Fluvastatin Sandoz® 80 mg Retardtabletten
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Fachinformation Fluvastatin Sandoz ® 80 mg Retardtabletten 1. Bezeichnung des Arzneimittels Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Retardtablette enthält 80 mg Fluvastatin (als Fluvastatin-Natrium). Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Retardtablette Gelbe, runde, bikonvexe Tablette. 4. Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete Zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie und der gemischten Hyperlipidämie (Fredrickson Typ Ila und Ilb) als Ergänzung einer Diät, wenn Diät und andere nicht-pharmakologische Maßnahmen allein eine ungenügende Wirkung zeigen. Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten sind auch bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung zur sekundären Prävention koronarer Ereignisse (Herztod, nicht tödlich verlaufender Myokardinfarkt und koronare Revaskularisierung) nach perkutaner koronarer Intervention indiziert, siehe Abschnitt 5.1. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Vor Behandlung mit Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten müssen andere Gründe für eine Hypercholesterinämie ausgeschlossen und der Patient auf eine cholesterinarme Diät gesetzt werden, die während der Behandlung fortgesetzt werden sollte. . Behandlung der primären Hypercholesterinämie und der gemischten Hyperlipidämie (Fredrickson Typ Ila und Ilb) Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten sind nicht zur Initialbehandlung geeignet. Hierfür stehen andere Darreichungsformen und Wirkstärken (Kapseln mit 20 mg und 40 mg) zur Verfügung. August 2009 Die empfohlene Anfangsdosis ist 20 – 40 mg einmal täglich als schnell freisetzende Kapsel. Eine 20 mg Einzeldosis kann in leichten Fällen ausreichen. Die meisten Patienten werden eine Dosis von 20 – 40 mg einmal täglich benötigen. Die Dosis kann jedoch auf 80 mg täglich (1 Retardtablette Fluvastatin Sandoz 80 mg einmal täglich) oder eine schnell freisetzende Kapsel mit 40 mg Fluvastatin zweimal täglich erhöht werden, individualisiert entsprechend den LDL-Cholesterin(LDL-C)-Grundspiegeln und dem angestrebten Behandlungsziel. Die empfohlene Tageshöchstdosis ist 80 mg einmal täglich. Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten können als Einzeldosis zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten müssen im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. 011563-B914 – Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten – n Die maximale Lipid-senkende Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Dosis muss dem Ansprechen des Patienten angepasst werden. Eine Dosisanpassung sollte in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die therapeutische Wirkung von Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten wird durch eine Iängere Anwendungszeit erreicht. Zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination von Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten mit Nikotinsäure oder Fibraten liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.5). . Dosierungsempfehlung zur sekundären Prävention koronarer Ereignisse nach perkutaner koronarer Intervention Die Dosis für Patienten mit koronarer Herzerkrankung nach perkutaner koronarer Intervention beträgt 80 mg täglich. Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten können als Einzeldosis zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten müssen im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Die maximale Lipid-senkende Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Dosis muss dem Ansprechen des Patienten angepasst werden. Eine Dosisanpassung sollte in Abständen von mindestens 4 Wochen erfolgen. Die therapeutische Wirkung von Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten wird durch eine Iängere Anwendungszeit erreicht. Werden Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten gleichzeitig mit Colestyramin oder anderen lonenaustauscherharzen angewandt, so sollte Fluvastatin frühestens 4 Stunden nach diesen Arzneimitteln eingenommen werden, um Interaktionen durch Bindung an das Harz zu verhindern (siehe Abschnitt 4.5). Kinder und Jugendliche Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis zu 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor. Das Arzneimittel sollte bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden. Ältere Patienten Es gibt keine Hinweise auf verminderte Verträglichkeit oder die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten. Eingeschränkte Nierenfunktion Fluvastatin wird über die Leber abgebaut, wobei weniger als 6 % der verabreichten Dosis in den Urin ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion nicht verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Anpassung der Dosierung von Fluvastatin erforderlich. Eingeschränkte Leberfunktion Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten sind bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder einer ungeklärten, persistierenden Erhöhung der Transaminasen im Serum kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). 4.3 Gegenanzeigen – Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile – aktive Lebererkrankungen, Leberfunktionseinschränkung oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Transaminasen im Serum (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8) – Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Leberfunktion Wie bei anderen Lipidsenkern werden vor Beginn der Behandlung und 12 Wochen danach oder nach Dosiserhöhung und in periodischen Abständen bei allen Patienten Bestimmungen der Transaminasen im Serum empfohlen. Patienten, deren Spiegel als Wirkung auf das Arzneimittel ansteigen, sollten eine Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) aufweisen; sie müssen sorgfältig darauf beobachtet und sofort eine erneute Messung durchgeführt werden, gefolgt durch häufige weitere Messungen. Falls Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) das 3-Fache des Normalwertes übersteigen und persistieren, muss die Behandlung abgebrochen werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise Arzneimittel-induzierte Hepatitis beobachtet, die sich nach Behandlungsabbruch zurückbildete. Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten sollten bei anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Da Fluvastatin vorwiegend über die Leber ausgeschieden und einem signifikanten präsystemischen Metabolismus unterworfen ist, besteht bei Patienten mit Leberinsuffizienz die Gefahr einer Wirkstoffakkumulation. Skelettmuskulatur Bei der Behandlung mit Fluvastatin 80 mg wurde selten über Myopathien, sehr selten über Myositis und Rhabdomyolysen berichtet. Bei Patienten mit ungeklärter, diffuser Myalgie, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche und/oder einer deutlichen Erhöhung der Kreatin-Kinase (CK) sollte eine Myopathie, eine Myositis oder eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, unverzüglich unerklärliche Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche zu berichten, insbesondere dann, wenn diese Anzeichen durch Krankheitsgefühl oder Fieber begleitet sind. Messung der Kreatin-Kinase Zur Zeit gibt es keine Hinweise auf die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Kreatin-Kinase oder anderer Muskelenzyme im Plasma bei asymptomatischen Patienten unter Statinen. Wenn die Kreatin-Kinase bestimmt werden muss, sollte dies jedoch nicht nach anstrengenden Tätigkeiten oder bei Vorhandensein einer anderen, plausiblen Möglichkeit für einen CK-Anstieg erfolgen, weil dies die Interpretation der Werte erschweren würde. Vor Behandlungsbeginn Wie alle anderen Statine sollte auch Fluvastatin nur mit Vorsicht bei Patienten mit einer Veranlagung für eine Rhabdomyolyse und deren Komplikationen eingesetzt werden. 1 Fachinformation Sandoz ® Fluvastatin Retardtabletten 80 mg Vor Beginn der Behandlung mit Fluvastatin sollte die Kreatin-Kinase bestimmt werden bei: – Niereninsuffizienz – Hypothyroidismus – einer Familiengeschichte für angeborene Muskelerkrankungen – Patienten, die bereits früher während der Behandlung mit Statinen oder Fibraten Muskelbeschwerden hatten – Alkoholmissbrauch – Älteren Patienten (470 Jahren). Die Notwendigkeit zur Bestimmung sollte aufgrund des Vorhandenseins anderer Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. In diesen Situationen sollte eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen. Eine medizinische Überwachung wird empfohlen. Wenn die CK-Werte in diesen Situationen vor Behandlungsbeginn deutlich erhöht sind (mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze), sollten sie nach 5 bis 7 Tagen zur Überprüfung der Ergebnisse erneut bestimmt werden. Sind die CK-Werte weiterhin deutlich erhöht (mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze), sollte nicht mit der Behandlung begonnen werden. Interstitielle Lungenerkrankung Es wurde über einige Ausnahmefälle von interstitieller Lungenerkrankung berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe Abschnitt 4.8). Deren Anzeichen können Dyspnoe, nicht-produktiven Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustandes (Erschöpfung, Gewichtsverlust und Fieber) umfassen. Wird bei einem Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung vermutet, sollte die Statinbehandlung abgebrochen werden. Während der Behandlung: Wenn Muskelbeschwerden wie Schmerzen, Schwäche oder Krämpfe bei Patienten unter Fluvastatin auftreten, sollten die CK-Werte bestimmt werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die CK-Werte signifikant (mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze) erhöht sind. Bei schweren, täglich auftretenden Muskelbeschwerden sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CK-Werte nur um weniger als das 5-Fache der oberen Normgrenze erhöht sind. Wenn die Muskelbeschwerden zurückgehen und die CK-Werte wieder in den Normbereich abfallen, kann eine erneute Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin in Betracht gezogen werden. Dies sollte mit der niedrigsten Dosis und unter enger Überwachung erfolgen. Das Risiko einer Myopathie ist bekanntermaßen bei Patienten erhöht, die mit lmmunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin), Fibraten, Nikotinsäure oder Erythromycin und gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern behandelt wurden. Zur Wirksamkeit und Sicherheit einer Anwendung von Fluvastatin 80 mg in Kombination mit Nikotinsäure, deren Abkömmlingen, Fibraten oder Ciclosporin liegen nur minimale Daten vor. Es wurden nach Markteinführung Einzelfälle von Myopathie bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvastatin mit Ciclosporin 2 und Fluvastatin mit Colchicin berichtet. Der Nutzen einer Kombination von Fluvastatin mit Fibraten, Niacin oder Colchicin sollte sorgfältig gegen das potenzielle Risiko dieser Kombinationen mit Fluvastatin abgewogen werden. Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten müssen daher bei Patienten, die gleichzeitig eine derartige Behandlung bekommen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Hyperlipoproteinämie Es liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie mit einer wesentlichen Erhöhung der Triglyceride vor. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie vor. Die zu erwartende Wirkung ist wegen fehlender zellulärer LDL-Rezeptoren gering. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittelwechselwirkungen Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure) Die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin und Bezafibrat, Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keine klinisch relevante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder den anderen Lipidsenkern. Bei Patienten, die andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer zusammen mit einem dieser Stoffe erhielten, wurde ein erhöhtes Myopathie- und/oder Rhabdomyolyserisiko beobachtet, möglicherweise, weil diese bereits bei alleiniger Gabe eine Myopathie hervorrufen. Daher sollte eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen und diese Kombinationen sollten nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Fluvastatin-Anfangs- und Erhaltungsbehandlung sollte in Kombination mit Ciclosporin mit der niedrigst möglichen Dosis durchgeführt werden. Fluvastatin (40 mg und 80 mg) hatte bei gleichzeitiger Anwendung keine Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin. Warfarin und andere Cumarin-Derivate In einer Studie an gesunden Freiwilligen hatte die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin und Warfarin (als Einmalgabe) im Vergleich zu Warfarin alleine keine nachteiligen Auswirkungen auf die Warfarin-Konzentrationen im Plasma und die Prothrombinzeit. In sehr seltenen Fällen wurde jedoch über Blutungen und/oder eine erhöhte Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Fluvastatin und Cumarin-Derivate erhalten hatten. Bei diesen Patienten sollte daher zu Beginn der Behandlung, bei Änderungen der Dosierung und nach Absetzen von Fluvastatin die Prothrombinzeit sorgfältig überwacht werden. Rifampicin Bei gesunden Freiwilligen reduziert eine Vorbehandlung mit Rifampicin die FluvastatinKonzentration im Serum um etwa 50 %. Obwohl zurzeit keine klinischen Hinweise auf eine verringerte Wirksamkeit von Fluvastatin bei Patienten unter Langzeittherapie mit Rifampicin (z. B. aufgrund einer Tuberkulose-Behandlung) vorliegen, könnten Dosisanpassungen erforderlich sein, um eine ausreichende Lipidsenkung sicherzustellen. Orale Antidiabetika Bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen, einschließlich Fluvastatin, und Colchicin wurden Myotoxizität einschließlich Muskelschmerzen, -schwäche und Rhabdomyolyse berichtet. Daher sollte eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen und diese Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) für die Behandlung eines nicht von lnsulin abhängigen Diabetes (Typ 2) einnehmen, führte die zusätzliche Gabe von Fluvastatin zu keinen klinisch relevanten Änderungen der Glukose-Konzentrationen im Blut. Bei mit Glibenclamid behandelten NIDDMPatienten (n = 32) erhöhte die Gabe von Fluvastatin (40 mg zweimal täglich über 14 Tage) die mittlere Cmax, AUC und t1/2 von Glibenclamid um etwa 50 %, 69 % bzw. 121 %. Glibenclamid (5 bis 20 mg täglich) erhöhte die mittlere Cmax und AUC von Fluvastatin um 44 % bzw. 51 %. In dieser Studie waren Glucose, lnsulin und C-PeptidSpiegel unverändert. Jedoch sollten Patienten bei gleichzeitiger Therapie mit Glibenclamid (Glyburid) und Fluvastatin sorgfältig überwacht werden, wenn die FluvastatinDosis auf 80 mg täglich gesteigert wird. Ciclosporin Gallensäure-Komplexbildner Colchicin Pharmakokinetische Studien an nierentransplantierten Patienten, die auf ein stabiles Ciclosporin-Schema eingestellt waren, weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu einer Dosis von 40 mg/Tag) bei diesen Patienten nicht signifikant erhöht ist. Die Ergebnisse einer anderen Studie, bei der nierentransplantierte Patienten, die auf ein stabiles CiclosporinSchema eingestellt waren, 80 mg Fluvastatin verabreicht wurden, zeigten, dass die Fluvastatin-Exposition (AUC) und -Maximalkonzentration (Cmax) um das 2-Fache gegenüber früheren Daten gesunder Probanden erhöht waren. Obwohl diese Erhöhungen nicht klinisch signifikant waren, sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Die Fluvastatin muss wenigstens 4 Stunden nach dem lonenaustauscherharz (z. B. Cholestyramin) verabreicht werden, um signifikante Wechselwirkungen aufgrund der Bindung des Wirkstoffs an den lonenaustauscher zu vermeiden. Fluconazol Die Anwendung von Fluvastatin bei mit Fluconazol (einem CYP 2C9-Hemmer) vorbehandelten gesunden Freiwilligen führte zu einem Anstieg der Exposition und zu Fluvastatin-Spitzenkonzentrationen von etwa 84 % und 44 %. Obwohl keine klinische Evidenz dafür vorliegt, dass das Sicherheitsprofil von Fluvastatin bei über 4 Tage mit Fluconazol vorbehandelten Patienten verän011563-B914 – Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten – n Fachinformation Fluvastatin Sandoz ® 80 mg Retardtabletten dert ist, sollte Fluvastatin nur mit Vorsicht gemeinsam mit Fluconazol angewendet werden. ltraconazol und Erythromycin Die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin mit den potenten Inhibitoren des Cytochrom P450 (CYP) 3A4, ltraconazol und Erythromycin, hat nur einen geringfügigen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Aus diesem Grund ist eine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit durch andere CYP3A4Hemmer (z. B. Ketoconazol, Ciclosporin) unwahrscheinlich. Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Erhöhung der FluvastatinBioverfügbarkeit zur Folge. Klinisch ist dies jedoch nicht von Bedeutung. Phenytoin In einer Wechselwirkungsstudie führte die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin und Phenytoin zu einem Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Fluvastatin um 40 % bzw. 27 %. Bei gleichzeitiger Gabe von 80 mg Fluvastatin pro Tag und Phenytoin können die Plasmaspiegel von Phenytoin um ca. 33 % ansteigen. Bei diesen Patienten sollten daher zu Beginn der Behandlung, bei Änderungen der Dosierung und nach Absetzen von Fluvastatin die Phenytoin-Konzentrationen im Plasma sorgfältig überwacht werden, um Nebenwirkungen durch Phenytoin zu verhindern. Die geringfügigen Effekte von Phenytoin auf die Pharmakokinetik von Fluvastatin deuten darauf hin, dass Dosisanpassungen von Fluvastatin bei gleichzeitiger Gabe mit Phenytoin nicht erforderlich sind. Wegen des erhöhten Myopathie- und/oder Rhabdomyolyse-Risikos sollte diese Kombination mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin (40 mg zweimal täglich über 5 Tage) erhöhte die mittlere Cmax von Phenytoin um 5 %, während die mittlere AUC um 22 % erhöht war. Mit Phenytoin behandelte Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden, wenn eine Fluvastatin-Therapie eingeleitet oder die Dosis erhöht wird. Kardiovaskulär wirkende Stoffe Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvastatin mit Propranolol, Digoxin, Losartan, Amlodipin oder ACE-Hemmern wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet. Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ist keine Überwachung oder Dosisanpassung erforderlich, wenn Fluvastatin gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln angewendet wird. August 2009 Nahrungsmittelwechselwirkungen Wenn Fluvastatin zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, waren mittlere AUC und Cmax im Vergleich zur Nüchterneinnahme um 49 % bzw. 45 % erhöht. Es gab jedoch keinen deutlichen Unterschied in Lipid-senkender Wirkung und Sicherheit, wenn Fluvastatin mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen wurde. 011563-B914 – Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten – n 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Fluvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Fluvastatin in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädigenden Auswirkungen hinsichtlich Schwangerschaft und Embryonal-/Fetalentwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise von anderen biologisch aktiven Cholesterinderivaten reduzieren, können sie den Fetus schädigen, wenn sie Schwangeren verabreicht werden. Daher darf Fluvastatin von Frauen, die schwanger sind, versuchen schwanger zu werden oder vermuten, schwanger zu sein, nicht eingenommen werden. Die Behandlung mit Fluvastatin muss während der Dauer der Schwangerschaft oder bis zum Ausschluss einer Schwangerschaft ausgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Kontrazeptionsmethode anwenden. Tritt dennoch während der Einnahme von Fluvastatin eine Schwangerschaft ein, so muss die Therapie abgebrochen werden. – Einzelfälle von interstitieller Lungenerkrankung, insbesondere bei Langzeitanwendung (siehe Abschnitt 4.4). Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie, Hypästhesie und periphere Neuropathie. Es ist bekannt, dass diese Nebenwirkungen auch mit der Grunderkrankung einhergehen können. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Dyspepsie, abdominale Schmerzen, Übelkeit, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe Sehr selten: Akute Pankreatitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Urtikaria Sehr selten: Andere Hauterscheinungen (z. B. Ekzeme, Dermatitis, bullöse Exantheme), Facialödem, Angioödem Stillzeit Fluvastatin wird bei der Ratte in die Milch mit einem Milch:Plasma-Verhältnis von 2 ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Fluvastatin oder dessen Metabolite in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, dürfen Frauen, die Fluvastatin einnehmen, nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3). 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Bei Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt: Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt (≥ 1/10) (≥ 1/100 bis 51/10) (≥ 1/1000 bis 51/100) (≥ 1/10 000 bis 51/1000) (51/10 000) (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind leichte Magen-Darm-Beschwerden, Insomnie und Kopfschmerzen. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einigen Statinen beobachtet: – Gedächtnisverlust – sexuelle Dysfunktion – Depression Thrombozytopenie Erkrankungen des Nervensystems Skelelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen Häufig: Gelenkschmerzen Selten: Myalgie, Muskelschwäche, Myopathie Sehr selten: Rhabdomyolyse, Myositis, Reaktionen, die einem Lupus erythematodes ähneln Gefäßerkrankungen Sehr selten: Vaskulitis Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten: Hepatitis Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Schlafstörungen einschließlich Insomnie und Albträume Laborergebnisse Bei einer geringen Anzahl der Patienten (≤ 2 %) entwickelte sich ein Anstieg der Transaminasenspiegel um mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes. Deutliche Erhöhungen der CK-Spiegel um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze wurden bei 0,3 – 1,0 % der Patienten, die bestimmte Fluvastatin-Dosen im Rahmen klinischer Studien erhielten, beobachtet. 4.9 Überdosierung Die Erfahrungen mit einer Überdosierung von Fluvastatin sind sehr begrenzt. Bei versehentlicher Überdosierung wird die Gabe von Aktivkohle empfohlen. Im Fall einer sehr kurz zurückliegenden Einnahme kann eine Magenspülung erwogen werden. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. 3 Fachinformation Sandoz ® Fluvastatin Retardtabletten 80 mg 5. Pharmakologische Eigenschaften 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: HMGCoA-Reduktase-Hemmer ATC-Code: C10AA04 Fluvastatin ist ein Razemat zweier Enantiomere, von denen nur eines für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Fluvastatin ist ein synthetischer, Cholesterin-senkender Wirkstoff, der die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt. Dieses Enzym katalysiert die Bildung von Mevalonsäure – einem Vorläufer der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört – aus HMG-CoA. Fluvastatin entwickelt seine Hauptwirkung in der Leber. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese senkt das Cholesterin in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL- Partikeln erhöht. Dieser Mechanismus bewirkt letztendlich eine Reduktion der Cholesterinkonzentration im Plasma. Das allgemeine Profil des Cholesterins wird verbessert, mit dem grundsätzlichen Effekt einer Senkung des Gesamt-Cholesterins und des LDL-Cholesterins. Fluvastatin bewirkt auch eine leichte Senkung der Triglyceride und eine leichte Erhöhung des HDLCholesterins. Die therapeutische Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen sicher erreicht, wobei die maximale Wirkung nach 4 Wochen Behandlung beobachtet wird. Diese Wirkung bleibt in der Langzeitbehandlung erhalten. In der „Lescol Intervention Prevention Study“ (LIPS) wurde die Wirkung von Fluvastatin auf wesentliche kardiale Nebenwirkungen (MACE) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung untersucht, die zuvor erfolgreich mit einer Transkathetertherapie (TCT) behandelt worden waren. Die Studie umfasste sowohl männliche als auch weibliche Probanden (18 – 80 Jahre alt) mit Cholesterinspiegeln von 3,5 – 7,0 mmol/l. In dieser randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde eine Gesamtzahl von 1677 Patienten rekrutiert (844 in der Fluvastatin- und 833 in der Placebogruppe). Der MACE wurde als Herztod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und ReIntervention (einschließlich CABG, wiederholte TCT oder TCT einer neuen Läsion) definiert. Die in dieser Studie verabreichte Fluvastatin-Dosis lag bei 80 mg pro Tag über 4 Jahre. Obwohl der Gesamtendpunkt eine deutliche Verringerung der MACE (22 %) verglichen mit Placebo (p = 0,013) zeigte, erreichten die Einzelkomponenten (Herztod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und Re-Intervention) keine statistische Signifikanz. Dennoch gab es einen positiven Trend zugunsten des Fluvastatins. Die Behandlung mit Fluvastatin verringerte das Risiko eines Herztodes und/oder Myokardinfarktes um 31 % (p = 0,065). 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Nach Einnahme in nüchternem Zustand wird Fluvastatin rasch und vollständig (98 %) resorbiert. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Der Hauptwirkort von Fluvastatin ist die Leber, wo die Substanz auch hauptsächlich metabolisiert 4 wird. Die absolute Bioverfügbarkeit, ermittelt aus systemischen Blutspiegeln, liegt bei 24 %. Verteilung Das Verteilungsvolumen (Vzf) des Wirkstoffs beträgt 330 l. Im Plasma ist die Substanz zu mehr als 98 % an Proteine gebunden, wobei das Ausmaß der Proteinbindung unabhängig von der Plasmakonzentration ist. Im Blut zirkulieren im Wesentlichen Fluvastatin und der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metabolite sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut. Metabolismus Der hepatische Metabolismus von Fluvastatin beim Menschen ist umfassend aufgeklärt. Es existieren mehrere alternative Wege über verschiedene Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzyme. Der Hauptweg wird jedoch von CYP2C9 katalysiert. Dieser Weg ist möglichen Wechselwirkungen mit anderen CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren unterworfen. Darüber hinaus gibt es einige untergeordnete Wege (z. B. CYP3A4). Elimination Einige detaillierte In-vitro-Studien betrafen das hemmende Potenzial von Fluvastatin auf allgemeine CYP-lsoenzyme. Fluvastatin hemmte lediglich den Metabolismus von Substraten, die von CYP2C9 metabolisiert werden. Nach Gabe von 3H-Fluvastatin-Natrium an gesunde Freiwillige wurden im Urin etwa 6 % und in den Faeces etwa 93 % der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2 % der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasma-Clearance (CL/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 I/min berechnet. Die Steady-State -Konzentrationen im Plasma ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg Fluvastatin pro Tag. Nach oraler Gabe von 80 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden. Nahrungsmittel Mittlere AUC und Cmax waren um 49 % bzw. 45 % erhöht und tmax verlängert, wenn Fluvastatin zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde. Es sind jedoch keine klinisch sichtbaren Unterschiede in Lipidsenkender Wirkung und Sicherheit zu erwarten, wenn Fluvastatin mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen wird. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute Toxizität Die geschätzte orale LD50 liegt bei Mäusen 42 g/kg und bei Ratten 40,7 g/kg. Toxizität bei wiederholter Gabe In Studien zur chronischen Toxizität wurden eine Reihe von Veränderungen beobachtet, die der Klasse der HMG-CoA-ReduktaseHemmer gemeinsam sind, nämlich Hyperplasie und Hyperkeratose im nicht-glandulären Vormagen von Nagetieren, Katarakte bei Hunden, Myopathien bei Nagetieren, leichte Veränderungen der Leber bei den meisten Labortieren mit Veränderungen der Gallenblase beim Hund, Affen und Hamster, Gewichtszunahme der Schilddrüse bei Ratten sowie testikuläre Degeneration beim Hamster. Fluvastatin führt nicht zu den bei anderen Mitgliedern dieser Substanzklasse dokumentierten degenerativen und vaskulären ZNS-Veränderungen beim Hund. Karzinogenität Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen zeigten eine niedrige lnzidenz von squamösen Papillomen im Vormagen sowie unter der höchsten Dosis bei Ratten (18 mg/ kg/Tag erhöht auf 24 mg/kg/Tag nach einem Jahr) ein Karzinom. Die Neoplasien des Vormagens sind eine Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, lang andauernden Hyperplasie und nicht auf eine genotoxische Wirkung des Arzneistoffs zurückzuführen. Darüber hinaus wurde eine erhöhte lnzidenz follikulärer Neoplasien der Schilddrüse bei männlichen Ratten, denen die höchste Fluvastatin-Dosis gegeben wurde, beobachtet. Dies steht in Übereinstimmung mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMGCoA-Reduktase-Hemmern. Im Gegensatz zu anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden keine behandlungsbedingten Anstiege der lnzidenz von Adenomen oder Karzinomen der Leber beobachtet. Mutagenität In-vitro - und In-vivo- Mutagenitätsstudien ergaben keine Hinweise auf Mutagenität. Reproduktionstoxizität Studien zur Reproduktionstoxizität weisen darauf hin, dass Fluvastatin keinen nachteiligen Einfluss auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit männlicher und weiblicher Tiere besitzt, und dass es weder embryotoxisch noch teratogen ist. In der Spätschwangerschaft führten hohe Dosen zur Sterblichkeit der Muttertiere, sowie zu fetaler und neonataler Letalität. Dies ist auf die übersteigerte pharmakologische Wirkung von Fluvastatin in der Schwangerschaft zurückzuführen. 6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: Mannitol Mikrokristalline Cellulose Hyetellose Povidon (K29/32) Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich] Filmüberzug: Hypromellose 50 Titandioxid (E 171) Macrogol 6000 Eisen(llI)-hydroxid-oxid × H20 (E 172) 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis fest verschlossen halten, um den lnhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. 011563-B914 – Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten – n Fachinformation Fluvastatin Sandoz ® 80 mg Retardtabletten 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses HDPE-Flaschen mit Trockenmittel und Schnappdeckel (LDPE) mit Originalitätsring. Trockenmittel ist ein HDPE-Behälter mit aktiviertem Silicagel. Packungen mit 30, 50 und 100 Retardtabletten 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen 7. Inhaber der Zulassung Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstrasse 11 83607 Holzkirchen E-Mail: [email protected] 8. Zulassungsnummer 69131.00.00 9. Datum der Erteilung der Zulassung 30.07.2008 10. Stand der Information August 2009 11. Verkaufsabgrenzung Verschreibungspflichtig Zentrale Anforderung an: August 2009 Rote Liste Service GmbH | FachInfo-Service | Postfach 11 01 71 10831 Berlin 011563-B914 – Fluvastatin Sandoz 80 mg Retardtabletten – n 5
