"Stellungnahme sanofi-aventis zum IQWiG Vorbericht

Stellungnahme sanofi-aventis zum IQWiG Vorbericht A05-09
„Vergleichende Nutzenbewertung verschiedener antihypertensiver Wirkstoffgruppen als Therapie
der ersten Wahl bei Patienten mit essentieller Hypertonie“
Zusammenfassung
Zunächst sei unserer Stellungnahme eine grundsätzliche Kritik an der Verfahrensweise des IQWiG
im Nutzenbewertungsverfahren A05-09 vorangestellt. Die Durchführung eines kombinierten
Anhörungsverfahrens ist in dem am 19.12.2006 publizierten Methodenpapier 2.0 des IQWiG nicht
vorgesehen und verstößt somit gegen die eigene Methodik. Darüber hinaus ist dieses Verfahren
auch im Hinblick auf das am 1. April 2007 inkraft tretende GKV-WSG rechtlich problematisch,
das in §35b, rückwirkend für alle laufenden Verfahren gültig, ein separates
Stellungnahmeverfahren zum Berichtsplan vorsieht. Wir fordern daher ein dem GKV-WSG und
der IQWiG-Methodik konformes Nutzenbewertungsverfahren.
Im Sinne der Verfahrenstransparenz fordern wir darüber hinaus das IQWiG auf, alle eingehenden
Stellungnahmen zeitnah und nicht erst mit dem Endbericht zu veröffentlichen sowie den
Anhörungsberechtigten ein Wortprotokoll der Anhörung zur Verfügung zu stellen.
Mit dem Vorbericht A05-09 zur vergleichenden Nutzenbewertung verschiedener antihypertensiver
Wirkstoffgruppen als Therapie der ersten Wahl bei Patienten mit essentieller Hypertonie hat das
IQWiG eine ausführliche und detaillierte Bewertung ausgewählter Studien vorgelegt. Der
Vorbericht weist jedoch schwerste methodische Mängel auf und verstößt in wesentlichen Punkten
gegen das Methodenpapier des IQWiG. Darüber hinaus entsteht durch eine für die Fragestellung
ungeeignete Festlegung der Ein- und Ausschlusskriterien von klinischen Studien ein verzerrtes
Bild der tatsächlichen Evidenzlage und führt notwendigerweise zu einem Ergebnis, das jeglichen
evidenzbasierten Bewertungen internationaler Fachgesellschaften konträr entgegen steht. Eine
eingehende Analyse des Vorberichts zeigt insbesondere folgendes:
Anhand der selbstgesetzten Ein- und Ausschlusskriterien des IQWiG hätten 10 von 16 Studien gar
nicht berücksichtigt werden dürfen und 2 Studien hätten zusätzlich berücksichtigt werden müssen.
Angesichts dieser schwerwiegenden Mängel ist eine grundsätzliche Revision des Vorberichts
dringend geboten.
Neben methodischen Fehlern, die zu einer inhaltlichen Fehlbewertung führen, ist der Vorbericht
darüber hinaus als Grundlage für etwaige zukünftige G-BA-Entscheidungen völlig ungeeignet, da
die Versorgungsrealität der Auswahl eines geeigneten Therapeutikums durch die vorhandenen
Krankheitsrisiken und die Begleiterkrankungen der Patienten bestimmt ist. Dies wird in der
vorliegenden Nutzenbewertung jedoch nahezu vollständig ignoriert.
Darüber hinaus möchten wir auf schwerwiegende Inkonsistenzen in der statistischen Methodik
hinweisen. In der Argumentation zum Diabetesrisiko von Diuretika wird eine Post-hoc-Analyse
der ALLHAT-Studie als valide Evidenzquelle angeführt. Im Methodenpapier des IQWiG wurden
Post-hoc-Analysen jedoch mit dem Verweis auf mangelnde Validität abgelehnt und in
vorangegangenen Bewertungsverfahren mit Verweis auf das Methodenpapier regelmäßig ignoriert.
Hier muss unbedingt eine Klarstellung erfolgen.
Im Einzelnen nehmen wir wie folgt Stellung:
1. Benennung von zusätzlichen, im Vorbericht nicht genannten, relevanten Studien
Im Vorbericht werden 2 Studien zu Unrecht aus der Bewertung ausgeschlossen. Beide Studien
erfüllen inhaltlich die Einschlusskriterien des Berichtsplans. Dabei geht es zum einen um die
IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) Studie (7,22), zum anderen um die ANBP-2 Studie
(27).
Die IDNT Studie wird ausgeschlossen, da sie das Einschlusskriterium „Patienten mit dauerhafter
Erhöhung der Blutdruckwerte wie unter 4.1.1 im Vorbericht definiert (Syst. ≥ 140 und/oder Diast.
≥ 90 mmHg)“ nicht erfüllt. Tatsächlich jedoch lag der mittlere Ausgangsblutdruck ausweislich der
Publikation von Lewis (22) in der Irbesartan Gruppe bei 160/87, in der Amlodipin Gruppe bei
159/87 und in der Plazebo Gruppe (Standardtherapie) bei 158/87 mmHg. Die ANBP-2 Studie
wurde ausgeschlossen, da Diuretika als eine der Prüfinterventionen auch Bestandteil der Therapie
in der ACE-Hemmer Gruppe waren (1). Auch in ALLHAT kam es zu einer Mischung der beiden
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Interventionsgruppen: Nach 5 Jahren bekamen 20,2% der Patienten mit dem ACE-Hemmer
ebenfalls ein Diuretikum und 8,9% der Diuretika Patienten ebenfalls einen ACE-Hemmer (6). Die
Begründung für eine fehlende Berücksichtigung der ANBP2 Studie erschließt sich daher nicht.
Über diese beiden Studien hinaus fehlt der Verweis auf die ASCOT Studie (BPLA) (13), die zwar
aufgrund der im Berichtsplan genannten Kriterien ausgeschlossen wurde, aber dennoch wertvolle
und keinesfalls zu ignorierende Daten zum Einsatz moderner Antihypertensiva wie
Calciumantagonisten und ACE-Hemmern im Vergleich zu älteren Substanzen liefert. Die
Problematik des vom IQWiG zu Unrecht vorgenommenen Ausschlusses von ASCOT-BPLA wird
offenkundig, wenn man sich den NICE Bericht anschaut. Hier wurde diese Studie berücksichtigt
und das NICE kommt im Gegensatz zum IQWiG zu der Schlussfolgerung, dass der Einsatz von
Calciumantagonisten mit einer niedrigeren Inzidenz von Schlaganfall, instabiler Angina und
Diabetes sowie mit einer höheren Therapietreue verbunden ist.
2. Bewertung und Interpretation der im Vorbericht in die Nutzenbewertung
eingeschlossenen Studien
Die ALLHAT Studie erfüllt nicht das Einschlusskriterium E2. Ausweislich der Arbeit von Barzilay
traten signifikante Unterschiede in der Verschreibung der verschiedenen Antihypertensiva auf (1
Jahres Follow up: signifikant mehr Betablocker in der Lisinoprilgruppe als in der
Chlortalidongruppe) (6). Der Kommentar auf Seite 165 ist spekulativ: „Wenn auch in der
ALLHAT-Studie die Kombinationstherapie in jeder Gruppe wahlweise mit Reserpin, Clonidin
oder Atenolol durchgeführt wurde, ist doch anzunehmen, dass aufgrund des doppelblinden
Designs die Verteilung dieser 3 Substanzen zwischen den Behandlungsgruppen gleichmäßig
erfolgte“ und reicht zum Beleg der Gleichverteilung nicht aus. Die ALLHAT Studie (3, 4) alleine
trägt zu den Analysen über 10.000 Patienten bei. Die erheblichen Kritikpunkte sind in der
Fachwelt gut bekannt. Es ist daher von einer bewussten Ignoranz dieser Kritikpunkte auszugehen,
wenn der Studie keine erkennbaren Mängel zugestanden werden (2, 16): Keine wirklich
vergleichbare Blutdrucksenkung in den Studienarmen, Diuretika wurden bei bisher gut
eingestellten Patienten im Rahmen der Studie abgesetzt (und damit zu Ungunsten der dann neu
angesetzten Substanz). Durch die Testung ACE-Hemmer vs. Diuretikum konnte die sinnvolle
Kombination nicht zum Einsatz kommen (ACE-Hemmer wurden stattdessen häufig mit
Betablockern kombiniert). Es wurde keine systematische Endpunktanalyse durchgeführt und - vor
allem – die Studie wurde ohne Beteiligung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern durchgeführt.
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In der INSIGHT Studie wurde keine Monotherapie, sondern in der Interventionsgruppe eine
Kombination aus HCT und Amilorid getestet (9). Darüber hinaus gibt es keinen klaren Beleg, dass
Patienten mit sekundärer Hypertonie wirklich ausgeschlossen wurden.
Die HAPPHY Studie wurde zu Unrecht eingeschlossen, da der Wirkstoff Bendroflumethiazid nicht
als Monosubstanz, sondern nur als Kombinationspräparat erhältlich ist. Zudem müsste das unklare
Concealment entsprechend der IQWiG-eigenen Regeln („Biometrische Qualität“) als methodisch
„grob mangelhaft“ gewertet und der Einfluss dieser grob mangelhaften Studie auf die
Gesamtaussage durch eine Sensitivitätsanalyse untersucht werden. Beide Kritikpunkte gelten
ebenfalls für die MRC-Studie.
Der Einschluss der NICS-EH Studie ist in vielerlei Hinsicht nicht adäquat: 1) Trichlormethiazid ist
in Deutschland nur als Kombinationspräparat mit Amilorid erhältlich. 2) Das Einschlusskriterium
E5 wird nicht erfüllt (keine 1000 Patientenjahre pro Behandlungsgruppe ausweislich (5)) 3). Laut
Methodenteil der Publikation handelt es sich bei dieser Studie um eine per protocol Analyse der
Daten. Sie wird aber als intention to treat Analyse eingestuft. Die Begründung dafür auf Seite 54
ist mangelhaft. 4) kein klares Concealment. 5) Sekundäre Hypertoniker waren nicht explizit
ausgeschlossen.
In der VHAS Studie wurde bei der Eskalationstherapie zunächst Captopril verabreicht. Bei
anhaltend hohen Blutdruckwerten erfolgte jedoch eine freie ärztliche Therapiewahl, so dass hier
das Einschlusskriterium Seite 5, Punkt 4.1.2 nicht erfüllt wurde.
Die im Vorbericht des IQWiG präsentierte Schlussfolgerung der VALUE Studie im Hinblick auf
die Unterlegenheit der AT1-Blocker im Vergleich zu Kalziumantagonisten (Endpunkt
Myokardinfarkt) ist falsch. So wurden in einer Analyse der VALUE Daten aus dem Lancet 2004
die Patienten unter Valsartan und Amlodipin hinsichtlich der Geschwindigkeit und des Ausmaßes
der Blutdrucksenkung gematcht (26). Das Ergebnis: Keine signifikanten Unterschiede im Hinblick
auf den kombinierten Endpunkt kardialer Ereignisse sowie Schlaganfall, Tod und Myokardinfarkt,
aber signifikante Reduktion der Herzinsuffizienz unter Valsartan.
Den Studien SHELL, UKPDS 39, JMIC-B und VHAS wird im Vorbericht ein grober Mangel
vorgeworfen. Es bleibt unklar, warum die Studien trotzdem in die Bewertung eingeflossen sind
und ihr Einfluss nicht durch eine Sensitivitätsanalyse untersucht wurde.
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Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass unter Beachtung der im IQWiG-Berichtsplan
definierten Kriterien 10 von 16 Studien eigentlich keine Berücksichtigung hätten finden dürfen.
Hingegen hätten mindestens 2 weitere Studien in die Bewertung einfließen müssen. Diese wurden
jedoch ungerechtfertigt von der Bewertung ausgeschlossen.
3. Anmerkungen zur projektspezifischen Methodik unter jeweiliger Angabe
wissenschaftlicher Literatur zur Begründung der Anmerkung
Bewertung junger Patienten, Afroamerikaner und Japaner
Obwohl der Vorbericht zur initialen Behandlung von Patienten (in Deutschland) mit arterieller
Hypertonie Stellung nimmt, sind zwei zentrale Selektionskriterien fraglich. 1) Der Bericht geht
nicht auf jüngere Patienten ein, das Durchschnittsalter der berichteten Studien liegt bei etwa 60
Jahren. Morbidität- und Mortalitätsendpunkte können für diese Altersgruppe naturgemäß nicht
berichtet werden, da das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse sehr gering ist. Das NICE zieht
daher als intermediären Endpunkt die Blutdrucksenkung heran und kommt zu dem Schluss, dass
eine RAS Blockade für junge Patienten vorteilhaft erscheint. Die Diskussion dieses Sachverhalts
ist der klinischen Bedeutung einer guten Blutdruckeinstellung bei jüngeren Patienten keinesfalls
angemessen. 2) Unklar ist, warum Arbeiten berücksichtigt wurden, die vor allem bei
Afroamerikanern (AASK) und bei Japanern (NICS-EH, JMIC-B) durchgeführt wurden. Obwohl
diese Studien natürlich global eine wichtige Bedeutung für die Therapie haben, spielen sie für die
Versorgungssituation und Entscheidung für eine Therapie in Deutschland keine Rolle. Auch das
Ergebnis der ALLHAT-Studie kann aufgrund des Patientenkollektivs (großer Anteil farbiger
Patienten) nicht ohne weiteres auf die deutsche Bevölkerung übertragen werden. So zeigt sich z.B.
im Endpunkt Herzinsuffizienz in der Zusammenschau (wie auf Seite 153 ausgeführt) kein Vorteil
von Diuretika gegenüber ACE-Hemmern in der nichtschwarzen Bevölkerung. Im Endergebnis
bleibt diese Differenzierung unberührt.
Datenbasis zur Bewertung von Nebenwirkungen und Therapietreue ungeeignet
Während die zur Bewertung von harten Endpunkten herangezogene Datenbasis aus RCTs geeignet
erscheinen mag, ist sie zur Bewertung von Nebenwirkungen und der Therapietreue gänzlich
ungeeignet. Die erforderlichen Daten werden zu einem weit überwiegenden Teil nicht aus RCTs
gewonnen – im IQWiG Bericht ist daher die Datenbasis zur Beantwortung der Frage ungeeignet.
In seinem Methodenpapier (V. 2.0 vom 19.12.2006, Seite 76) führt das IQWiG aus, wie es
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individuelle Risikoabschätzungen für Patienten in die Auswertung mit einbezieht, nämlich durch
die Erfassung des Risikos, ein unerwünschtes Ereignis zu erleiden. Erst durch eine weitergehende
vergleichende Untersuchung lässt sich aber abgrenzen, ob es sich dabei um zufällige
(koinzidentielle) Ereignisse oder um reale unerwünschte Arzneimittelwirkungen gehandelt hat. Im
vorliegenden Bericht kommt es zu einer Vermischung dieser Begrifflichkeiten ohne weitere
eingehende Erläuterung (siehe z. B. Seite XI, 106f, Seite 113, Seite 168f). Die Aussage, dass
unerwünschte Ereignisse tatsächlich (teilweise) begründete unerwünschte Arzneimittelwirkungen
sind, lässt sich üblicherweise erst dann treffen, wenn aus den Unterschieden in den Inzidenzen
(RR) oder ggf. auch Prävalenzen (OR) nach Ausschluss von Bias und Confounder ein Excess Risk
(ER) oder Attributable Risk (AR), Attributable Risk Fraction (AR%) darstellbar ist, oder aber eine
pharmakologische Plausibilität existiert. Durch die sprachliche Vermischung im Bericht wird
suggeriert, dass es sich bei den diskutierten Ereignissen stets um unerwünschte
Arzneimittelwirkungen gehandelt hat. Eine solche Differenzierung nach "Risk" und "Attributable
Risk" ist jedoch nicht durchgängig, stattdessen finden sich überwiegend deskriptive Darstellungen
der Ereignishäufigkeiten. In jedem Falle aber wäre anstelle der rein deskriptiven Darstellung eine
erweiterte methodische Bearbeitung nötig gewesen (z. B. vergleichende Analyse der
Organsysteme nach MedDRA in Relation zu den einzelnen Substanzen, Diskussion der AR,
Differenzierung der "wahren" UAW, Schlussfolgerung im Kontext unterschiedlicher oder
vergleichbarer Risiken und deren Gewichtung), wenn diese Risikobetrachtung später mit in die
Empfehlungen einfließen soll.
Die im Berichtsplan zur Untersuchung der Therapietreue herangezogene Vorgehensweise ist
erneut nicht adäquat. Randomisierte, kontrollierte Studien sind zur Beantwortung der Frage der
Therapietreue ungeeignet. Daher kann der Vorbericht nur zu dem Schluss kommen, dass „in den
Studien keine solchen Daten erhoben wurden und ein Vergleich der Zufriedenheit nicht
vorgenommen werden kann“ (S. x). Beispielhaft seien drei Arbeiten zur Therapietreue genannt
(12, 15, 18). In allen 3 Arbeiten wird auf der Basis einer suffizienten Methodik den AT1-Blockern
die höchste Therapietreue zugeordnet, während die Diuretika konsistent am schlechtesten
abschneiden. Es muss also angenommen werden, dass es dem IQWiG nicht um die Beantwortung
dieser Frage ging.
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Endpunkt Notwendigkeit einer Dialyse- oder Nierentransplantationstherapie
Die Messung der GFR wird als valide Methode (20) zur Abschätzung der Nierenfunktion
betrachtet, nicht aber die Änderung des Kehrwerts der Serumkreatininkonzentration pro
Zeiteinheit (25). Dieses Vorgehen wird nicht weiter begründet und steht im Gegensatz zu
internationalen Konsensus-Dokumenten, wie z.B. zur „Note for Guidance on clinical investigation
of medicinal products in the treatment of hypertension“ der europäischen Zulassungsbehörden.
Wissenschaftlich wird diese Ansicht durch eine Arbeit von Lewis aus dem Jahre 1993 (21)
begründet, in der beide Methoden miteinander verglichen wurden. Es zeigte sich, dass eine
Verdopplung des Serumkreatinins (wie in der IDNT Studie (22) oder RENAAL Studie (8) als
Bestandteil des kombinierten primären Endpunkts geschehen) eine zumindest 50 %-ige Reduktion
der GFR bedeutet. Die Ausführungen der “Collaborative Study Group” zur Auswahl einer
geeigneten Methode zur Bestimmung der Nierenfunktion findet sich bei Rodby et al. 2000 (23) auf
Seite 492 und bildet die Grundlage für die Wahl der Verdopplung des Serumkreatinins sowohl in
der RENAAL als auch in der IDNT Studie. Die alleinige Akzeptanz der GFR zur Bestimmung der
Wirkung auf eine Niereninsuffizienz führt dazu, dass alle Studien bei Hypertoniekollektiven mit
dem Ziel, die Verzögerung einer progredienten Niereninsuffizienz aufgrund einer Hypertonie
mit/und ohne begleitenden Typ 2 Diabetes nachzuweisen, aus der medizinischen Nutzenbewertung
herausfallen, so dass keine Aussage zu der Zielgröße Nierenfunktionsverlust aufgrund einer
progredienten Nierenfunktionseinschränkung auf dem Boden einer Hypertonie möglich ist.
Diabetesentwicklung unter Diuretika
Die Auslösung eines Diabetes mellitus durch Diuretika (und Betablocker) wird im Vorbericht
nicht bestritten (im Sinne der Netzwerk Meta-Analysen von Elliott und Meyer (14)). Der IQWIG
Bericht kommt jedoch überraschenderweise zu dem Schluss, dass dieser Pharmakotherapie
induzierte Diabetes mit kardiovaskulären Endpunkten entweder a) nichts zu tun hat oder b) durch
die kardiovaskulären Vorteile von Diuretika wieder aufgehoben wird. Diese Schlussfolgerung
basiert auf einer ALLHAT post-hoc Analyse mit 534 Patienten über einen Zeitraum von 3 Jahren.
Diese post-hoc Analyse ist methodisch nicht geeignet, die gestellte Frage zu beantworten.
Relevante Studien zur Fragestellung werden nicht berücksichtigt.
Als Grundlage für die Argumentation dient im Vorbericht ausschließlich die im November 2006
erschienene post-hoc Analyse der ALLHAT Studie zur fehlenden kardiovaskulären Bedeutung
einer Diabetogenität von Diuretika (6). Ungeachtet der Tatsache, dass vom IQWiG wiederholt
post-hoc Analysen zur Bewertung relevanter Endpunkte abgelehnt wurden (siehe A04-01A
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Abschlußbericht „Clopidogrel versus Acetylsalicylsäure in der Sekundärprophylaxe vaskulärer
Erkrankungen“ und IQWiG-Methodenpapier) ist das Kernergebnis der Arbeit von Barzilay
folgendes: Es kam in ALLHAT zu einem Anstieg der Nüchternglukose nach 2 Jahren
Studiendauer und des Neuauftretens eines Diabetes im Studienverlauf in allen 3
Behandlungsgruppen (Chlortalidon > Amlodipin > Lisinopril). Neu aufgetretener Diabetes nach 2
Jahren führte nach 5 Jahren zu häufigeren CHD Ereignissen (risk ratio 1,64; p=0,006) in der
Gesamtstudie, in den einzelnen Behandlungsgruppen war dieser Unterschied aber nicht signifikant
(weder für Chlortalidon [risk ratio 1,46; p=0,14], Amlodipin oder Lisinopril). Aus der fehlenden
Signifikanz für die Behandlungsgruppen und der Signifikanz für die Gesamtkohorte ergibt sich,
dass zur Beantwortung der Frage des Einflusses der Einzelsubstanzen entweder a) die
Studiendauer zu kurz oder b) die einzelnen Behandlungsgruppen zu klein waren.
Ein Zusammenhang von Diabetes Entwicklung und CHD (und z.B. nicht für CVD) wird in der
Framingham Kohorte belegt (17). In dieser Arbeit (die nicht im Vorbericht berücksichtigt wird)
wurde gezeigt, dass mit zunehmender Diabetes Dauer das Risiko für CHD ansteigt und zwar in 10
Jahres Intervallen mit dem Faktor 1,38 (95%CI 0,99 – 1,92). Das Risiko für Tod aufgrund von
CHD steigt im gleichen Zeitraum um den Faktor 1,86 (95% CI 1,17 – 2,93). Diese Ergebnisse
wurden in einer Kohorte von 588 Personen mit einem mittleren Alter von 58 ± 9 Jahren in
Framingham erhoben. Im Mittel steigt also das CHD Todesrisiko in 10 Jahresintervallen um 86%.
In dieser Annahme wird die Studie von weiteren Studien unterstützt (10, 11, 19, 24).
Die Beobachtungsdauer in der ALLHAT Studie (Diabetes Neudiagnose nach 2 Jahren Laufzeit,
Endpunktbewertung nach 5 Jahren, Δ 3 Jahre) ist für die Beantwortung der an sie gestellten Frage
daher zu kurz oder hatte für die Analyse zu wenig Patienten verfügbar. Die Patientenzahl in der
Framingham Kohorte (n=588) ist etwas höher als in der ALLHAT Kohorte (n=534), vor allem
aber die Nachbeobachtung deutlich länger (ALLHAT 3 Jahre vs. Framingham 12 Jahre). Aussagen
zur kardiovaskulären Bedeutung lassen sich von der Richtung her aus ALLHAT ableiten (und die
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Richtung zeigt auf CHD) – den Nachweis einer fehlenden Wirkung auf kardiovaskuläre
Endpunkte erbringt er aber nicht. Daher ist die nachgewiesene Diabetogenität nicht vereinbar mit
der Schlussfolgerung des Berichts, dass die Diuretika in keinem Aspekt anderen etablierten
Substanzklassen unterlegen sind.
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Anmerkung: Bereits im Vorbericht zitierte Literatur wird der Stellungnahme nicht beigefügt.
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