Weiterlesen… - Urologie Maximilianstrasse

Persönliche PDF-Datei für
H. W. Bauer, W. G. Bessler
www.thieme.de
Mit den besten Grüßen vom Georg Thieme Verlag
Nicht antibiotische Strategien zur Rezidivprophylaxe
von unkomplizierten
Harnwegsinfektionen der
Frau
DOI 10.1055/s-0042-101846
Akt Urol
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Verlag und Copyright:
© 2015 by
Georg Thieme Verlag KG
Rüdigerstraße 14
70469 Stuttgart
ISSN 0001-7868
Nachdruck nur
mit Genehmigung
des Verlags
AktUro/1018023/24.3.2016/MPS
Übersicht
Nicht antibiotische Strategien zur Rezidivprophylaxe
von unkomplizierten Harnwegsinfektionen der Frau
Non-Antibiotic Strategies to Prevent the Recurrence of Uncomplicated
Urinary Tract Infections in Women
Autoren
H. W. Bauer1, W. G. Bessler2
Institute
1
Schlüsselwörter
▶Rezidivierender
●
­Harnwegsinfekt
▶Probiotika
●
▶Immunstimulantien
●
▶ Lokale Östrogensubstitution
●
▶Cranberry-Extrakt
●
Zusammenfassung
Abstract
Ziel ärztlichen Handelns ist das „primum nihil
nocere“. Die Wiederherstellung der Integrität
der intestinalen Mikrobiota und die Optimierung
der Immunantwort bei rezidivierenden Infektionen, insbesondere auch im Harntrakt, stellen die
Handlungsalternativen dar, die diesem Ziel eher
gerecht werden als der bisher so häufig gehandhabte Focus auf die ­Antibiotikarezidivprophylaxe.
Auch in Zukunft wird man von Fall zu Fall
Antibiotika zur Rezidivprophylaxe bei Harn­
wegsinfektionen empfehlen. Die Probleme des
übermäßigen Gebrauchs von Antibiotika, wie
Resistenzentwicklung und nachhaltige Störung
der intestinalen Mikrobiota, zwingen aber nach
Alternativen zu suchen. Der Einsatz von Probiotika allein oder in Kombination mit Immuntherapeutika bzw. die alleinige Gabe von Immuntherapeutika stellen wichtige Behandlungs­optionen
dar, die bereits im klinischen Alltag zur Verfügung stehen. Diese Therapieansätze zielen dabei auf den Pathomechanismus einer Infektion
ab und stellen eine kausale Herangehensweise
an die Problematik dar. Phytotherapeutika bzw.
auch kleine Moleküle wie Mannose, die die Adhärenz der Bakterien am Urothel behindern, sind
ergänzende Ansätze.
Empfehlungen in der EAU-Leitlinie zur Langzeitprophylaxe von Harnwegsinfektionen sind: Orale
und parenterale Immunstimulantien (StroVac®),
lokale Östrogensubstitution und Gabe von Lactobacillus rhamnosus und Lactobacillus reuteri.
The aim of all medical treatment is “primum nihil nocere” (“First, do no harm”).
Restoring the integrity of intestinal microbiota
and optimising the immune response in recurrent infections, especially in the urinary tract, are
treatment alternatives which are closer to this
target than the usual focus on antibiotic prevention of recurrence.
In the future, antibiotics will continue to be recommended for the prevention of urinary tract
infections on a case-by-case basis. However, the
problems of an excessive use of antibiotics, e. g.
resistance and long-term interference with intestinal microbiota, are forcing us to search for
alternatives. The use of probiotics alone or in
combination with immunotherapeutics, or the
sole use of immunotherapeutics, are important
treatment options, which are already routinely
available in clinical practice. These therapies are
focused on the pathomechanism of an infection
and tackle the root cause of the problem. Phyto­
therapeutics or small molecules like mannose,
which restricts the adherence of bacteria to the
urothelium, are complementary approaches.
The EAU guidelines recommend the following
treatments for the long-term prevention of urinary tract infections:
Oral and parenteral immunostimulants (StroVac®), local estrogen replacement and administration of Lactobacillus rhamnosus and Lactobacillus reuteri.
Einleitung
sein. Deren Berücksichtigung allein scheint aber
die Situation insbesondere bei Rezidiven nicht
nachhaltig verbessern zu können. Eine Behandlungsstrategie, die hier Abhilfe schaffen will,
muss den Pathomechanismus einer Infektion
stärker berücksichtigen. Da Infektionen eine
überaus differenzierte Interaktion zwischen Er-
Key words
▶ recurrent urinary tract
●
­infection
▶probiotics
●
▶immunostimulants
●
▶ local estrogen replacement
●
▶ cranberry extract
●
Bibliografie
DOI http://dx.doi.org/
10.1055/s-0042-101846
Online-Publikation: 2016
Akt Urol
© Georg Thieme Verlag KG
Stuttgart · New York
ISSN 0001-7868
Korrespondenzadresse
Prof. Hartwig W. Bauer
Maximilianstraße 31
80539 München
[email protected]
2
Urologische Praxis Maximilianstraße, Ludwig-Maximilians-Universität München
Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg
▼
▼
Die Fahndung nach prädisponierenden anatomischen Strukturen und deren Beseitigung sowie
die differenzierte Anwendung von Antibiotika
werden immer wesentliche Elemente bei der Behandlung rezidivierender Harnwegsinfektionen
▼
Bauer HW, Bessler WG. Nicht antibiotische Strategien zur … Akt Urol
AktUro/1018023/24.3.2016/MPS
Übersicht
Tab. 1 Autor(en) Jahr
Anzahl der Studien-
Behandlungsmaßnahme Ergebnisse
Zusammenfassung
teilnehmer
Abdulwahab,
­Abdulazim, Nada,
& Radi (2013) [11]
200 (100 gesunde
Frauen und Isolate
von 100 Frauen
mit rezidivierenden
Harnwegsinfekten)
Beerepoot
et al. (2012) [5]
252
Stapleton
et al. (2011) [12]
100
Grad der Evidenz
(GRADE) [10]
Kultur der Vaginalabstriche von asymptomatischen Frauen zur Identifizierung von
Lactobazillen, Urinkultur von Frauen mit
rezidivierenden HWI, an denen der hemmende Effekt von Lactobazillen an Isolaten
von uropathogenen E. colis getestet wird
12-monatige Prophylaxe mit TMP-SMX
480 mg einmal täglich oral oder 109 CFU
L. rhamnosus oder L. reuteri 2-mal täglich
oral; Zielkriterium: Hauptanzahl der symptomatischen HWI, Zeitraum bis zur ersten
HWI, Entwicklung der antibiotischen
Resistenz, Anteil 1 + HWI in 12 Monaten
Intravaginal Probiotikum oder Plazebo über
5 Tage, anschließend einmal wöchentlich
für 10 Wochen; Anzahl der HWI und Ausmaß der Kolonisierung mit L. crispatus
reger und Wirtsorganismus darstellen, bedeutet die AntibiotikaTherapie eine einseitige, ausschließlich keimbezogene Maßnahme, wobei die Situation des Wirtsorganismus nur unzureichend
Berücksichtigung findet.
Diese Kritik aus dem Jahr 1992 [1] charakterisiert die auch heute noch weitgehend bestehenden Therapiegepflogenheiten. Die
zunehmende Antibiotikaresistenz der in Frage kommenden
Keime mit nachfolgendem Therapieversagen, bei gleichzeitig
­
fehlender Neuentwicklung von Antibiotika, führt langsam zu
­einem Umdenken [2]. Dazu tragen auch die in den letzten Jahren
so vielfältigen und revolutionären Erkenntnisse zu der den Menschen eigenen Mikrobiota bei [3].
Zwar publizierten Gregor Reid und Mitarbeiter bereits 2001 [4]
eine Arbeit mit dem ambitionierten Titel „Oral Probiotics Can
Resolve Urogenital Infections“, wobei durch eine 14-tägige Gabe
(2-mal täglich) von Lactobacillus rhamnosus und Lactobacillus
fermentum das vaginale Milieu derart verändert werden konnte,
dass nachfolgend das Risiko für Infektionen der unteren Harnwege signifikant und nachhaltig reduziert wurde, so dauerte es
doch mehr als 10 Jahre, bis dieser Therapieansatz neu aufgenommen und reproduziert werden konnte [5].
Handelt es sich bei der ersten Publikation mit dieser therapeutischen Neuausrichtung noch um 10 Patientinnen, konnte von der
gleichen Arbeitsgruppe bereits 2 Jahre später eine plazebo-kontrollierte prospektive randomisierte Studie mit 64 Patientinnen
publiziert werden, die zu einem gleichermaßen positiven statistisch und klinisch signifikanten Ergebnis führte [6].
Lag diesen Untersuchungen noch die Hypothese zugrunde, dass
das vaginale Milieu der entscheidende auslösende Faktor für
Harnwegsinfektionen bzw. deren Rezidive darstellt, so konnte
diese Annahme durch die Untersuchungen verschiedener anderer Arbeitsgruppen, insbesondere um Petricevic [7] bestätigt
werden. All diese Arbeiten kamen zu dem Ergebnis, dass Ausmaß und Beschaffenheit der Mikrobiota des Darmes der Frau
den Schlüssel für den Schutz der vaginalen Schleimhaut darstellt, wobei dem Vorhandensein von Laktobazillen ein besonderes Gewicht zukommt [8].
Man kann heute davon ausgehen, dass die gestörte intestinale
Mikrobiota, neben der genetischen Disposition sowie der AnBauer HW, Bessler WG. Nicht antibiotische Strategien zur … Akt Urol
Alle vaginalen Laktobazillen-Stämme
der asymptomatischen Frauen konnten das Wachstum von E. coli auf der
Agar-Platte hemmen.
Mittel Stufe 2
Nach 12 Monaten Prophylaxe nahm
Hauptanzahl der symptomatischen
HWI bei den Frauen ab, denen
Laktobazillen verabreicht wurden,
die Laktobazillen waren TMP-SMX
nicht unterlegen, Vorteile: keine
antibiotische Resistenzentwicklung
und verbesserte Wirksamkeit bei der
Vorbeugung von komplizierten HWI.
L. crispatus steht im Zusammenhang
mit reduzierten steht symptomatischen HWI
Mittel Stufe 2
Gering Stufe 2
zahl der Geschlechtskontakte mit unterschiedlichen Partnern
und unterschiedlichen Praktiken den wesentlichen Risikofaktor
für Harnwegsinfektionen darstellt. Da die Schleimproduktion
der Schleimhaut wesentlich durch die Östrogenausstattung
­geprägt wird, muss auch dieser Gegebenheit ausreichend Rechnung getragen werden.
Probiotika
▼
Eine Literaturanalyse der in PubMed in den letzten 5 Jahren publizierten Daten zum Einsatz von Probiotika für rezidivierende
Harnwegsinfektionen der Frau, [9] zeigt von insgesamt 94 Publikationen 12, die einem Peer-Review Verfahren unterzogen waren, davon konnten 3 Artikel nach dem GRADE-System zur Bewertung der Evidenz beurteilt werden [10]. Siehe obenstehende
▶ Tab. 1).
Tabelle ( ●
Die Arbeit von Abdulwahab et al. (2013) [11] beschränkte sich
dabei auf Laboruntersuchungen mikrobiologischer Art. Es
­wurde der Effekt vaginaler Laktobazillen hinsichtlich der Beeinflussung von E.-coli-Isolaten von 100 mit an rezidivierenden
Harnwegsinfektionen erkrankten Frauen geprüft. Es handelte
sich dabei um Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus fermentum und Lactobacillus delbrueckii. Diese Laktobazillen waren in
der Lage, in vitro das Wachstum von E. coli signifikant zu hemmen. Dies ist ein erneuter experimenteller Beleg dafür, dass das
ausreichende Vorhandensein von Laktobazillen eine Harnwegsinfektion verhindern kann.
2 weitere Arbeiten hatten die klinische Wirksamkeit oral und
vaginal verabreichter Laktobazillen zur Verhinderung von Harnwegsinfektionen zum Inhalt. Dabei konnte in der prospektive
randomisierte Arbeit von Beerepoot et al. (2012) [5] gezeigt
werden, dass die orale Einnahme von Lactobacillus rhamnosus
und Lactobacillus reuteri (2 × täglich) einer täglichen Gabe von
480 mg TMP-SMX (Trimetoprim/Sulfamethoxazol) in der Prophylaxe eines Rezidivs von Harnwegsinfektionen bei 252 postmenopausalen Frauen nicht unterlegen war. Die mittlere Anzahl
symptomatischer Harnwegsinfektionen nahm von 7,0 im vorausgegangenen Jahr auf 2,9 in der Trimetoprim/Sulfamethoxa-
AktUro/1018023/24.3.2016/MPS
zol-Gruppe ab und von 6,8 auf 3,3 in der Lactobacillus-Gruppe.
Damit war die orale Einnahme von Laktobazillen der Sulfonamid-Rezidivprophylaxe nicht unterlegen. Bemerkenswert ist,
dass nach einer 12-monatigen Sulfonamid-Prophylaxe 100 % der
bei den Rezidiven im Urin nachgewiesenen E. coli für Trimetoprim/Sulfamethoxazol resistent waren im Gegensatz zu einem
nachvollziehbaren völligen Fehlen einer Antibiotikaresistenz in
der Lactobacillus-Gruppe. Die auf Trimetoprim/Sulfamethoxazol resistenten E.coli-Keime persistierten zu 60 % auch noch
nach 3 Monaten, wobei die Resistenz nicht auf Trimetoprim/Sulfamethoxazol beschränkt blieb, sondern auch Ciprofloxacin,
Norfloxacin und Amoxicillin betraf. Zweifelsohne hat die Studie
auch ihre Begrenzung, da 25 Teilnehmerinnen in der Trimetoprim/Sulfamethoxazol-Gruppe und 39 in der Lactobacillus-Gruppe die Behandlung nicht zu Ende brachten. Außerdem gelang es
mit den heute üblichen gentechnischen Analysen nicht die Etablierung von Lactobacillus reuteri nachzuweisen. Ein weiterer
Schwachpunkt der Studie bleibt auch der von den Pa­tientinnen
jeweils selbst berichtete Nachweis eines Infektes anhand ihrer
Symptomatik.
In der Arbeit von Stapleton (2011) [12] wurde die intravaginale
Gabe von Lactobacillus crispatus bei 100 prämenopausalen
Frauen analysiert. Es handelte sich dabei um eine prospektive
randomisierte, plazebo-kontrollierte Studie. Das Ergebnis war
eine Minderung an Harnwegsinfektionen in den Fällen, wo Lactobacillus crispatus in der Scheide etabliert werden konnte. Im
­Untersuchungszeitraum hatten 15 % der Patientinnen mit Lactobacillus crispatus ein Rezidiv, im Gegensatz zur Plazebo-Gruppe,
in der es 27 % waren. Der Erfolg war insbesondere auch dann
­gegeben, wenn die Kolonisierung mit Lactobacillus crispatus in
der Scheide nachhaltig hoch war, was in 93 % der Fälle gegeben
war, d. h. für das Versagen der Kolonisierung mit Laktobazillen
muss noch ein weiterer Mechanismus verantwortlich sein, der
möglicherweise in der Immunantwort zu suchen ist.
Es ist, alle Studien betrachtend, fraglos schwierig zum gegenwärtigen Zeitpunkt zu einem definitiven Urteil zur Wertigkeit
der Probiotika zur Rezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen
zu kommen, da in den Studien unterschiedliche LactobacillusStämme verwendet wurden und auch die Vorgehensweise in
den Studien nicht standardisiert war.
Dennoch gibt es in jeder der Studien deutliche Hinweise, dass
sowohl die orale als auch die vaginale Gabe von Laktobazillen
zur Rezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen bei Frauen anstelle von Antibiotika geeignet ist. Auch mag die Wirksamkeit
von Antibiotika zuweilen schneller eintreten und manchmal effektiver sein, so sind bei der Gabe von Probiotika doch das Ausbleiben einer Resistenzentwicklung der Keime und die Nichtbeeinflussung der intestinalen Mikrobiota wichtige Argumente für
eine derartige Therapieoption, ganz abgesehen davon, dass auf
bestehende Antibiotika-Allergien keine Rücksicht genommen
werden muss. Eine Bestätigung der Ergebnisse in Form prospektiver gegenüber plazebo-randomisierter Langzeitstudien ist geboten. Bis dahin gilt die Einsicht, dass zuweilen die zweitbeste
Lösung die bessere Lösung darstellt.
Immunstimulantien
▼
Eine von Lettgen [13] bereits 1996 publizierte prospektive randomisierte Cross-Over-Studie bei Kindern konnte zeigen, dass
Nitrofurantoin einem Extrakt von devitalisierten immunogenen
E.-coli-Bestandteilen zur Prophylaxe von Harnwegsinfek­
Übersicht
tionsrezidiven nicht überlegen ist. Bei diesen E.-coli-Fragmenten
handelt es sich um das Immuntherapeutikum Urovaxom®, was
oral verabreicht wird. Es kann in säurebeständigen Kapseln unbeschadet den Magen passieren und löst sich im alkalischen Milieu des Dünndarms auf, dort werden die immunogenen Komponenten in den Peyer’schen Plaques aufgenommen. Hier erfolgt
dann der Transport der bakteriellen Antigene durch die M-Zellen
des Schleimhautimmunsystems und diese können so dem Immunsystem präsentiert werden. Dabei binden diese die ­Komponenten
an sogenannte Toll-like-Rezeptoren auf den Leukozyten, was die
Stimulation von Makrophagen ebenso wie die von B-Lymphozyten ermöglicht. Die antikörperproduzierende B-Lymphozyten
wandern dann in das gesamte Schleimhaut­immunsystem aus,
u. a. auch in den Urogenitaltrakt und pro­duzieren dort bakterien­
spezifische Antikörper, vor allem der IgA-Klasse, die sich dann
auf der Schleimhaut wiederfinden [14].
Metaanalysen von 5 plazebo-kontrollierten Doppelblindstudien,
allerdings mit einer relativ kurzen Beobachtungzeit und mit
­unterschiedlichem Design, hatten die Wirksamkeit der oralen
Immunkonditionierung und die damit bedingte Prophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen zeigen können [15].
Der Durchbruch hinsichtlich der Akzeptanz des Einsatzes von
Urovaxom® zur Immunkonditionierung und Prophylaxe von rezidivierenden Harnwegsinfektionen erfolgte durch eine multizentrische Doppelblindstudie zur Rezidivprophylaxe rezidivierender Harnwegsinfektionen im Jahr 2005. Hierbei wurden 453
Frauen in 2 Gruppen, eine Urovaxom®- und eine Plazebo-Gruppe, randomisiert. In der Verum-Gruppe war die Rezidivhäufigkeit um 34 % gegenüber der Plazebo-Gruppe reduziert. Die Behandlungsdauer betrug dabei 90 Tage mit einer anschließenden
3-monatigen Pause. Es erfolgte eine Auffrischungsperiode von
jeweils 10 Tagen in den Monaten 7, 8 und 9. Das Follow-Up betrug insgesamt 12 Monate [16].
Erfolgte bei der Gabe von Urovaxom® die Stimulation des
Schleimhautimmunsystems durch eine immunogene Fraktion
von E. coli, so erbrachte in neuesten Untersuchungen die orale
bzw. sublinguale Gabe von kombinierten immunogenen Frak­
tionen aus E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und
Enterococcus faecalis noch deutlich bessere Ergebnisse:
In einer multizentrischen Beobachtungsstudie erhielten 159 Patientinnen über 3 Monate die Immunkonditionierung durch
Uromune® und 160 Patientinnen über 6 Monate SMX/TMP.
Die Rezidivraten waren dabei sowohl nach 3 Monaten als auch
nach 9 und 15 Monaten durch die Immunkonditionierung signifikant verringert (p < 0,0001). Die Reduktion betrug nach 3 Monaten bereits 75 %, nach 9 und 15 Monaten 86 bzw. 77 % [17].
Eine weitere retrospektive Kohortenstudienanalyse wurde an
669 Frauen mit rezidivierenden Harnwegsinfektionen durchgeführt. Hierbei erhielten 339 Patientinnen eine 6-monatige Prophylaxe mit Antibiotika (SMX/TMP oder Nitrofurantoin) und
360 Patientinnen wurden mit einer sublingualen Immunpräparation (Uromune®) behandelt. Während in den ersten 12 Monaten nach der Antibiotikaprophylaxe alle Patientinnen ein Rezidiv erlitten, war dies in der immunkonditionierten Gruppe nur
bei 9,7 % der Fall [18].
Ohne Zweifel bedürfen diese Ergebnisse einer prospektiven randomisierten Studie, optimalerweise plazebo-kontrolliert und
antibiotika-kontrolliert, um diese Ergebnisse gegebenenfalls zu
bestätigen.
Neben der oralen Immunkonditionierung besteht auch die Möglichkeit der parenteralen Immunkonditionierung z. B. mittels
StroVac® (Perison®, Solco Urovac®). Hierbei werden BakterienBauer HW, Bessler WG. Nicht antibiotische Strategien zur … Akt Urol
AktUro/1018023/24.3.2016/MPS
Übersicht
fragmente parenteral verabreicht. Dies führt allerdings zu einer
deutlichen Akzentuierung im Hinblick auf das Nebenwirkungsprofil im Vergleich zur oralen Immunkonditionierung. In der offiziellen Gebrauchsinformation von StroVac® wird die lokale
Impfreaktion in bis zu 10 % der Fälle angegeben. Ebenso häufig
scheint die systemische Impfreaktion (Abgeschlagenheit und
grippeähnliche Symptome) zu sein [19]. StroVac® besteht aus
109 inaktivierten Erregern von insgesamt 10 Stämmen aus 5
Species (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii,
Klebsiella pneumoniae und Enterococcus faecalis). Die Grund­
immunisierung besteht aus 3 i.m.-Injektionen im Abstand von
1–2 Wochen. Nach einem Jahr kann eine Auffrischimpfung erfolgen [20]. Es kommt nach der Therapie nicht nur zum Anstieg des
sekretorischen Immunglobulins auf der Schleimhaut, sondern
auch zum Anstieg der Immunglobuline der IgG-Klasse im Blut,
was für eine parenterale Immunisierung charakteristisch ist. In
mehreren kontrollierten Studien sank die Harnwegsinfektionsrate gegenüber Plazebo um 26–93 %. [21].
Neben der oralen und parenteralen Immunkonditionierung ist
auch der vaginale Weg der Immunisierung möglich. Hierfür gibt
es allerdings kein auf dem kommerziellen Markt erhältliches
Produkt. Die bislang publizierten Untersuchungen wurden mit
Urovac®, einer vaginalen Vaccine, in den USA durchgeführt. Diese Vaccine beinhaltet 10 unterschiedliche, hitzeinaktivierte, uropathogene Keime, wie E. coli, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii und Enterococcus faecalis. Auch
hier werden die Immunglobuline unterschiedlicher Klassen, wie
sIgA und IgG stimuliert [22]. Die Metaanalyse von 3 bislang mit
Urovac® durchgeführten Studien zeigt eine Minderung der Rezidivrate, die allerdings nicht signifikant gegenüber dem Plazebo
war. Limitierend war, dass es bei 27,8 % der Frauen im Anschluss
an die Applikation der Suppositorien zu vaginalen Reizzuständen kam. Die Applikation erfolgte einmal wöchentlich über 3
Wochen. In 2 weiteren Studien wurden Booster-Immunisierungen mit erneut 3 Applikationen im monatlichen Abstand durchgeführt. Die Ergebnisse der Booster-Immunisierung waren denen der Primär-Immunisierung überlegen [23].
Großes Interesse weckt die Entwicklung einer parenteralen
Impfung gegen E. coli, deren Quelle 4 unterschiedliche antigene
Epitope unterschiedlicher E.coli-Stämme sind. Erste Tierversuche sind sehr erfolgsversprechend. Die Immunantwort besteht
dabei ausschließlich in einer Stimulation der Immunglobuline
der Klasse IgG, die ausschließlich an UPEC-Keimen binden. Hier
liegt allerdings ein gewisser Widerspruch zu der Notwendigkeit
des Schleimhautschutzes zur Prävention des unteren Harnwegsinfektes der Frau und dessen Pathomechanismus vor [24].
Cranberry-Extrakte
▼
Eine weitere, bereits im ärztlichen Alltag zur Verfügung stehende Möglichkeit der Rezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen
sind Cranberry-Extrakte bzw. Cranberry flüssig oder in Tablettenform. Cranberries sind bereits seit vielen Jahren insbesondere in der USA zur Prävention von Harnwegsinfektionen im
­Einsatz [25]. Der Wirkmechanismus scheint dabei noch nicht
lückenlos aufgeklärt zu sein. Cranberries enthalten ein Typ-AProanthocyanidin (PAC), welches im Urin die Adhäsion der PFimbrien von E. coli Keimen am Urothel behindert. Unter­
suchungen aus dem Jahr 2011 zeigen aber auch, dass die 6-wöchige Einnahme von Cranberry-Extrakt zu einer Veränderung
der intestinalen Mikrobiota führt, insbesondere zu einer ZunahBauer HW, Bessler WG. Nicht antibiotische Strategien zur … Akt Urol
me der Bifido-Bakterien und Laktobazillen. D.h. auch hierüber
scheint sich ein Wirkmodus über die intestinale Mikrobiota und
die vaginale Mikrobiota einzustellen [26].
Der letzte Cochrane-Report zur Fragestellung von Cranberries
zur Rezidivprophylaxe von Harnwegsinfektionen zeigt auf der
Basis von 24 Studien mit 4 473 teilnehmenden Personen zwar
zwischen Cranberry-Produkten und den Kontrollgruppen keinen signifikanten Unterschied, aber ein Trend zugunsten der
Einnahme von Cranberry-Produkten ist gegeben [27]. Belastend
hinsichtlich der Cranberry-Gruppen war dabei die hohe Zahl der
sogenannten „Drop-outs“ aufgrund von Nebenwirkungen. Der
Cranberry-Saft wird teilweise als sehr bitter und nicht bekömmlich charakterisiert. Hier konnte zumindest durch eine neue,
aber wenig verbreitete Zubereitung (CranBlu®, Tagesdosis mindestens 40 mg PAC) Abhilfe geschaffen werden. Wichtig scheint
zu sein, dass Cranberry-Produkte nur eine Wirksamkeit über 12
Stunden haben und somit 2 × täglich einzunehmen sind. Der
Vergleich der unterschiedlichen Studien bleibt auch schwierig,
da es keine gesicherte notwendige Dosis gibt bzw. keine
dosisabhängigen Untersuchungen, die im Humansystem den
­
hemmenden Adhäsionseffekt belegen. Wahrscheinlich sollte der
angestrebte Proanthocyanidin(PAC)-Gehalt der Tagesdosis bei
72 mg liegen [28]. Problematisch könnte bei Cranberry-Produkten, insbesondere dem Cranberry-Saft, der relativ hohe Oxalsäuregehalt von Cranberries und verwandten Beeren sein, d. h. Pa­
tienten, die zu Oxalatsteinen neigen, stellen für diese Produkte
ein Risikoklientel dar [29].
Inwieweit synergistische Effekte durch die Fructose z. B. im
Cranberry-Saft die Wirksamkeit verstärken können ist spekulativ. Fructose hat per se ebenfalls eine für Kolibakterien adhä­
sionshemmende Eigenschaft.
Östrogene
▼
Eine Östrogenmedikation spielt aufgrund der Abhängigkeit der
Schleimproduktion der Schleimhaut vom Östrogenspiegel, insbesondere bei Versiegen der Östrogene in der peri- und postmenopausalen Phase der Frauen, eine große Rolle [30].
Während allerdings die orale Gabe von Östrogenen, wie die individuellen Studien bzw. die Metaanalyse aller Studien zeigen
konnten, die Wahrscheinlichkeit von Rezidiven bei Harnwegsinfektionen nicht mindern konnte und nur die Wirkungsrate negativ beeinflusst wurde, ist die vaginale Applikation von Östrogenen insbesondere in der Form von Östriol eine durch Studien
belegte wichtige Maßnahme zur Minderung der Rezidive bei
peri- und postmenopausalen Frauen [31].
So kann die Infektanfälligkeit durch lokales Östriol auf 0,5 Episoden pro Jahr gegenüber 5,9 bei gleichaltrigen Frauen nach prospektiv randomisierten Studien reduziert werden. Dieser ÖstriolVorteil wurde plazebo-kontrolliert bestätigt [32]. Östriol, ein
Metabolit von Östradiol, hat keine Wirkung auf das Endometrium und bedarf wegen der kurzen Bindungszeit am Östrogenrezeptor im Gegensatz zum Östradiol keines Gestagen-Zusatzes.
Auch sind keine Thromboembolien und keine vermehrten
Brustkrebs-Diagnosen nach skandinavischen Studien zu erwarten [33]. Bei vaginaler Atrophie nach Mammakarzinom ist eine
topische, ultra­niedrig dosierte Behandlung mit 0,03 mg Östriol
(nicht Östradiol) bei Versagen nicht hormonaler Maßnahmen
vertretbar, speziell unter einer Behandlung mit Tamoxifen. Soweit die ­Anwendungsempfehlung zur Hormonsubstitution in
Klimakterium und Postmenopause des Arbeitskreises Hormone
AktUro/1018023/24.3.2016/MPS
des Berufsverbandes der Frauenärzte [34]. Experimentelle Daten
konnten zeigen, dass die Wirksamkeit der Östrogenisierung perioder postmenopausaler Vaginalepithelien zu einer stärkeren
Vernetzung der Zellen und damit zu einem dichteren Vaginalepithel führt und gleichzeitig die Genexpression antimikrobiell
wirksamer Peptide angeregt wird. Beide Mechanismen sind für
den Schutz des Vaginalepithels von besonderer Bedeutung [35].
Allerdings führt die vaginale Östrogenapplikation, wie in den
Studien berichtet wird, in bis zu 20 % der Fälle zu lokalen Irritationen. Nach eigenen Untersuchungen ist dies aber auf eine vaginale Dysbiose zurückzuführen, deren Symptomatik die Patientinnen zum Arzt führt. Diese sollten vor der lokalen Östrogen­
behandlung diagnostiziert und behandelt werden. Aufgrund der
geschilderten Pathomechanismen führt die ausschließliche Substitution von Laktobazillen nicht zum gewünschten Erfolg.
Ansäuerung des Urins
▼
Daten zur Harnansäuerung bei redizivierenden Harnwegsinfektionen (L-Methionin) sind widersprüchlich und haben die in
dieses Prinzip gesetzte Erwartungen nicht erfüllt.
Kontraindikationen sind insbesondere Niereninsuffizienz, Hyperurikämie, metabolische Azidose sowie Harnsäuresteine, Cystinsteine oder Homocysteine [36].
Mannose
▼
Durch 2 g Mannose konnte in einer 3-armigen prospektiven kontrollierten offenen Studie gegenüber Plazebo die Harnwegs­
infektionsrate statistisch signifikant gesenkt werden. Mannose
ist ein einfacher Zucker, der die Adhärenz von gewissen Bakterien am Urothel behindert. Es gibt einen Mannose-spezifischen
Lektin-Rezeptor auf der Oberfäche von E.-coli-Stämmen. Möglicherweise ist die Mannose ein Teil des primären Urothel-Rezeptors für uropathogene E. coli. Die Gabe von Mannose scheint
eine kostengünstige, häufig vernachlässigte Möglichkeit zur Rezidivminderung bei Harnwegsinfektionen zu sein. Das Problem
der Mannosetherapie könnte die dadurch bedingte verstärkte
Flatulenz sein [37].
Phytourologica
▼
Sehr reichhaltig ist der Erfahrungsschatz mit Pflanzenextrakten
zur Rezidivprophylaxe bei Harnwegsinfekten. Für diese Produkte ist allerdings die Datenlage sehr begrenzt. Studiendesigns, die
den heutigen Ansprüchen genügen, sind Mangelware. Meist
handelt es sich nur um Kurzzeitverlaufskontollen oder Anwendungsbeobachtungen. Erwähnenswert ist hier die Kombination
von Senföl aus Kapuzinerkresse und Meerrettichwurzel (Angocin®). Hierbei konnte bei 103 Patienten die Rezidivrate während
eines 180 Tage dauernden Follow-ups von 0,77 in der PlazeboGruppe auf 0,43 in der Verum-Gruppe gemindert werden. Dieses Ergebnis ist aufgrund der großen Streubreite statistisch nicht
signifikant, aber weist einen positiven Trend auf. Allerdings begrenzt die hohe Nebenwirkungsrate von 43 bzw. 41 % die Wertigkeit der Studie.
Bärentraubenblätter mit Löwenzahnwurzel sowie Kapuzinerkresse mit Meerrettich konnte ebenfalls in Kurzzeitstudien die
Rate von Harnwegsinfektionen mindern. Ähnliches gilt für Prä-
Übersicht
parate aus Tausendgüldenkraut, Liebstöckel und Rosmarin
[38, 39].
Interessenkonflikt: Prof. W. G. Bessler: Bis 2015 Wissenschaftliche Beratung Fa. OM Pharma (Urovaxom). Bei Prof. H. W. Bauer
liegt kein Interessenkonflikt vor.
Literatur
1 Bauer HW. Immunologische Aspekte bei rezidivierenden Harnwegs­
infektionen in bakteriellen Harnwegsinfektionen. In: Bauer HW, Hofstetter A, (Hrsg.). Klinische und experimentelle Urologie 23. München:
Zuckschwerdt Verlag; 1992
2 Holmes AH, Moore LSP, Sundsfjord A et al. Understanding the mechanisms and drivers of antimicrobial resistance. Lancet 2016; 387:
176–187
3 Relman DA. The Human Micobiome and the Future Practice of Medicine. JAMA 2015; 314: 1127–1128
4 Reid G, Bruce AW, Fraser N et al. Oral probiotics can resolve urogenital
infections. FEMS Immunol Med Microbiol 2001; 30: 49–52
5 Beerepoot MAJ, ter Riet G, Nys S. Lactobacilli vs antibiotics to prevent
urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferioritay trial in prostmenopausal woman. Arch Intern Med 2012; 172:
704–712
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