die PUNKTE - Österreichische Diabetes Gesellschaft

diePunkte Diabetologie
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die
PUNKTE
I H R A K T U E L L E S U N D I N N O VAT I V E S
DIPL OMFORTBILDUNGSMAGAZIN
3/09
L I T E R AT U R
Autoren:
Priv.-Doz. Dr. Christoph H. Saely,
Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. Heinz Drexel
Abteilung für Innere Medizin und Forschung VIVIT, LKH Feldkirch
Lebensstilinterventionen
bei Typ-2-Diabetes
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Autor:
Priv.-Doz. Dr. Joakim Huber
5. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie, Stoffwechsel
und Rehabilitation, Wilheminenspital der Stadt Wien
2
PUNKTE
SEITE 4
2
PUNKTE
Diabetes mellitus –
Pathogenese und Klassifikation
2
PUNKTE
D I A B E T O L O G I E
DFP-Beiträge publiziert im Juli 2009, gültig bis Juli 2011
Orale antidiabetische Therapie
SEITE 11
Autor:
Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi
1. Medizinische Abteilung, Kaiser-Franz-Josef-Spital, Wien
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Fachkurzinformation siehe Seite 14
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diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
3/2009 die PUNKTE
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EDITORIAL
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tatsächlich nachkommen können.
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Dr. Wolfgang Routil
Präsident der österreichischen
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Dr. Wolfgang Routil
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erhalten das anerkannte Fortbildungsdiplom. Das DFP-Literaturstudium
ist Teil des DFP und ermöglicht
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erhält die Teilnahmebestätigung per
Post oder E-Mail. Nach Erhalt besteht
die Möglichkeit, sich die DFP-Punkte
selbst auf dem Online-Fortbildungskonto gutzuschreiben (Details dazu
unter: Wie kommt der Arzt zum Fortbildungskonto?).
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(www.meindfp.at) erlangt werden, da
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www.meindfp.at erfolgt. Die Fragebögen werden auf der Homepage
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Beantwortung die Fachpunkte automatisch auf das Fortbildungskonto
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1) Anforderung der Registrierungsdaten (ÖÄK-Arztnummer,
Eröffnungskennung) und
Registrierung
2) Erstanmeldung mittels Stammdaten (Name, Geburtsdatum) und
Wahl des persönlichen Passwortes
3) Soforteinstieg mittels zuvor
gewählten Passwortes
Sind diese Daten verloren gegangen,
können diese jederzeit wieder angefordert werden unter:
Tel.: 01/512 63 83–33
E-Mail: [email protected]
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diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
Diabetes mellitus –
Pathogenese und Klassifikation
Lehrziel:
Verständnis der Pathogenese und der auf dieser Klassifikation beruhenden
Diabetesformen. Berücksichtigung pathophysiologischer Überlegungen bei
der Wahl der Therapieoptionen.
Unter dem Begriff Diabetes mellitus
wird eine pathophysiologisch heterogene Gruppe von Krankheitsbildern
zusammengefasst, deren gemeinsames
Merkmal eine pathologische Erhöhung
der Glukose im Blut durch Störungen
der Insulinsekretion und/oder der Insulinwirkung ist. Der vorliegende Artikel
fasst die Klassifikation der Diabetestypen zusammen, welche weitgehend
auf der zugrunde liegenden Pathogenese
beruht.
Definition des Diabetes mellitus
Entsprechend den Kriterien der American Diabetes Association wird ein Diabetes mellitus bei Vorliegen eines der
folgenden drei Kriterien diagnostiziert:
i) Nüchternglukose im Plasma 126
mg/dl, ii) Plasmaglukose 200 mg/dl
2 Stunden nach oraler Belastung mit 75 g
Glukose im oralen Glukosetoleranztest,
oder iii) Plasmaglukose unabhängig
vom Nüchternstatus 200 mg/dl mit
Symptomen (Polyurie, Polydipsie,
Gewichtsverlust, Sehstörungen). Für die
definitive Diagnose wird eine Bestätigung der Diagnose nach einer dieser
drei Kriterien an einem anderen Tag
gefordert.
Über 90 % der Diabetesfälle in Europa
und den USA sind Typ-2-Diabetes, weitere 5–10 % Typ-1-Diabetes. Die übrigen Fälle fallen unter die Kategorien der
„anderen spezifischen Diabetesformen“
oder des Gestationsdiabetes. Die Klassifikation des Diabetes mellitus ist in der
Tabelle zusammengefasst.
Typ-1-Diabetes
Dem Typ-1-Diabetes liegt eine Zerstörung der insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas zugrunde, welche zu
einem absoluten Insulinmangel führt.
Für die ganz überwiegende Mehrzahl
der Typ-1-Diabetes-Fälle ist eine Zerstörung der Betazellen durch autoimmune
Mechanismen verantwortlich. Man
spricht von immunmediiertem Typ-1Diabetes, es können im Serum AutoAntikörper (Inselzell-Antikörper, Antikörper gegen Glutamatdecarboxylase
[GAD65], gegen Insulin oder gegen die
Tyrosinphosphatasen IA-2 und IA-2)
nachgewiesen werden. Der immunmediierte Typ-1-Diabetes zeigt starke
HLA-Assoziationen. Er ist mit anderen
Autoimmunerkrankungen assoziiert.
Der Typ-1-Diabetes tritt typischerweise
im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter auf, kann grundsätzlich aber in
jedem Lebensalter manifest werden. Die
Geschwindigkeit der Betazelldestruktion ist variabel. Sie verläuft bei Kindern
meist rascher als bei älteren Menschen.
Etwa 7–10 % der Erwachsenen mit klinischem Bild eines Typ-2-Diabetes
haben Autoantikörper gegen Inselzellen
oder Glutamatdecarboxylase und damit
eigentlich Typ-1-Diabetiker. Diese Konstellation wird „latent autoimmune diabetes in adults“ (LADA) genannt.
Bei absolutem Insulinmangel ohne
Nachweis einer Autoimmunität und
ohne andere bekannte Ursache einer
Betazelldestruktion spricht man von
idiopathischem Diabetes. Zumeist sind
Priv.-Doz. Dr.
Christoph H. Saely
Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c.
Heinz Drexel
Patienten afrikanischer oder asiatischer
Ethnizität betroffen.
Typ-2-Diabetes
Pathopysiologisch ist der Typ-2-Diabetes durch variable Kombinationen von
Insulinresistenz und Insulinmangel
charakterisiert. Typischerweise ist der
Insulinmangel relativ: Der vorhandene,
absolut im Vergleich zu Personen ohne
Diabetes meist nicht erniedrigte Insulinspiegel reicht nicht aus, um in Anbetracht der vorliegenden Insulinresistenz
eine adäquate Wirkung zu erzielen.
Im Verlauf des Typ-2-Diabetes kommt
es typischerweise zu einem Untergang
von Betazellen, Insulingaben können
zur Glukosekontrolle notwendig werden. Ein Insulinbedarf unterscheidet
also nicht zwischen Typ-1- und Typ-2Diabetes, die früher üblichen Begriffe
insulinabhängiger Diabetes und nichtinsulinabhängiger Diabetes sollten deshalb nicht mehr verwendet werden.
Adipositas und Bewegungsmangel sind
Hauptursachen der Insulinresistenz und
damit auch Hauptrisikofaktoren für Typ2-Diabetes. Die meisten Patienten mit
Typ-2-Diabetes sind übergewichtig. Entscheidend für das Management von
Patienten mit Typ-2-Diabetes ist, dass
die pathophysiologisch im Zentrum dieser Erkrankung stehende Insulinresistenz sich nicht nur in einer Erhöhung der
Blutglukose widerspiegelt. Andere mit
Insulinresistenz assoziierte Stigmata
sind eine viszeral betonte Adipositas,
gekennzeichnet durch einen weiten Tail-
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diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
lenumfang, eine Dyslipidämie mit
hohen Triglyzeriden und niedrigem
HDL-Cholesterin und ein erhöhter Blutdruck. Diese mit Insulinresistenz assoziierten Charakteristika treten typischerweise als Cluster auf und werden in ihrer
Gesamtheit als metabolisches Syndrom
bezeichnet. Jede der Teilkomponenten
des metabolischen Syndroms erhöht das
Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.
Dies trägt entscheidend zu dem bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes im Vergleich zu nichtdiabetischen Patienten
2- bis 3-fach erhöhten kardiovaskulären
Risiko bei.
Wichtig ist, dass die dem Typ-2-Diabetes zugrunde liegende Stoffwechselstörung in der Regel Jahre vor einem
Anstieg der Blutglukosewerte in den
diabetischen Bereich besteht. Bereits in
dieser Phase der Erkrankung besteht ein
erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Dazu
kommt, dass auch eine Erhöhung der
Blutglukose in den für Diabetes diagnostischen Bereich über lange Zeit asymptomatisch verläuft. Der Typ-2-Diabetes
wird deshalb leider zumeist erst sehr
spät diagnostiziert, wenn es bereits zu
Folgeschäden gekommen ist.
I.
3/2009 die PUNKTE
Auch Patienten mit Typ-1-Diabetes können Insulinresistenz und damit pathophysiologische Elemente des Typ-2-Diabetes entwickeln. Risikofaktoren dafür
sind, wie in der Allgemeinbevölkerung,
Übergewicht, Bewegungsmangel und
die genetische Prädisposition.
Genetische Defekte
Genetische Faktoren beeinflussen
sowohl die Insulinsensitivität als auch
die Insulinsekretion. Das Diabetesrisiko ist deshalb teilweise genetisch determiniert, bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten im Sinne einer polygenetischen Erkrankung, das heißt
zahlreiche genetische Polymorphismen
bedingen jeweils eine geringe Modulation des Risikos.
Monogenetische Diabetesformen (also
Diabetes aufgrund einer einzelnen definierten genetischen Mutation) sind selten, sie gehen meist auf Störungen der
Betazellfunktion zurück. Etwa 2–5 %
der Diabetesfälle treten bei jungen
Patienten auf, verlaufen mild und werden (mit unvollständiger Penetranz)
autosomal dominant vererbt. Diese
Subgruppe der genetischen determinierten Diabetesformen wurde früher
als „maturity onset of diabetes in the
young“ (MODY) bezeichnet. Es wurden sechs verschiedene genetische
Anomalien identifiziert. In der aktuellen Diabetesklassifikation wird der
Begriff MODY nicht mehr verwendet.
Er wurde durch eine Beschreibung der
spezifischen genetischen Defekte
ersetzt.
Diabetes mellitus tritt ferner im Rahmen
genetischer Syndrome (z. B. Trisomie
21, Turner-Syndrom, Klinefelter-Syndrom) gehäuft auf.
Erkrankungen des
exokrinen Pankreas
Jeder extensive Verlust von Pankreasgewebe, sei es durch eine Operation
oder durch eine Erkrankung des exokrinen Pankreas, kann zum kritischen
Untergang von insulinproduzierenden
Inselzellen und damit zur Entstehung
eines Diabetes mellitus führen. Man
spricht von pankreoprivem Diabetes.
Wie Patienten mit Typ-1-Diabetes
benötigen Patienten mit pankreoprivem Typ-1-Diabetes
A) immunmediiert
B) idiopathisch
II.
Typ-2-Diabetes
III.
Andere spezifische Diabetesformen
A) Genetische Defekte der -Zell-Funktion (MODY und andere)
B) Genetische Defekte der Insulinwirkung
C) Erkrankungen des exokrinen Pankreas (z. B. Pankreatitis, Trauma/Pankreatektomie, Neoplasie, Zystische Fibrose,
Hämochromatose)
D) Endokrinopathien (z. B. Akromegalie, Cushing-Syndrom, Glukagonom, Phäochromozytom, Hyperthyreoidismus,
Somatostatinom, Aldosteronom)
E) Medikamenten- oder Chemikalieninduzierter Diabetes (z. B. Glukokortikoide, Nikotinsäure, Schilddrüsenhormone,
Betaadrenergica, Thiazide, Alpha-Interferon)
F) Infektionen (z. B. kongenitale Röteln, Zytomegalievirus)
G) Seltene Formen des immunmediierten Diabetes („Stiff-man“-Syndrom, Anti-Insulinrezeptor-Antikörper)
H) Andere mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome
IV.
Gestationsdiabetes
Tab.: Ätiologische Klassifikation des Diabetes mellitus
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die PUNKTE 3/2009
Diabetes in der Regel Insulin. Im
Gegensatz zum Typ-1-Diabetes sind
beim pankreopriven Diabetes auch die
glukagonproduzierenden Alphazellen
betroffen, was ein erhöhtes Hypoglykämierisiko bedingt.
diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
Abgegrenzt werden weiters Diabetes
durch Infektionen (z. B. durch kongenitale Röteln) und seltene Formen des
autoimmun vermittelten Diabetes (z. B.
das „Stiff-man“-Syndrom)
Wichtiger als die Zuordnung zu einer
Diabeteskategorie ist das Verständnis
der zugrunde liegenden Pathophysiologie und die dementsprechende Wahl
einer pathophysiologisch sinnvollen
Therapie.
■
Gestationsdiabetes
Endokrinopathien
Verschiedene Hormone (wie etwa Kortison, Katecholamine, Glukagon oder
Wachstumshormon) antagonisieren die
Wirkung des glukosesenkenden Insulins. Ein Zuviel dieser Hormone kann
deshalb zu Diabetes führen. Beispiele
sind der Mb. Cushing, die Akromegalie, das Phäochromozytom oder
Glukagonome. Nach Therapie der
endokrinologischen Grunderkrankung
normalisieren sich in der Regel die
Glukosewerte wieder.
Medikamentenassoziierter
Diabetes und andere Formen
Viele Medikamente verschlechtern die
Insulinwirkung oder beeinträchtigen die
Insulinsekretion. Im Allgemeinen führen diese Medikamente aber nicht per se
zu Diabetes, sondern lösen Diabetes bei
Patienten mit vorbestehender Insulinresistenz/Insulinsekretionsstörung aus.
Klinisch mit Abstand am wichtigsten ist
in dieser Kategorie der Steroiddiabetes
durch externe Kortikoidzufuhr. Andere
Medikamente, die zu einer Störung des
Glukosestoffwechsels und damit unter
Umständen zur Manifestation eines Diabetes mellitus führen können, sind etwa
Nikotinsäure, HIV-Protease-Inhibitoren
oder Thiaziddiuretika.
Definitionsgemäß wird jede erstmals
während der Schwangerschaft aufgetretene Glukosetoleranzstörung als Gestationsdiabetes bezeichnet. Während der
Schwangerschaft bildet die Plazenta
insulinantagonistische Hormone (Östrogen, Prolactin, HCG, Cortison, Progesteron); dadurch sinkt die Insulinsensitivität, eine vorbestehende Insulinresistenz wird verstärkt. Gestationsdiabetes
entsteht dann, wenn die Insulinproduktion einer Frau nicht ausreicht, diese
gestationsbedingte Insulinresistenz zu
überwinden.
Durch eine Schwangerschaft werden
also jene Störungen manifest, die letztlich auch für den Typ-2-Diabetes verantwortlich sind. Das erklärt das hohe
Risiko von Patientinnen mit Gestationsdiabetes, später an Typ-2-Diabetes zu
erkranken.
Bemerkung zur Klassifikation: Die
Klassifikation der Diabetes-Typen ist
nicht in allen Fällen ganz eindeutig
möglich. So kann etwa ein Patient mit
vorbestehender Insulinresistenz und
eingeschränkter Insulinsekretion, der
unter Kortisonbehandlung einen Diabetes entwickelt, nach Absetzen der
Kortisontherapie wieder normoglykäm werden und dann Jahre später
einen Typ-2-Diabetes entwickeln.
Literatur
- Diabetes Care 2009; 32: S62-67
- Roden M. Wien Klin Wochenschr 2007; 119
(Suppl.):15-16
- Mc Culloch D. K. Classification of diabetes mellitus and
genetic diabetes syndromes. In: UpToDate, Basow DS
(Ed), UpToDate, Waltham MA,
Korrespondenzadresse:
Priv.-Doz. Dr. Christoph Saely
Abteilung für Innere Medizin
und Forschung VIVIT,
LKH Feldkirch
Carinagasse 47
6800 Feldkirch
Tel.: +43/5522/303-9268
Fax: +43/5522/303-7510
E-Mail:
[email protected]
Akkreditierter Herausgeber:
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1. Medizinische Abteilung
Juchgasse 25
1030 Wien
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Univ.-Prof. Dr. Monika Lechleitner
Univ.-Prof. Dr. Michael Krebs
Univ.-Prof. Dr. Thomas Wascher
Impressum
Herausgeber: Verlag: MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projektleitung:
Karin Duderstadt. Produktion: Mag. Antonia Maria Leitner. Redaktion: Mag. Sandra Standhartinger. Lektorat: Christine Obergottsberger. Layout/DTP: Gerald
Mollay Coverfotos: Fotolia. Print: AgensKetterl Druckerei, Mauerbach. Druckauflage: 10.000. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben
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Lebensstilinterventionen
bei Typ-2-Diabetes
Lehrziel:
Am Beginn der Therapie des Typ-2-Diabetes steht eine Lebensstiländerung, die
durch eine Diabetesschulung, Umstellung der Ernährung, wenn nötig eine
Gewichtsreduktion, vermehrte körperliche Bewegung sowie den Rauchverzicht
gekennzeichnet ist. Durch einen moderaten Gewichtsverlust von 5 % des Körpergewichtes werden eine Reduktion der Insulinresistenz, eine verbesserte Einstellung
von Glukose- und Lipidwerten und auch eine Reduktion des Blutdruckes erzielt.
Die größte Herausforderung in der Lebensstiländerung ist nicht nur der Wissenstransfer, sondern die ständige Motivierung der Patienten, individuell vereinbarte
Ziele auch umzusetzen.
Ernährung
Ernährungspläne, die nach allgemeinen
Schemata erstellt werden, sind erfahrungsgemäß nicht zielführend, vielmehr
ist eine Anpassung an die individuellen
Bedürfnisse und Wünsche des Patienten
erforderlich. Ein personalisierter Ernährungsplan unterstützt die Lebensqualität
der Patienten und erhöht die Compliance.
Ziel der Ernährungstherapie ist es, eine
stoffwechselgesunde und kardiovaskulär protektive Nahrungszusammensetzung zu vermitteln. Bei Übergewicht
oder Adipositas wird weiters eine
Gewichtsreduktion von 5–10 % des
Ausgangsgewichtes angestrebt. Kontrollierte Studien belegen den Benefit
einer Ernährungstherapie. Zum Beispiel
kann durch eine 5–10%ige Gewichtsreduktion eine Senkung des HbA1c um
1–2 %, des LDL-Cholesterins um 15–
25 mg/dl, der Triglyzeride um 20–50 %
und des Blutdrucks um 5–10 mmHg
erzielt werden.
Bei der Ernährungstherapie steht neben
der Wissensvermittlung die individuelle
Reduktion der Energieaufnahme bei 80–
90 % aller Patienten mit Typ-2-Diabetes
im Vordergrund. Um das Ausgangsgewicht um 10 % innerhalb eines Zeitraumes von 6 Monaten zu reduzieren, wird
für Personen mit einem BMI zwischen
27 und 34,9 kg/m2 eine Verringerung
der Energiezufuhr um 300–500 kcal pro
Tag und für Personen mit einem BMI
35 kg/m2 eine Verringerung um 500–
1.000 kcal pro Tag empfohlen.
Die Ernährungsleitlinien der ÖDG
geben die Empfehlung zu folgender
Aufteilung der Nährstoffe: 45–60 Energie% Kohlenhydrate (vorzugsweise
komplexe Kohlenhydrate), 15–20 Energie% Eiweiß (hochwertige Proteine)
und 30–35 Energie% Fett. Bei der Auswahl der Kohlenhydrate sollte eine tägliche Ballaststoffzufuhr von 40 g enthalten sein. Bei der Auswahl der Fette ist
besonders auf die Minimierung der
Zufuhr von Transfettsäuren sowie auf
die Reduktion von gesättigten Fettsäuren auf max. 10 % der zugeführten
Tagesfettmenge zu achten, da davon die
Lipidspiegel wesentlich abhängen. Die
mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (Alpha-Linolensäure und vor
allem Fischöle) führen zu einer verminderten Inzidenz von kardiovaskulären
Erkrankungen, verbessern die Insulinsensitivität und sollten bevorzugt zugeführt werden (z. B. 2 Fischmahlzeiten
pro Woche).
Bezüglich der optimalen Nährstoffzusammensetzung zum Abnehmen
bestehen noch Unklarheiten. In einer
rezenten Studie wurde die Gewichtsabnahme unter einer Low-carb-Diät, einer
mediterranen Diät und einer konventio-
Priv.-Doz. Dr.
Joakim Huber
nellen Low-fat-Diät an 322 Männern
und Frauen mit einem mittleren BMI von
31 kg/m2, von denen 20 % Diabetiker
waren, verglichen (Shai I et al., N Engl J
Med 2008). Nach zwei Jahren war die
Gewichtsabnahme unter Low-carb-Diät
und unter einer mediterranen Diät vergleichbar (ca. –4,5 kg), während die
Teilnehmer aus der Low-fat-Kohorte am
wenigsten an Gewicht (ca. –3,3 kg) verloren hatten. Bezüglich des LDLCholesterins fand sich kein signifikanter Ziele der Lebensstilintervention
• Gewichtsreduktion durch Umstellung
der Ernährung und mehr körperliche
Aktivität
BMI: < 25 kg/m2 optimal
BMI: < 27 kg/m2 ausreichend
Bauchumfang: Männer < 102 cm,
Frauen < 88 cm
• Raucherentwöhnung
• Bewegung: 3–7 x pro Woche
30–60 Minuten (insgesamt mindestens 150 Minuten pro Woche)
• Leitliniengerechte Einstellung des
Blutzuckers, der Lipidparameter und
des Blutdruckes
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Unterschied zwischen den Diäten, während sich der Glukosestoffwechsel von
Diabetes-Patienten vor allem durch eine
mediterrane Kost mit einer moderaten
Fettmenge, wenig tierischen Fetten, viel
Gemüse und mehr Fisch besserte.
In einer kürzlich publizierten Studie
wurden 811 adipöse Nicht-Diabetiker
mit einem BMI zwischen 25 und 40
kg/m2 in eine von vier unterschiedlichen
kalorienreduzierten Diäten für eine
Dauer von zwei Jahren randomisiert
(Sacks FM et al., N Engl J Med 2009).
Alle vier Diäten (der Gehalt von Fett,
Eiweiß und Kohlenhydraten war jeweils
20, 15 und 65 %; 20, 25 und 55 %; 40,
15 und 45 %; 40, 25 und 35 %) führten
unabhängig von der Nahrungszusammensetzung zu einer vergleichbaren
Gewichtsreduktion. Weiters kam es zu
einer Verbesserung der Lipidparameter
und der Nüchternglukose. Die Fähigkeit, geänderte Ernährungsgewohnheiten einzuhalten, war ausschlaggebend
für eine erfolgreiche Gewichtsreduktion
und nicht die Nahrungszusammensetzung. Diese Daten verdeutlichen, dass
eine Ernährungsberatung auf die individuellen Bedürfnisse und kulturellen Vorlieben des Patienten eingehen sollte,
damit eine langfristige Gewichtsreduktion erzielt werden kann. Die Energiebilanz (aufgenommene Energie durch
die Nahrung, verbrauchte Energie durch
körperliche Aktivität) ist letztlich entscheidend für die Gewichtsreduktion,
unabhängig von der Zusammensetzung
der Nahrung.
In der noch laufenden Look-AHEADStudie wird die Möglichkeit untersucht,
ob makrovaskuläre Komplikationen bei
Typ-2-Diabetes durch intensive Lebensstilinterventionen verhindert werden
können (Pi-Sunyer X et al., Diabetes
Care 2007). 5.145 Personen mit Typ-2Diabetes im Alter von 45 und 75 Jahren
mit einem BMI > 25 kg/m2 wurden entweder zu einer intensiven Lebensstilintervention oder einem einfachen Schulungs- und Betreuungsmodell randomi-
diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
siert und miteinander verglichen. Die
intensive Intervention besteht aus einer
Kalorienrestriktion, einer moderaten
körperlichen Aktivität (Ziel 175 Minuten/Woche) und wöchentlichen Kontrollen durch Diätologen, Psychologen
sowie Fitnesstrainer. Die Auswertung
der Daten nach dem ersten Jahr zeigte,
dass durch eine intensive Lebensstilintervention das Gewicht im Durchschnitt
um 8,6 % und das HbA1c um 0,7 %
gesenkt werden konnten. Im Vergleich
dazu kam es in der Kontrollgruppe
unter Standardtherapie zu einem
Gewichtsverlust von 0,7 % bzw. einen
Abfall des HbA1c um 0,1 %. Der
Gebrauch von antidiabetischen Medikamenten, der Blutdruck und die Triglyzeridwerte konnten in der intensiven
Gruppe stärker gesenkt und das HDL
stärker gehoben werden als in der Kontrollgruppe. Ob die Patienten das reduzierte Körpergewicht halten können
und ob sich ein kardiovaskulärer Benefit ergibt, wird sich nach Studienende in
ca. 11 Jahren zeigen.
Weitere unterstützende Maßnahmen
zur Erhaltung des reduzierten Körpergewichts sind das (zumindest intermittierende) Führen eines Essensprotokolls und auch die persönliche Unterstützung durch einen Betreuer zur
Motivation und Erarbeitung individueller Ziele.
Alkohol
Alkoholische Getränke sollten nur in
moderaten Mengen konsumiert werden
(Männer bis zu 20 g/d, Frauen bis zu
10 g/d). Insbesondere übergewichtige
Diabetespatienten und solche mit Hypertriglyzeridämie sollten den Alkoholkonsum in jedem Fall begrenzen. Patienten, die mit Insulin oder insulinotropen
oralen Antidiabetika behandelt werden,
müssen über das Risiko von Hypoglykämien im Zusammenhang mit dem
Genuss alkoholischer Getränke informiert werden. Der gemeinsame Verzehr
mit kohlenhydrathaltigen Speisen wird
empfohlen.
Körperliche Bewegung
Regelmäßiges Training verbessert die
Glukoseeinstellung, reduziert kardiovaskuläre Risikofaktoren, trägt zur
Gewichtsreduktion bei und verbessert
das Wohlbefinden. In der Diabetes-Prevention-Program (DPP)-Studie profitierten Personen mit erhöhtem Diabetesrisiko durch 150 Minuten/Woche an
moderater körperlicher Bewegung
(Knowler WC et al., New Engl J Med
2002). Es wird daher auch Personen mit
Typ-2-Diabetes empfohlen, ca. 150
Minuten/Woche an Ausdauersport zu
absolvieren. Auch durch Krafttraining
kommt es zu einer vergleichbar verbesserten Insulinsensitivität.
Die Muskelmasse stellt den Hauptabnehmer für Glukose und Fette im
Körper dar. Ausdauer- und Krafttraining
steigern die Aufnahme von Glukose in
den Muskeln und führen auch zu einer
verbesserten Glukoseutilisation, Glykogenspeicherung und effizienteren Fettsäureoxidation, was zu einer Reduktion
von viszeralem Fett und einer Reduktion
des Fettgehaltes in den Leber- und Skelettmuskelzellen führt. Dies bessert insgesamt wiederum die Insulinsensitivität.
Krafttraining vermehrt vor allem die
Muskelmasse, was zu einem höheren
Grundumsatz führt. Der ruhende Skelettmuskel bezieht seine Energie vorwiegend aus der Fettsäureoxidation und nur
zu einem kleinem Teil aus der Oxidation
von Glukose – diese wird erst bei Muskelarbeit, also körperlicher Aktivität, in
Abhängigkeit von der Belastungsintensität zunehmend zur Energiebereitstellung herangezogen.
Vor Beginn einer regelmäßigen körperlichen Aktivität sind bei asymptomatischen Personen mit Diabetes keine
speziellen Untersuchungen hinsichtlich
einer KHK notwendig. Allerdings sollte
zur Evaluierung der Fitness und zur
Erstellung eines Bewegungs- oder
Sportprogramms eine Ergometrie mit
maximaler Belastung erfolgen. Hochrisikopatienten sollten zu Beginn nur
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diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
kurze Einheiten mit niedriger Intensität
absolvieren und diese langsam steigern.
Der Blutdruck muss vor Trainingsbeginn gut eingestellt sein.
Eine schwere autonome Neuropathie
reduziert die kardiale Reaktion unter
Belastung und kann zu Kreislaufproblemen mit Blutdruckabfall führen. Es sollte bei diesen Patienten jedenfalls eine
kardiale Abklärung vor Beginn einer
intensiveren körperlichen Aktivität
erfolgen. Bei einer schweren peripheren
Neuropathie kann es zu Verletzungen
aufgrund einer reduzierten Schmerzempfindung kommen. Daher sollte hier
auf die Auswahl der Kraftübungen
sowie deren biomechanisch korrekte
Ausführung geachtet werden. Weiters
sollte es vermieden werden, hohe
Widerstände zu bewältigen, die ein
potenzielles Verletzungsrisiko bergen.
Ein Kraftausdauertraining mit 30–40
Wiederholungen pro Satz bei entsprechend dosiertem Widerstand wäre hingegen in diesem Fall ratsam.
Bei einer fortgeschrittenen Retinopathie kann es unter intensivem Ausdauertraining oder Krafttraining zu
Glaskörperblutungen oder auch Netzhautablösung kommen. Daher sollten
diese Patienten nur eine moderate körperliche Belastung durchführen und
beim Krafttraining eine Pressatmung
vermeiden.
Da beim übergewichtigen Typ-2-Diabetes-Patienten zumeist eine Inaktivitätsatrophie der Muskulatur besteht, sollte
zu Beginn einer körperlichen Aktivität
mittels Krafttraining die Skelettmuskulatur und hier vor allem die großen Muskelgruppen (Rumpf inkl. Gesäß, Beine
und Schultergürtel) aufgebaut werden.
Dieses Vorgehen beugt auch Überlastungsreaktionen der Gelenke und des
Bandapparates vor. Die ideale Ergänzung zur Kräftigung der Muskulatur
stellt Ausdauertraining dar. Ziel ist es,
durch Kombination beider Trainingsformen einen wichtigen Beitrag zur Erlangung einer negativen Energiebilanz
zu erzielen.
3/2009 die PUNKTE
9
Empfehlungen für eine Lebensstilintervention
(nach den Leitlinien der ÖDG und ADA):
• Jeder Diabetespatient sollte eine Ernährungsberatung mit Berücksichtigung
individueller Bedürfnisse und Möglichkeiten erhalten.
• Gewichtsreduktion durch Reduktion der Energieaufnahme und Steigerung der
körperlichen Aktivität bei allen Übergewichtigen (BMI 25–29,9 kg/m2) und
adipösen Personen (BMI 30 kg/m2) mit Typ-2-Diabetes oder einem erhöhten
Risiko für Typ-2-Diabetes.
• Um das Ausgangsgewicht um 10 % innerhalb eines Zeitraumes von 6 Monaten zu
reduzieren, wird bei einem BMI zwischen 27–34,9 kg/m2 eine Verringerung der
Energiezufuhr um 300 bis 500 kcal/Tag und bei einem BMI 35 kg/m2 um
500 bis 1.000 kcal/Tag empfohlen.
• Die Ernährung sollte Kohlenhydrate (45–60 % der Gesamtkalorienmenge) aus
Obst, Gemüse, Vollkornprodukten, Hülsenfrüchten und fettarmer Milch enthalten.
Die Ballaststoffzufuhr soll mindestens 14 g/1.000 kcal pro Tag oder mindestens
40 g/Tag betragen.
• Der Anteil an gesättigten Fettsäuren sollte unter < 7–10 % der Gesamtkalorien,
die Menge an Transfettsäuren möglichst gering gehalten werden. Die täglich zugeführte Cholesterinmenge sollte < 200 mg/Tag liegen.
• Die angemessene Proteinmenge liegt bei 15–20 % der Kalorien bei Diabetikern
ohne Niereninsuffizienz. Eine Reduktion der Proteinzufuhr auf 0,8–1,0 g/kg Körpergewicht pro Tag wird bei beginnender Niereninsuffizienz und auf 0,8 g/kg Körpergewicht bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz empfohlen.
• Die Aufnahme von Kochsalz sollte unter 5 g pro Tag liegen. Bei Patienten mit
Diabetes und symptomatischer Herzinsuffizienz sollte die Kochsalzzufuhr
< 4 g/Tag betragen.
• Eine Low-carb- (< 130 g Kohlenhydrate/Tag) oder eine Low-fat-Diät (20–30 %
Fettanteil) sind bis zu einem Jahr effektiv und sicher zur Gewichtsreduktion. Der
langfristige Effekt und mögliche negative gesundheitliche Auswirkungen unter
einer Low-carb-Diät (Obst und Gemüsekonsum stark eingeschränkt) sind nicht
bekannt. Eine Low-carb-Diät kann derzeit aber langfristig nicht empfohlen werden.
Die Einschränkung rasch resorbierbarer Kohlenhydrate (niedrige glykämische Last)
wird aber durchaus empfohlen.
• Regelmäßige körperliche Bewegung verbessert die Glukoseeinstellung, reduziert
kardiovaskuläre Risikofaktoren und trägt zur Gewichtsreduktion bei.
• Zu Beginn des Ausdauertrainings werden kürzere Einheiten mit geringerer Intensität empfohlen. Danach sollte für 30–50 Minuten 3 bis 5 x/Woche (150 Minuten/Woche) mit zumindest 70 % der maximalen mittels Ergometrie festgestellten
Herzfrequenz bzw. zumindest 50 % der maximalen Leistungsfähigkeit trainiert
werden.
• Zusätzlich Krafttraining 2 bis 3 x/Woche bei fehlender Kontraindikation (proliferative
Retinopathie, nicht eingestellter schwerer Hypertonus).
• Um langfristig ein reduziertes Körpergewicht halten zu können, bedarf es eines
Trainings von ca. 60 Minuten/Tag bei moderater Anstrengung oder 30 Minuten/Tag
bei stärkerer Belastung.
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die PUNKTE 3/2009
Bezogen auf den Zeitaufwand kann mit
Krafttraining durch Steigerung der
Muskelmasse und des Grundumsatzes
im Vergleich zum Ausdauertraining
eine effizientere Reduktion des Körperfettanteils erzielt werden. Beim
Ausdauertraining kommt es über einen
gesteigerten Arbeitsumsatz zu einer
Steigerung des Energieverbrauches.
Der arbeitende Muskel „lernt“, während einer längeren extensiven Ausdauerbelastung mehr Fettsäuren zur
Energiebereitstellung heranzuziehen,
wodurch er weniger Glukose verbrennen muss, um eine bestimmte Leistung
aufrecht erhalten zu können. Hinsichtlich einer angestrebten Körperfettreduktion ist aber die Fettverbrennung
während des Ausdauertrainings selbst
in Summe weniger relevant, sondern
vielmehr, dass die Skelettmuskulatur
nach Beendigung der Belastung bzw.
rund um die Uhr ihre Energie aus der
Fettsäureoxidation bezieht.
Beim übergewichtigen Patienten ist
eine individuell je nach Trainingszustand und Leistungsfähigkeit dosierte
Trainingsbelastung mit Erhebung der
Belastungsherzfrequenz, die direkt mit
der Belastungsintensität korreliert,
empfehlenswert. Ziel eines Ausdauertrainings wäre eine Belastung bei 70–
85 % der maximalen Herzfrequenz
bzw. 50–70 % der maximalen Leistungsfähigkeit. Einen groben Anhaltspunkt zur Berechnung der maximalen
Herzfrequenz bietet die Formel: 220
minus Alter. Jeder Mensch hat aber
eine individuelle maximale Herzfrequenz, die am genauesten durch
einen stufenförmigen Belastungstest
(Ergometrie) ermittelt werden kann.
diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
Um erfolgreich Gewicht bzw. Körperfettanteil zu reduzieren, muss ein entsprechendes Energiedefizit erreicht werden. Meist ist dies nur durch Kombination von Nahrungsbeschränkung und vermehrtem Energieverbrauch möglich.
Zum Beispiel ergibt ein täglicher Mehrverbrauch von 200 kcal durch Sport
(z. B. ca. 30 Minuten Rad fahren) plus
150 kcal Einsparung bei der Nahrungszufuhr (z. B. 1/4 Liter Coca Cola) in
einem Monat eine Gewichtsabnahme
von ca. 1,5 kg (Anmerkung: Eine negative Energiebilanz von 7.000 kcal entspricht einem Verlust von ca. 1 kg Fettgewebe). Zu beachten ist, dass eine
übermäßige Reduktion der Energiezufuhr (z. B. Fastenkuren und Crash-Diäten) auch einen Abbau von Muskelmasse bewirkt und deshalb kontraproduktiv
ist. Eine negative Energiebilanz sollte
immer durch Kombination von reduzierter Energiezufuhr und Steigerung des
Energieumsatzes durch körperliche
Aktivität erzielt werden.
Um Patienten nachhaltig für Bewegung
zu motivieren, bedarf es einer konkreten
Anleitung in einer Einzelberatung, in
einer Kleingruppe oder einem Sportverein. So wie jeder Diabetespatient eine
Ernährungsberatung erhält, wäre es
auch anzustreben, dass jeder eine professionelle Bewegungstherapie sowie
einen erleichterten Zugang in eine entsprechende Institution (Sportverein,
Physiotherapie) erhält. Mehrere Pilotprojekte mit angeleiteten Bewegungsprogrammen sind derzeit im Laufen.
und weisen somit eine erhöhte Insulinresistenz auf. Rauchen erhöht die
Wahrscheinlichkeit, einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln. Rauchen stellt bei
Typ-2-Diabetes einen stärkeren Risikofaktor für die Entwicklung einer
koronaren Herzkrankheit als das
HbA1c dar. Eine diabetische Nephropathie wird durch Rauchen deutlich
verschlechtert.
■
Literatur beim Verfasser
Korrespondenzadresse:
Priv.-Doz. Dr. Joakim Huber
5. Medizinische Abteilung mit
Rheumatologie, Stoffwechselerkrankungen und Rehabilitation,
Wilhelminenspital der Stadt Wien
Montleartstraße 37
1160 Wien
Tel.: +43/1/491 50-2520
Fax: +43/1 491 50-2509
E-Mail:
[email protected]
Akkreditierter Herausgeber:
Krankenanstalt Rudolfstiftung Wien
1. Medizinische Abteilung
Juchgasse 25
1030 Wien
Tabakentwöhnung
Lecture Board:
Raucher haben eine schlechtere Glukosetoleranz, höhere Insulinspiegel
Dr. Karin Schindler
Dr. Kurt Moosburger
Univ.-Doz. Dr. Raimund Weitgasser
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diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
3/2009 die PUNKTE
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Orale antidiabetische
Therapie
Lehrziel:
Der Artikel gibt einen Überblick über die derzeit etablierte orale antidiabetische
Therapie. Weiters werden die jeweiligen Medikamentenklassen erörtert und
aktuelle Studiendaten diskutiert.
Die Konsequenzen der Diagnose Diabetes mellitus Typ 2 werden heute nach
wie vor bei weitem unterschätzt. Bereits
der HbA1c-Wert zum Zeitpunkt der
Diagnose gibt Aufschluss über den weiteren Verlauf der Erkrankung. Im
Wesentlichen ist bei hohen AusgangsHbA1c-Werten mit einer frühen Progredienz zu rechnen. Erkrankt ein 50-Jähriger an Diabetes, so bedeutet dies einen
mittleren Verlust der Lebenserwartung
von etwa 7–15 Jahren, je nach Studie.
Daher ist es besonders wichtig, das
Bewusstsein für die Erkrankung Diabetes in der Bevölkerung zu sensibilisieren. Andererseits ist der richtige Einsatz
einer potenten antidiabetischen Therapie
ein wesentlicher Faktor für die Verzögerung der Progression.
Aktueller Stufenplan der antidiabetischen Therapie des Typ-2-Diabetes
2007 (Revision folgt 2009): Als Basistherapie sollten Gewichtsreduktion und
Bewegung angeraten werden, weiters ist
eine Schulung diätetischer Natur von
Nöten. Ist nach 3 Monaten das HbA1c >
7 %, so wird der Beginn mit Metformin
als Monotherapie empfohlen (in den
neuen Leitlinien Metformintherapie ab
Diagnose). Bei Fortschreiten bzw. Verschlechterung der Glukosestoffwechselsituation ist eine Kombinationstherapie
einzuleiten. Hiefür sollten zu Metformin
entweder Sulfonylharnstoffe oder Glitazone verabreicht werden oder bei Metforminunverträglichkeit Sulfonylharnstoff und Glitazone. Im Weiteren ist eine
Tripletherapie vorgesehen. Kommt es zu
einem Versagen der Tripletherapie, so
sollte eine Substitution von basalem
und/oder prandialem Insulin (eventuell
unter Beibehaltung zumindest eines Teiles der oralen Therapie) erfolgen bzw.
eine Insulintherapie eingeleitet werden.
Die neuen Therapeutika (z. B. Gliptine)
können zu verschiedenen Phasen begonnen werden. Natürlich kann grundsätzlich zu jedem Zeitpunkt auch mit einer
Insulintherapie begonnen werden. Ganz
wesentlich in der Therapie der Patienten
mit Diabetes mellitus Typ 2 ist jedoch
die medikamentöse 4-Säulen-Therapie:
d. h. die Verbesserung des HbA1c, des
Blutdrucks, der Lipidsituation und die
Gabe eines Thrombozytenaggregationshemmers. Neueren Daten zu Folge, sollte die Verabreichung von Aspirin in der
Primärprävention allerdings nicht unkritisch gesehen werden. In großen Studien kam es zu keiner signifikanten
Reduktion des kardiovaskulären Risikos
unter laufender Aspirintherapie.
Antihyperglykäme
medikamentöse Therapie
Der Haupteffekt einer antihyperglykämen Therapie, d. h. Optimierung der
Blutzuckerwerte, besteht in der Reduktion von mikrovaskulären Komplikationen. Eine Verbesserung der Glukosesituation kann das Auftreten von
mikrovaskulären Sekundärkomplikationen (Retinopathie, Nephropathie,
Neuropathie) um bis zu 70 % reduzieren. Die makrovaskulären Komplikationen wie auch die Mortalität werden
durch die Therapie der Stoffwechseleinstellung weniger optimal beeinflusst.
Diesbezüglich gab es besonders im letzten Jahr einige kontroverse Studien
Univ.-Prof. Dr.
Martin Clodi
(ACCORD, ADVANCE und VADT).
Nach diesen Studien hat der Beginn
einer intensivierten, antihyperglykämischen Therapie nach längerer Diabetesdauer (> 8 Jahre) offensichtlich keine
raschen Effekte auf makrovaskuläre
Komplikationen. Allerdings treffen die
Ergebnisse dieser Studien nicht auf
Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus zu. Dieses Patientenkollektiv profitiert hinsichtlich makrovaskulärer Komplikationen sicherlich von
einer optimalen Stoffwechseleinstellung. Studien wie STENO und UKPDS
zeigen ganz klar den Benefit einer entsprechenden antihyperglykämischen
Therapie sowohl mikro- als auch makrovaskulär.
Derzeitige medikamentöse
Therapieoptionen (Abb.)
Biguanide (Metformin)
Metformin hat als Hauptwirkung die
Hemmung der überhöhten hepatischen
Glukoseproduktion. Es aktiviert die
Adenosinmonophosphatproteinkinase
(AMPK) in Leber und Muskel und führt
so über eine verringerte Glukoneogenese in der Leber und vermehrter Glukoseaufnahme im Muskel zu einer Besserung der Glukosehomöostase. Typischerweise kann unter Metforminmonotherapie das HbA1c im Mittel um 1,5 %
gesenkt werden. Diarrhö und Meteorismus sind die häufigsten Nebenwirkungen einer Metformintherapie,
welche jedoch durch ein langsames Einschleichen reduziert werden können.
Anfänglich wird die Gabe von einmal
täglich 500 mg nach einer Mahlzeit diePunkte Diabetologie
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diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
DPP-IV-Inhibitoren
GLP-1-Analoga
Alpha-GlucosidaseInhibitoren:
verzögern Resorption
Kohlenhydrate
Glukose (G)
Sulfonylharnstoffe,
Prandiale Insulinreleaser:
Stimulieren die Insulinsekretion
Insulin (I)
Glucagon
Biguanide (z. B. Metformin):
reduzieren die hepatische
Glukoseproduktion
Insulin
Glitazone/Thiazolidindione
Abb.: Therapieoptionen
empfohlen. Bleiben gastrointestinale
Symptome aus, so kann die Dosis langsam auf 2 x täglich 1.000 mg gesteigert
werden. Wegen der Gefahr der Laktatazidose sollte Metformin ab einem
Serum-Kreatinin von 1,4 mg/dl bzw.
einer GFR < 60 ml/min abgesetzt werden. Ist der Patient älter als 65 Jahre, so
sollte das Serum-Kreatinin im Rahmen
einer Metformintherapie 1,2 mg/dl nicht
übersteigen. Aufgrund seines hervorragenden Wirkprofils und der positiven
Studienlage gilt Metformin als Mittel der
Wahl zur Ersteinstellung des Diabetes
mellitus Typ 2.
Alpha-Glukosidasehemmer
Der Alpha-Glukosidasehemmer Acarbose hemmt die Spaltung von Oligosacchariden im Intestinum. Dadurch wird die
Bildung und Resorption von einfachen
Kohlenhydraten verlangsamt. Acarbose
wird nicht renal eliminiert und kann
daher bei Niereninsuffizienz eingenommen werden. Alpha-Glukosidasehemmer
sind weniger potent als Metformin und
senken das HbA1c um 0,5–0,8 %. Ab
einer Kreatininclearance < 30 ml/min
sollte man auf den Einsatz von Acarbose
verzichten.
Sulfonylharnstoffe
Sulfonylharnstoffe stimulieren die Insulinsekretion über einen ATP-abhängigen Kaliumkanal. Die relevanteste
Nebenwirkung stellt ein gesteigertes
Hypoglykämierisiko dar. Bei halbmaximaler Dosierung erreichen diese Substanzen ihre effektivste Wirkung, weswegen eine vollständige Ausdosierung
die Blutzuckerspiegel nur unwesentlich
besser senkt. Eine neue Studie hat
gezeigt, dass die Einnahme von
Sulfonylharnstoffen vor dem ersten
Schlaganfall und das Bestehen einer Sulfonylharnstofftherapie während der akuten Infarktphase einen positiven Effekt
auf die Kurzzeitprognose vom Patienten
mit Typ-2-Diabetes haben. Im Rahmen
der ADVANCE-Studie wurde demonstriert, dass Gliclazid als Vertreter der
neueren Präparate ein relativ geringes
Hypoglykämierisiko aufweist. Die mittlere Gewichtszunahme unter einer
Therapie mit Gliclazid fällt nur gering
bis moderat aus.
Bei den meisten Sulfonylharnstoffen
beträgt die renale Elimination zwischen
50 und 85 %. Aufgrund der Gefahr einer
Kumulation biologisch aktiver Metabolite sollte spätestens ab einer GFR
< 30 ml/min auf 50 % der Höchstdosis
reduziert werden. Gliquidon wird hepatisch zu mehreren inaktiven Metaboliten
abgebaut und nur zu ca. 5 % renal eliminiert. Gliquidon kann daher bei eingeschränkter Nierenfunktion ohne Dosisanpassung gegeben werden.
Glinide
Glinide sind prandiale Insulinreleaser
mit einer kürzeren Wirkdauer als Sulfo-
nylharnstoffderivate. Ihr Vorteil liegt in
der größeren Flexibilität hinsichtlich der
Nahrungsaufnahme. Repaglinid hat eine
sehr kurze Halbwertszeit von 0,5 bis
2 Stunden und wird nach hepatischer
Metabolisierung biliär ausgeschieden.
Die Elimination ist bei reduzierter Nierenfunktion zwar verzögert, eine Dosisreduktion ist allerdings erst ab einer
GFR < 30 ml/min nötig.
Glitazone
Glitazone sind potente Insulinsensitizer
und in Form von Rosiglitazon und Pioglitazon am Markt erhältlich. Sie entfalten ihre Wirkung nach Bindung an
nukleäre PPAR-gamma-Rezeptoren und
Regulation von ca. 100 verschiedenen
Effektorsubstanzen. Durch diese Substanzgruppe wird die Insulinwirkung in
der Leber, am Skelettmuskel und im
Fettgewebe verbessert. Es erfolgt eine
Differenzierung des Fettgewebes, was in
einer Änderung der metabolen und
endokrinen Aktivität resultiert. Dies
zeigt sich weiters durch eine leichte
Reduktion des viszeralen und durch eine
Zunahme des subkutanen Fettgewebes.
Generell ist mit einer leichten Gewichtszunahme zu rechnen. In den letzten zwei
Jahren hat eine heftige Diskussion über
die Nebenwirkungsrate der Glitazone
eingesetzt. Eine Metaanalyse von Prof.
Nissen ergab ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko für Rosiglitazon. Im
RECORD-Trial, der den Einfluss von
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diabetologie DIPLOMFORTBILDUNG
Rosiglitazon auf kardiovaskulären Tod
und kardiovaskuläre Hospitalisierung an
über 4.000 Patienten untersucht hat,
konnte jedoch kein erhöhtes Risiko nachgewiesen werden.
Für Pioglitazon hingegen gibt es mit der
PROactive-Studie eine multizentrische,
randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie. Diese untersuchte
an mehr als 5.000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit bereits makrovaskulären Erkrankungen (St.p. Myokardinfarkt, Apoplex, Koronarintervention, koronare Herzkrankheit, pAVK)
die Effekte von Pioglitazon. Hier hat
sich nach drei Jahren beim kombinierten
sekundären Endpunkt bestehend aus
Tod, Myokardinfarkt und Apoplex eine
signifikante Risikoreduktion in der
Pioglitazongruppe gezeigt. Dies bestätigte sich auch in Subgruppenanalysen
für Myokardinfarkt und Insultreduktion.
In der PERISCOPE-Studie kam es unter
der Therapie mit Pioglitazon verglichen
mit Glimepirid zu einer signifikanten
Reduktion des Atheromvolumens in den
Koronargefäßen. Daher ist aufgrund der
derzeitigen Datenlage Pioglitazon
gegenüber Rosiglitazon (auf jeden Fall
in der Sekundärprävention) der Vorzug
zu geben. Zu den Nebenwirkungen der
Glitazontherapie zählen Gewichtszunahme und verstärkte Ödemneigung.
Kontraindikationen für die Glitazontherapie sind Herzinsuffizienz und
Leberfunktionsstörungen. Zusätzlich
besteht für beide Glitazone vor allem bei
Frauen eine erhöhte Knochenfrakturrate.
Die Ursachen dafür sind bisher noch
nicht ganz geklärt. Pioglitazon und
Rosiglitazon werden exklusiv über die
Leber metabolisiert und können daher
bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden (Dosisreduktion ab einer KreatininClearance von < 30 ml/min).
Inkretine
Einen neuen Ansatzpunkt in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 stellen
die Inkretine dar. Glukagon-like Peptide
1 (GLP-1) und Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) sind die derzeit
bekannten Vertreter dieser Gruppe.
Beide werden im Darm produziert und
sezerniert (GLP-1 im Ileum und Colon
und GIP im Duodenum). Gemeinsam
bedingen die Inkretine eine Stimulation
der Insulinsekretion in den Beta-Zellen
3/2009 die PUNKTE
des Pankreas und eine Reduktion der
Glukagonproduktion aus den AlphaZellen bei erhöhten Glukosespiegeln.
Schon seit 1970 ist bekannt, dass Typ-2Diabetiker eine verzögerte und unterdrückte postprandiale Insulinsekretion
aufweisen. Ebenso bestehen postprandial
überhöhte Glukagonspiegel. Man geht
davon aus, dass die Inkretine für 60 %
der Insulinsekretion nach Nahrungsaufnahme verantwortlich sind. Die Wirkung von GLP-1 auf die Insulinsekretion hängt von der Höhe des Blutzuckers
ab und hört bei normalem Blutzucker
praktisch auf. Das Hypoglykämierisiko
im Rahmen einer Therapie mit GLP-1
ist daher als gering einzustufen. Weiters
unterdrückt GLP-1 die Produktion von
Glukagon, welches insulinantagonistisch wirkt und die Glukoneogenese der
Leber stimuliert.
Das erste zugelassene Medikament
dieser Klasse ist Exenatide mit dem
Wirkstoff Exendin-4. Diese Substanz
wurde erstmalig aus dem Speichel der
amerikanischen Krustenechse (Gila
Lissert) isoliert. Exenatide hat eine
GLP-1-ähnliche Wirkung, muss allerdings 2 x täglich, subkutan (ist daher
kein OAD) verabreicht werden. Länger
wirksame Darreichungsformen, welche
nur einmal pro Woche appliziert werden müssen, befinden sich derzeit in
klinischer Erprobung. GLP-1 wird von
der Dipeptidyl-1-Peptidase-4 (DPP-4)
gespalten und dadurch unwirksam
gemacht. Die Halbwertszeit des endogenen GLP-1 beträgt nur wenige Minuten. Exenatide kann durch die DPP-4
nicht abgebaut werden und entfaltet
dadurch eine längere Wirkung.
Eine Alternative stellen die Inhibitoren
der oben beschriebenen Dipeptidyl-Peptidase-4 dar, die oral verabreicht werden
können. Derzeit sind Sitagliptin und Vildagliptin in Europa am Markt. Der DPP4-Hemmer Sitagliptin hat wie Vildagliptin bis zu einer Kreatinin-Clearance von
50 ml/min keine Einschränkung in der
Dosierung. Für Exenatide sollte bis zu
einer Kreatinin-Clearance von 50
ml/min eine Dosisreduktion erfolgen.
Unter 30 ml/min wird der Einsatz nicht
empfohlen. Die mit Sitagliptin am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen
waren verstopfte oder rinnende Nase
und Rachenentzündung sowie Infektio-
13
nen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen.
Sowohl bei den GLP-1-Analoga als
auch bei den DPP-4-Inhibitoren konnte
eine gering erhöhte Pankreatitisrate festgestellt werden, welche allerdings nahezu der normalen, beobachteten Pankreatitisrate bei Typ-2-Diabetikern entsprechen. Eine weitere, seltene Nebenwirkung ist eine kutane Vaskulitis.
Grundsätzlich gilt, dass die Kombination von mehr als 2–3 oralen, antidiabetischen Medikamenten meist insgesamt
nicht mehr als 2–3 HbA1c-Prozent Senkung ergeben. In den letzten Jahren
haben einige neue orale Antidiabetika
ihre Zulassung erhalten. Dies eröffnet
einerseits innovative und gleichzeitig
effektive Therapiekonzepte, andererseits
ist es damit auch wesentlich schwieriger
geworden, eine individuelle, adäquate
Therapie zusammenstellen zu können.
Nicht zuletzt durch das Fehlen harter
Outcomedaten für die Inkretinmimetika
und Kombinationstherapien wird in den
nächsten Jahren mit einigen Paradigmenwechseln zu rechnen sein.
■
Literatur beim Verfasser
Korrespondenzadresse:
Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi
1. Medizinische Abteilung
Kaiser-Franz-Josef-Spital
Kundratstraße 3
1100 Wien
Tel.: +43/1/601 91-2155
Fax: +43/1/804 805-35153
E-Mail:
[email protected]
Akkreditierter Herausgeber:
Krankenanstalt Rudolfstiftung Wien
1. Medizinische Abteilung
Juchgasse 25
1030 Wien
Lecture Board:
Univ.-Prof. Dr. Bernhard Ludvik
Univ.-Prof. Dr. Guntram Schernthaner
Univ.-Prof. Dr. Hermann Toplak
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DIE PUNKTE 3/2009
PROMOTION
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Diabetes-Therapie ist mehr
als Blutzuckerkontrolle
Die Blutzuckerkontrolle allein ist schon lange nicht mehr das einzige Therapieziel bei Typ-2-Diabetes. Ziel
muss es vielmehr sein, neben dem Blutzucker auch die Komorbiditäten und das Mortalitätsrisiko günstig
zu beeinflussen, betont Univ.-Prof. Dr. Guntram Schernthaner, Vorstand der 1. Medizinischen Abteilung
an der Krankenanstalt Rudolfstiftung.
Zu den häufigsten Komorbiditäten zählen Dyslipidämie, arterielle Hypertonie
und Mikroalbuminurie, erinnert der Erstautor in einer aktuellen Publikation1.
Glitazone seien eine Substanzklasse der
ersten Wahl, da diese den HbA1c-Wert
langfristig um durchschnittlich 1–1,5 %
senken und damit vergleichbar effektiv
wie andere orale Antidiabetika sind.
Zudem weisen Glitazone metabolische
und vaskuläre Effekte auf, die die
Komorbiditäten günstig beeinflussen.
Die umfassende Evidenz wurde in der
aktuellen Publikation aufgearbeitet.
Risikoreduktion: Demnach liegt für
Pioglitazon* als einziges orales Antidiabetikum mit PROactive2 eine große
Endpunktstudie vor, die für Typ-2-Dia-
betiker mit mikro- und makrovaskulären
Vorerkrankungen ein geringeres kardiovaskuläres Risiko belegt. Der Diabetologe: „Wie Subgruppenanalysen zeigen,
verringerte Pioglitazon das Risiko eines
zweiten Herzinfarktes um 28 % und das
Risiko eines zweiten Schlaganfalls um
47 %.“ Auch Patienten mit einem geringeren kardiovaskulären Risiko profitieren von Pioglitazon, wie eine Metaanalyse mit über 16.000 Patienten zeigt3.
Atherosklerose: Zwei Studien zeigten
den günstigen Effekt von Pioglitazon auf
die Intima-Media-Dicke der Arteria carotis communis, einem sensitiven Surrogatparameter für die Atherosklerose4,5.
Zudem wurde in der PERISCOPEStudie bestätigt, dass Pioglitazon die
atherosklerotische Progression in den
Koronararterien bei Patienten mit bestehender KHK aufhalten kann6.
Kombination: Abschließend macht
Schernthaner darauf aufmerksam, dass
bei nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Glitazonen eine Kombinationstherapie mit Metformin* sinnvoll
erscheint.
■
* Pioglitazon ist in Österreich unter dem Handelsnamen
Actos® und in der Kombination mit Metformin als
Competact® (Fa. Takeda Pharma) erhältlich.
1 „Herausforderung Diabetestherapie: Effekte der Glitazone jenseits der Blutzuckerkontrolle.“ Schernthaner G et
al., Dtsch Med. Wochenschr 2009; 134:949-954
2 Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279-1289
3 Lincoff AM et al. JAMA 2007;298:1180-1188
4 Langenfeld MR et al. Circulation 2005;111:2525-2531
5 Mazzone T et al. JAMA 2006;296:2572-2581
6 Nissen SE et al. JAMA 2008;299:1561-1573
FACHKURZINFORMATION
TM
COMPETACT 15 mg/850 mg Filmtabletten
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält 15 mg Pioglitazon als Hydrochlorid und 850 mg Metforminhydrochlorid. Sonstige Bestandteile: Mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol (8000), Talkum, Titandioxid. Anwendungsgebiete: Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, die unter oraler Monotherapie mit Metformin trotz maximal verträglicher Dosen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder sonstigen Bestandteile; Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA I
bis IV); akute oder chronische Erkrankungen, die Gewebehypoxie verursachen können, wie Herz- oder respiratorische Insuffizienz, kürzlicher Myokardinfarkt, Schock; Leberfunktionsstörungen; akute Alkoholintoxikation,
Alkoholismus; diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma; Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörung (Kreatin-Clearance < 60 ml/min); akute Zustände mit dem Risiko einer Veränderung der Nierenfunktion
wie Dehydratation, schwere Infektionen, Schock, intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel; Stillzeit. Pharmakologisch-therapeutische Gruppe: Orale Antidiabetika. ATC Code: A10BD05. Abgabe: Rp, apothekenpflichtig. Packungsgröße: 56 Stück. Stand der Information: Oktober 2007. Zulassungsinhaber: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, London, UK. Für weitere Informationen: Takeda Pharma
Ges.m.b.H., 1070 Wien, Seidengasse 33-35, Tel. 01/524 40 64, Fax: 01/524 40 66. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und zu den besonderen Warnhinweisen zur sicheren Anwendung sind der
veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. 1 Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA et al. Lancet 2005; 366:1279-1289; 2 Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P et al. Diabetologia 2005; 48:1093-1104; 3
Goldberg RB, Kendall DM, Deeg MA et al. Diabetes Care 2005; 28:1547-1554
Glucophage 500 mg – Filmtabletten. Glucophage 850 mg – Filmtabletten. Glucophage 1000 mg – Filmtabletten.
Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 500 mg: Jede Filmtablette enthält 500 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 390 mg Metformin. 850 mg: Jede Filmtablette enthält 850 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 662,9 mg Metformin. 500 mg: Jede Filmtablette enthält 1000 mg Metforminhydrochlorid entsprechend 780 mg Metformin. Anwendungsgebiete: Therapie des Diabetes mellitus Typ 2, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde. Bei Erwachsenen kann Glucophage als Monotherapie oder in Kombination
mit anderen oralen Antidiabetika bzw. Insulin angewendet werden. Bei Kindern über 10 Jahren und Jugendlichen kann Glucophage als Monotherapie oder in Kombination mit Insulin angewendet werden. Bei übergewichtigen erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnte nach Versagen diätetischer Maßnahmen eine Senkung der Häufigkeit von diabetesbedingten Komplikationen unter Behandlung mit Metformin als Therapie der
ersten Wahl nachgewiesen werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Metforminhydrochlorid oder einen der sonstigen Bestandteile. Diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma. Nierenversagen oder Störung der Nierenfunktion (Kreatinin Clearance < 60 ml/min). Akute Zustände, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen können z. B. Dehydratation; schwere Infektionen; Schock; intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln. Akute oder chronische Erkrankungen, die zu einer Gewebshypoxie führen können, wie: kardiale oder respiratorische Insuffizienz; frischer Myokardinfarkt; Schock. Leberinsuffizienz, akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus. Stillzeit. Pharmakotherapeutische Gruppe: Orale Antidiabetika. Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Povidon K 30, Magnesiumstearat. Filmschicht: Hypromellose, Macrogol 400,
Macrogol 8000. Inhaber der Zulassung: MERCK Gesellschaft mbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Informationen zu den Abschnitten
„Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“, „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen“ und „Nebenwirkungen“ entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Information: Oktober 2007.
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DIE FRAGEN zu Beitrag auf Seite 4
Fax an +43/1/522 52 70
Im Rahmen des Diplom-Fortbildungsprogramms ist es möglich, durch das Literaturstudium Punkte für das DFP zu erwerben.
1. Nach der Lektüre des DFP-Artikels beantworten Sie bitte die Multiple-Choice-Fragen. Eine Frage gilt als richtig beantwortet, wenn alle möglichen richtigen
Antworten angekreuzt sind. Insgesamt müssen vier von fünf Fragen korrekt beantwortet sein. Bei positiver Bewertung werden Ihnen zwei DFP-Fachpunkte
angerechnet.
2. Schicken Sie diese Seite per Post oder Fax an Frau Mag. Antonia Maria Leitner, MedMedia Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1.,
1070 Wien (Fax: +43/1/522 52 70). Bitte geben Sie unbedingt Ihre ÖAK-Arztnummer an, damit die DFP-Fachpunkte auf Ihrem Online-Fortbildungskonto gutgeschrieben werden können.
3. Sie haben auch im Internet, bei der österreichischen akademie der ärzte, die Möglichkeit, den Artikel zu lesen beziehungsweise die Fragen zu beantworten:
www.meindfp.at
3. Welche der folgenden Aussagen zur Pathogenese des
Typ-2-Diabetes ist richtig? (1 richtige Antwort)
1. Welches der folgenden Kriterien zur Definition des Diabetes ist
falsch? (1 richtige Antwort)
a) Nüchternglukose im Plasma 126 mg/dl
b) Plasmaglukose 200 mg/dl 2 Stunden nach oraler Belastung
mit 75 g Glukose im oralen Glukosetoleranztest
c) Plasmaglukose unabhängig vom Nüchternstatus 200 mg/dl mit
Symptomen (Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Sehstörungen).
d) Plasmaglukose 140 mg/dl 2 Stunden nach oraler Belastung mit
75 g Glukose im oralen Glukosetoleranztest, wenn gleichzeitig die
Nüchternglukose im Plasma 100 mg/dl liegt.
❑
❑
❑
❑
a) Im Vergleich zu Gesunden niedrige Insulinspiegel sind charakteristisch
für Patienten im frühen Stadium eines Typ-2-Diabetes.
❑
b) Man sollte entsprechend der aktuellen Diabetes-Klassifikation streng
zwischen insulinabhängigem Diabetes und nichtinsulinabhängigem
Diabetes unterscheiden.
❑
c) Beim Typ-2-Diabetes gehen keine Beta-Zellen zugrunde.
❑
d) Adipositas und Bewegungsmangel sind Hauptursachen der Insulinresistenz und damit auch Hauptrisikofaktoren für Typ-2-Diabetes.
❑
e) Typ-2-Diabetes ist ausschließlich eine Störung des Glukosestoffwechsels. Der Lipidstoffwechsel ist nicht betroffen.
❑
2. Welche der folgenden Aussagen zur Pathogenese des
Typ-1-Diabetes ist falsch? (1 richtige Antwort)
a) Dem Typ-1-Diabetes liegt eine Zerstörung der insulinproduzierenden -Zellen des Pankreas zugrunde, welche zu einem absoluten
Insulinmangel führt.
b) Der immun-mediierte Typ-1-Diabetes zeigt starke HLA-Assoziationen.
c) Bei absolutem Insulinmangel ohne Nachweis einer Autoimmunität
und ohne andere bekannte Ursache einer Betazelldestruktion spricht
man von idiopathischem Diabetes.
d) Der Typ-1-Diabetes wird immer im Kindes- bzw. im jungen
Erwachsenenalter manifest.
4. Welcher der folgenden Parameter ist nicht Komponente des
metabolischen Syndroms? (1 richtige Antwort)
❑
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❑
a) hohes LDL-Cholesterin
b) hohe Triglyzeride
c) niedriges HDL-Cholesterin
d) weiter Bauchumfang
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❑
5. Welche der folgenden Aussagen ist falsch? (1 richtige Antwort)
a) Genetische Faktoren können zu Diabetes prädisponieren.
b) Nach rezidivierenden Pankreatiden kann es zu einem pankreopriven
Diabetes kommen.
c) Die häufigste Form des medikamentenassoziierten Diabetes ist der
Steroiddiabetes.
d) Das Risiko für einen späteren Typ-2-Diabetes ist bei Patientinnen mit
Gestationsdiabetes nicht wesentlich erhöht.
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* muss ausgefüllt werden; § Abfragemöglichkeit auf www.arztakademie.at
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1. Um eine Gewichtsreduktion von 10 % des Körpergewichtes zu
erzielen, wird Personen mit einem BMI von 27–34,9 % eine
Kalorienreduktion um (1 richtige Antwort)
❑
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a) 150–300 kcal/d
b) 300–500 kcal/d
c) 500–600 kcal/d
d) 600–700 kcal/d
3. Worauf müssen insulinpflichtige Diabetiker beim Alkoholkonsum achten? (1 richtige Antwort)
a) rasche Alkoholaufnahme ins Blut
b) Hypoglykämie
c) höherer Insulinbedarf
d) verlangsamter Alkoholabbau in der Leber
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4. Was bewirkt körperliche Bewegung bei Diabetikern?
(3 richtige Antworten)
empfohlen.
a) Gewichtsreduktion
b) reduziert kardiovaskuläre Risikofaktoren
c) steigert Wohlbefinden
d) führt zu keiner verbesserten Glukoseeinstellung
2. Wie sollte laut ÖDG die tägliche Energiezufuhr aufgebaut
sein? (1 richtige Antwort)
a) 45–60 % Kohlenhydrate, davon 40 g Ballaststoffe
15–20 % Eiweiß
30–35 % Fett
b) 40–55 % Kohlenhydrate, davon 20 g Ballaststoffe
35–40 % Eiweiß
15–20 % Fett
c) 50–70 % Kohlenhydrate
15–25 % Eiweiß
15–25 % Fett
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5. Wie viel Ausdauersport sollte ein asymptomatischer Typ-2Diabetiker idealerweise wöchentlich absolvieren?
(1 richtige Antwort)
❑
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a) 60 Minuten
b) 90 Minuten
c) 120 Minuten
d) 150 Minuten
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5. Welcher Sulfonylharnstoff wird über die Leber eliminiert und
kann daher bei Niereninsuffizienz verabreicht werden?
(1 richtige Antwort)
1. Nach dem Ausschöpfen der diätetischen und Lifestyle-modifizierenden Maßnahmen ist laut Leitlinien der Beginn mit
welchem Medikament indiziert?
(1 richtige Antwort)
❑
❑
❑
❑
a) Pioglitazon
b) Sitagliptin
c) Metformin
d) Exenatide
6. Die postprandialen Insulinreleaser mit kurzer Halbwertszeit
sind? (1 richtige Antwort)
2. Welches der genannten Medikamente erhöht das Frakturrisiko
bei Frauen? (1 richtige Antwort)
❑
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❑
❑
a) Metformin
b) Glimepirid
c) Pioglitazon/Rosiglitazon
d) Exenatide
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❑
a) Glinide
b) Gliptine
c) Biguanide
d) Glitazone
7. Welche Substanz bewirkt eine Reduktion des viszeralen Fettgewebes und eine Zunahme des subkutanen Fettgewebes?
(1 richtige Antwort)
3. Ab welchem eGFR-Wert muss Metformin abgesetzt werden?
(1 richtige Antwort)
❑
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❑
a) 60 ml/min
b) 45 ml/min
c) 30 ml/min
d) 15 ml/min
❑
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❑
a) Gliclazid
b) Glimepirid
c) Gliquidon
d) Glibenclamid
4. Zu den Inkretinen gehören folgende Substanzen?
(1 richtige Antwort)
❑
❑
❑
❑
a) Repaglinid
b) Sitagliptin
c) Metformin
d) Glitazone
8. Welche Nebenwirkung zählt nicht zu den häufigen Nebenwirkungen bei einer Therapie mit Sitagliptin?
(1 richtige Antwort)
a) Ghrelin und Agouti Related Peptide
b) Glucagon-like Peptide 1 und Glucose-dependent Insulinotropic
Peptide
c) Cholecystokinin und Gastrin
d) Glukagon und Insulin-like Growth Factor
❑
❑
❑
a) Kopfschmerzen
b) verstopfte Nase
c) Pankreatitis
d) Rachenentzündung
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