Alles im Fluss

Rheumatoide Arthritis
cme-fortbildung
Alles im Fluss
CME-Fortbildung zur Basistherapie der Rheumatoiden Arthritis
Die vom griechischen ´εω – Fließen – hergeleitete Bezeichnung rheumatischer Erkrankungen stammt aus
der Zeit des Rheumatischen Fiebers. Das Rheumatische
Fieber trat in Folge von Streptokokkeninfektionen auf.
Es ist gekennzeichnet durch von Gelenk zu Gelenk wandernde (fließende) Schmerzen und Schwellungen. Das
Rheumatische Fieber ist in den entwickelten Ländern
selten geworden. Bei der heute wichtigeren Rheumatoiden Arthritis (RA) ist der Gelenkbefall vergleichsweise stabil. Im Fluss sind eher die Kriterien der Diagnose
und Klassifikation sowie die Behandlungsempfehlungen.
Die Behandlungsmöglichkeiten der RA wurden in den letzten 12 Jahren durch die Einführung der TNF-Alpha-Inhibitoren erweitert. Später kamen weitere monoklonale Antikörperpräparate hinzu. Sie werden aufgrund der biosynthetischen Herstellungsverfahren mit den TNF-Alpha-Inhibitoren unter dem Oberbegriff „Biologika“ zusammengefasst. Mit dem in den USA bereits zugelassenen Tyrosinkinase(JAK)-Inhibitor Tofacitinib steht eine weitere Wirkstoffgruppe vor der Tür. Im ersten Halbjahr 2012 waren 3
der überwiegend in der Basistherapie der RA eingesetzten
TNF-Alpha-Inhibitoren auf den Positionen 1, 2 und 14 der
30 umsatzstärksten Fertigarzneimittel in Niedersachsen1.
Bundesweit haben sich die Verordnungen der antirheumatischen Basistherapeutika oder „Remissionsinduktoren“
in definierten Tagesdosen (DDD) von 2002 bis 2011 mehr
als verdoppelt. Der Verordnungsanstieg erfolgte in den letzten Jahren ausschließlich bei den kostenintensiven Biologika2.
Dieser Fortbildungsartikel soll helfen, die aktuellen Konzepte in der Diagnose und Therapie der RA zu verstehen
und zu beurteilen. Dabei werden insbesondere die Konzepte
einer frühzeitigen Diagnosestellung und der Remission als
Therapieziel erörtert. Soweit möglich wird die Eignung verschiedener Therapiestrategien bzw. Wirkstoffe zu Erreichung der bestmöglichen Therapieergebnisse verglichen.
Die RA wird zu den Autoimmunerkrankungen gezählt und
betrifft etwa 0,5 bis 1 Prozent der Erwachsenen in den entwickelten Ländern. Die Prävalenz steigt mit dem Alter und
ist bei Frauen etwa zwei- bis dreimal so hoch wie bei Männern3,4. Der Verlauf ist variabel. Anfangs stehen schmerz-
hafte Gelenkentzündungen mit einer reversiblen Funktionsbeeinträchtigung im Vordergrund. In fortgeschrittenen
Stadien werden bleibende Behinderungen durch deformierte und versteifte Gelenke befürchtet5. Auf die extraartikulären und systemischen Manifestationen sowie differentialdiagnostische Aspekte kann hier nicht eingegangen
werden.
Therapieziele
Durch die Therapie sollen Schmerzen reduziert oder beseitigt werden. Die Gelenkentzündung soll unterdrückt werden. Zur Besserung der entzündungsbedingten Beschwerden werden die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR),
physikalische Therapien sowie lokal injizierte und systemische Glucocorticoide eingesetzt. Bereits dadurch kann im
frühen Stadium die Gelenkfunktion gebessert oder wiederhergestellt werden.
Die Gelenkdestruktion soll durch die sogenannte Basistherapie mit den DMARD (disease modifying antirheumatic drugs) aufgehalten werden. Historisch haben sich die
DMARD daraus entwickelt, dass die Unterdrückung der Entzündung durch systemisch verabreichte Glucocorticoide auf
lange Sicht gefährliche Nebenwirkungen hervorbringt. Es
wurde eine Kortisoneinsparung oder -vermeidung angestrebt6. Durch zahlreiche Studien wurde der längerfristig
günstige Einfluss der DMARD auf den destruierenden Verlauf der RA belegt7. Das Therapieziel, die aus einer RA resultierenden Behinderungen und die Notwendigkeit rekonstruktiver chirurgischer Eingriffe zu reduzieren oder zu
vermeiden, wird somit greifbar.
Es entwickelte sich das Konzept, durch eine weitestgehende Unterdrückung der Entzündung auch das Fortschreiten
der Gelenkdestruktion aufzuhalten. Wesentliche Eckpfeiler
der Rheumabasistherapie sind8
1| der frühe Beginn (die Chance, eine Gelenkdestruktion
zu verhindern, ist am größten, bevor sie begonnen hat),
2| ein entzündungsfreier Zustand oder Remission als Behandlungsziel, gegebenenfalls durch Einsatz von Wirkstoffkombinationen,
3| und die Eskalation der Therapie mit Einbeziehung der
Biologika bei unzureichendem Effekt.
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Aus diesen Eckpunkten ergeben sich die wesentlichen Problemfelder:
> Welche diagnostischen Kriterien ermöglichen eine frühe Diagnose mit zuverlässiger prognostischer Einschätzung?
> Welche Mittel werden in welcher Reihenfolge und in
welchen Kombinationen eingesetzt?
> Wie wird die Remission der RA definiert (klinisch, labormedizinisch, mit bildgebenden Verfahren)? Ist als
Ziel eine geringe Krankheitsaktivität ausreichend?
> Wo sind Grenzen der Eskalation in zunächst therapierefraktären Fällen zu setzen (Nebenwirkungen, Akzeptanz der Patienten)?
> Ist eine dauerhafte Remission, die eine Therapiereduzierung oder -beendigung ermöglicht, erreichbar?
Die Sensitivität der ARA 1987-Kriterien für die Erfassung
einer RA im Frühstadium wird als zu gering angesehen.
Zwei der 7 Kriterien (Rheumaknoten und radiologische Veränderungen) sind in frühen Stadien der RA nicht zu erwarten. Die Entstehung radiologisch nachweisbarer Erosionen soll durch einen frühen Therapiebeginn vermieden
werden. Erosionen waren bei etwa 75 Prozent der RA-Patienten der Kohorte, aus der die Kriterien abgeleitet wurden, bereits vorhanden9. Für diese Patienten ist das Zeitfenster für die Induktion einer Remission möglicherweise
bereits abgelaufen. In einer aktuellen kanadischen Kohorte von 1187 Patienten mit Früharthritis (Symptomdauer
zwischen 6 Wochen und einem Jahr) hatten 26,5 Prozent
der Patienten mit einer nach ARA 1987 als RA zu diagnostizierenden Erkrankung bereits Erosionen10.
Frühdiagnose
2010 wurden vom American College of Rheumatology
(ACR) und der Europäischen Rheumaliga (EULAR) neue besonders auf die Erfassung der RA im Frühstadium abzielende Kriterien für die „Klassifikation“ der RA formuliert11.
Die neuen Kriterien sind im Anhang der online-Version dieses Artikels wiedergegeben. Der neue serologische Marker,
ACPA (Antikörper gegen citrulliniertes Protein = Anti-CCPAk), wurde einbezogen. Laborwerte und die Zahl der betroffenen Gelenke erhalten ein größeres Gewicht. Die Symptomdauer spielt eine geringere Rolle. Die Validierung der
neuen Kriterien an einer Kohorte von 2.258 Patienten mit
„Früharthritis“ von weniger als 2 Jahren Dauer (Leiden Early Arthritis Clinic Cohort) ergab gegenüber den ARA 1987
Kriterien eine von 53 auf 71 Prozent verbesserte Sensiti-
Die neuen Therapiekonzepte haben dazu beigetragen, dass
die 1987 von der Amerikanischen Rheuma Gesellschaft
(ARA, jetzt American College of Rheumatology – ACR) formulierten diagnostischen Kriterien der RA9 in Frage gestellt
wurden. Die ARA 1987-Kriterien waren ihrerseits das Ergebnis einer Reihe aufeinanderfolgender Modifikationen
der 1956 entwickelten Klassifikation. Da eine Unterteilung
in „wahrscheinliche“, „mögliche“, „sichere“ und „klassische
RA“ seit 1987 nicht mehr vorgesehen ist, handelt es sich
genaugenommen nicht mehr um eine Klassifikation, sondern um diagnostische Kriterien. Die ARA 1987 Kriterien
sind im Kasten dargestellt.
ARA 1987 Kriterien für die Diagnose einer
Rheumatoiden Arthritis:
1| Morgensteifigkeit mindestens eine Stunde
2| Entzündung (Erguss oder Weichteilschwellung) in mindestens 3 von 14 Gelenkarealen (proximale Interphalangealgelenke, Metacarpophalangealgelenke, Handgelenk, Ellbogen, Knie, Sprunggelenk oder Metatarsophalangealgelenke, jeweils rechts oder links),
3| Entzündung von Gelenken der Hand,
4| Symmetrische Arthritis (mindestens eine Gelenkregion
beidseits betroffen, beidseitiger Befall von proximalen
Interphalangealgelenken, Metacarpophalangealgelenken oder Metatarsophalangealgelenken ausreichend),
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5| Rheumaknoten,
6| Rheumafaktor über der 95. Perzentile der Normalbevölkerung,
7| Radiologische Veränderungen (Erosionen oder gelenknahe Entkalkung),
Kriterien 1 bis 4 müssen mindestens 6 Wochen bestehen.
Bei Vorliegen von 4 der 7 Kriterien wird eine Rheumatoide Arthritis diagnostiziert9.
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vität für die Vorhersage einer nach 5 Jahren fortbestehenden Erkrankung. Die Spezifität war mit 65 Prozent gegenüber 75 Prozent etwas schlechter12.
Eine schematische Anwendung der neuen Kriterien erhöht
das Risiko einer Übertherapie13. Ein großer Teil der durch
die neuen Kriterien zusätzlich als RA klassifizierten Patienten der erwähnten kanadischen Früharthritis-Kohorte
zeigte eine geringere Krankheitsaktivität als die auch die
ARA 1987-Kriterien erfüllenden Patienten10. Es gibt keine
sichere Evidenz, dass alle nach den neuen Kriterien diagnostizierten RA-Patienten von einer Basistherapie profitieren14. Zur Vermeidung einer Überbehandlung sind diagnostische Kriterien mit höherer Spezifität von Vorteil, zumal die Therapie auch mit Risiken assoziiert ist. Letztlich
sind individuelle Therapieentscheidungen unausweichlich.
Zur Unterstützung wurde in Leiden ein Algorithmus entwickelt15 und validiert16, der helfen soll, den weiteren Verlauf einer frühen undifferenzierten Arthritis vorherzusagen
und die 40 – 50 Prozent der Patienten zu identifizieren, die
eine gute Chance haben, spontan zu remittieren und daher
von einer Basistherapie nicht profitieren können. Der prädiktive Algorithmus ist im Anhang der online-Version dieses Artikels dargestellt.
Zusätzlich zur prognostischen Einschätzung sollte die
Krankheitsaktivität vor Therapiebeginn als Ausgangspunkt
für Verlaufskontrollen quantifiziert werden. Es gibt sechs
Skalen, die vom ACR als praktikabel und zuverlässig für
die Unterscheidung niedriger, mäßiger und hoher Krankheitsaktivität angesehen werden17. Dazu gehört der „Disease Activity Score“ (DAS). Die Erhebung des DAS ist für
Rheumatologen und Orthopäden nach dem EBM abrechenbar. Am häufigsten wird die Variante mit einer Berücksichtigung der Schwellung und Druckdolenz von 28 Gelenken (DAS28) angewandt18. Die Untersuchung der Fußgelenke wird nicht eingerechnet. Eine detaillierte Anleitung
und ein Kalkulator sind online verfügbar (www.das28.nl).
Frühe Therapie mit Methotrexat
Nicht bei jedem Patienten mit RA kann medikamentös eine Remission induziert werden. Die Chancen einer Remission sind um so höher, je kürzer die Symptome vor Therapiebeginn bestanden haben19. Sobald ausreichende diagnostische und prognostische Klarheit besteht, wird die Einleitung einer Basistherapie empfohlen. Diese komplexe Entscheidung liegt in der Regel in der Hand eines Rheumatologen. Sie setzt die frühzeitige gezielte Überweisung an diesen voraus. Eine symptomatische Therapie (NSAID) sollte
vom Erstbehandler begonnen werden. Die Übermittlung kli-
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nischer und gegebenenfalls laborchemischer und radiologischer Vorbefunde hilft bei der Sicherung der Diagnose.
In einer systematischen Übersicht direkter Vergleichsstudien verschiedener synthetischer DMARD gegeneinander
fand sich keine überlegene Wirksamkeit oder Sicherheit
einzelner Wirkstoffe. Für Methotrexat, Leflunomid und Sulfasalazin gibt es etwa gleichwertige Wirksamkeitsbelege7.
Als Mittel der Wahl für die Basistherapie hat sich Methotrexat durchgesetzt20,8. Die Behandlung wird laut Fachinformation mit 7,5 bis 15 mg einmal wöchentlich per os begonnen und je nach Verträglichkeit schrittweise auf maximal 20 – 30 mg einmal wöchentlich gesteigert21. Bei unzureichender Wirkung ist die Umstellung auf die etwa fünfmal teurere parenterale Darreichungsform möglich. Zur Abschwächung der Nebenwirkungen von Methotrexat soll parallel Folsäure, mindestens 5 mg pro Woche, eingenommen
werden22.
Bei der Methotrexat-Therapie muss sichergestellt werden,
dass nicht irrtümlich eine tägliche Einnahme erfolgt. Eine
anfangs sehr engmaschige Überwachung des Blutbildes,
der Leberwerte und der Nierenfunktion ist erforderlich. Von
den zahlreichen potentiellen Arzneimittelinteraktionen
wird besonders auf die additive Suppression der Blutbildung durch Cotrimoxazol hingewiesen. Die Fachinformation enthält weitere wichtige Hinweise.
Laut Fachinformation ist der Erstlinieneinsatz von Methotrexat nur für besonders aggressiv verlaufende Fälle einer
RA vorgesehen (siehe Tabelle 2 im online-Anhang). Der Nutzen für die Behandlung einer frühen, diagnostisch nicht eindeutig zugeordneten Arthritis ist nicht gesichert. In der aktuell publizierten PROMPT-Studie wurden Patienten mit einer „wahrscheinlichen RA“ nach den ARA 1958-Kriterien
mit Methotrexat behandelt. Knapp die Hälfte der Patienten
hatte bei Behandlungsbeginn eine RA nach den 2010 Kriterien. Weder in dieser retrospektiv definierten Subgruppe
noch im Gesamtkollektiv wurde die Ausbildung einer manifesten RA (nach ARA 1987-Kriterien) innerhalb von 5 Jahren durch Methotrexat im Vergleich zu Placebo verhindert
oder nennenswert verzögert. 25 Prozent der Subgruppe (RA
nach 2010 Kriterien) erreichten spontan eine medikamentenfreie Remission23.
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Glucocorticoide et al.
Die Einbeziehung eines systemischen Glucocorticoids in
niedriger Dosierung (7,5 oder 10 mg Prednison pro Tag) in
die Basistherapie beschleunigt nicht nur die Besserung der
Symptome, sondern beeinflusst auch den Verlauf günstig
und reduziert die Ausbildung von radiologischen Gelenkschäden und Behinderungen im Verlauf von 2 Jahren24,25.
Initial höher dosiertes Prednison (60 mg pro Tag) wurde in
der 4-armigen BeSt-Studie (Erkrankungsdauer zu Behandlungsbeginn unter 2 Jahren) in den ersten Wochen auf 7,5
mg pro Tag reduziert und bei erreichter Remission nach 28
Wochen ausgeschlichen. Bei diesem Vorgehen kam es zu
einer Verbesserung des Ansprechens auf eine Kombination von Methotrexat und Sulfasalazin26. Von der Mayo Clinic wird eine Fortsetzung mit 5 mg pro Tag bis zu einem
Jahr und ein sehr langsames Ausschleichen (Reduzierung
um 1 mg alle 2 bis 4 Wochen) befürwortet27. Es gibt jedoch
keine Studien, die ein komplettes Absetzen des Glucocorticoids mit der dauerhaften Gabe einer Dosis unterhalb der
Cushing-Schwelle verglichen haben28. Gegebenenfalls sind
lokale Glucocorticoidinjektionen in einzelne besonders
stark oder anhaltend entzündete Gelenke angezeigt27.
Bei Kontraindikationen gegen Methotrexat oder Unverträglichkeit empfiehlt die europäische Leitlinie als Alternativen Leflunomid, Sulfasalzin oder eine parenterale Goldtherapie (Natriumaurothiomalat)29. Bei Anwendung von Leflunomid ist die Teratogenität des aktiven Metaboliten und
die extrem lange Eliminationshalbwertszeit (3 Wochen) zu
beachten. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine sichere Empfängnisverhütung praktizieren. Weitere synthetische DMARD sind Hydroxychloroquin, Chloroquin, Penicillamin, Auranofin, Azathioprin und Ciclosporin. Eine Tabelle mit den zugelassenen Indikationen und Therapiekosten findet sich im Anhang der online-Version dieses Artikels. Bezüglich der Kontraindikationen, potentieller Arzneimittelinteraktionen und dem erforderlichen Monitoring
unerwünschter Effekte (Laborkontrollen) wird auf die Fachinformationen der einzelnen Präparate verwiesen. Der initiale Einsatz von DMARD-Kombinationen wurde in verschiedenen Studien untersucht, zeigt jedoch keine durchgängig günstige Beeinflussung des mittelfristigen Verlaufs
im Vergleich zu einer bedarfsweisen Therapiesteigerung
auf der Grundlage einer engmaschigen Verlaufsbeobachtung30,31.
Der primäre Einsatz von TNF-Alpha-Inhibitoren bei Patienten mit besonders ausgeprägter entzündlicher Aktivität und Hinweisen auf rasche Krankheitsprogression hat
keine nachgewiesenen Wirksamkeitsvorteile gegenüber
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einer Basistherapie mit synthetischen DMARD, die die höheren Kosten rechtfertigen könnten32. Insgesamt ist die
Wirksamkeit der Biologika eher in späteren Stadien der RA
belegt4.
Am Ziel?
Die Auswirkung einer Basistherapie sollte spätestens nach
3 Monaten kontrolliert werden. Dabei sollte neben einer
Überprüfung der Verträglichkeit die Krankheitsaktivität erneut quantifiziert werden. Die klassischen ACR-Kriterien
des Therapieerfolges (ACR20, ACR50, ACR70) geben eine
relative Verbesserung gegenüber dem Ausgangsbefund
wieder. Heute wird jedoch zumindest bei frühem Behandlungsbeginn eine Unterschreitung von definierten Schwellenwerten der Krankheitsaktivität angestrebt33. Als Therapieziel gilt eine Remission, die beispielsweise als DAS28
< 2,6 definiert wird, oder eine niedrige Krankheitsaktivität
(DAS28 < 3,2)8.
Remissionskriterien sind als Surrogatparameter für die
langfristige Verhinderung fortschreitender Gelenkschäden
und daraus resultierender Behinderungen anzusehen. Sie
müssen mit diesen patientenbezogenen Endpunkten validiert werden. Als intermediäre Surrogatparameter werden
radiologische Scores verwendet. Da eine komplette Unterdrückung der Entzündung bei den wenigsten Patienten erreichbar ist, wird unter Remission ein Grad von Krankheitsaktivität verstanden, der den Patienten nicht beeinträchtigt und mit einer günstigen Prognose assoziiert ist34.
Bei der Beobachtung einer Kohorte von im Frühstadium der
RA behandelten Patienten über 5 Jahre zeigten sich nur geringe Unterschiede zwischen 9 verschiedenen Scores zur
Erfassung einer Remission bezüglich ihrer Korrelation mit
funktionellen Beeinträchtigungen (erfasst mit dem Health
Assessment Questionaire – HAQ) und der radiologischen
Progression35. Patienten mit einer Symptomdauer von weniger als 2 Jahren zu Behandlungsbeginn und einer minimalen radiologischen Progression in den ersten 2 Behandlungsjahren (höchstens 1 Einheit pro Jahr auf der von 0 bis
200 reichenden Larson-Skala – in dieser Studie als radiologische Remission bezeichnet) haben auch nach 15 Jahren
einen deutlich niedrigeren Larson-Score als Patienten, bei
denen keine oder nur eine kurzfristige Remission erreicht
werden konnte36.
Patienten, die unter 20 bis 30 mg Methotrexat einmal pro
Woche oder in der maximal tolerierten oralen oder subkutanen Dosierung in Kombination mit einem Glucocorticoid
in niedriger oder mittlerer (initiale 6 Wochen) Dosierung
nach 3 Monaten eine niedrige Krankheitsaktivität oder Re-
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Abbildung 1: Differentialdiagnostisch wichtig: Befall der distalen Interphalangealgelenke und Nagelveränderungen bei Psoriasisarthritis (links),
Hautveränderungen bei Jo-1-Syndrom (rechts). Fotos: Dr. Michael Schwarz-Eywill, Evangelisches Krankenhaus Oldenburg
mission erreichen, sind zu 75 Prozent auch nach einem Jahr
in Remission. Sollte dieses Ziel jedoch nicht erreicht werden, ist eine Therapieänderung bereits bei der 3-MonatsKontrolle angezeigt27. Bei Patienten mit einer eher günstigen Prognose ist der Wechsel zu einem anderen synthetischen DMARD möglich37.
Therapieeskalation
Bei einer Verschlechterung unter Methotrexat oder ungünstigen prognostischen Faktoren wird eine Kombination synthetischer DMARDs oder der Einsatz eines TNF-Alpha-Inhibitors (oder Abatacept oder Rituximab) in Kombination mit Methotrexat empfohlen37. Rituximab ist jedoch
nur in der zweiten (oder dritten) Linie nach erfolgloser TNFAlpha-Inhibitor-Therapie zugelassen. In den meisten Studien wurde die Kombination aus einem TNF-Alpha-Blocker
und Methotrexat mit einer Methotrexat-Monotherapie verglichen. Dabei konnte eine Überlegenheit der Kombination
im Hinblick auf klinische und radiologische Parameter gezeigt werden38,39. Ein direkter Vergleich der Kombinationen von Methotrexat und einem TNF-Alpha-Inhibitor mit
Kombinationen von 2 oder mehr synthetischen DMARD erfolgte nur in 3 randomisierten kontrollierten Studien26,30,40.
In diesen Studien zeigte sich ein etwas schnellerer Rückgang der Aktivitätsscores nach 24 Wochen bzw. 1 Jahr bei
Einsatz des TNF-Alpha-Blockers. Die Unterschiede waren
nach 2 Jahren jedoch weitestgehend nivelliert41,30,42, insbesondere in Bezug auf die klinischen Parameter. Bei den
synthetischen DMARD wird die Kombination von Leflunomid mit Methotrexat wegen der additiven Lebertoxizität
nicht empfohlen43.
Am ehesten gesichert ist die Empfehlung für den Einsatz
eines TNF-Alpha-Blockers, wenn trotz der Behandlung mit
mindestens zwei adäquat dosierten synthetischen DMARD
in sequentieller Monotherapie oder in Kombination eine
mittlere oder hohe Krankheitsaktivität persistiert43. Für die
Auswahl unter den fünf verfügbaren TNF-Alpha-Inhibitoren ergeben sich aus diversen Metaanalysen keine eindeutigen Kriterien, da es kaum direkte Vergleichsstudien
gibt. Die Ergebnisse indirekter Vergleiche hängen stark von
der Auswahl der eingeschlossenen Originalstudien und den
angewandten statistischen Methoden ab44. Es gibt allenfalls
Hinweise für eine bessere Verträglichkeit von Etanercept
im Vergleich zu anderen TNF-Alpha-Antagonisten45. Die relative Inzidenz sowohl schwerwiegender Infektionen46 als
auch von Malignomen47 waren in Metaanalysen der randomisierten Studien unter Etanercept geringer als unter
Adalimumab und Infliximab. Für die neueren TNF-AlphaInhibitoren (Certolizumabpegol und Golimumab) liegen
noch keine ausreichenden Daten für eine vergleichende Bewertung dieser Risiken vor48.
Die Therapie mit TNF-Alpha-Inhibitoren und anderen biologischen DMARDs (Abatacept, Anakinra, Tocilizumab und
Rituximab) gehört in die Hand von Ärzten, die über ausreichende Kenntnisse und Erfahrungen in der Rheumatologie und der Therapie mit diesen Wirkstoffen verfügen. Vor
Einleitung einer Biologika-Therapie sollten Infektionen
ausgeschlossen werden, die unter der Therapie aktiviert
werden könnten, z. B. Tuberkulose, Hepatitis B oder C. Zu
den Kontraindikationen der TNF-Alpha-Blocker gehören die
Herzinsuffizienz und anamnestische Malignome (relativ)
sowie bei Etanercept eine alkoholbedingte Hepatitis37. Be4 | 2013
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züglich weiterer Kontraindikationen, der im Verlauf erforderlichen Kontrolluntersuchungen sowie der während der
Applikation erforderlichen Überwachung wird auf die jeweiligen Fachinformationen verwiesen.
Methotrexat ist bisher das einzige synthetische DMARD,
das mit TNF-Alpha-Inhibitoren im Rahmen des zugelassenen Anwendungsgebietes (laut Fachinformation) kombiniert werden darf. Bei Unverträglichkeit von Methotrexat
ist eine Monotherapie mit Etanercept, Adalimumab oder
Certolizumabpegol (sowie Tocilizumab) möglich. Für Certolizumabpegol, Golimumab und die nicht über den TNFAlpha Mechanismus wirkenden biologischen DMARD sind
die Belege des Langzeitnutzens (Verhinderung von Gelenkdestruktionen und Behinderungen) noch unsicher49.
Anakinra ist den TNF-Alpha-Blockern eher unterlegen49.
Bei mangelhaftem Ansprechen auf den zuerst eingesetzten
TNF-Alpha-Inhibitor oder Unverträglichkeit kann auf einen
anderen TNF-Alpha-Inhibitor oder auf Abatacept, Tocilizumab oder Rituximab gewechselt werden. Von Kombinationen mehrerer Biologika wird wegen additiver Nebenwirkungen abgeraten7. Nach Versagen mehrerer Biologika
nimmt die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf ein anderes Biologikum ab50. In diesen Fällen kann auch auf ein
bei dem jeweiligen Patienten noch nicht erfolglos angewandtes synthetisches DMARD zurückgegriffen werden43.
Ist eine Remission nicht erreichbar, so sollte eine Therapie
angestrebt werden, bei der die Reduktion der Krankheitsaktivität in einem für den Patienten akzeptablem Verhältnis zu dem mit der Behandlung verbundenen Aufwand und
Nebenwirkungsrisiko steht.
Lebenslang?
Eine der aktuell wichtigsten Fragen in der Rheumabasistherapie ist die nach den Möglichkeiten und Kriterien für
eine Reduktion einer eskalierten Basistherapie nach Erreichen einer Remission. Studiendaten zu dieser Fragestellung
sind nur begrenzt verfügbar. Wegen der erheblichen Nebenwirkungen in der Langzeitbehandlung sollte gegebenenfalls als erstes das systemische Glucocorticoid langsam
(!) ausschleichend abgesetzt werden27. Bei einer ein Jahr
anhaltenden Remission (ohne NSAID) können TNF-AlphaBlocker unter engmaschiger Beobachtung schrittweise in
der Dosis reduziert und gegebenenfalls abgesetzt werden29. Mit einer Reaktivierung der RA muss gerechnet werden. Patienten mit einer früh begonnenen Basistherapie
bleiben häufiger nach Absetzen des TNF-Alpha-Blockers in
Remission als Patienten mit verzögertem Beginn der Basistherapie51. Nach dem Absetzen synthetischer DMARDs
blieben in 2 Studien, in denen keine Biologika eingesetzt
worden waren, 10 bis 15 Prozent der Patienten mit frühem
Behandlungsbeginn mindestens 1 Jahr lang in Remission52.
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Abbildung 2: Rö-Aufnahme mit Erosionen an den Köpfchen der
Metacarpalia 1 bis 5; Erosionen und Sekundärarthrose des proximalen
Interphalangealgelenkes 5; Ankylose des distalen Interphalangealgelenkes 5; Erosionen, Sekundärarthrose und Rheumaknoten des
distalen Interphalangealgelenkes 3; Erosionen an der Basis des MHK
5 und am Processus styloideus ulnae; Gelenkspaltverschmälerung
Metacarpophalangealgelenk 4; Rheumaknoten am Metakarpophalangialgelenk des 5. Strahles. Foto: Institut für Radiologie und Neuroradiologie des Evangelischen Krankenhauses Oldenburg
Bei Nachweis des Rheumafaktors oder von ACPA (Anti-CCPAk) war eine anhaltende medikamentenfreie Remission weniger wahrscheinlich52.
In der aktuell publizierten PRESERVE-Studie wurden Patienten mit einer mittleren Krankeitsdauer von 6,4 bis 7,3
Jahren, die zuvor keinen TNF-Alpha-Blocker erhalten hatten, mit der Kombination aus Methotrexat und Etanercept
behandelt. Die Patienten, die von Woche 12 bis Woche 36
eine anhaltend niedrige Krankheitsaktivität hatten, wurden
randomisiert den drei Studienarmen zugeteilt: Beendigung
von Etanercept oder Fortführung in voller bzw. halbierter
Dosis. Nach dem Absetzen von Etanercept kam es im Laufe eines Jahres häufiger zu einer Reaktivierung der RA. Zwischen den beiden Etanercept-Dosierungen ergaben sich keine Unterschiede in den klinischen und radiologischen Ergebnissen53.
Rheumatoide Arthritis
Das Risiko eines Wiederaufflammens der Erkrankung ist
unter fortgesetzter Therapie geringer als nach Reduzierung
oder Absetzen. Das Risiko muss gegenüber den aufgetretenen und potentiellen Nebenwirkungen (die bei langjähriger Anwendung noch weitgehend unbekannt sind), der
Beeinträchtigung durch die Therapie und den Kosten abgewogen und mit dem Patienten erörtert werden. Eine engmaschige Verlaufskontrolle ermöglicht die rechtzeitige
Feststellung der Reaktivierung. Bei Wiederaufnahme der
unterbrochenen Therapie zeigt sich überwiegend ein gutes
Ansprechen ohne nennenswerte radiologische Progression54.
Komorbidität
Die Behandlung der RA ist wirksamer geworden, aber auch
komplexer. Es muss nicht nur die RA behandelt werden,
sondern der ganze Patient. Dazu gehören die häufig bestehenden Begleiterkrankungen. Entsprechend der Altersstruktur der RA-Patienten kommen alle häufigen chronischen Erkrankungen vor, vom Hypertonus bis zur Depression und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankung. Zu
den speziell mit der RA assoziierten Erkrankungen wird die
Atherosklerose gezählt. Die systemische entzündliche Aktivität scheint das Fortschreiten atherosklerotischer Prozesse und ihre akuten thrombotischen Manifestationen zu
begünstigen4. Aus den Begleiterkrankungen können sich
wichtige Gesichtspunkte für die Auswahl der antirheumatischen Wirkstoffe ergeben.
Die wegen interkurrenter akuter oder der begleitenden
chronischen Erkrankungen gegebenenfalls erforderlichen
Medikamente müssen im Hinblick auf Interaktionsmöglichkeiten mit der Rheumatherapie abgestimmt werden. Die
immunsupprimierende Wirkung eines Teils der synthetischen DMARD und der Biologika muss bei interkurrenten
Infekten berücksichtigt werden. Bei schweren Infekten
kann eine Unterbrechung der Basistherapie angebracht
sein. Dem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Ereignisse sollte nach Möglichkeit durch Beeinflussung der „normalen“
Risikofaktoren begegnet werden4. Durch eine Nikotinkarenz scheint auch die Wirkung von Methotrexat und TNFAlpha-Inhibitoren verbessert zu werden55.
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Fazit
Die RA ist eine Erkrankung, an der sich exemplarisch die Notwendigkeit der Zusammenarbeit der Ärzte verschiedener
Fachgebiete bei der Betreuung des Patienten zeigt. Im Mittelpunkt steht der Hausarzt, der über den jeweiligen Stand
der rheumatischen Erkrankung und der antirheumatischen
Therapie informiert und durch die Übernahme eines Teils der
erforderlichen klinischen und Laborkontrollen in die Behandlung eingebunden sein sollte. Durch die Zusammenarbeit der Fachgruppen ist es in den letzten Jahren gelungen,
mehr Rheumapatienten rechtzeitig einer adäquaten Diagnostik und Therapie zuzuführen. Die mittleren Aktivitätsscores sukzessiver Patientenkohorten sind rückläufig56. Es gibt
weniger stationär behandlungsbedürftige Patienten und weniger Gelenkersatzeingriffe bei RA4, so dass auch Grund zur
Hoffnung besteht, dass die schweren verkrüppelnden Endstadien der RA in Zukunft seltener beobachtet werden. Diese Erfolge waren bereits vor dem Einsatz der Biologika zu verzeichnen4. Sie sind zumindest teilweise der Versorgungsqualität geschuldet, die durch eine konstruktive Zusammenarbeit der Fachgruppen und Versorgungsbereiche erzielt werden konnte.
Dr. med. Rainer Burkhardt
Beratender Arzt der KVN Bezirksstelle Oldenburg
Ein ergänzender Anhang mit diagnostischen und prädiktiven Kriterien sowie Kostenvergleichstabellen findet sich in
der online-Version dieser Fortbildung unter www.kvn.de in
der Rubrik Praxis/Fortbildung und unter
www.aekn.de/fortbildung/aktuelle-themen/cme-online.
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Auf der folgenden Seite finden Sie die für die Teilnahme an
der Fortbildung zu beantwortenden Fragen. Teilnehmer mit
mindestens neun richtigen Antworten bekommen drei
Fortbildungspunkte, Teilnehmer mit sieben oder acht richtigen Antworten bekommen zwei Fortbildungspunkte. Die
Teilnahme ist auch online möglich. Einsendeschluss ist der
31. Mai 2013. Eine Gutschrift der Fortbildungspunkte
durch die KVN erfolgt bei korrekter und lesbarer Angabe
der EFN nach Einsendeschluss. Die richtigen Antworten
werden unter den genannten online-Adressen und im niedersächsischen ärzteblatt veröffentlicht.
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Rheumatoide Arthritis
Antwortbogen
Absender:
Name
Vorname
Straße
Kassenärztliche Vereinigung Niedersachsen
Bezirksstelle Oldenburg
z. Hd. Fr. Erichsen
Huntestr. 14
26135 Oldenburg
Fax Nr. (04 41) 21 00 62 51 11
Ort
Bitte EFN eintragen. Bei Postversand Barcode verwenden.
Fortbildungspunkte:
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Was trifft zu? Die Rheumatoide Arthritis
tritt vor allem bei jungen Männern auf
ist eine chronische Infektion
ist eine Autoimmunerkrankung
ist eine parainfektiöse Erkrankung
zählt zu den Allergien
2
Das Ziel der antirheumatischen Basistherapie
ist
die Beschwerdelinderung durch nichtmedikamentöse Maßnahmen
die Beschwerdelinderung durch Analgetika
die Beschwerdelinderung durch nichtsteroidale Antirheumatika
die Verhinderung von destruierenden Gelenkveränderungen
der prothetische Gelenkersatz
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Eine frühzeitige diagnostische Zuordnung von
entzündlichen Gelenkerkrankungen
ermöglicht bei Anhaltspunkten für eine ungünstige Prognose den unverzüglichen Beginn einer Basistherapie
sollte immer Anlass für eine kombinierte immunsuppressive Therapie sein
hat keine therapeutischen Konsequenzen
ist immer ohne Risiko von Überdiagnostik und
Übertherapie möglich
ist immer mit über 95-prozentiger Sensitivität
und Spezifität möglich
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Welcher der folgenden Parameter wird bei den
1987 von der ARA aufgestellten diagnostischen Kriterien der Rheumatoiden Arthritis
nicht berücksichtigt?
Antikörper gegen citrulliniertes Protein = Anti-CCP-Ak
Rheumafaktor
Morgensteifigkeit
Rheumaknoten
Radiologisch nachgewiesene Erosionen
8
Die folgenden Wirkstoffe gehören zu den synthetischen DMARD
Ampicillin, Sulfamethoxazol und Clarithromycin
Sulfasalazin, Natriumaurothiomalat und Leflunomid
Metamizol, Acemetacin und Tramadol
Metronidazol, Clotrimazol und Ciclopirox
Metformin, Gliclazid und Sitagliptin
a
b
c
Welcher Wirkstoff wird in aktuellen Leitlinien für den Beginn der antirheumatischen Basistherapie empfohlen?
Chloroquin
Methotrexat
Azathioprin
Auranofin
Ciclosporin
Bei Verwendung von Methotrexat als DMARD
ist der Einnahme- oder Verabreichungsrhythmus
zweimal täglich
täglich
wöchentlich
14-tägig
monatlich
a
b
c
d
e
9
d
e
Welches der folgenden Biologika ist zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis zugelassen?
Bevacizumab
Trastuzumab
Belimumab
Natalizumab
Etanercept
Eine mit der Rheumatoiden Arthritis einhergehende Komorbidität
spielt keine Rolle für die Auswahl der DMARD
ist durch präventive Therapie zu vermeiden
sollte durch eine Kooperation der an der Behandlung beteiligten Fachgruppen angegangen werden
kommt selten vor
ist nur stationär behandelbar
10 Glucocorticoide
a dürfen nur zur Überbrückung bis zum Wirkungseintritt der NSAR gegeben werden
b können zur reduzierten Progression radiologischer Veränderungen beitragen
c sind frei von gravierenden Nebenwirkungen
d sind bei Rheumatoider Arthritis kontraindiziert
e sollten bei Rheumatoider Arthritis nur intraarticulär gegeben werden
CME-Fortbildung zum Thema: Neuroleptika – Pharmakotherapie der Schizophrenie, Januar 2013. Die richtigen
Antworten waren: 1d, 2c, 3b, 4a, 5e,
6b, 7c, 8e, 9a, 10c.
Literaturangaben
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Anhang
I.
ACR/EULAR 2010 Kriterien für die Diagnose einer Rheumatoiden Arthritis:
Die in der Tabelle 1 dargestellten Kriterien sind nur bei Patienten mit mindestens einem
klinisch entzündeten (geschwollenem) Gelenk anwendbar, bei denen keine Hinweise für eine
alternative Ursache vorliegen. Auf die distalen Interphalangealgelenke, das Daumensattelgelenk oder das Großzehengrundgelenk beschränkte Schwellungen reichen nicht aus11.
Kategorie Kriterium 1 großes Gelenk 2 ‐ 10 große Gelenke beteiligte 1 ‐ 3 kleine Gelenke Gelenke 4 ‐ 10 kleine Gelenke > 10 Gelenke, davon mind. 1 kl.
RF und ACPA negativ Serologie RF oder ACPA niedrig positiv RF oder ACPA hoch positiv akute Phase CRP und BSG normal Reaktion CRP oder BSG erhöht Symptome < 6 Wochen Dauer Symptome ≥ 6 Wochen Punkte 0 1 2 3 5 0 2 3 0 1 0 1 Tabelle 1: ACR/EULAR 2010 Diagnosekriterien der RA. Die jeweils höchsten Punktwerte
jeder Kategorie werden addiert. Bei einer Summe von 6 der maximal 10 Punkte liegt eine RA
vor, ebenso bei Patienten mit RA-typischen Gelenkerosionen oder mit einer aktuell inaktiven
Erkrankung, die retrospektiv im Verlauf die Kriterien erfüllt haben. Bei der Serologie und der
akute Phase Reaktion ist die Durchführung je eines Tests ausreichend11. Hoch positiv sind
Werte oberhalb des Dreifachen der oberen Normgrenze. RF = Rheumafaktor, ACPA =
Antikörper gegen citrulliniertes Protein = Anti-CCP-Ak.
II.
Prognostischer Algorithmus („prediction rule“) der Früharthritis
Parameter
1. Alter
2. Geschlecht
3. Verteilung der
betroffenen Gelenke
4. Morgensteifigkeit (100
mm visuelle Analogskala)
5. Zahl der druckempfindlichen Gelenke
6. Zahl der geschwollenen
Gelenke
7. CRP
8. Rheumafaktor
9. Anti-CCP-Ak (ACPA)
Ausprägung
Punkte
Jahre
männlich
weiblich
kleine Hand-/Fußgelenke
0,02/Jahr
0
1
0,5
_____
_____
_____
_____
symmetrisch
0bere Extremität
obere und untere
Extremität
0,5
1
1,5
_____
_____
_____
26 - 90 mm
> 90 mm
4 - 10
11 oder mehr
4 - 10
11 oder mehr
5 - 50 mg/l
über 50 mg/l
negativ
positiv
negativ
positiv
1
2
0,5
1
0,5
1
0,5
1
0
1
0
2
_____
_____
_____
_____
_____
_____
_____
_____
_____
_____
_____
_____
Summe
_____
Anzuwenden bei Patienten mit undifferenzierter Früharthritis, die nicht die ARA 1987
Kriterien der RA erfüllen. Jedem Parameter wird eine Punktzahl für die Ausprägung
zugeordnet15. Der Maximalwert ist 14. Ein Score von 8 oder größer hat einen positiven
Vorhersagewert von 97 Prozent für die Entwicklung einer RA. Ein Score von 6 oder kleiner
hat einen negativen Vorhersagewert von 83 Prozent16.
III.
Synthetische DMARDs
Tabelle 2: Zugelassene Indikationen (nur bezogen auf die Rheumatoide Arthritis) und
Dosierungen der synthetischen Basistherapeutika (DMARD) laut Fachinformation,
Jahrestherapiekosten auf Grundlage der Lauer-Liste, Stand 15. 2. 2013, jeweils günstigstes
Präparat (Generikum oder Original), keine Berücksichtigung von Reimporten (außer
Auranofin) ; * orale Darreichungsform.
Wirkstoff Handelsname Lantarel®, Methotrexat Generika Indikation schwere Formen der aktiven Rheumatoiden Arthritis, primär nur bei besonders aggressivem Verlauf Sulfasalazin aktive Rheumatoide Arthritis Azulfidine nach unzureichendem RA®, Pleon Ansprechen auf NSAID und RA®, Generika lokale Glucocorticoidinjektionen Leflunomid Arava®, Generika aktive Rheumatoide Arthritis Chloroquin Resochin® Chronische Polyarthritis Hydroxy‐
chloroquin Quensyl® Rheumatoide Arthritis Penicillamin Metalcaptase® Chronische Polyarthritis Natriumauro‐
Tauredon® thiomalat Auranofin Ridaura® (nur Reimporte) Azathioprin Imurek®, Zytrim®, Generika Ciclosporin Chronische Polyarthritis Progrediente chronische Polyarthritis schwere Rheumatoide Arthritis, steroidrefraktäre, ‐
abhängige oder unverträgliche Fälle schwere aktive Rheumatoide Sandimmun®, Arthritis, mindestens ein Generika Basistherapeutikum als ungeeignet erwiesen Dosierung oral: 7,5 ‐ 20 mg einmal/Woche sc, im oder iv: 7,5 ‐
20 mg einmal/Woche einschleichend, ab 4. Woche 2 x 1000 mg/Tag Kosten/Jahr 45,93 ‐ 110,79 € 632,32 ‐ 1.197,73 €
280,47 € 10 ‐ 20 mg/Tag (initial Aufsättigung: 925,79 ‐ 1333,53 € 3 Tage 100 mg/Tag) 250 mg/Tag 141,55 € 200 ‐ 400 mg/Tag (initial bis 600 105,08 ‐ 210,17 € mg/Tag einschleichend, ab 7. bzw. 21. Woche: 600 384,64 ‐ 576,96 € ‐ 900 mg/Tag Aufsättigung bis Aufsättigung: wirksam oder 1600 971,04 € mg (18 Wochen), Erhaltungstherapie: dann 100 mg/Monat 646,34 € 6 mg/Tag 734,16 € 1 ‐ 3 mg/kg/Tag (50 ‐ 127,96 ‐ 483,77 €* 200 mg/Tag) 2,5 ‐ 4 mg/kg/Tag (175 ‐ 300 mg/Tag) 2079,99 ‐ 3514,84 €
IV.
Biologika
Tabelle 3: Zugelassene Indikationen (nur bezogen auf die Rheumatoide Arthritis) und Dosierungen der Biologika laut Fachinformation,
Jahrestherapiekosten auf Grundlage der Lauer-Liste, Stand 1. 3. 2013; * für 70 - 100 Kg Körpergewicht, * und ** ohne Berücksichtigung der
initialen Aufdosierung, *** bei Maximaldosis, **** ohne Berücksichtigung der Prämedikation, für 2 Zyklen pro Jahr
Andere TNF‐Alpha‐Antagonisten Wirkstoff Handelsname Indikation (Kombination mit MTX) Etanercept Enbrel® Adalimumab Humira® Infliximab Remicade® Golimumab Simponi® Certolizu‐
mabpegol Cimzia® Abatacept Orencia® Anakinra Kineret® Tocilizumab RoActemra® Rituximab Mabthera® Monotherapie Dosierung Kosten/Jahr unzureichendes Ansprechen auf Basistherapie bei MTX‐Unverträglichkeit incl. MTX, bei schwerer aktiver und progressiver oder Unmöglichkeit der Rh. A. auch primär Fortführung von MTX 50 mg/Woche 22.668,40 € unzureichendes Ansprechen auf Basistherapie bei MTX‐Unverträglichkeit incl. MTX, bei schwerer aktiver und progressiver oder Unmöglichkeit der Rh. A. auch primär Fortführung von MTX 40 mg/2 Wochen 22.668,40 € 3 mg/kg/8 Wochen, initial Woche 0, 2 und 6 17.965,51 €* 50 mg/Monat 20.924,68 € unzureichendes Ansprechen auf Basistherapie incl. MTX, bei schwerer aktiver und progressiver nein Rh. A. auch primär unzureichendes Ansprechen auf Basistherapie incl. MTX, bei schwerer aktiver und progressiver nein Rh. A. auch primär bei MTX‐Unverträglichkeit unzureichendes Ansprechen auf Basistherapie oder Unangemessenheit der incl. MTX Fortführung von MTX unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs einschließlich MTX oder TNF‐ nein Inhibitoren unzureichendes Ansprechen auf MTX alleine nein unzureichendes Ansprechen bei MTX‐Unverträglichkeit auf/Unverträglichkeit von einem oder mehreren oder Unangemessenheit der DMARDs oder TNF‐Inhibitoren Fortführung von MTX ungenügendes Ansprechen auf DMARDs einschließlich einer oder mehrerer Anti‐TNF‐
nein Therapien 200 mg/2 Wochen, initial 2x200 mg Woche 0, 2 und 4 bei 60 ‐ 100 kg KG 750 mg/4 Wochen, initial Woche 0, 2 und 4 100 mg/Tag 19.977,79 €** 21.722,09 €** 13.733,78 € 8 mg/kg/4 Wochen, max. 800 mg/4 Wochen 30.781,60 € *** 1000 mg Woche 0 und 2, ggfs. wieder Woche 27 und 29 16.354,40 €****