OPDIVO® (Nivolumab)

OPDIVO® (Nivolumab)
Konzentrat zur Herstellung
einer Infusionslösung 10 mg/ml
Empfehlungen zur Behandlung von immunvermittelte
Nebenwirkungen unter OPDIVO®:
• Allgemeine Vorgehensweise bei immunvermittelten Nebenwirkungen unter OPDIVO®
• Empfehlungen bei organspezifischen immunvermittelten Nebenwirkungen
- bei immunvermittelter Pneumonitis
- bei immunvermittelter Nephritis und Nierenfunktionsstörung
- bei immunvermittelter Kolitis
- bei immunvermittelten Endokrinopathien
- bei immunvermittelter Hepatitis
- bei immunvermittelten Hautausschlägen
- bei anderen immunvermittelten Nebenwirkungen
Eine frühzeitige Erkennung von Nebenwir­k­ungen
und eine adäquate Behandlung gehören zu einem
sicheren Einsatz von OPDIVO®.
Immunvermittelte Nebenwirkungen sollten nach Ausschluss anderer Ursachen immun­
suppressiv behandelt werden. Nebenwirkungen unter Nivolumab können jederzeit
während oder nach der Behandlung mit Nivolumab auftreten, daher sollten Patienten
­mindestens 5 Monate lang nach der letzten Dosis überwacht werden.
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Algorithmus für Hepatitis
Grad der Leberwerterhöhung
(NCI CTCAE v4)1
Handhabung
Follow-up
Grad 1
AST oder ALT > ULN – 3 × ULN
und / oder
Gesamtbilirubin > ULN – 1,5 × ULN
•OPDIVO® fortsetzen
•Auf Zeichen von Hepatitis kontrollieren:
Transaminasen, Bilirubin, Gelbfärbung von Skleren oder
Haut, dunkler Urin, Schmerz im Magenbereich rechts,
Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Blutung
•Regelmäßige Kontrolle der Leberwerte
Bei Verschlechterung:
•Wie Grad 2 oder 3 – 4 behandeln
Grad 2
AST oder ALT > 3 bis ≤ 5 × ULN
und / oder
Gesamtbilirubin > 1,5 bis ≤ 3 × ULN
•OPDIVO® aufschieben
•Häufigkeit der Kontrolle auf alle 3 Tage erhöhen;
auf Hepatitis kontrollieren
Bei anhaltenden Beschwerden:
•0,5 – 1,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
• Ggf. prophylaktisch Antibiotika verabreichen
Bei Verbesserung der Leberwerte auf Grad 1 oder
Rückkehr zum Ausgangswert:
•Bei Steroidgabe Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen;
OPDIVO® wieder aufnehmen; Laborwerte kontrollieren
Bei Persistenz oder Verschlechterung:
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent;
OPDIVO® abbrechen
Bei weiterer Verschlechterung:
•Wie Grad 3 – 4 behandeln
Grad 3 – 4
AST oder ALT > 5 × ULN
und / oder
Gesamtbilirubin > 3 × ULN
•OPDIVO® abbrechen
•Häufigkeit der Kontrolle auf alle 1 – 2 Tage erhöhen
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•Ggf. prophylaktisch Antibiotika verabreichen
•Gastroenterologen konsultieren
Bei Rückkehr zu Grad 2:
•Steroide über mindestens einen Monat allmählich reduzieren
Bei fehlender Verbesserung, Verschlechterung oder Rebound-Effekten:
•Ggf. zusätzliche Immunsuppression (z. B. Mycophenolat-Mofetil)
1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA
(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0
OPDIVO® fortsetzen
OPDIVO® aufschieben
OPDIVO® dauerhaft absetzen
Eine mögliche Obstruktion / Tumorprogression ist ggf. mit
bildgebenden Verfahren auszuschließen.
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Algorithmus für Nephritis / Nierenfunktionsstörung
Grad der Kreatininerhöhung
(NCI CTCAE v4)1
Handhabung
Follow-up
•OPDIVO® fortsetzen
•Kreatinin wöchentlich kontrollieren
•Zeichen renaler Dysfunktion kontrollieren:
Kreatininanstieg, Urinabnahme, Blut im Urin,
Knöchelschwellung, Appetitlosigkeit
Bei Rückkehr zum Ausgangswert:
•Routinemäßige Kreatininkontrolle wieder aufnehmen
Grad 2 – 3
Kreatinin > 1,5 × als Ausgangswert
bis ≤ 6 × ULN
•OPDIVO® aufschieben
•Kreatinin alle 2 – 3 Tage kontrollieren
•0,5 – 1,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•Ggf. prophylaktisch Antibiotika geben
•Eventuell Nierenbiopsie durchführen
Bei Rückkehr zu Grad 1:
•Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen
•OPDIVO® sowie routinemäßige Kreatininkontrolle
wieder aufnehmen
Wenn erhöhte Werte > 7 Tage persistieren oder sich verschlechtern:
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•OPDIVO® abbrechen
Grad 4
Kreatinin > 6 × ULN
•OPDIVO® abbrechen
•Kreatinin täglich kontrollieren
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•Ggf. prophylaktisch Antibiotika geben
•Nephrologen konsultieren
•Eventuell Nierenbiopsie durchführen
Bei Rückkehr zu Grad 1:
•Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen
Bei Persistenz oder Verschlechterung unter Steroiden:
•Ggf. zusätzliche Immunsuppression
Grad 1
Kreatinin > ULN und
> als Ausgangswert, jedoch
≤ 1,5 × Ausgangswert
1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0
OPDIVO® fortsetzen
OPDIVO® aufschieben
OPDIVO® dauerhaft absetzen
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Algorithmus für Endokrinopathien
Asymptomatische TSH-Veränderung
Symptomatische Endokrinopathie
(Hypo- / Hyperthyreose, akute
Thyreoiditis, Nebenniereninsuffizienz,
Hypophysitis, Diabetes)
Grad 2 Nebenniereninsuffizienz
Grad 2 – 3 Hypothyreose,
Hyperthyreose, Hypophysitis
Grad 3 Diabetes
Bei Verdacht auf adrenale Krise
(z. B. schwere Dehydrierung; Hypotonie;
Schock, der nicht dem aktuellen
Krankheitszustand entspricht)
Grad 3 – 4 Nebenniereninsuffizienz
Grad 4 Hypothyreose, Hyperthyreose,
Hypophysitis, Diabetes
•OPDIVO® fortsetzen
•Wenn TSH < 0,5 × LLN oder TSH > 2 × ULN oder bei 2 aufeinander folgenden Messungen durchgängig außerhalb des Bereichs:
in aufeinander folgenden Zyklen je nach klinischer Indikation fT4-Bestimmung ergänzen; ggf. Endokrinologen konsultieren
•Bei unspezifischen Symptomen oder Symptomen wie Müdigkeit,
Gewichtsveränderungen, Kopfschmerzen: endokrine Funktion untersuchen
•Bei symptomatischer Hyperthyreose Thyreostatika erwägen
•Bei symptomatischem Diabetes ggf. Insulintherapie beginnen;
bei symptomatischer Hypophysitis Hormonersatztherapie starten
•Ggf. Darstellung der Hypophyse durchführen
Bei Symptomen und auffälligen Laborwerten / auffälliger Hypophysendarstellung,
bei akuter Thyreoiditis, Hypophysitis:
•Nivolumab-Therapie aufschieben
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon i. v. oder Äquivalent
•Geeignete Hormonersatztherapie einleiten
Laborwerte oder Hypophysen-MRT unauffällig, jedoch persistierende Symptome:
•Laborwerte in 1 – 3 Wochen / MRT in einem Monat wiederholen
•OPDIVO® aufschieben
•Sepsis ausschließen
•Stresstest mit i. v. Steroiden mit
mineralokortikoider Aktivität
•i. v. Flüssigkeitsgabe
Bei Verbesserung
(mit oder ohne Hormonersatz):
•Steroide über mindestens einen Monat
allmählich ausschleichen
•OPDIVO® wieder aufnehmen
begleitend zur Hormonersatztherapie, sofern
keine Symptome auftreten
•Patienten mit Nebenniereninsuffizienz:
ggf. weiterhin Steroide mit mineralokortikoider
Komponente mit Kontrolle der Nebennierenfunktion und Hormonspiegel
•Blutzuckerspiegel weiterhin überwachen
•Schilddrüsenfunktion weiter kontrollieren
•Endokrinologen konsultieren
•Nach Ausschluss einer adrenalen Krise
wie symptomatische Endokrinopathie
behandeln (s. oben)
•Dauerhaftes Absetzen von Nivolumab
Eine Gesichtsfeldtestung, ein endokrinologisches Konsil und bildgebende Verfahren sind zu erwägen.
OPDIVO® fortsetzen
OPDIVO® aufschieben
OPDIVO® dauerhaft absetzen
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Algorithmus für Hautausschlag
Grad der Hautveränderungen
(NCI CTCAE v4)1
Handhabung
Follow-up
Grad 1 – 2
≤ 30 % der Körperoberfläche betroffen
•OPDIVO® fortsetzen
Bei Verschlechterung:
•Wie Grad 3 behandeln
Grad 3 – 4
> 30 % der Körperoberfläche betroffen;
lebensbedrohliche Folgen
•OPDIVO® aufschieben (Grad 3)
bzw. dauerhaft absetzen (Grad 4)
Bei schwerem Hautausschlag:
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Prednison oder Äquivalent
Bei Verbesserung (Grad 3):
•Bei Steroidgabe Steroide über mindestens einen Monat
ausschleichen; OPDIVO® wieder aufnehmen
Bei Persistenz oder Verschlechterung (Grad 3):
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Prednison oder Äquivalent
• OPDIVO® abbrechen
Vorsicht ist bei Patienten geboten, die andere immun-stimulierende Krebstherapeutika erhalten sollen
und bereits früher eine ernste oder lebensbedrohliche Nebenwirkung unter OPDIVO® erlitten haben.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
< 1 %: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung,
­autoimmune Neuropathie (einschließlich ­
Gesichtsnerv- und Abduzensparese),
Guillain-Barré-Syndrom, Hypophyseninsuffizienz
und Myasthenie-Syndrom
Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen: adäquate Anamnese durchführen zur Ursachenbeseitigung und Ausschluss anderer Gründe.
Je nach Schweregrad der Nebenwirkung: Behandlung mit OPDIVO® aufschieben und bei Bedarf Kortikosteroide geben.
Bei Besserung kann die Behandlung mit OPDIVO® nach dem Ausschleichen der Kortikosteroide fortgesetzt werden.
Bei Wiederauftritt einer schweren immunvermittelten Nebenwirkung sowie bei einer lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung
ist OPDIVO® dauerhaft abzusetzen.
1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0
OPDIVO® fortsetzen
OPDIVO® aufschieben
OPDIVO® dauerhaft absetzen
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Allgemeines 1
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
•Die Behandlung mit OPDIVO® ist mit immunvermittelten
Nebenwirkungen assoziiert.
•Wenn eine Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur
Behandlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, sollte
keine Dosisreduktion erfolgen, sondern die OPDIVO®Therapie aufgeschoben werden. Nach Besserung sollte
das Ausschleichen der Steroide über mindestens einen
Monat erfolgen.
•Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung
der Nebenwirkung führen.
•Wenn es trotz Kortikosteroid-Anwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt, sollten zusätzlich
nicht-steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.
•Die Behandlung mit OPDIVO® sollte unterbrochen werden,
solange der Patient immunsuppressive Dosen von Kortiko­
steroiden oder andere Immunsuppressiva erhält.
•Infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen. Nicht-entzündliche Ursachen sind auszuschließen
bzw. adäquat zu behandeln und die OPDIVO®-Therapie ist
fortzusetzen.
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Allgemeines 2
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
•Antibiotika sollten prophylaktisch gegeben werden, um
opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern,
die immunsuppressiv behandelt werden.
•OPDIVO® sollte auch dauerhaft abgesetzt werden bei
immunvermittelten Nebenwirkungen vom Grad 2 oder 3,
die trotz Behandlungsmodifikation persistieren, oder
wenn die Kortikosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison
oder Äquivalent pro Tag reduziert werden kann.
•Bei Auftreten einer schweren Infusionsreaktion muss
OPDIVO® abgesetzt und eine geeignete medizinische
­Behandlung eingeleitet werden. Bei leichter oder mäßiger
Infusionsreaktion kann OPDIVO® unter engmaschiger
Überwachung weiter gegeben werden.
•Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von
OPDIVO® berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei
Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen.
•OPDIVO® muss bei jeder schweren wiederauftretenden
immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebens­
bedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung dauerhaft
abgesetzt werden.
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Algorithmus für Pneumonitis
Grad der Pneumonitis
(NCI CTCAE v4)1
Handhabung
Follow-up
Grad 1
Nur radiologische Veränderungen
•OPDIVO® eventuell aufschieben
•Alle 2 – 3 Tage auf Symptome hin kontrollieren
•Ggf. Pneumologen oder Infektiologen konsultieren
•Erneute Bildgebung mindestens alle 3 Wochen
Bei Verbesserung:
•OPDIVO® bei Aufschub wieder aufnehmen
Bei Verschlechterung:
•Wie Grad 2 oder 3 – 4 behandeln
Grad 2
Leichte bis mittelschwere neue Symptome
wie Dyspnoe, Hypoxie, Husten, Brustschmerz
•OPDIVO® aufschieben
•Pneumologen oder Infektiologen konsultieren
•Symptome täglich kontrollieren
•1,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•Ggf. prophylaktisch Antibiotika verabreichen
•Eventuell Bronchoskopie / Lungenbiopsie
•Alle 1 – 3 Tage erneute Bildgebung
Bei Symptomrückbildung und radiologischer
Befundverbesserung:
•Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen;
anschließend OPDIVO® wieder aufnehmen
Bei keiner Verbesserung oder Verschlechterung:
•Wie Grad 3 – 4 behandeln
•OPDIVO® abbrechen
•Stationär aufnehmen
•Pneumologen und Infektiologen konsultieren,
Symptome täglich kontrollieren
•2,0 – 4,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•Ggf. prophylaktisch Antibiotika verabreichen
•Eventuell Bronchoskopie / Lungenbiopsie
Bei Verbesserung auf Ausgangsniveau:
•Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen
Bei keiner Verbesserung oder Verschlechterung
nach 48 Stunden:
•Ggf. zusätzliche Immunsuppression
Grad 3 – 4
Schwere neue Symptome;
neue / sich verschlechternde Hypoxie;
lebensbedrohlich
Bildgebende Verfahren sind einzusetzen und ein Pneumologe ist zu konsultieren.
1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0
OPDIVO® fortsetzen
OPDIVO® aufschieben
OPDIVO® dauerhaft absetzen
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Algorithmus für Diarrhoe / Kolitis
Handhabung
Grad der Diarrhoe / Kolitis (NCI CTCAE v4)1
Follow-up
•OPDIVO® fortsetzen
•Symptomatische Behandlung
•Engmaschige Überwachung auf Symptomverschlechterung
•Die Patienten sind anzuweisen, sich bei Symptomverschlechterung
sofort zu melden
Bei Verschlechterung:
•Wie Grad 2 oder 3 – 4 behandeln
Grad 2
Diarrhoe: 4 – 6 zusätzliche Stuhlgänge pro Tag
im Vergleich zum Ausgangswert; i. v. Flüssigkeit
indiziert < 24 Std; keine Beeinträchtigung von
Aktivitäten des täglichen Lebens
Kolitis: Bauchschmerz; Blut im Stuhl
•OPDIVO® aufschieben
•Symptomatische Behandlung
Bei Persistenz:
•0,5 – 1,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•Ggf. prophylaktisch Antibiotika verabreichen (G2 und G3)
Bei Verbesserung:
•Bei Steroidgabe Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen;
OPDIVO® wieder aufnehmen
Bei Persistenz oder Verschlechterung unter Steroidgabe:
•Methylprednisolon auf 1,0 – 2,0 mg / kg / Tag oder Äquivalent
erhöhen; OPDIVO® abbrechen
Grad 3
Diarrhoe: ≥ 7 zusätzliche Stuhlgänge pro Tag
im Vergleich zum Ausgangswert; Inkontinenz;
i. v. Flüssigkeit indiziert ≥ 24 Std; Beeinträchtigung
von Aktivitäten des täglichen Lebens
Kolitis: starker Bauchschmerz; medizinischer
Eingriff indiziert, peritoneale Zeichen
•OPDIVO® aufschieben
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•Ggf. prophylaktisch Antibiotika verabreichen
Grad 4
Kolitis: lebensbedrohlich; Perforation
•OPDIVO® abbrechen
•1,0 – 2,0 mg / kg / Tag Methylprednisolon oder Äquivalent
•Ggf. prophylaktisch Antibiotika verabreichen
•Eventuell untere Endoskopie durchführen
Grad 1
Diarrhoe: < 4 zusätzliche Stuhlgänge pro Tag
im Vergleich zum Ausgangswert
Kolitis: asymptomatisch
Bei Verbesserung:
•Steroide über mindestens einen Monat ausschleichen;
OPDIVO® wieder aufnehmen
Bei Persistenz oder Verschlechterung unter Steroidgabe:
•OPDIVO® abbrechen
Bei Verbesserung:
•Steroide bis Grad 1, anschließend über mindestens einen Monat
ausschleichen
Bei Persistenz > 3 – 5 Tage oder Rekurrenz nach Verbesserung:
•Ggf. zusätzliche Immunsuppression (z. B. Infliximab;
Cave: nicht bei Perforation, Sepsis)
1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Kriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Effects) Version 4.0
OPDIVO® fortsetzen
OPDIVO® aufschieben
OPDIVO® dauerhaft absetzen
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
Fachkurzinformation
Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von
Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8. der Fachinformation. Bezeichnung des Arzneimittels: OPDIVO® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper ATC-Code:
L01XC17. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder ml des Konzentrats enthält 10 mg Nivolumab. Eine 4-ml-Durchstechflasche enthält 40 mg Nivolumab. Eine 10-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Nivolumab. Nivolumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen. Sonstige Bestandteile: Natriumcitratdihydrat, Natriumchlorid, Mannitol (E421), Diethylentriaminpentaessigsäure (Pentetsäure), Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zum Einstellen des pH-Werts), Salzsäure (zum Einstellen des
pH-Werts), Wasser für Injektionszwecke. Jeder ml des Konzentrats enthält 0,1 mmol (2,5 mg) Natrium. Anwendungsgebiete: Melanom: OPDIVO® ist als Monotherapie oder in Kombination mit
Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert. Im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der
Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1 in
der Fachinformation). Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): OPDIVO® ist zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)
nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert. Nierenzellkarzinom (RCC): OPDIVO® ist als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 (der Fachinformation) genannten sonstigen Bestandteile. Inhaber
der Zulassung: Bristol Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Königreich. Kontakt in Österreich: Bristol-Myers Squibb GesmbH,
Wien, Tel. +43 1 60143-0. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: NR, apothekenpflichtig. Stand: 05/2016.
Weitere Angaben, insbesondere zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und
Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
Quelle: OPDIVO®-Fachinformation, aktueller Stand
© Bristol-Myers Squibb. 1506AT16PR01338-03; 05/2016
Konzentrat zur Herstellung
einer Infusionslösung 10 mg/ml