (PCSK9-Inhibitoren) im Vergleich zu 12/3925 (für die Kontrollgruppe). Das relative Risiko (0,50; 95 %-iger Vertrauensbereich 0,22-1,13) wurde nicht in einer statistisch abgesicherten Weise beeinflusst (P=0,10). Das gilt auch für die kardiovaskulären Ereignisse (MACE, major cardiovascular events), obwohl diese naturgemäß häufiger waren als die Todesfälle (80/7415 in der Gruppe mit PCSK9-Inhibitoren im Vergleich 67/3925 in der Kontrollgruppe; relatives Risiko 0,67; 95 %-iger Vertrauensbereich 0,43-1,04; P=0.07). Neurokognitive Einschränkungen als neue Nebenwirkung? PCSK9-Inhibitoren sind insgesamt sehr gut verträglich. Überraschenderweise nahmen aber die berichteten neurokognitiven Ereignisse (Abnahme der Gedächtnisleistung, Verwirrung etc.) in der PCSK9-behandelten Gruppe zu: 46/6376 Patientinnen und Patienten in den PCSK9-behandelten Gruppen im Vergleich zu 9/3205 in den Kontrollgruppen. Das relative Risiko wurde also numerisch für diese mehr als verdoppelt 2,34 (95 %-iger Vertrauensbereich 1,11-4,93); der Effekt ist statistisch signifikant (P=0,02). Es lässt sich einwenden, dass diese Statistik nur auf seltenen Ereignissen beruht. Allerdings muss dem entgegengehalten werden, dass die Häufigkeit der berichteten neurokognitiven Ereignisse in derselben Größenordnung liegen, wie die kardiovaskulären Ereignisse. Ebenso mögen diese neurokognitiven Ereignisse nichts bedeuten; sie können aber auch Vorboten deutlich eingeschränkter Hirnleistung sein, die sich bei Langzeittherapie einstellen kann. Mit anderen Worten: Man kann nicht ausschließen, dass die number-needed-to-treat und die number-needed-to-harm in derselben Größenordnung liegen. Diese Bedenken sind nicht aus der Luft gegriffen: Die Familie der LDL-Rezeptoren ist in der Evolution lange (= 500 Millionen Jahre) vor der Entwicklung von Lipoproteinen aufgetreten. Diese Rezeptoren haben auch andere Funktionen, als Lipoproteine zu binden und zu internalisieren. Sie dienen insbesondere auch dazu, Signale zu regulieren, wie sie für die Entwicklung und Aufrechterhaltung der neuronalen Funktion notwendig sind. Dieses Modell liefert auch die Erklärung für die Beobachtung, weshalb Träger des Allels ApoE4 (Apolipoprotein-E4) im Mittel 10 Jahre früher eine Alzheimer-Demenz entwickeln als Träger von ApoE3. Fazit – restriktiver Umgang In Ermangelung harter Endpunktstudien sollte man mit der Verschreibung von PCSK9-Inhibi- 5 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R toren sehr vorsichtig umgehen und sie nur für diese Patientinnen und Patienten reservieren, die ein sehr hohes Risiko für Myokardinfarkte oder ischämische Schlaganfälle haben und bei denen Statine nicht ausreichen: „In the meantime, given the potential safety issues and formidable costs of PCSK9 inhibitors, these drugs should be reserved for refractory FH (familial hypercholesterinaemia) patients, for whom no RCTs (randomized controled trials) of lipid-lowering agents to reduce CVD disease have been or will be done, and possibly for high CVD-risk statin-intolerant patients“. (2) Eine umfassende Aufklärung der Patientin bzw. des Patienten über das Risiko der kognitiven Einschränkung ist aus heutiger Sicht in jedem Fall geboten. Literatur (1) Lipinski MJ, Benedetto U2, Escarcega RO, Biondi-Zoccai G, Lhermusier T, Baker NC1, Torguson R, Brewer HB Jr, Waksman R (2016) The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J. 37:536-545. (2) Santos RD (2016) Review: PCSK9 inhibitors reduce mortality but increase neurocognitive events in hypercholesterolemia. Ann Intern Med. 164: JC31. Univ. Prof. Dr. Michael Freissmuth Pharmakologisches Institut Zentrum für Physiologie und Pharmakologie Medizinische Universität Wien Email: [email protected] 6 bgkk.at Vasoprotektiva – oft verordnet bei unzureichender Evidenz … und auch ein Thema der Polypharmazie Die Verordnung von Vasoprotektiva/kapillarstabiaußerdem „fraglich, ob Studien aus den 1980er lisierenden Mitteln (ATC-Code C05C) ist in Jahren mit heutigen Kriterien bewertet werden Österreich weit verbreitet: Mehr als 320.000 können.“ Fraglich ist somit auch die SinnhafPatientinnen und Patienten bekamen 2014 tigkeit der Verordnung solcher Arzneimittel mit Vasoprotektiva – oftvon verordnet bei unzureichender Evidenz … und auch ein zumindest eine Packung „Venoruton“, unzureichender Evidenzlage. „Daflon“, „Reparil“, „Venosin“ oder „Doxium“ Thema der Polypharmazie Aspekt Polypharmazie auf Kosten der Krankenversicherungsträger verordnet. In Summe entstanden dabei für rund Die Verordnung von Vasoprotektiva/kapillarstabilisierenden Mitteln (ATC-Code ist in Die Verordnung von Wirkstoffen mitC05C) unzurei2,5 Mio. abgerechnete Packungen Österreich weit verbreitet: Mehr Aufwenals 320.000 Patientinnen und Patienten bekamen 2014 chender Evidenz, also z.B. Vasoprotektiva, sollte dungen von eine knapp €20 Mio von (Tab.„Venoruton“, 1). zumindest Packung „Daflon“, „Doxium“ auf aber„Reparil“, auch nicht„Venosin“ zuletzt vor oder dem Hintergrund der Kosten der Krankenversicherungsträger verordnet. In Summe überprüft entstanden dabeiPolypharmazie für rund 2,5 Polypharmazie werden. Tabelle 1: Kosten (exkl. USt.), Verordnungen Mio. abgerechnete Packungen Aufwendungen von knapp €20 Mio (Tab.problematisch: 1). ist aus zweierlei Gründen (=Packungen), Patient/inn/en für die - Erstens steigt das Wechselwirkungspotenzial Gesamtheit aller Heilmittel sowie für Tabelle 1: Kosten (exkl. USt.), Verordnungen (=Packungen), Patient/inn/en für die aller massiv an, und zwar vonGesamtheit sechs möglichen kapillarstabilisierende Mittel (C05C), Heilmittel sowie für kapillarstabilisierende Mittel (C05C), Interaktionen bei vier Medikamenten auf 45 ATC BEZEICHNUNG KOST VERORD ANZA_HM_PAT 2.778.890.027,17 122.696.466 6.048.761 + - C05C KAPILLARSTABILISIERENDE MITTEL 19.728.101,55 2.483.746 322.745 Quelle: maschinelle Heilmittelabrechnung für die 19 KV-Träger (9 GKKs, 6 BKKS, VAEB, BVA, SVAgW, SVB) maschinelle Heilmittelabrechnung für die mögliche Interaktionen bei zehn MedikaQuelle: + Gesamt menten. Analog dazu steigt das tatsächliche 19 KV-Träger (9 GKKs, 6 BKKS, VAEB, BVA, Zum Vergleich: dies entspricht in etwa so vielen Patient/inn/en wie bei oralen Antidiabetika, Risiko für Wechselwirkungen mit der Zahl der SVAgW, SVB) so vielen Packungen wie bei Urologika (ATC G04, z.B. Tolterodin, Tamsulosin) eingenommenen Medikamente und - bei Kosten zwei Mewie bei Cholinesterasehemmern. Konträr zur hiesigen Popularität der Vasoprotektiva ist für dikamenten beträgt die Wahrscheinlichkeit Zum Vergleich: dies entspricht in etwa so vielen jedoch deren wie vorliegende Ein rezenterWechselwirkungen systematischer Review des Ludwigsechs Prozent, bei acht Patient/inn/en bei oralen Evidenzlage: Antidiabetika, so 1 konnte keine Boltzmann-Instituts für Health Technology Assessment (LBI-HTA) Medikamenten 100 Prozent.2 vielen Packungen wie bei Urologika (ATC G04, ausreichende Evidenz fürund die Kosten Wirksamkeit Produkte für die Behandlung von z.B. Tolterodin, Tamsulosin) wie beider genannten - Zweitens nimmt die Einnahmetreue (Comchronisch-venöser Insuffizienz oder Hämorrhoiden pliance feststellen. sei bei mit derder Analyse Cholinesterasehemmern. Konträr zur hiesigen bzw. Es Adhärenz) Anzahl vieler der der insgesamt 56 eingeflossenen Studien außerdem „fraglich, ob Studien aus den 1980er Popularität der Vasoprotektiva ist jedoch deren sechs Medikamente stark ab3: Bei mehr als Jahren mit Evidenzlage: heutigen Kriterien bewertet werden können.“ Fraglich nehmen ist somitnur auch die20 Prozent vorliegende Ein rezenter systemaMedikamenten mehr Sinnhaftigkeit der Ludwig-Boltzmann-Instituts Verordnung solcher Arzneimittel mit unzureichender Evidenzlage. 4 tischer Review des alle Medikamente richtig ein. Da die Auswahl, für Health Technology Assessment (LBI-HTA)1 welche Medikamente tatsächlich eingenomAspekt Polypharmazie konnte keine ausreichende Evidenz für die Wirkmen werden, seitens der Patientinnen und Die Verordnung von Wirkstoffen Evidenz,oftalso z.B.bzw. Vasoprotektiva, sollte samkeit der genannten Produkte fürmit die unzureichender BehandPatienten zufällig willkürlich erfolgt, aber auch nicht zuletzt vorInsuffizienz dem Hintergrund der Polypharmazie überprüft werden. lung von chronisch-venöser oder erhöht Polypharmazie somit auch die GeHämorrhoiden feststellen. Es sei beiGründen der Analyse Polypharmazie ist aus zweierlei problematisch: fahr von Verschlechterungen einer Krankheit 5 von sechs vieler-­‐ derErstens insgesamt 56 eingeflossenen Studien steigt das Wechselwirkungspotenzial massiv an, und zwar durch Unterversorgung. möglichen Interaktionen bei vier Medikamenten auf 45 mögliche Interaktionen bei 1http://eprints.hta.lbg.ac.at/1047/ zehnPostgrad Medikamenten. Analog dazu steigt das tatsächliche Risiko für 2 Cadieux, Med 1989, 86: 179-86 3 Pasina et al. Drugs Aging. 2014;31(4): 283-9. Wechselwirkungen mit der Zahl der eingenommenen Medikamente - bei zwei 4 Darnell et al. J Am Geriatr Soc. 1986;34(1): 1-4. Medikamenten beträgt die Wahrscheinlichkeit für Wechselwirkungen sechs Prozent, 5 Kuijpers et al. Br J Clin Pharmacol. 2008; 65(1): 2 130-3 bei acht Medikamenten 100 Prozent. -­‐ Zweitens nimmt die Einnahmetreue (Compliance bzw. Adhärenz) mit der Anzahl der Medikamente stark ab3: bei mehr als sechs Medikamenten nehmen nur mehr 20 Prozent alle Medikamente richtig ein.4 Da die Auswahl, welche Medikamente tatsächlich eingenommen werden, seitens der Patientinnen und Patienten oft zufällig 7 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R In der Versorgungsrealität ist die Verordnung von Vasoprotektiva im Kontext der Polypharmazie umso problematischer, je mehr diese Patient/inn/en von Polypharmazie betroffen sind. Wenn eine Patientin neben dem Vasoprotektivum nur einen einzigen anderen Wirkstoff erhält, hat dies nur eher geringe Auswirkungen auf das Wechselwirkungspotenzial und die Adhärenz. Wenn ein Patient jedoch nebenbei noch neun andere Wirkstoffe erhält, sind Wechselwirkungspotenzial und Beeinträchtigung der Adhärenz potenziell sehr hoch und es sollte eine Reduktion der Polypharmazie angestrebt werden. Wie ist nun die Versorgungsrealität in Österreich? Anhand von Abrechnungsdaten der österreichischen Krankenversicherungsträger Abbildung 1: Durchschnittliche Anzahl an im Jahr 2014 verordneten Wirkstoffen bei Männern mit bzw. ohne Vasoprotektiva-Medikation, Geburtsjahrgänge 1920-1985. Anzahl der Wirkstoffe (ATCs) im Jahr 2014, männliche Patienten mit bzw. ohne Vasoprotektiva 12 ohne Vasoprotektiva 10 mit Vasoprotektiva 8 6 4 0 1920 1922 1924 1926 1928 1930 1932 1934 1936 1938 1940 1942 1944 1946 1948 1950 1952 1954 1956 1958 1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 2 Geburtsjahr Quelle: maschinelle Heilmittelabrechnung der KV-Träger exkl. Betriebskrankenkassen Abbildung 2: Durchschnittliche Anzahl an im Jahr 2014 verordneten Wirkstoffen bei Frauen mit bzw. ohne Vasoprotektiva-Medikation, Geburtsjahrgänge 1920-1985 Anzahl der Wirkstoffe (ATCs) im Jahr 2014, weibliche Patientinnen mit bzw. ohne Vasoprotektiva 12 ohne Vasoprotektiva 10 mit Vasoprotektiva 8 6 4 0 1920 1922 1924 1926 1928 1930 1932 1934 1936 1938 1940 1942 1944 1946 1948 1950 1952 1954 1956 1958 1960 1962 1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 2 Geburtsjahr Quelle: maschinelle Heilmittelabrechnung der KV-Träger exkl. Betriebskrankenkassen 6 Zählung von unterschiedlichen ATC-Codes der 5. Ebene. 7 Es werden nur Personen inkludiert, die zumindest eine Heilmittel-Verordnung im Jahr 2014 erhielten. 8 Jene, die zumindest einen Wirkstoff verordnet bekamen, siehe Fußnote 5. 8 bgkk.at (exkl. Betriebskrankenkassen) wurde untersucht, wie hoch die Anzahl an unterschiedlichen Wirkstoffen6 der Patient/inn/en ist (Abb. 1 und 2). Dabei wurde unterschieden, ob die Personen ein Vasoprotektivum erhielten oder nicht. Für den fairen Vergleich wurden die Vasoprotektiva selbst von der Zählung der Wirkstoffe ausgenommen. Es wurde das Verordnungsjahr 2014 betrachtet. Es zeigt sich, dass sowohl bei Männern als auch bei Frauen über alle Altersgruppen hinweg Vasoprotektiva-Patient/inn/en im Jahresverlauf eine höhere Anzahl an Wirkstoffen verordnet bekommen als die Vergleichsgruppe ohne Vasoprotektiva7 (Abb. 1 und Abb. 2). Je nach Altersgruppe ist der Unterschied rund 1 bis 4 zusätzliche Wirkstoffe – inklusive der Vasoprotektiva also 2 bis 5 Wirkstoffe. So erhalten z.B. im Jahr 1950 geborene Männer im Schnitt rund 6 unterschiedliche Wirkstoffe pro Jahr8, während jene, die ein Vasoprotektivum erhalten, darüber hinaus durchschnittlich mehr als 8 Wirkstoffe bekamen (Abb. 1). Bei Frauen mit Geburtsjahr- gang 1950 sind es gut 6 sowie knapp 10 Wirkstoffe bei Vasoprotektiva-Patientinnen (Abb. 2). Vasoprotektiva erhalten also Patient/inn/en, die durchschnittlich deutlich stärker von Polypharmazie betroffen sind. Angesichts der Problematik, die Polypharmazie mit sich bringen kann, ist die Verordnung von Vasoprotektiva in der täglichen Praxis umso mehr zu überprüfen. Fazit Aufgrund von unzureichender Evidenz sollte die Verordnung von Vasoprotektiva generell kritisch überprüft werden. Da die Versorgungsrealität zeigt, dass in Österreich Vasoprotektiva tendenziell jenen Patient/inn/en verordnet werden, die ohnehin schon eine höhere Anzahl an Wirkstoffen erhalten, verschärft deren Verordnung außerdem die PolypharmazieProblematik. Der Einsatz von „Venoruton“, „Daflon“, „Reparil“, „Venosin“ oder „Doxium“ sollte daher stets kritisch hinterfragt werden. Manfred Hinteregger, HVB Bundesweite Regelung zur Maximalabgabemenge von Blutzuckerteststreifen Seit 1.1.2016 wird die neue bundesweite Richtlinie zur Abgabe von Blutzuckerteststreifen zur Selbstmessung auf Kassenkosten umgesetzt. Diese wurde von der Österreichischen Diabetesgesellschaft und dem Hauptverband der Österreichischen Sozialversicherungsträger erarbeitet. Die Richtlinie ist medizinisch schlüssig und nachvollziehbar, beruht auf geprüfter Evidenz und ist ökonomisch sinnvoll. Weiters führt sie zu einer Gleichstellung der Versicherten in ganz Österreich was die Diabetikerversorgung anbelangt. Im Rahmen der Verordnung von Blutzuckerteststreifen sollte jedenfalls immer auf Plausibilität (Wie oft misst der Patient tatsächlich laut seinen Aufzeichnungen bzw. Protokollen im Blutzuckermessgerät? Stimmt dies mit der verordneten Menge überein?) und auf medizinische Sinnhaftigkeit geprüft werden, damit die Ökonomie der Verordnung gewahrt bleibt. Zur Evidenzlage, was die Blutzuckerselbstmessung angeht, ist zu sagen, dass der Benefit für insulinpflichtige Diabetiker – egal ob Typ 1 oder Typ 2 - außer Zweifel steht. Es kommt zu einer Senkung des HbA1c und dadurch zu einer Re- 9 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Die entsprechend der jeweiligen Therapieform vorgesehenen Höchst-Abgabemengen an Blutzuckerteststreifen: 3-MonatsBedarf Therapie-Kürzel (zur Angabe auf der Verordnung) Basis Bolus Therapie 650 Stk. FIT Insulinpumpentherapie 650 Stk. CSII schwangere Diabetikerinnen 650 Stk. FIT-S Gestationsdiabetes 550 Stk. GDM basisunterstützte orale Therapie (z.B. Bed-Time-Insulin) 1 x täglich und ein 7-Punkt-Profil pro Woche 200 Stk. BOT alle anderen konventionellen Insulintherapien (z.B. Mischinsulin) ein 3-Punkt-Profil pro Tag oder drei bis vier 7-Punkt-Profile pro Woche 300 Stk. CT orale Antidiabetika ein 7-Punkt-Profil pro Woche 100 Stk. OAD 50 Stk. zusätzlich 50 Stk. bei Manifestation LEB Therapie und empfohlene Messungen Lebensstil allein – keine medikamentöse Diabetesbehandlung ein 7-Punkt-Profil pro Monat duktion der Spätkomplikationen, einer Erhöhung der Sicherheit (Reduktion von Hypoglykämien) sowie einer besseren Krankheitsbewältigung. Für nicht mit Insulin behandelte Diabetiker dürfte zumindest die signifikante HbA1c-Senkung mit der konsekutiven Reduktion der Folgeerkrankungen nicht zutreffen. Es gibt dazu divergierende Studienergebnisse, Metaanalysen zeigen jedoch, dass der Effekt der Blutzuckerselbstmesssung bei diesen Patienten vor allem nach längerer Diabetesdauer maximal moderat ist. Trotzdem besteht Einigkeit, auch nicht insulinpflichtigen Diabetikern eine medizinisch sinnvolle Selbstmessungsfrequenz zu ermöglichen, da sie für den Einzelnen unter der Voraussetzung einer strukturierten Schulung zumindest einen (Stellen-)Wert im Krankheitsmanagement und folglich der Lebensqualität hat: Patienten, die ohne Medikamente durch Lebensstilmaßnahmen ihren Diabetes im Griff haben, empfiehlt sich ein 7-Punkt-Profil 1x pro Monat. Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika behandelt werden, empfiehlt sich die Anfertigung eines 10 7-Punkt-Profiles pro Woche. Damit ist mit einer Abgabe von 100 Teststreifen/Quartal noch eine Reserve vorhanden für Sondersituationen wie z.B. Krankheit oder Verdacht auf Hypoglykämie. Darüber hinausgehende Empfehlungen sind in der Regel medizinisch nicht nachvollziehbar und können nur vorübergehend bzw. kurzfristig in Sondersituationen wie z.B. Kortisontherapie oder interkurrenten Infektionen sinnvoll sein. Eine gute Übersicht über strukturierte Blutzuckertagesprofile gibt die IDF Guideline 2009 (Leitlinie der International Diabetes Federation) http://www.idf.org/sites/default/files/SMBG_ DE.pdf Aktuelle Position der Österreichischen Diabetesgesellschaft (ÖDG) http://www.oedg.org/pdf/1302_OEDG_ Leitlinien.pdf Dr. Susanne Groblschegg Fachärztin für Innere Medizin bgkk.at Antibiotika – Wirken sie denn noch? Dieser Artikel ist eine um die Daten des AURES 2014 ergänzte Kurzfassung des Arzneidialog-Papiers „Antibiotika – das Risiko der Resistenzen“, welches unter Mitwirken von Prim. Univ.-Doz. Dr. Petra Apfalter entstand. Der Winter ist auch dieses Jahr wieder pünktlich erschienen – und mit ihm die erkälteten Patienten, die sich ein Antibiotikum wünschen, in der Hoffnung damit möglichst schnell wieder arbeitsfähig zu sein. Einen Zusammenhang zwischen der kalten Jahreszeit und dem Anstieg der AntibiotikaVerordnungen ist laut Resistenzbericht für Österreich 2014 (AURES)1 eine österreichische Eigenheit, die in anderen europäischen Ländern, wie etwa Dänemark, Schweden oder Norwegen, nicht beobachtet werden kann. Daraus folgern die Autoren, dass „der Einsatz von Antibiotika bei Erkältungskrankheiten, die vorwiegend durch virale Erreger ausgelöst werden“ in Österreich „demnach eine gewisse Rolle spielen“ dürfte. Erkältungskrankheiten werden üblicherweise durch Viren verursacht und bedürfen keiner antibiotischen Therapie, sofern keine bakterielle Sekundärinfektion vorliegt. Die routinemäßige Verschreibung von Breitbandantibiotika erhöht den Selektionsdruck auf die Krankheitserreger und führt so zur Verschlechterung der Resistenzlage.2 Bakterien haben die Fähigkeit sich dem Antibiotikum durch Mutation oder Aufnahme von Resistenzgenen, die beispielsweise Effluxpumpen codieren, anzupassen und sich trotz dessen Einnahme weiter zu vermehren.3 Kann ein Keim zwar überleben, sich aber in Anwesenheit eines Antibiotikums nicht vermehren, so spricht man von einem „toleranten“ Keim. Die Gefahr resistenter Bakterien Infektionen mit resistenten Bakterien zeigen kein Ansprechen auf die Standard-Therapie und verursachen so ein prolongiertes Krankheitsbild, längere Krankenstände, steigern die Kosten des Gesundheitssystems und erhöhen das Mortalitätsrisiko.4 Schätzungen zufolge führen derartige Infektionen in Europa zu mehr als 25.000 Todesfällen und Mehrkosten von ca.1,5 Milliarden Euro pro Jahr .5,6 Neben Behandlungsstrategien verlieren aber auch prophylaktische Maßnahmen ihren protektiven Effekt, wie beispielsweise der vorbeugende Einsatz von Antibiotika bei bestimmten chirurgischen Eingriffen (Transplantationen, Hüftoperationen) oder minimal invasiven diagnostischen Interventionen. Das Entstehen von Antibiotika-Resistenzen2 Dass Bakterien Resistenzen gegen für sie schädliche Substanzen entwickeln, entspricht der Evolution - handelt es sich hierbei ja um Mechanismen, die deren Überleben sichern sollen. Durch Mutationen oder Plasmid-vermittelte Aufnahme von Resistenzgenen schützen sich ehemals sensible Keime vor Antibiotika, indem sie diese schneller abbauen oder ausschleusen. Neben der routinemäßigen Verschreibung von Breitbandantibiotika wird die Ausbildung von Antibiotikaresistenzen auch durch deren unsachgemäßen oder unzureichenden Gebrauch gefördert. Laut einer WHO-Untersuchung nehmen bis zu 50% aller Patienten die ihnen verordneten Medikamente nicht ordnungsgemäß ein.6 Auch die eigenmächtige Einnahme von Antibiotika durch Patienten, beispielsweise aus alten Packungen, führt zu einer Verschlechterung der Resistenzlage. 11 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Patienten müssen über die Wirkungen, Nebenwirkungen und auch über die Grenzen einer Antibiotika-Wirkung aufgeklärt werden! Abseits der Arzt-Patienten-Beziehung spielt auch der vorbeugende Einsatz von Antibiotika in der landwirtschaftlichen Tierzucht eine Rolle bezüglich der Resistenzentwicklung.7 Zwar werden in der Veterinärmedizin nicht die gleichen, sondern ähnliche Antibiotika wie in der Humanmedizin verwendet, doch trotz des strukturellen Unterschieds bleiben die molekularen Wirkmechanismen dieselben und so können Kreuz- oder Parallelresistenzen auch gegenüber humanen Arzneimitteln entstehen. erworbener Harnwegsinfektionen als häufigster Erreger. Die Zahl der durch E.coli verursachten, gemeldeten Bakteriämien stieg in Österreich von 3.480 Fällen 2010 auf 4.750 Fälle 2014 – das entspricht einem Anstieg von 37% in 5 Jahren! Entgegen dem gesamtösterreichischen Trend stiegen die Resistenzraten von E.coli im Burgenland gegen Aminopenicilline (+1,3% vs. -0,9%) und Aminoglykoside (+1,6% vs. -0,1%) im Jahr 2014 weiter an. Allerdings verbesserte sich die Resistenzlage von Cephalosporinen der 3.Generation (-3,4% vs. -0,5%) und Fluorochinolon im Burgenland gegenüber Gesamtösterreich (-3,6% vs. -2,2%). Status quo: Erschreckend zeigt sich die Entwicklung der multiresistenten Keime. So stieg die Rate der Allen voran die erfreulichen Nachrichten: im ESBL-bildenden Escherichia coli in GesamtVergleich zu 2013 sanken 2014 sowohl der österreich von 16,7% (2013) auf 24,4% (2014)! Gesamtverbrauch der als auch die Kosten für Diese Erreger haben die Fähigkeit durch die Antibiotika in Österreich. Lediglich die VerordExtended Spectrum Beta-Lactamase (ESBL) nungen der Cephalosporine 2. Generation und Redaktionskommittee sowohl Penicilline als auch Cephalosporine der Sulfonamide / Trimethoprim steigen leicht an. abbauen zu können. Circa 70% der ESBLbildenden E.coli zeigen zusätzlich Resistenzen Grafik: der AntibiotiStatusVerordnungsentwicklung quo: gegenüber Fluorochinolonen und Sulfamethoxakaklassen in Österreich über die Jahre 2011 – zol / Trimethoprim! 2014; Allen Daten voranaus dieHMDB-AS erfreulichen Nachrichten: im Vergleich zu 2013 sanken 2014 sowohl der Gesamtverbrauch der als auch die Kosten für Antibiotika in Österreich. Lediglich die 1 Escherichia coli im Burgenland: Um die drohende Gefahr multiresistenter Keime Verordnungen der Cephalosporine 2.Generation und der Sulfonamide / Trimethoprim steigen zu minimieren, sollten vor allem Medikamente E.coli leichtgilt an.sowohl bei Bakteriämien als auch mit „Reservestatus“ mit Bedacht und nur nach bei innerhalb / außerhalb des Krankenhauses Grafik: Verordnungsentwicklung der Antibiotikaklassen in Österreich über die Jahre 2011 – 2014; Grafik: Verordnungsentwicklung der Antibiotikaklassen in Oberösterreich über die Jahre 2011 – 2014; Daten aus HMDB-AS Daten aus HMDB-AS 12 Jana Gelös bgkk.at Grafik: Resistenzentwicklung von E.coli Keimen gegenüber ausgewählter Antibiotikaklassen Burgenland, Datengegenüber aus AURES 2014 Grafik: Resistenzentwicklungim von E.coli Keimen ausgewählter Antibiotikaklassen im Burgenland, Daten aus AURES 2014 Erschreckend zeigt sich die Entwicklung der strenger Indikationsstellung eingesetzt Literatur:Frau Prim. Univ.-Doz. Dr. Petra Apfalter, multiresistenten Keime. So stieg diewerden, Rate der ESBLLeiterin des Instituts für Hygiene, damit diese gerade im Spitalsbereich zielgerichbildenden Escherichia coli in Gesamtösterreich von und Tropenmedizin 1. AURESMikrobiologie – der österreichische Antibiotikaresitete, intravenöse Therapieoptionen schwere 16,7% (2013) auf 24,4% (2014)! für Diese Erreger haben des KH der Elisabethinen Linz und der stenzbericht 2014; : http://www.aures.at/ Infektionen bleiben. die Fähigkeit durch die Extended Spectrum Betaanalyse BioLab GmbH: „Speziell die oralen 2. Sales ofCephalosporine veterinary antimicrobial agents haben in 26 Lactamase (ESBL) sowohl Penicilline als auch der 3.Generation Fazit: countries in 2012; European Cephalosporine abbauen zu können. Circa 70% derEU/EEAeine ungünstige Pharmakokinetik/Dynamik, werden schlecht resorbiert und heizen die Medicines Agency; 2014, 333921/2014 ESBL-bildenden E.coli zeigen zusätzlich Resistenzen Durch strenge Indikationsstellung für AntibiotiESBLEntwicklung massiv an. Der Einsatz Fluorochinolonen und Sulfamethoxazol / 3. Pharmakotherapie: klinische Pharmakologie, kagegenüber kann der Selektionsdruck auf Bakterien und dieser Subtanzen sollte dem Spitalsbereich Trimethoprim! 14.Auflage, Lemmer & Brune, somit die Ausbildung von Resistenzen minimiert vorbehalten sein, wo sie 2010 i.v. verabreicht werden. 4. Antibiotic resistance a major health werden könnenasund damit public sehr wertvolle Um die drohende Gefahr multiresistenter Keime zu Therapieoption imand stationären Bereich Wenn ein Antibiotikum indiziert ist, sollte es nach concern: epidemiology economic impact. minimieren, sollten vor allem Medikamente mit darstellen.“ Effizienz, Sicherheitmit undBedacht Kosten ausgewählt und strengerSignorelli C et al; Ann. Ig.;015, 5 015.2048; „Reservestatus“ und nur nach sogenannte „Reserve-Antibiotika“ nur als 5.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/ Indikationsstellung eingesetzt auch werden, damit diese solche verwendet werden. gerade im Spitalsbereich zielgerichtete, intravenösefs194/en/ Therapieoptionen für schwere Infektionen bleiben. http://www.euro.who.int/de/health-topics/ Prinzipiell gilt: so schmal (Spektrum) und kurz disease-prevention/antimicrobial-resistance/ wie möglich, so lange wie nötig! Fazit: antibiotic-resistance/factsheets/informationDurch strenge Indikationsstellung für Antibiotika kannfor-health-professionals der Selektionsdruck auf Bakterien und Und nicht ist auch dieResistenzen Aufklärung des somit diezuletzt Ausbildung von minimiert werden. 6. Antibiotikaresistenz; WeltgesundheitsorgaPatienten essentiell in der Vermeidung von sollte es nach Effizienz, Sicherheit und Kosten Wenn ein Antibiotikum indiziert ist, nisation, Regionalbüro für Europa, GesundAntibiotika-Resistenzen! ausgewählt und sogenannte „Reserve-Antibiotika“ auch nur als solche verwendet werden. heitsthemen / Krankheitsprävention / Antimikrobielle Resistenz / Antibiotikaresistenz Prinzipiell gilt: so schmal (Spektrum) und kurz wie möglich, so lange wie nötig! 7.http://www.autovaccine.de/ND/antibiotics. html essentiell in der Vermeidung von Und nicht zuletzt ist auch die Aufklärung des Patienten Antibiotika-Resistenzen! 13 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Protonenpumpenhemmer - Wann, Wieviel und Wie lange? Wirkstoffe wirkungsgleich und austauschbar Protonenpumpenhemmer (PPI) sind die derzeit effektivste Arzneimittelklasse für die Behandlung magensäurebedingter Erkrankungen. Die fünf derzeit in Österreich erhältlichen Wirkstoffe Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol und Esomeprazol, die alle auch generisch verfügbar sind, sind dabei in ihren Äquivalenzdosierungen (siehe Tabelle 1) im Wesentlichen wirkungsgleich und gegeneinander austauschbar [1; 2]. Darauf weist auch die Pharmainformation in ihrer aktuellen Ausgabe hin [3]. Tabelle 1: Wirkstoffe und Standard- bzw. Äquivalenzdosen [4; 5] Wirkstoff Standarddosis/ Äquivalenzdosis Omeprazol 20 mg Pantoprazol 40 mg Lansoprazol 30 mg Rabeprazol 20 mg Esomeprazol 20 mg Beim Beginn der PPI-Therapie bereits das Ende planen Generell ist es empfehlenswert, jede PPI-Therapie regelmäßig auf Notwendigkeit und Angemessenheit zu überprüfen und gegebenenfalls anzupassen. Auf jeden Fall sollte dies bei der Weiterführung einer nicht selbst begonnenen Behandlung, z.B. nach einer Spitalsentlassung, zur Routine werden. PPI werden in Krankenhäusern äußerst breit eingesetzt und oftmals bei der Entlassung in den Arztbrief aufgenommen, ohne auf eine zeitliche Limitierung der Behandlung hinzuweisen. Nicht selten entwickelt sich dann aus einem solchen Szenario eine langjährige PPI-Therapie, der keine eindeutige Indikation zugrunde liegt. 14 Auch im extramuralen Bereich finden sich PPITherapien, die ohne entsprechende Indikation begonnen werden. Daher ist auch hier ein kritischer Blick angemessen. Beispiele für typische Nicht-Indikationen für PPI sind: • Weiterbehandlung nach erfolgreicher Helicobacter-pylori-Eradikation ohne weitere Symptome • Ulcus-Prophylaxe bei Einnahme von Paracetamol, Opioiden, nicht systemischen NSARs oder anderen Arzneimitteln mit niedrigem ulcerogenem Potential • Ulcus-Prophylaxe bei einer NSAR- oder ASSTherapie für Nicht-Risikopatienten • „Magenschutz“ bei Einnahme vieler Medikamente (Polypharmazie) Beim Beginn jeder PPI-Therapie sollte idealerweise im Vorhinein bereits ein konkretes Datum zur Beendigung oder zur Überprüfung der Notwendigkeit einer Fortführung festgelegt und schriftlich festgehalten werden. Ausschleichendes Absetzen als Erfolgsrezept PatientInnen beklagen häufig - besonders nach einer längeren PPI-Therapie - ohne ihren „Magenschutz“ nicht mehr symptomfrei leben können. Dies beruht oftmals auf einer durch PPIEinnahme ausgelösten reflektorischen Hypergastrinämie, die nach abruptem Absetzen zu einer überschießenden Magensäuresekretion und zu entsprechenden Symptomen wie Sodbrennen führt [6]. Vielfach wird dies von einer psychischen Komponente flankiert, die, unterstützt durch die von Herstellerseite geschickt gewählte Bezeichnung „Magenschutz“, die die protektive Wirkung in den Vordergrund stellt und einen vermeintlichen Bedarf dieser Therapie suggeriert. Die Erfolgschancen für eine erfolgreiche Beendigung einer PPI-Einnahme können allerdings durch ein gezieltes Ausschleichen deutlich gesteigert werden [7]. bgkk.at Indikationen für PPI sind vielfältig Gemäß den Fachinformationen [8–12] sind die Protonenpumpenhemmer für folgende Indikationen zugelassen: • Helicobacter-pylori-Eradikation (in Kombination mit zwei oder drei antibiotischen Wirkstoffen laut aktuellen Leitlinien) • Zollinger-Ellison-Syndrom • Behandlung gastroduodenaler Ulcera (Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni) • Prophylaxe von GI-Ulcera im Zusammenhang mit einer NSAR- oder ASS-Therapie (hierfür Rabeprazol nicht zugelassen) • Behandlung der Gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) So vielfältig wie die Anwendungsgebiete sind, so unterschiedlich gestaltet sich auch die jeweilige Behandlung. Relativ eindeutig ist dies bei der Eradikation des Helicobacter pylori und dem Zollinger-EllisonSyndrom. Schwierigkeiten bereiten im klinischen Alltag eher die Ulcus-Behandlung bzw. Prävention und die Therapie der gastroösophagealen Refluxkrankheit, da bei diesen Indikationen besonders auf Begleitumstände und Schweregrade achtgegeben werden muss. Ulcus-Prophylaxe nur für Risikopatienten - halbe Standarddosis ausreichend Bei der Behandlung gastroduodenaler Ulcera sehen die Fachinformationen eine Therapie mit PPI in Standarddosis (SD) für 2–8 Wochen vor [8–12]. Die Ulcus-Prophylaxe bei einer NSAR- oder ASS-Therapie wird laut Fachinformationen [8–10; 12] und relevanten Leitlinien [13–15] nur für RisikopatientInnen empfohlen. Das sind Personen, auf die zusätzlich zur NSAR- oder ASS-Therapie einer oder mehrere der folgenden Risikofaktoren zutreffen: • Ulcus-Komplikationen in der Anamnese •Alter - älter als 65 Jahre bei NSAR-Einnahme - älter als 70 Jahre bei neubegonnener ASS-Therapie - älter als 75 Jahre bei bestehender ASSTherapie • Hoch-Dosis-Therapie mit NSAR • gleichzeitige Anwendung von NSAR/ASS mit - antithrombotischen Mitteln -Corticosteroiden -SSRI Für die prophylaktische Behandlung reicht eine halbe SD täglich in der Regel aus [9; 10]. GERD-Langzeittherapien entsprechend der Symptomatik ausrichten Die Behandlung der GERD richtet sich laut Fachinformationen [8–12] und der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten [16] nach dem endoskopischen Bild und der Symptomatik. Nach erfolgreicher Symptom-Behandlung mit PPI in Standarddosis kann bei leichten Formen in der Regel auf eine Weiterbehandlung verzichtet werden. Schwerere Verläufe oder wiederkehrende Beschwerden werden mit einer Langzeittherapie entsprechend dem Schweregrad behandelt. Das Ziel sollte dabei immer eine ausreichende Kontrolle der Symptome bei niedrigst möglicher Dosis sein. Vor diesem Hintergrund haben sich alternative Behandlungsregimes (siehe Tabelle 2) gegenüber einer kontinuierlichen Gabe mit hohen Dosen als vorteilhaft erwiesen. 15 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Tabelle 2: Alternative Langzeittherapieformen für die Behandlung der GERD [16; 17]. Therapieform Erklärung Eignung Bedarfstherapie Einnahme von PPI nur beim Auftreten von Symptomen, leichte bis verschwinden diese, wird auch die Einnahme gestoppt mittelschwere Symptome intermittierende PPI-Einnahme in Akuttherapie-Dosierung für eine bis mittelschwere Therapie einige Wochen bei Auftreten von Symptomen, anschlie- Symptome ßend PPI-freie Periode Dauertherapie mit dauerhafte Einnahme, die PPI-Dosis wird stufenweise starke Symptome Step-Down-Regime soweit gesenkt, dass die Symptome noch ausreichend kontrolliert werden, auch eine Gabe jeden zweiten Tag ist möglich Langzeit-Nebenwirkungen können schwerwiegend sein Neben den häufigen Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und GI-Beschwerden (Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Blähungen, Übelkeit/Erbrechen) [8–12] wurden in letzter Zeit für PPI eine ganze Reihe von Nebenwirkungen detektiert, die vor allem bei einer Langzeitbehandlung zum Tragen kommen und mitunter auch schwerwiegend sein können. Dazu gehören ein erhöhtes Risiko für Frakturen [8–12; 18; 19], ein gesteigertes Risiko für bakterielle Infektionen des Magen-Darm-Trakts (z.B. mit Clostridium difficile oder Campylobacter) [8–12; 20], ein gehäuftes Auftreten ambulant erworbener Pneumonien [21], Mangelzustände (Vitamin B12 [8–12; 22], Magnesium [8–12; 23], Eisen [24]) sowie eine verstärkte Ausprägung und Entwicklung von Nahrungsmittelallergien [25]. pH-Wert-Erhöhung kann die Aufnahme anderer Arzneimittel stören Die Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Tabelle 4) laufen hauptsächlich über zwei Mechanismen ab: Durch die dauerhafte Erhöhung des gastrischen pH-Werts kann es einerseits zu einer erniedrigten Aufnahme von Wirkstoffen kommen, die einen sauren MagenpH benötigen [26; 27]. Dies kann z.B. Virustatika wie Rilpivirin, Ledipasvir, Indinavir und Atazanavir, orale Eisenpräparate, die Triazol-Antimykotika Itraconazol, Ketoconazol und Posaconazol oder bestimmte Anibiotika (Cefpodoxim, Cefuroxim) betreffen [28–31]. Im Gegenzug ist aber auch eine erhöhte Resorption möglich, z.B. für die Wirkstoffe Raltegravir und Saquinavir [29; 30]. 16 Nicht auszuschließen ist auch ein Einfluss auf die Freisetzung von Wirkstoffen aus Darreichungsformen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung (z.B. Retardpräparate) [26; 27]. Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs Lansoprazol wird seinerseits durch die gleichzeitige Anwendung mit Sucralfat oder Antazida verringert [9]. PPI beeinflussen die Aktivität von CYP-Isoenzymen Während der erste Mechanismus einen Klasseneffekt der Protonenpumpenhemmer darstellt [26; 27], ist der zweite - die Beeinflussung des Cytochrom-P450-Leberenzymsystems (CYP) - bei den einzelnen Wirkstoffen unterschiedlich ausgeprägt. Vor allem die Wirkstoffe Omeprazol, Esomeprazol (das das S-Enantiomer des Racemats Omeprazol darstellt) und Lansoprazol sind Hemmer des CYP-Isoenzyms 2C19 (CYP2C19). Andere Wirkstoffe, die normalerweise über dieses Enzym abgebaut werden (z.B. Citalopram/Escitalopram, Diazepam), werden weniger stark metabolisiert, was sich durch Plasmaspiegelerhöhungen und verstärkte Wirkung und/oder Nebenwirkungen bemerkbar machen kann [28–30]. Besonders relevant ist eine CYP2C19-Hemmung für den Wirkstoff Clopidogrel, der selbst ein Prodrug ist und erst durch dieses Enzym in seine aktive Form überführt wird. Eine Hemmung von CYP2C19 durch Omeprazol/Esomeprazol kann in diesem Fall zu einer verminderten Wirkung führen. Die Datenlage zur klinischen Relevanz dieser Interaktion ist derzeit inkonsistent, die European Society of Cardiology (ESC) empfiehlt allerdings, aus Sicherheitsgründen eine Kombination von Clopidogrel mit Omeprazol/Esomeprazol zu bgkk.at vermeiden und stattdessen bei Indikation für einen PPI auf Pantoprazol auszuweichen [32]. Eine Beeinflussung der Protonenpumpenhemmer, die selbst mehr oder weniger stark durch die CYP-Isoenzyme 2C19 und 3A4 metabolisiert werden, durch Induktoren (z.B. Carbamezapin für CYP2C19 oder Johanniskraut für CYP3A4) oder Inhibitoren (z.B. Fluvox-amin für CYP2C19 oder Clarithromycin für CYP3A4) ist vor allem im Fall der CYP2C19-Inhibitoren durch deutlich verminderte Metabolisierungsraten relevant und sollte für die Wirkstoffe Omeprazol, Lansoprazol und Esomeprazol mit einer Dosisreduktion des PPI einhergehen [8; 10; 12]. Tabelle 4: Auswahl wichtiger PPI-Interaktionen [8–12; 26–32]. Welche PPI Interagierende(r) inter-agieren Auswirkung Wirkstoff(e) vor allem? Rilpivirin, Ledipasvir, Indinavir, Atazanavir orale Eisenpräparate alle Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol Cefpodoxim, Cefuroxim, Raltegravir, Saquinavir alle Sucralfat, Antazida Lansoprazol CYP2C19-Substrate, z.B. Diazepam, Citalopram, Escitalopram, Voriconazol CYP3A4-Substrate, z.B. Phenytoin, Tacrolimus erniedrigte Resorption der betreffenden Wirkstoffe erhöhte Resorption der betreffenden Wirkstoffe verringerte LansoprazolBioverfügbarkeit Omeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol Plasmaspiegelerhöhung und evtl. verstärkte Wirkung/Nebenwirkungen Omeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol Plasmaspiegelerhöhung und evtl. verstärkte Wirkung/Nebenwirkungen Wirkminderung durch verringerte Aktivierung (CYP2C19-abhängig) Management Kombination vermeiden bzw. PPI-Dosis reduzieren, evtl. Monitoring klinische Relevanz erst bei Langzeittherapie oder akuten Eisenmangelzuständen Kombination vermeiden bzw. Antimykotikum mit saurem Getränk (Cola) einnehmen Umstellung auf anderes Antibiotikum auf vermehrte Toxizitätszeichen achten Lansoprazol mt mindestens einer Stunde Abstand einnehmen Plasmaspiegelkontrolle, evtl. Wechsel auf Pantoprazol Plasmaspiegelkontrolle, evtl. Wechsel auf Pantoprazol Clopidogrel Omeprazol, Esomeprazol CYP2C19-und/oder CYP3A4-Inhibitoren, z.B. Fluvoxamin, Clarithromycin, Voriconazol Omeprazol, Lansoprazol, Esomeprazol verstärkte PPI-Wirkung Dosisreduktion des PPI nur bei Leberschäden nötig Methotrexat Omeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol erhöhte Methotrexat-Spiegel vorübergehendes Absetzen des PPI bei hohen Methotrexat-Dosen alle Abnahme der protektiven Bisphosphonat-Wirkung und vermehrtes Auftreten atypischer Frakturen strenge Indikationsstellung für PPI Bisphosphonate Wechsel auf Pantoprazol 17 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Interaktionen auch mit Methotrexat und Bisphosphonaten Letztlich gibt es aber auch Wechselwirkungen, deren Mechanismen bislang nicht geklärt sind. Dies betrifft z.B. Methotrexat, für das in Kombination mit PPI über erhöhte Serum-Spiegel berichtet wurden, wobei die klinische Relevanz erst bei hochdosierten Therapien zum Tragen kommt [9; 12; 28–30]. Weiters gibt es Hinweise auf eine Abnahme der protektiven Wirkung von Bisphosphonaten sowie eine Zunahme atypischer Frakturen bei Kombination mit PPI [29]. Am besten vor dem Frühstück unzerkaut einnehmen Der beste Einnahmezeitpunkt für PPI ist 30 bis 60 Minuten vor einer Mahlzeit [33], da in diesem Fall die größtmögliche Anzahl an aktiven Protonenpumpen gehemmt werden kann. Die Einnahme sollte bevorzugt morgens stattfinden [34; 35]. Wenn hauptsächlich nächtliche Beschwerden bekämpft werden sollen, ist auch eine abendliche Gabe möglich [35; 36]. Generell ist zu beachten, dass sämtliche Darreichungsformen weder gekaut, zerstoßen, gemörsert oder anderweitig zerstört werden dürfen, da es sich um magensaftresistente Formulierungen handelt, die die Wirkstoffe vor einer Inaktivierung durch die Magensäure schützen [8–12]. Kapseln hingegen können geöffnet werden und der Inhalt (nicht zerstoßen oder gemörsert) z.B. in Apfelmus eingerührt oder über eine Sonde appliziert werden [8; 10; 12]. Tabletten dürfen nur geteilt werden, wenn es in der Fachinformation explizit erwähnt wird. Fazit – Worauf muss geachtet werden? Für eine qualitativ hochwertige PPI-Therapie ist es notwendig, in regelmäßigen Abständen die Notwendigkeit und Angemessenheit zu überprüfen, auch und vor allem bei nicht selbst begonnenen Therapien. Besonderen Wert sollte dabei auf eine vorhandene Indikation, die passende Therapieform und eine adäquate Dosierung gelegt werden. Die hohen Einzeldosen im Bereich der doppelten Standarddosis (z.B. Omeprazol 40 mg) und darüber hinaus sollten nur bei Nichtansprechen auf die Standarddosierung, schwersten Formen von GERD 18 und dem Zollinger-Ellison-Syndrom eingesetzt werden. Vor allem in der Langzeittherapie ist in der Regel sogar die halbe SD ausreichend. Weniger ist in diesem Fall oft mehr. Sind die Voraussetzungen für eine PPI-Therapie nicht (mehr) gegeben, ist es angebracht, die Therapie zu beenden, möglichst durch ein Ausschleichen des PPI. Wenn man sich diese Eckpunkte verinnerlicht und zusätzlich noch mögliche Neben- und Wechselwirkungen bei der Verschreibung im Hinterkopf behält, ist man als VerordnerIn auf dem besten Weg, den PatientInnen eine hohe Behandlungsqualität zugutekommen zu lassen. Abkürzungen GERD gastroösophageale Refluxkrankheit GI gastrointestinal ASS Acetylsalicylsäure NSAR nicht-steroidale Antirheumatika SD Standarddosis SSRI Selektive SerotoninWiederaufnahmehemmer NERD nicht-erosive Refluxkrankheit ERD erosive Refluxkrankheit PPI Protonenpumpenhemmer CYP Cytochrom-P450 ESC European Society of Cardiology Literatur 1. Stedman und Barclay: Review article: comparison of the pharmacokinetics, acid suppression and efficacy of proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 14, 963–978 (2000). 2. Hellström und Vitols: The Choice of Proton Pump Inhibitor: Does it matter? Basic Clin Pharmacol Toxicol 94, 106–111 (2004). 3. Verlagshaus der Ärzte: Pharmainformation Jahrgang 30/Nr.3 (2015). 4. 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Mortalität Osteoporose bedingte Schenkelhalsfrakturen sind einerseits in höherem Lebensalter häufig und andererseits mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden. In die Analyse wurden daher patientenbezogen alle Schenkelhalsfrakturen aus den Abrechnungsdaten der SV-Träger (9 GKKs, BVA, SVA, SVB, VAEB) von über 50-jährigen Anspruchsberechtigten im Zeitintervall von Juli 2008 bis Dezember 2010 mit einer Nachbe-obachtungszeit bis Juni 2011 inkludiert. Damit konnten die Schenkelhalsfrakturdaten von 31.668 Patienten für die Analyse berücksichtigt werden. Tab. 1 Patientenstruktur: Frauen Männer Gesamt 50 bis 69-Jährige 2.873 2.498 5.371 70 bis 79-Jährige 4.933 2.254 7.187 über 80-Jährige 15.386 3.724 19.110 Gesamt 23.192 8.476 31.668 83,6 78,3 82,5 Mittleres Alter Die Einjahressterblichkeit nach einer Schenkelhalsfraktur liegt in Österreich bei 20,2 %, bei Frauen 18,6 % und bei Männern 24,5 %. Im Vergleich zu anderen internationalen Daten liegen die österreichischen Werte im niedrigen Bereich: Vergleichsdaten zur Einjahresmortalität aus Dänemark 26,4 % bei Frauen und 37,1 % bei Männern, USA 32,2 %, Kanada 36,3 % (1). Die Ergebnisqualität im Parameter Einjahresmortalität nach Osteoporose bedingter Schenkelhalsfraktur ist in Österreich sehr gut! Medikation Zielsetzung einer Osteoporosemedikation ist die Verhinderung von (Re-)Frakturen. Im Rahmen klinischer Studien konnte für einige Substanzen auch ein Überlebensvorteil gezeigt werden. Wie sehen dazu die Daten der österreichischen Realversorgung aus? 27,7 % aller Patienten mit Schenkelhalsfraktur erhalten eine einschlägige Osteoporosemedikation, vor allem Bisphosphonate (2). Das heißt, dass 72,3 % aller Patienten im gesamten Studienintervall keine präventive Medikation erhalten. Der mortalitätssenkende Effekt der Osteoporosetherapie konnte durch die Daten der Realversorgung bestätigt werden. Insbesondere haben Patienten, die eine Medikation nach der Erstfraktur beginnen, eine um 57 % geringere Sterblichkeit. Bei multimorbiden älteren Patienten sollten jene Therapien im Vordergrund stehen, die einen günstigen Einfluss auf die Prognose haben. Osteoporose bedingte Schenkelhalsfrakturen sind Ereignisse des höheren Lebensalters und mit einer hohen Einjahressterblichkeit verbunden. Auf Grund der mortalitätssenkenden Wirkung einer Osteoporose spezifischen Therapie, die in einer Studie der Realversorgung bestätigt werden konnte, sollten mehr Patienten nach Schenkelhalsfraktur eine Osteoporosemedikation erhalten. 21 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Zitierte Quellen: 1 Brozek W, Reichardt B, Kimberger O, Zwerina J, Dimai HP, Kritsch D, Klaushofer K, Zwettler E: Mortality after hip fracture in Austria 20082011. Calcif Tissue Int. 2014 Sep;95(3):25766 2 Brozek W, Reichardt B, Zwerina J, Dimai HP, Klaushofer K, Zwettler E: Antiresorptive therapy and risk of mortality and refracture in osteoporosis-related hip fracture: a nationwide study. Osteoporos Int. 2015 Nov 17. [Epub ahead of print] Addendum Patienten mit Osteoporosemedikation 2014 (Datenquelle BIG) Substanz Alendronsäure Ibandronsäure* Denosumab Risedronsäure Zoledronsäure Raloxifen Strontium ranelat Teriparatid Altersgruppen bis 64 Jahre 65 bis 74 Jahre 75 bis 84 Jahre 16.505 20.334 20.064 16.188 22.354 18.922 4.287 7.107 6.387 4.233 6.349 6.474 3.505 4.828 3.759 1.465 1.353 757 559 878 719 468 596 530 ab 85 Jahre 9.018 6.660 2.531 2.990 1.007 254 213 151 gesamt 65.921 64.124 20.312 20.046 13.099 3.829 2.369 1.745 Ibandronsäure*: Hier sind einige Patienten mit osteolytischen Knochenprozessen neoplastischer Genese enthalten. Die Aufstellung zeigt, dass ca. 190.000 Patienten mit einer Osteoporosemedikation versorgt werden. Patienten nach einer Fraktur infolge einer Knochenbruchkrankheit sollten jedenfalls auch therapiert werden. 22 bgkk.at Olmesartan und Sprue-ähnliche Enteropathie Ein Fallbericht zu 22 Patienten mit einer Sprue-ähnlichen Enteropathie (SLE) aus einem amerikanischen Krankenhaus (1) und weitere Fallberichte veranlassten die europäischen Zulassungsbehörden zu einer Überprüfung dieses Nebenwirkungssignals. Diese führte im August 2014 zu einer Änderung der Fachinformationen für Präparate mit dem Wirkstoff Olmesartan. Unter Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung wurde folgender Absatz ergänzt: „In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Olmesartan einnahmen, einige Monate bis Jahre nach Therapiebeginn schwere, chronische Diarrhöen mit erheblichem Gewichtsverlust berichtet, …“. Eine Versorgungsforschungsstudie mit Daten der französischen Realversorgung von 2007 bis 2012 quantifizierte die Nebenwirkungshäufigkeit der SLE unter Olmesartan (2). In Abhängigkeit von der Therapiedauer erhöhen sich SLE bedingte Krankenhausaufenthalte bei einer Therapiedauer von 1 bis 2 Jahren um das 5,6fache und bei längerer Therapiedauer um das 10,8fache gegenüber anderen Angiotensinrezeptor-Blockern ARB. Was zeigen die österreichischen Abrechnungsdaten? Im Analysenzeitraum von 2013 bis 2014 wurden die Patienten mit Olmesartantherapie oder einem anderen ARB der Therapiedauer kürzer oder länger als 1 Jahr zugeordnet. (Patienten, die zwischen Olmesartan und einem anderen ARB gewechselt haben, wurden exkludiert. Es wurden keine weiteren Einschluss- oder Ausschlusskriterien im Analysenansatz berücksichtigt.) Damit konnten 545.827 Patienten von 9 SV-Trägern (BGKK, KGKK, NÖGKK, OÖGKK, SGKK, StGKK, SVA, TGKK, WGKK) für die Analyse berücksichtigt werden. Die Häufigkeit eines Krankenhausaufenthaltes mit einer Sprue-ähnlichen Enteropathie als Hauptentlassungsdiagnose wird in der Tabelle pro 10.000 Patienten dargestellt. Häufigkeit der SLE mit Krankenhausaufenthalt: Patienten SLE/10.000 Pat Olmesartan > 1 Jahr 47.559 1,89 Olmesartan < 1 Jahr 28.569 0,35 ARB > 1 Jahr 296.158 0,44 ARB < 1 Jahr 153.855 0,32 Die Daten der österreichischen Realversorgung zeigen in die gleiche Richtung wie die Zahlen des französischen Papers (2): SLE sind bei einer Langzeittherapie mit einem Olmesartan-Präparat um ein Vielfaches häufiger als bei anderen ARB. Preisvergleich Der Preisvergleich mit anderen ARB in der vergleichbaren Wirkstärke zeigt, dass die generischen ARB nur einen Bruchteil der Olmesartan-Präparate kosten. Fazit Nicht nur aus ökonomischer Sicht sondern auch auf Grund des höheren SLE-Risikos sollte Olmesartan nicht als ARB der 1. Wahl verordnet werden. Literatur 1 Rubio-Tapia A et al: Severe spruelike entero- 23 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R pathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc. 2012 Aug;87(8):732-8. http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3538487/ pdf/main.pdf, Zugriff am 29.2.2016 2 Basson M et al: Severe intestinal malabsorption associated with olmesartan: a French nationwide observational cohort study. Gut. 2015 Aug 6. pii: gutjnl-2015-309690 Kassenpreis der Monatspackung Preisvergleich ARB 30 25 20 15 10 5 0 Vergleichspräparate in äquivalenter Wirkstärke 24 Erlotinib (Tarceva), Pazopanib (Votrient) und Dasatinib (Sprycel) bei gleichzeitiger Anwendung von PPI wirkungslos Erlotinib (Tarceva), Pazopanib (Votrient) und Dasatinib (Sprycel) bei gleichzeitiger Anwendung von PPI wirkungslos bgkk.at In einem aktuellen Artikel der Pharmazeutischen Zeitung (1) wird ein Kongressbericht von Prof. Dr. Lipp vom Universitätsklinikum Tübingen zitiert, der auf die Problematik der In einem aktuellen Artikel der Pharmazeutischen Zeitung (1) wird ein Kongressbericht von gleichzeitigen Gabe der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Tarceva, Votrient und Sprycel Prof. Dr. Lipp vom Universitätsklinikum Tübingen zitiert, der auf die Problematik der hinweist. Die Co-Medikation mit dem PPI verringert die Bioverfügbarkeit der gleichzeitigen Gabe der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Tarceva, Votrient und Sprycel Krebsmedikamente deutlich, sodass deren Wirksamkeit in Frage steht. Eine top publizierte hinweist. Die Co-Medikation mit dem PPI verringert die Bioverfügbarkeit der Übersichtsarbeit bestätigt die Problematik (2). Zusätzlich gilt für die angeführten Präparate: Krebsmedikamente deutlich, sodass deren Wirksamkeit in Frage steht. Eine top publizierte Übersichtsarbeit bestätigt die Problematik (2). Zusätzlich gilt für die angeführten Präparate: Tarceva Im Austria Codex wird angeführt „Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und Tarceva Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden.“ und an anderer Stelle „Die Im Austria Codex wird angeführt „Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib und gleichzeitige Anwendung vonPharmazeutischen Erlotinib und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, Wertund desanMagensafts anheben, InProtonenpumpenhemmern einem aktuellen Artikel der sollte vermieden werden.“ anderer Stelle „Die sollte vermieden erniedrigte die Exposition gegenüber Erlotinib (AUC) um 46% und die maximale werden.“ In einer klinischen Studie reduziert die Zeitung (1) wirdAnwendung ein Kongressbericht von und Omeprazol, gleichzeitige von Erlotinib einem Protonenpumpenhemmer, Konzentration (Cmax) um 61%.“. In einer klinischen Studie wird dokumentiert, dass AUC erniedrigte Exposition gegenüberTübingen Erlotinib (AUC) um von 46%Esomeprazol und die maximale Gabe Cmax, Cmin und AUC Prof. Dr. Lippdie vom Universitätsklinikum and Cmax bei Gabe von Esomeprazol um 48% bzw. 49% reduziert werden (3). Konzentration um 61%.“. In einer klinischen Studie um 42 %,wird 37 %dokumentiert, und 40 % (4).dass AUC zitiert, der auf die(Cmax) Problematik der gleichzeitigen and Cmax bei Gabe von Esomeprazol um 48% bzw. 49% reduziert werden (3). Gabe der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Tarceva, Votrient Votrient Sprycel Zitat ausund dem Austriahinweist. Codex: „Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Esomeprazol Votrient Die Co-Medikation mit dem PPIvon verringert die um ungefähr 40% (AUC und Cmax). Eine verringert die Bioverfügbarkeit Pazopanib Zitat aus dem Austria Codex: „Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Esomeprazol Bioverfügbarkeit dervon Krebsmedikamente deutgemeinsame Gabe Pazopanib mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magensafts verringert die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ungefähr 40% (AUC und Cmax). Eine lich, sodass deren Wirksamkeit in Frage steht.klinischen anheben, sollte vermieden werden.“ In einer Studie reduziert die Gabe von gemeinsame GabeÜbersichtsarbeit von Pazopanibbestätigt mit Arzneimitteln, die den pH-Wert des Magensafts Eine top publizierte Esomeprazol Cmax, Cmin und AUC um 42%, 37% und 40% (4). anheben, sollte(2). vermieden In angeeiner klinischen Studie reduziert die Gabe von die Problematik Zusätzlichwerden.“ gilt für die Esomeprazol Cmax, Cmin und AUC um 42%, 37% und 40% (4). führten Präparate: Sprycel Laut Austria Codex wird die Anwendung mit einem PPI nicht empfohlen: Die 40 mg-Dosis Sprycel Tarceva von Omeprazol im Steady-State führen zu einer Verringerung der AUC von Dasatinib um Laut Austria Codex wird die Anwendung mit einem PPI nicht empfohlen: Die 40 mg-Dosis 43% und der Cmax umangeführt 42%. In einer klinischen Studie reduzierten Lansoprazol oder Im Austria Codex wird „Die gleichvon Omeprazol im Steady-State führen zu einer Verringerung der AUC von Dasatinib um Famotidin die AUC um 58% (5). zeitige Anwendung von Protonen43% und der Cmax umErlotinib 42%. Inund einer klinischen Studie reduzierten Lansoprazol Die Kombinationstherapie mit oder einem PPI erhalten 29 % der Sprycel pumpenhemmern sollte Famotidin die AUC umvermieden 58% (5). werden.“ Sprycel-Patienten und 36 % der Votrient-Patienten, wobei d Realversorgung in Österreich Laut Austria Codex wird die Anwendung mit und an anderer Stelle „Die gleichzeitige fehlender Datenverfügbarkeit nicht berücks Wie sehen die Versorgungsdaten in Österreich aus.OTC-PPI Wie vielewegen Patienten erhalten zusätzlich einem PPI nicht empfohlen: Die 40 mg-Dosis Realversorgung in Österreich Anwendung von Erlotinib und Omeprazol, einem zu ihrem TKI entgegen der Vorgabe der Fachinformation einen PPI und reduzieren damit die Wie sehen die Versorgungsdaten Österreich aus. Wie viele Patienten erhalten zusätzlich von Omeprazol im Steady-State führen zu einer Protonenpumpenhemmer, erniedrigteindie Literatur Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit dieser Krebsmedikamente? zu ihrem TKI entgegen der Vorgabe der Fachinformation einen PPI und reduzieren damit Verringerung der AUC von Dasatinib um die 43 % Exposition gegenüber um 46wurde % analysiert, Für den Zeitraum DezErlotinib 2014 bis(AUC) Nov 2015 wie viele Patienten sowohl mit 1 Krebspatienten: Vorsicht mit Protonenpumpenhemm Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit dieser Krebsmedikamente? und der Cmax um 42 %. In einer klinischen Stuund dieder maximale Konzentration (Cmax) einem drei angeführten TKI als auchum mit einem PPI2/2016 in zumindest zwei identen Monaten Für denInZeitraum Dez 2014 bis wird Nov 2015 wurde analysiert, wie viele Patientenoder sowohl mit die die reduzierten Lansoprazol Famotidin 61 %.“. einer klinischen Studie therapiert wurden: http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?i einem der drei angeführten alsbei auch mit einemAUC PPI in umzumindest 58 % (5). zwei identen Monaten dokumentiert, dass AUC and TKI Cmax Gabe 2 Roelof W F van Leeuwen, Teun van Gelder, Ron H therapiert wurden: von Esomeprazol um 48 % bzw. 49 % reduziert Erlotinib (Tarceva), Pazopanib (Votrient) und Dasatinib (Sprycel) bei gleichzeitiger Anwendung von PPI wirkungslos werden (3). Votrient Zitat aus dem Austria Codex: „Die gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Esomeprazol verringert die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ungefähr 40 % (AUC und Cmax). Eine gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Arzneimitteln, die den pH- Jansman: Drug–drug interactions with tyrosine-kinas perspective. Lancet Oncol 2014; 15: e315–26 3 van Leeuwen RW, Peric R, Hussaarts KG, et al: Influ cola on the absorption of erlotinib in patients with no [published online February 8, 2016]. J Clin Oncol. do 10.1200/JCO.2015.65.2560. 4 Tan AR, Gibbon DG, Stein MN, et al. Effects of keto on the pharmacokinetics of pazopanib in patients wi Chemother Pharmacol. 2013;71(6):1635-1643 5 Takahashi N, Miura M, Niioka T, et al: Influence of H Realversorgung in Österreich Proton Pump Inhibitors on Dasatinib Pharmacokinet ChemotherinPharmacol. WiePatients. sehen dieCancer Versorgungsdaten Österreich 2012 Apr;6 aus. Wie viele Patienten erhalten zusätzlich zu Glossar ihrem TKI entgegen der Vorgabe der Fachin- AUC: Areaeinen under the curve, die Fläche formation PPI und reduzieren damitunter die der Konzentra Pharmakons zeigt deren Bioverfügbarkeit an Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit dieser KrebsCmax: Spitzenplasmaspiegel medikamente? Cmin: minimaler Plasmaspiegel 25 I N F O R MATION FÜR VERTRAGS PART NE R Für den Zeitraum Dez 2014 bis Nov 2015 wurde analysiert, wie viele Patienten sowohl mit einem der drei angeführten TKI als auch mit einem PPI in zumindest zwei identen Monaten therapiert wurden: Die Kombinationstherapie mit einem PPI erhalten 29 % der Tarceva-Patienten, 21 % der SprycelPatienten und 36 % der Votrient-Patienten, wobei die Eigenmedikation mit einem OTC-PPI wegen fehlender Datenverfügbarkeit nicht berücksichtigt werden kann. Literatur 1 Krebspatienten: Vorsicht mit Protonenpumpenhemmern. Pharmazeutische Zeitung 2/2016 http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=62246 2 Roelof W F van Leeuwen, Teun van Gelder, Ron H J Mathijssen, Frank G A Jansman: Drug–drug interactions with tyrosine-kinase inhibitors: a clinical perspective. Lancet Oncol 2014; 15: e315–26 3 van Leeuwen RW, Peric R, Hussaarts KG, et al: Influence of the acidic beverage cola on the absorption of erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer [published online February 8, 2016]. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.2015.65.2560. 4 Tan AR, Gibbon DG, Stein MN, et al. Effects of ketoconazole and esomeprazole on the pharmacokinetics of pazopanib in patients with solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71(6):1635-1643 5 Takahashi N, Miura M, Niioka T, et al: Influence of H2-Receptor Antagonists and Proton Pump Inhibitors on Dasatinib Pharmacokinetics in Japanese Leukemia Patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2012 Apr;69(4):999-1004 26 Glossar AUC: Area under the curve, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve eines Pharmakons zeigt deren Bioverfügbarkeit an Cmax: Spitzenplasmaspiegel Cmin: minimaler Plasmaspiegel bgkk.at Für Sie gelesen: SPRINT-Studie In die SPRINT wurden 9.361 mindestens 50-jährige Patienten mit einem Blutdruck zwischen 130 und 180 mmHg und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko eingeschlossen. Sie wurden randomisiert in eine standard (RR 135-139 mmHg) und eine intensiv (RR<120 mmHg) blutdrucksenkende Therapiegruppe und 3,26 Jahre lang beobachtet. Der Blutdruck wurde von den Patienten selbst ohne ärztliche Überwachung gemessen. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (das nicht in einem MI resultiert), Schlaganfall, akutem dekompensierten Herzversagen und kardiovaskulär bedingtem Tod. Ergebnis: Sowohl der Primärendpunkt (-1,6 %) als auch die Sekundärendpunkte Herzversagen (-0,8 %), kardiovaskulär bedingter Tod (-0,6 %) und Tod (-1,2 %) konnten durch die intensivierte Therapie signifikant reduziert werden. Daraus ergibt sich für die Gesamtmortalität eine NNT von 90 Patienten, die 3,26 Jahre lang behandelt werden müssen (Jahresnormierte NNT = 294). Die Subgruppenanalyse zeigte, dass die intensivierte Behandlung weder bei Frauen noch bei Patienten unter 75 Jahren den primären Endpunkt signifikant verringern konnte. In der Intensivgruppe traten signifikant mehr schwerwiegende Nebenwirkungen (v.a. Synkope, Hypotonie, Elektrolytentgleisungen) auf (+2,2 %) und es kam bei nierengesunden Patienten in 3,8 % zu einer renalen Funktionseinschränkung auf <60 ml/min (vs. 1,1 % in der Standardgruppe, NNH = 38). Nierenerkrankung übertragen werden. Die Gefahr der Verschlechterung der renalen Funktion sowie die noch nicht publizierten Daten zu neurokognitiven Auswirkungen bedingen kritische Zurückhaltung bezüglich der Intensivierung der blutdrucksenkenden Behandlung. Fazit: Eine intensivierte Hypertoniebehandlung kann in Einzelfällen von Vorteil sein, für allgemeine Aussagen sollten weitere (Langzeit-) Studiendaten abgewartet werden. Quelle: SPRINT Research Group, Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, Snyder JK, Sink KM, Rocco MV, Reboussin DM, Rahman M, Oparil S, Lewis CE, Kimmel PL, Johnson KC, Goff DC Jr, Fine LJ, Cutler JA, Cushman WC, Cheung AK, Ambrosius WT. ; A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood Pressure Control; Jackson et al, N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16 http://www.nejm. org/doi/full/10.1056/NEJMoa1511939, Zugriff am 18.3.2016 Kritik: Aufgrund der Ausschlusskriterien können diese protektiven Ergebnisse einer intensivierten Therapie nicht für Diabetiker, Patienten <50 Jahren, Patienten mit Schlaganfall oder TIA in der Krankengeschichte, bestehender symptomatischer Herzinsuffizienz, eingeschränkter Linksventrikel-EF <35 % oder polyzystischer 27
