pharmakologie

PHARMAKOLOGIE
Maurice Balke
Anmerkungen:
Alle Medikamente sind zum schnelleren finden kursiv gedruckt und die wichtigsten (die man
auf jeden Fall wissen sollte) sind zusätzlich unterstrichen.
Vielen Dank an Christoffer Lüers für die Bereitstellung der letzten beiden Kapitel, die auch
als Power-Point Lernkarten über die Mailinglisten geistern. DMan braucht sich nur über eine
oder mehrere der unten genannten Email-Adressen anzumelden und dann zu fragen:
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P.S.: Von Christoffer gibt’s auch noch Mikrobiologie-Lernkarten, die auf dem gleichen Weg
zu ergattern sein sollten.
Inhalt
1
Pharmaka mit Wirkung auf den Parasympathikus.................................. 1
1.1
Rezeptoren des parasympathischen Nervensystems .................................................. 1
1.1.1
M-ACh-Rezeptoren............................................................................................ 1
1.1.2
N-ACh-Rezeptoren............................................................................................. 1
1.2
Parasympathomimetika .............................................................................................. 2
1.2.1
Direkte Parasympathomimetika ......................................................................... 3
1.2.1.1
Cholinester ..................................................................................................... 3
1.2.1.2
Alkaloide ........................................................................................................ 3
1.2.2
1.3
Indirekte Parasympathomimetika....................................................................... 3
Parasympatholytika .................................................................................................... 4
1.3.1
2
Spasmolytika ...................................................................................................... 6
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus ......................................... 7
2.1
Adrenerge Synapse..................................................................................................... 7
2.2
Rezeptoren des sympathischen Nervensystems ......................................................... 7
2.3
Sympathomimetika..................................................................................................... 8
2.3.1
Direkte Sympathomimetika................................................................................ 8
2.3.1.1
Direkte β-Sympathomimetika ........................................................................ 9
2.3.1.2
Direkte β2-Sympathomimetika .................................................................... 10
2.3.1.3
Direkte β2-Sympathomimetika ohne α-sympathomimetische Komponente 10
2.3.1.4
Direkte β1-Sympathomimetika .................................................................... 10
2.3.1.5
Direkte α-Sympathomimetika ...................................................................... 10
2.3.2
2.4
Indirekte Sympathomimetika ........................................................................... 11
Sympatholytika......................................................................................................... 12
2.4.1
β-Adrenozeptorantagonisten (β-Blocker)......................................................... 12
2.4.1.1
Mit gewisser Kardioselektivität (β1> β2) .................................................... 13
2.4.1.2
Mit partiell agonistischer / intrinsisch sympathomimetischer Aktivität
(PAA/ISA).................................................................................................................... 13
2.4.1.3
2.4.2
α-Adrenozeptorantagonisten (α-Blocker) ........................................................ 13
2.5
Antisympathotonika ................................................................................................. 15
2.6
Mutterkornalkaloide ................................................................................................. 16
2.6.1
3
Unspezifische, membranstabilisierende, chinidinartige Eigenwirkung ....... 13
Halbsynthetische Mutterkornalkaloide ............................................................ 17
M. Parkinson............................................................................................... 18
3.1
Levodopa und Decarboxylase-Hemmer ................................................................... 18
Inhalt
4
5
6
7
3.2
Dopaminagonisten.................................................................................................... 18
3.3
MAO-B-Hemmer ..................................................................................................... 18
3.4
Amantadin ................................................................................................................ 19
3.5
Anticholinergika....................................................................................................... 19
3.6
COMT-Hemmer ....................................................................................................... 19
Neuroleptika................................................................................................ 20
4.1
Phenothiazine (trizyklische Neuroleptika) ............................................................... 20
4.2
Butyrophenone ......................................................................................................... 21
4.3
Atypische Neuroleptika............................................................................................ 22
Antidepressiva............................................................................................. 23
5.1
Depressionen ............................................................................................................ 23
5.2
Trizyklische Antidepressiva..................................................................................... 23
5.3
Neuere Antidepressiva mit selektiver Wirkung ....................................................... 24
5.3.1
Substanzen mit bevorzugter Wirkung auf das NA-System.............................. 24
5.3.2
Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Hemmstoffe (SSRI) ............................... 24
5.4
MAO-Hemmer ......................................................................................................... 24
5.5
Lithium ..................................................................................................................... 25
Virustatika................................................................................................... 26
6.1
Interferone ................................................................................................................ 26
6.2
Virustatische Antimetabolite.................................................................................... 26
6.3
Mittel gegen Herpes-Viren....................................................................................... 26
6.4
Mittel gegen Influenza-Viren ................................................................................... 28
6.5
Mittel gegen AIDS ................................................................................................... 28
6.5.1
Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) .................................... 28
6.5.2
Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) ....................... 29
6.5.3
Hemmstoffe der HIV-Protease......................................................................... 29
6.5.4
Therapiegrundlagen.......................................................................................... 29
Antibakterielle Pharmaka ......................................................................... 30
7.1
Hemmstoffe der Zellwandsynthese.......................................................................... 30
7.1.1
β-Laktam-Antibiotika....................................................................................... 30
7.1.1.1
Penicilline..................................................................................................... 30
7.1.1.2
Cephalosporine............................................................................................. 31
7.1.1.3
Carbapeneme................................................................................................ 33
7.1.1.4
Monobaktame............................................................................................... 33
Inhalt
7.1.2
Glykopeptidantibiotika..................................................................................... 33
7.1.3
Fosfomycin ....................................................................................................... 34
7.2
Hemmstoffe der Tetrahydrofolsäure-Synthese ........................................................ 34
7.2.1
Sulfonamide ..................................................................................................... 34
7.2.2
Diaminopyrimidine .......................................................................................... 34
7.2.3
Cotrimoxazol .................................................................................................... 35
7.3
Hemmstoffe der DNS-Funktion ............................................................................... 35
7.3.1
Fluorchinolone (Gyrase-Hemmstoffe) ............................................................. 35
7.3.2
Nitroimidazol-Derivate .................................................................................... 36
7.3.3
Rifampicin ........................................................................................................ 36
7.4
Hemmstoffe der Proteinsynthese ............................................................................. 36
7.4.1
Tetracycline...................................................................................................... 36
7.4.2
Chloramphenicol.............................................................................................. 37
7.4.3
Aminoglycoside ............................................................................................... 37
7.4.4
Makrolide ......................................................................................................... 38
7.4.5
Lincosamine ..................................................................................................... 39
7.4.6
Oxazolidinone .................................................................................................. 39
7.4.7
Fusidinsäure..................................................................................................... 39
7.5
Wirkstoffe gegen Mykobakterien-Infektionen......................................................... 39
7.5.1
Tuberkulose...................................................................................................... 39
7.5.2
Lepra................................................................................................................. 40
7.6
8
Wirkstoffe gegen Pilzinfektionen............................................................................. 41
7.6.1
Azole ................................................................................................................ 41
7.6.2
Polyen-Antibiotika ........................................................................................... 41
7.6.3
Sonstige ............................................................................................................ 42
Antiparasitäre Pharmaka .......................................................................... 43
8.1
9
Wirkstoffe gegen Malaria......................................................................................... 43
8.1.1
Prophylaxe........................................................................................................ 43
8.1.2
Therapie............................................................................................................ 43
Zytostatika................................................................................................... 44
9.1
Schädigung der Mitosespindel (Spindelgifte) .......................................................... 44
9.2
Hemmung der DNA- und RNA-Synthese................................................................ 44
9.2.1
9.2.1.1
Schädigung der Matrize (bestehende DNA) .................................................... 44
Alkylierende Zytostatika (Alkylantien) ....................................................... 44
Inhalt
9.2.1.2
Platinhaltige Verbindungen.......................................................................... 45
9.2.1.3
Zytostatische Antibiotika ............................................................................. 45
9.2.1.4
Topoisomerase-Hemmstoffe ........................................................................ 45
9.2.2
10
Antimetabolite.................................................................................................. 45
9.2.2.1
Folsäureantagonisten.................................................................................... 45
9.2.2.2
Pyrimidinantagonisten / Purinantagonisten.................................................. 46
Schilddrüse .............................................................................................. 47
10.1
Schilddrüsenhormone............................................................................................... 47
10.1.1
TSH .................................................................................................................. 47
10.1.2
Wirkungen ........................................................................................................ 47
10.1.3
L-Triiodthyronin (T3) und L-Thyroxin (T4) .................................................... 47
10.1.4
Indikationen...................................................................................................... 47
10.2
Antithyreoidale Substanzen (Thyreostatika) ............................................................ 48
10.2.1
Iodinationshemmer........................................................................................... 48
10.2.2
Iodisationshemmer ........................................................................................... 48
10.2.3
Iodid ................................................................................................................. 49
10.2.4
Radioiod (131I) .................................................................................................. 49
10.2.5
Lithium ............................................................................................................. 49
10.3
Euthyreote Struma.................................................................................................... 49
10.4
Morbus Basedow...................................................................................................... 49
10.5
Andere Formen der Hyperthyreose .......................................................................... 49
11
Rheumatologische Erkrankungen......................................................... 51
11.1
Akutes rheumatisches Fieber ................................................................................... 51
11.1.1
11.2
Therapie............................................................................................................ 51
Rheumatoide Arthritis .............................................................................................. 51
11.2.1
Therapie............................................................................................................ 51
11.2.2
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, NSAID)........................................... 52
11.2.2.1
Nicht-selektive Cox-Inhibitoren............................................................... 52
11.2.2.2
Selektive Cox 2-Inhibitoren ..................................................................... 53
11.2.2.3
Prostaglandinanaloge ............................................................................... 53
11.2.3
Glukokortikoide ............................................................................................... 54
11.2.4
Basistherapeutika (DMARD) ........................................................................... 54
11.2.4.1
Goldverbindungen.................................................................................... 55
11.2.4.2
Penicillamin und Sulfasalazin.................................................................. 55
Inhalt
11.2.4.3
11.2.5
Chloroquin, Hydrochloroquin.................................................................. 56
Immunsuppressiva............................................................................................ 56
12
Plasmaersatzmittel .................................................................................. 58
13
Analgetika ................................................................................................ 59
13.1
Eicosanoide .............................................................................................................. 59
13.1.1
Prostaglandine .................................................................................................. 59
13.1.2
Thromboxan ..................................................................................................... 59
13.1.3
Prostacyclin ...................................................................................................... 59
13.1.4
Leukotriene....................................................................................................... 60
13.2
Nicht-Opioidanalgetika ............................................................................................ 60
13.2.1
Antipyretische Analgetika................................................................................ 60
13.2.1.1
Saure Analgetika ...................................................................................... 60
13.2.1.2
Nichtsaure Analgetika .............................................................................. 62
13.2.2
Sonstige ............................................................................................................ 63
13.3
Lokalanästhetika....................................................................................................... 63
13.4
Opioide ..................................................................................................................... 64
13.4.1
14
Opioid-Rezeptoren ........................................................................................... 64
13.4.1.1
µ-Rezeptoren ............................................................................................ 64
13.4.1.2
δ-Rezeptoren ............................................................................................ 64
13.4.1.3
χ-Rezeptoren............................................................................................. 65
13.4.1.4
ε-Rezeptoren............................................................................................. 65
13.4.2
Endogene Opioide ............................................................................................ 65
13.4.3
Wirkung............................................................................................................ 65
13.4.4
Morphin............................................................................................................ 65
13.4.5
Morphin-Antagonisten und Partial-Agonisten ................................................. 67
13.4.6
Anwendung ...................................................................................................... 68
13.4.6.1
Akut.......................................................................................................... 68
13.4.6.2
Chronisch ................................................................................................. 68
Narkotika (Anästhetika)......................................................................... 69
14.1.1
Neuroleptanalgesie ........................................................................................... 69
14.1.2
Neuroleptanästhesie ......................................................................................... 69
14.1.3
Regionalanästhesie ........................................................................................... 69
14.1.3.1
14.1.4
Maligne Hyperthermie ............................................................................. 69
Inhalationsnarkotika ......................................................................................... 69
Inhalt
14.1.5
Injektionsnarkotika........................................................................................... 72
14.1.5.1
15
Barbiturate................................................................................................ 72
Muskelrelaxantien................................................................................... 76
15.1
Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien............................................................... 76
15.2
Depolarisierende Muskelrelaxantien........................................................................ 77
15.3
Myotrope Muskelrelaxantien ................................................................................... 78
15.4
Zentral wirkende Muskelrelaxantien........................................................................ 78
16
Antithrombotika...................................................................................... 79
16.1
Bildung von Thromboxan A2 ................................................................................... 79
16.2
Kontraindikationen für eine thrombolytische Therapie ........................................... 79
16.3
Hemmstoffe der plasmatischen Gerinnung (Antikoagulantien)............................... 79
16.3.1
Calciumbindende Substanzen .......................................................................... 79
16.3.2
Heparin............................................................................................................. 79
16.3.2.1
Niedermolekulare Heparine ..................................................................... 80
16.3.3
Hirudin und Derivate........................................................................................ 80
16.3.4
Antithrombin III ............................................................................................... 80
16.3.5
Vitamin-K-Antagonisten und Vitamin K......................................................... 80
16.3.5.1
16.4
Fibrinolytika ............................................................................................................. 81
16.4.1
16.5
Orale Antikoagulantien ............................................................................ 80
Plasminogen-Aktivatoren................................................................................. 81
Thrombozytenaggregationshemmer......................................................................... 81
16.5.1
Nichtsteroidale Antiphlogistika........................................................................ 81
16.5.2
Polyungesättigte Fettsäuren.............................................................................. 82
16.5.3
Thromboxansynthethasehemmer ..................................................................... 82
16.5.4
Prostaglandinderivate ....................................................................................... 82
16.5.5
Phosphodiesterasehemmer ............................................................................... 83
16.5.6
Oberflächenaktive Stoffe.................................................................................. 83
16.5.7
Antagonisten am Integrin Glykoprotein IIb/IIIa .............................................. 83
17
Vasodilatantien........................................................................................ 84
17.1
Anwendungsmöglichkeiten...................................................................................... 84
17.2
Gegenregulation bei RR-Abfall durch Vasodilatantien ........................................... 84
17.3
Wirkmechanismus .................................................................................................... 84
17.4
Organische Nitrate (NO-Pharmaka)......................................................................... 84
17.5
Calcium-Antagonisten (Calcium-Kanal-Blocker).................................................... 86
Inhalt
17.5.1
Dihydropyridin-Derivate.................................................................................. 86
17.5.2
Verapamil und andere katamphiphile Calcium-Antagonisten ......................... 87
17.5.3
Neuere Calciumantagonisten............................................................................ 88
17.5.4
Einige Charakteristika spannungsabhängiger Calcium-Kanäle ....................... 88
17.6
Sonstige .................................................................................................................... 88
17.7
Stufentherapie der Hypertonie ................................................................................. 89
18
Hemmstoffe des RAA-Systems .............................................................. 90
18.1
Angiotensin II........................................................................................................... 90
18.2
ACE-Hemmer........................................................................................................... 90
18.3
Antagonisten an Angiotensin-II-Rezeptoren............................................................ 91
18.3.1
19
Sartane.............................................................................................................. 91
Lipidsenker .............................................................................................. 92
19.1
Austauschharze......................................................................................................... 92
19.2
β-Sitosterin ............................................................................................................... 92
19.3
Statine (HMG-CoA-Reduktasehemmer; CSE-Hemmer) ......................................... 92
19.4
Nikotinsäure und Derivate ....................................................................................... 93
19.5
Fibrinsäurederivate................................................................................................... 93
20
Koronare Herzkrankheit (KHK) .......................................................... 94
20.1
Risikofaktoren 1. Ordnung....................................................................................... 94
20.2
Risikofaktoren 2. Ordnung....................................................................................... 94
20.3
Angina pectoris (AP)................................................................................................ 94
20.3.1
Stabile AP:........................................................................................................ 94
20.3.2
Instabile AP:..................................................................................................... 95
20.3.3
Prinzmetal-Angina: .......................................................................................... 95
20.3.4
Therapieziel:..................................................................................................... 95
20.3.5
Antianginosa..................................................................................................... 95
20.4
20.3.5.1
Organische Nitrate (NO-Pharmaka)......................................................... 95
20.3.5.2
β-Blocker.................................................................................................. 95
20.3.5.3
Calcium-Antagonisten.............................................................................. 96
20.3.5.4
Thrombozytenaggregationshemmer......................................................... 96
20.3.5.5
Akute Anfallsbehandlung......................................................................... 96
20.3.5.6
Anfallprophylaxe...................................................................................... 96
Herzinfarkt ............................................................................................................... 96
20.4.1
Therapie in der Akut- und Frühphase .............................................................. 96
Inhalt
20.4.1.1
21
Re-Infarkt-Prophylaxe.............................................................................. 96
Diuretika (Saluretika)............................................................................. 98
21.1
Osmotische Diuretika............................................................................................... 98
21.2
Diuretika vom Sulfonamid-Typ ............................................................................... 98
21.2.1
Carboanhydrase-Hemmer................................................................................. 99
21.2.2
Schleifen-Diuretika .......................................................................................... 99
21.2.3
Thiazid-Diuretika ............................................................................................. 99
21.3
Kalium-sparende Diuretika .................................................................................... 100
21.3.1
21.4
22
Aldosteron-Antagonisten ............................................................................... 100
Adiuretin (ADH) und Derivate .............................................................................. 100
Herzinsuffizienz..................................................................................... 102
22.1
Einteilung der Herzinsuffizienz nach der NYHA-Klassifikation .......................... 102
22.2
Prinzipielle Wege zur Behandlung der Herzinsuffizienz ....................................... 102
22.3
Behandlungsprinzipien bei chronischer Herzinsuffizienz...................................... 102
22.4
Pharmaka mit Wirkung auf die Herzmuskelkontraktilität ..................................... 102
22.4.1
Herzglykoside (Digitalisglykoside)................................................................ 102
22.4.1.1
Digitaliswirkung verstärkende Faktoren ................................................ 103
22.4.1.2
Vergiftung .............................................................................................. 104
22.4.1.3
Pharmakokinetik der Herzglykoside ...................................................... 104
22.4.2
β-Blocker........................................................................................................ 104
22.4.3
Andere positiv inotrope Wirkstoffe................................................................ 105
22.5
Vorwiegend extrakardial wirksame Pharmaka ...................................................... 105
22.5.1
Senkung der Nachlast..................................................................................... 105
22.5.2
Senkung der Vorlast ....................................................................................... 105
22.5.3
Diuretika vom Typ der Benzothadiazine (Saluretika).................................... 105
22.5.4
Schleifendiuretika........................................................................................... 105
22.5.5
Calciumkanalblocker...................................................................................... 105
22.5.6
NO-Pharmaka (Nitrate) .................................................................................. 105
22.5.7
Angiotensinkonversionsenzymhemmer (ACE-Hemmer) .............................. 105
22.6
23
Therapieempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie 2001 ........... 105
Antiarrhythmika ................................................................................... 107
23.1
Klassifizierung der Antiarrhythmika...................................................................... 107
23.2
Klasse-I-Antiarrhythmika....................................................................................... 107
23.2.1
Wirkmechanismus .......................................................................................... 108
Inhalt
23.2.2
Klasse IA ........................................................................................................ 108
23.2.3
Klasse IB ........................................................................................................ 108
23.2.4
Klasse IC ........................................................................................................ 109
23.3
Klasse-II-Antiarrhythmika ..................................................................................... 109
23.4
Klasse-III-Antiarrhythmika.................................................................................... 109
23.5
Klasse-IV-Antiarrhythmika.................................................................................... 109
23.6
Indikationen............................................................................................................ 110
23.7
Sinusbradykardie.................................................................................................... 110
23.8
Sinustachykardie .................................................................................................... 110
23.9
Vorhofflattern oder –flimmern............................................................................... 110
24
Diabetes mellitus ................................................................................... 111
24.1
Diabetes mellitus Typ I .......................................................................................... 111
24.2
Diabetes mellitus Typ II......................................................................................... 111
24.2.1
Therapie.......................................................................................................... 111
24.2.2
Metabolisches Syndrom ................................................................................. 111
24.3
Orale Antidiabetika ................................................................................................ 111
24.3.1
Orale Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ ........................................... 112
24.3.2
Thiazolidindion-Derivate (Glitazone) ............................................................ 112
24.3.3
Sonstige .......................................................................................................... 112
25
Vergiftungen .......................................................................................... 113
25.1
Vergiftungssyndrome ............................................................................................. 113
25.2
Primäre Giftentfernung .......................................................................................... 113
25.2.1
Brechmittel ..................................................................................................... 113
25.2.2
Carbo medicinalis (Aktivkohle)...................................................................... 113
25.2.3
Detergenzien (Spülmittel) .............................................................................. 114
25.2.4
Verätzungen durch Säuren oder Laugen ........................................................ 114
25.3
Sekundäre Giftentfernung ...................................................................................... 114
25.3.1
Forcierte Diurese ............................................................................................ 114
25.3.2
Hämodialyse................................................................................................... 114
25.3.3
Hämoperfusion ............................................................................................... 114
25.3.4
Peritonealdialyse ............................................................................................ 114
25.3.5
Austauschtransfusion ..................................................................................... 114
25.4
Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen ....................................... 115
25.5
Spezifische Antidote bei Intoxikationen ................................................................ 115
Inhalt
25.6
Schwermetalle ........................................................................................................ 115
25.6.1
Chelat-Bildner ................................................................................................ 115
25.7
Antidota gegen Cyanid-Vergiftungen .................................................................... 117
25.8
Alkylphosphate (Organophosphate)....................................................................... 118
25.9
Lungenreizstoffe..................................................................................................... 118
26
Schlafmittel, Hypnotika........................................................................ 120
26.1
Benzodiazepine ...................................................................................................... 120
26.1.1
Benzodiazepin-Antagonisten ......................................................................... 122
26.2
Barbiturate.............................................................................................................. 122
26.3
Chloralhydrat ......................................................................................................... 122
26.4
H1-Antihistaminika................................................................................................. 123
27
PoL-Medikamente................................................................................. 124
28
Das Allerwichtigste ............................................................................... 146
Pharmaka mit Wirkung auf den Parasympathikus
1
1.1
Pharmaka mit Wirkung auf den Parasympathikus
Rezeptoren des parasympathischen Nervensystems
Motorisch
Parasympathisch
Sympathisch
ACh(N)
ACh(N)
ACh(N)
NNM
ACh(N)
Adrenalin
NA
ACh(M)
1.1.1 M-ACh-Rezeptoren
• Nach Bindung von ACh werden die Effekte durch Interaktionen mit G-Proteinen
vermittelt
Im Gehirn
• Steuerung der kortikalen Erregbarkeit, Gedächtnis, Lernvorgänge,
Schmerzverarbeitung, Hirnstammaktivität
M1-Rezeptoren:
• Ganglien
Erleichterung des Überspringens der Erregung vom 1. aufs 2. Neuron
M2-Rezeptoren:
• Herz
Öffnung von Kalium-Kanälen führt zu einer Verlangsamung der diastolischen
Depolarisation und einer Abnahme der Herzfrequenz
M3-Rezeptoren:
• Glatte Muskulatur
Stimulation der Phospholipase C veranlaßt Depolarisation der Membran und eine
Tonuserhöhung des Muskels
• Drüsenzellen
Funktionssteigerung durch Stimulation der Phospholipase C
• Gefäßendothel
Freisetzung von Stickoxid (NO) Dilatation
1.1.2 N-ACh-Rezeptoren
• Permeabilitätszunahme der postsynaptischen Membran für Na+ und K+. Ein AP
entsteht durch initiale Erhöhung der Na+-Permeabilität (Depolarisation), gefolgt von
einer Inaktivierung der Na+-Kanäle und Zunahme der K+-Permeabilität (Polarisation)
• An den Rezeptoren der neuronalen Membran im Bereich der ganglionären Synapse
kann der Effekt von ACh auch durch Nikotin ausgelöst werden.
Nikotin
• Niedrige Dosis erregt ganglionäre Rezeptoren; es kommt zur Teildepolarisation
Entstehen fortgeleiteter Aktionspotentiale jetzt leichter Frequenz der AP des 2.
1
Pharmaka mit Wirkung auf den Parasympathikus
Neurons nähert sich der des 1. Neurons; Außerdem kommt es zu einer erhöhten
Adrenalinfreisetzung im NNM
• Hohe Konzentration wirkt ganglienblockierend; Membranpotential sinkt so weit ab,
daß kein AP mehr entstehen kann
Wirkungen:
Vegetative Ganglien:
• Sowohl Sympathikus wie auch Parasympathikus sind betroffen
• Gesteigerte Magensaftproduktion
• Erhöhung der Darmtätigkeit
• Vasokonstriktion mit Zunahme des peripheren Widerstandes
Nebennierenmark:
• Erhöhte Adrenalinfreisetzung Zunahme der HF und des peripheren Widerstandes;
Abbau von Glykogen und Freisetzung von Fettsäuren, Unterdrückung des
Hungergefühls („stiller Streß“)
Barorezeptoren:
• Drosselung der sympathischen Aktivität bei vergleichsweise geringem
Blutdruckanstieg
Hypophysenhinterlappen:
• Freisetzung von Adiuretin Antidiurese
Glomus caroticum:
• Ansprechempfindlichkeit auf CO2-Anstieg steigt Zunahme der Atemfrequenz
Druck, -Temperatur- und Schmerzrezeptoren:
• Sensibilität wird erhöht
Area postrema:
• Sensibilisierung der Chemozeptoren Erregung des Brechzentrums
Motorische Endplatte:
• Anstieg der Erregbarkeit (niedrige Dosen)
Zentral:
• Erhöhung der Vigilanz und Konzentrationsfähigkeit
1.2
Parasympathomimetika
Indikation:
• Postoperative Atonien des Magen-Darm-Traktes und der Harnblase
• Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien
• Therapie des Engwinkelglaukoms
Nebenwirkungen:
• Übelkeit, Erbrechen, Speichelfluß
• Bradykardie
• Bronchokonstriktion
Kontraindikationen:
• Herzinsuffizienz
• Herzinfarkt
• Asthma bronchiale
• Ulcus ventrikuli
• Hypothyreose
Antidot:
• Atropin
2
Pharmaka mit Wirkung auf den Parasympathikus
1.2.1 Direkte Parasympathomimetika
• Reagieren wie ACh mit Rezeptor
1.2.1.1 Cholinester
Carbachol
• Geringe Lipophilie schlecht resorbierbar und ZNS-gängig
• Praktisch keine Spaltung durch ChE
• Stimulation der M-Cholinozeptoren
• Keine i.v.-Gabe, da ausgeprägte systemische NW
Indikationen:
• Lokal am Auge (Glaukom) und zur systemischen Anwendung bei Darmatonie und
Blasenatonie
Bethanechol
• Relativ gut resorbierbar
• Praktisch keine Spaltung durch ChE
• Hohe Affinität zu M-Rez., bes. des Magen-Darm-Traktes und der Blasenmuskulatur
Methacholin
• In Deutschland nicht im Handel
• Langsame Spaltung durch ChE
• Wirkt überwiegend auf M-Rez., bes. des kardiovaskulären Systems
1.2.1.2 Alkaloide
Muscarin
• Alkaloid aus dem Fliegenpilz
Pilocarpin
• Gut resorbierbar
• Keine Inaktivierung durch ChE unveränderte renale Ausscheidung
• Ausgeprägte NW (Herz, Speichel, Schweiß) nur lokal zur Glaukombehandlung
Arecolin
• Alkaloid aus der Betelnuß
• Zentrale belebende, leicht stimulierende Wirkung Mißbrauch als Genußmittel
Aceclidin
• Synthetisches Arecolin
• Lokale Glaukombehandlung
1.2.2 Indirekte Parasympathomimetika
• Hemmen ACh-Esterase ACh-Konz. am Rez. steigt
Substanzen wie Edrophonium:
• Kurze Wirkdauer
Carbaminsäureester:
• Langsamerer Abbau; längere Wirkung
Physostigmin, Neostigmin, Pyridostigmin
Organophosphate wie Parathion:
• Irreversible Hemmung der AChE.
Distigmin, Demecarium
Physostigmin
• Langsamer Abbau lange Blockade
• Lipophil gut resorbierbar und ZNS-gängig
• Starke systemische Wirkungen auf Magen-Darm-Trakt und Herz
3
Pharmaka mit Wirkung auf den Parasympathikus
• Lokal am Auge als Miotikum zur Glaukombehandlung
• Antidot bei Vergiftungen mit zentral wirkenden Anticholinergika (Atropin)
Neostigmin, Pyridostigmin
• Langsamer Abbau lange Blockade
• Schlecht resorbierbar und ZNS-gängig
• V.a. peripher wirksam am Auge, M.-D.-Trakt, neuromusk. Endplatte
• Geringere kardiale NW
• Auch direkt agonistische Effekte v.a. an N-Rez. der neuromusk. Endplatte
Indikationen:
• Postoperative Darm- oder Blasenatonie
• Wirkungsverstärkung stabilisierender Muskelrelaxantien, Behandlung der
Atropinvergiftung
• Myasthenia gravis
• Neostigmin auch lokal am Auge zur Glaukombehandlung
Tacrin
• Interferiert mit Cholinbindungsstelle
Indikation:
• Milderung der Demenzsymptomatik bei M. Alzheimer
Edrophonium
• In Deutschland nicht mehr im Handel
• Derivat des Neostigmin
• Wirkt v.a. an neuromuskulärer Endplatte
• Schnelle aber kurze Wirkung
Indikation:
• Verwendung zur Diagnose bei Myasthenia gravis
Distigmin, Demecarium
• Carbaminsäurederivate
• Praktisch irreversible Hemmung der ChE
• Wirkung wie Neostigmin und Pyridostigmin, Wirkungseintritt jedoch verzögert,
Wirkung länger
Indikation:
• Prophylaxe und Therapie der postoperativen Darm-, Blasen-, Ureteratonie
1.3
Parasympatholytika
• Blockieren M-ACh-Rez. (kompetitive Antagonisten) Hemmung/Abschwächung
der Wirkung von ACh
Indikationen:
• Siehe Atropin
• Hemmung der Drüsensekretion (Atropin, Pirenzepin)
• Erschlaffung der glatten Muskulatur (Ipratropium, N-Butylscopolamin, Mydriatika)
• Beschleunigung der Herzaktion (Ipratropium)
• Dämpfung des ZNS (Scopolamin)
Atropin
• Hochaffiner komp. Antagonist des ACh an M-Rez. parasympathisch innervierter
Erfolgsorgane; hohe Konzentrationen verdrängen ACh am Rezeptor
• Lipophil schnelle, fast vollständige Resorption
• Elimination unverändert renal und hepatisch metabolisiert
• ZNS- und Plazenta-gängig, Übertritt in die Milch
4
Pharmaka mit Wirkung auf den Parasympathikus
•
Bes. empfindlich reagieren drüsig exokrine Organe, dann Auge, dann Herz, dann
glatte Muskulatur des M.-D.-Traktes, dann Hemmung der Magensaftsekretion
Indikationen:
• Ausschaltung vagaler Reflexe, sowie Verminderung der Speichel- und
Bronchialsekretion und des Bronchotonus vor Narkosen
• Spasmen des GI-Traktes und der ableitenden Gallenwege (hohe Dosen nötig)
• Lokal zur Erweiterung der Pupille bei Iritis
• Bradykardien und AV-Überleitungsstörungen (Digitalisüberdosierung)
• Vermeidung eines reflektorischen Herzstillstandes bei Vagusreizung
• Antidot bei Vergiftungen mit Riß- und Fliegenpilzen
• Antidot bei Vergiftungen mit ChE-Hemmern (Alkylphosphaten)
• Minderung vagaler NW anderer Pharmaka
Kontraindikationen:
• Engwinkelglaukom
• Prostatahypertrophie
• Tachykarde Herzrhythmusstörungen
Nebenwirkungen:
• Mundtrockenheit, erschwertes Sprechen
• Lichtscheu, Akkomodationsstörungen, Glaukomanfall
• Obstipation, Harnverhalt
• Tachykardie, pektanginöse Beschwerden
• Hyperthermie
Atropinvergiftung:
• Mundtrockenheit, Schluckbeschwerden, Durst, Tachykardie, Mydriasis,
Akkomodationsstörungen
• Trockene, heiße, gerötete Haut
• Motorische Unruhe, Halluzinationen, Delir
• Klonische Krämpfe, Bewußtlosigkeit
• Zentrale Atemlähmung
Primäre Maßnahmen (Giftentfernung: Kohle, Glaubersalz) und ChE-Hemmer, wie
Neostigmin, Pyridostigmin gegen die peripheren und Physostigmin gegen die
zentralen Symptome
Scopolamin
• Im Gegensatz zu Atropin stehen dämpfende Eigenschaften im Vordergrund
• Periphere Wirkungen qualitativ identisch, jedoch quantitativ unterschiedlich: Starke
Wirkung auf Auge und drüsige Organe, schwächere kardiale und spasmolytische
Wirkungen
Indikationen:
• Prophylaxe einer Kinetose (Bewegungskrankheit)
• Sedierung bei Erregungszuständen
• Parkinsonismus
N-Methylatropin, N-Methylscopolamin, N-Butylscopolamin
• Zusätzlich gewisse ganglienblockierende Wirkung (spasmolytisch): Verminderung des
parasympathischen Tonus im M.-D.-Trakt und der ableitenden Gallen- und Harnwege
• Geringe Lipophilie schlecht resorbierbar und ZNS-gängig
• Periphere atropinerge NW meist schwach
• Direkte Hemmwirkung auf glatte Muskulatur
Ipratropiumbromid
5
Pharmaka mit Wirkung auf den Parasympathikus
•
Muscarinrezeptor-Antagonist, keine intrinsische Aktivität, nicht ZNS-gängig, schlecht
resorbierbar
Indikationen:
• Lokal als Aerosol bei COPD, Asthma bronchiale (systemische Wirkungen selten, ggf.
bradykarde Herzrhythmusstörungen bei oraler oder parenterale Gabe, CAVE bei
Glaukom)
• Steigerung der HF bei Bradykardie und der Erregungsübertragung bei AV-Block
Pirenzepin
• Rel. selektiver ACh-Antagonist an M1-Rez.
• Hydrophil
1.3.1 Spasmolytika
• Führen unabhängig von Innervation direkt zur Relaxierung der glatten Muskulatur
Indikationen:
• Bei Magen- und Darmulzera, Gastritis und Hyperazidität
Papaverin
• Hemmung der PDE mit Erhöhung der intrazellulären cAMP- und cGMPKonzentration an M.-D.-Trakt, Gefäßen und Bronchien, bes. bei Tonuserhöhung der
glatten Muskulatur
• CAVE bei i.v.-Gabe kann es durch die Gefäßdilatation und der chinidinartigen
Wirkungen zu Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen kommen
Tiropramid
• Wie Papaverin, die NW betreffen jedoch v.a. das ZNS mit Schläfrigkeit,
Benommenheit und Schwindel
Camylafin
• Zusätzlich auch atropinartige parasympatholytische Effekte, die jedoch gering
ausgebildet sind
Homatropin, Tropicamid
• Lokal atropinerge Wirkung am Auge
Indikation:
• Tonussenkung des M. sphincter pupillae Mydriasis
6
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
2
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
2.1
Adrenerge Synapse
Tyrosin
Dopa
Dopamin
präsynaptisch
--
α2
N
+
+
β2
N
postynaptisch
α1
α2
β1
β2
2.2 Rezeptoren des sympathischen Nervensystems
Blutgefäße
Bronchien
GI-Trakt
- Muskulatur
- Sphinktere
Uterus
Blase
- Detrusor
- Sphinkter
Duktus deferens
Herz
Skelettmuskel
- Proteinsynthese
- Na+/K+-ATPase
Leber
Niere
Fett (β1, β2, β3)
Speicheldrüsen
Thrombozyten
Pankreas (Insulin)
Mastzellen
ZNS (u.a.)
α1
IP3, DAG
Konstriktion
Konstriktion
α2
Hemmung cAMP
Relaxierung
Kontraktion
Kontraktion
β1
Steigerung cAMP
β2
Steigerung cAMP
Dilatation
Dilatation
Relaxierung
Relaxierung
Relaxierung
Kontraktion
Kontraktion
Relaxierung
chrono., ino.,
dromo., bathmo.
Tremor
anabole Wirkung
↑ Hypokaliämie
Glykogenolyse
Glykogenolyse
K+-Freisetzung
Reninfreisetzung
Lipolyse
Amylase
K+-Sekretion
Aggregation
Hemmung
Sympathikus ↑
Sympathikus ↓
7
Lipolyse
Steigerung
Histamin ↓
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
2.3
Sympathomimetika
2.3.1 Direkte Sympathomimetika
• Reagieren direkt mit Adrenozeptoren und immitieren Reizung sympathischer Nerven
• Leiten sich ab von β-Phenylamin (β und α) oder Imidazolin (α)
Adrenalin / Epinephrin
• Agonist an Adrenozeptoren mit dem Profil β1 β2 α1 α2
• In kleinen Dosen überwiegt der β-sympathomimetische Effekt
• Schlechte Resorption, präsystemische Elimination keine orale Zufuhr
Wirkungen:
• Herzmuskel: pos. inotrop, pos. chronotrop (β)
• Abnahme des TPR bei niedriger Dosis (β2)
• Zunahme des TPR bei hoher Dosis (α)
• Durchblutung steigt in Skelettmuskel, Splanchnikus, Koronarien (β2)
• Durchblutung sinkt in Haut, Nieren, Bauchraum (α)
• Bronchodilatation und Hemmung der Bronchosekretion (β2)
• Hemmung der Mastzelldegranulation
• Anstieg der Blutglukose und des Sauerstoffbedarfs
Indikation:
• Asthma bronchiale
• Zusatz zu Lokalanästhetika (außer an Akren)
• Anaphlyaktischer Schock (erste therapeutische Maßnahme)
• Asystolie, kardiopulmonale Reanimation
Kontraindikationen:
• Hypertonie
• Phäochromozytom
• Hyperthyreose
• Tachykarde Herzrhythmusstörungen
• Koronarsklerose, Arteriosklerose
• Cor pulmonale
• Nierenfunktionsstörungen
• Prostataadenom
• Engwinkelglaukom
• Verstärkte Arrhythmiegefahr unter Narkose mit volatilen Anästhetika
Nebenwirkungen:
• Tachykardie, Rhythmusstörungen, Hochdruckkrise
• Pektanginöse Beschwerden
• Unruhe, Angst, Schlaflosigkeit
• Hyperglykämie, Hyperkaliämie
• Minderperfusion lebenswichtiger Organe (Niere)
• Kopfschmerzen, Tremor, Miktionsstörungen, Mydriasis
Noradrenalin / Norepinephrin
• Agonist an Adrenozeptoren mit dem Profil α1 α2 β1 > β2
• Hoch wirksamer Vasokonstriktor Blutdruckanstieg, Reflexbradykardie, HMV nicht
erhöht, nur geringe Stoffwechselwirkungen
Indikationen:
• Verschiedene Schockformen (neurogen, septisch)
• Kontraindiziert beim kardiogenen Schock
8
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
• Zusatz zu Lokalanästhetika (außer an Akren, CAVE Ischämien)
• Lokale Anwendung bei diffusen Blutungen
• Blutdruckkontrolle unter Anästhesie
Dopamin
• Dosisabhängig werden neben spezifischen Dopaminrez. auch α- und β-Rez. erregt (α1
α2 β1 β2 D1-5)
• Niedrige Dosis (<2,5µg/min/kg) Vasodilatation im renalen und mesenterialen
Gefäßbett (D1)
• Mittlere Dosis (2,5-5µg/min/kg) pos. inotrop. am Herzen (β1)
• Hohe Dosis (>5µg/min/kg) Vasokonstriktion (α1)
• Kaum resorbierbar und ZNS-gängig
• Rasche Inaktivierung durch neuronale Rückaufnahme und durch Abbau durch MAO
und COMT
• Hemmt die Prolaktininkretion im Hypophysenvorderlappen und die Inkretion von
Gonadorelin
Indikationen:
• Verschiedene Schockformen (v.a. kardiogen, septisch, neurogen) u.U. in
Komb. mit Dobutamin
Dopamin-Rezeptoren:
• Alle G-Protein gekoppelt
• D1-artige: Subtypen D1 und D5; Stimulation der cAMP-Synthese
• D2-artige: Subtypen D2, D3, D4; Hemmung der cAMP-Synthese
Noradrenalin
Adrenalin
Isoprenalin
Herzfrequenz
systolisch
Blutdruck
mittel
diastolisch
Peripherer
Widerstand
2.3.1.1 Direkte β-Sympathomimetika
Isoprenalin
• Adrenalinhomologon
• Fast ausschließlich β-sympathomimetische Wirkung β1 = β2, kaum nachweisbare α1Affinität
Orciprenalin
• β2 > β1
• Bessere Bioverfügbarkeit als Isoprenalin
• P.o.-Gabe möglich
Indikation von beiden:
• Asthma bronchiale (nicht Mittel der Wahl)
9
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
•
•
Bradykarde Herzrhythmusstörungen
Überleitungsstörungen (AV-Block, Adam-Stokes-Anfall)
2.3.1.2 Direkte β2-Sympathomimetika
•
•
•
Verminderte Gefahr kardialer NW, in höheren Dosen jedoch β1-Effekt deutlich
Indikation ist v.a. Asthma bronchiale und ggf. Hemmung der Wehentätigkeit
P.o.-Gabe möglich, meist jedoch als Aerosol (verminderte systemische Effekte)
Salbutamol, Terbutalin, Bambuterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Cabuterol, Tolubuterol,
Fenoterol, Procaterol, Hexoprenalin, Reproterol
2.3.1.3 Direkte β2-Sympathomimetika ohne α-sympathomimetische Komponente
•
•
Ausgeprägte vasodilatatorische Wirkung
Indikation v.a. periphere Durchblutungsstörungen
Bamethan, Buphenin, Isoxuprin
Tokolytika bei drohender Fehlgeburt und verfrühter Wehentätigkeit:
Fenoterol, Isoxuprin
2.3.1.4 Direkte β1-Sympathomimetika
Dobutamin
• Erhöhte kardiale Kontraktionskraft ohne wesentliche Beeinflussung von HF und
Gefäßtonus, geringer Einfluß auf den Blutdruck
• Das verwendete Razemat stimuliert α1-, β1-, β2-Rez. pos. inotrope Wirkung
dominiert bei fast unverändertem RR
• Schlechte Resorption, schnelle Inaktivierung Gabe als Dauerinfusion nötig
Indikationen:
• Dekompensierte Herzinsuffizienz
• Kreislaufversagen nicht kardialer Genese (u.U. in Komb. mit Dopamin)
2.3.1.5 Direkte α-Sympathomimetika
Indikationen:
Systemisch
• Bestimmte Formen des niedrigen Blutdrucks
Lokal
• Abschwellung der Nasenschleimhaut oder Augenbindehaut; Zusatz zu
Lokalanästhetika
• CAVE reaktive Hyperämie
Phenylethylaminderivate:
• Hohe Affinität v.a. zu α1-Rez.
Norfenefrin, Phenylephrin
• Relativ hydrophiler selektiver α-Agonist (α1 > α2)
• Vasokonstriktion Symptomatische Behandlung hypotoner Kreislaufzustände
(„German Disease“)
• Geringe Bioverfügbarkeit
Etilefrin
• Gute Bioverfügbarkeit, daher auch bei p.o.-Gabe Blutdruckanstieg über α1- (Gefäße)
und β-Rez. (Herz)
Imidazolinderivate:
• Wirken v.a. α2-sympathomimetisch
10
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
•
Lokal als Tropfen oder Spray zur Abschwellung der Schleimhäute bei Rhinitis,
Sinusitis und Konjunktivitis (nicht Rhinitis sicca)
Oxymethazolin
• Relativ hydrophiler selektiver α-Agonist (α2 > α1)
• Vasokonstriktion
• Nebenwirkungen meist lokal begrenzt (Brennen, reaktive Hyperämie), jedoch auch
systemisch möglich. CAVE bei Säuglingen und Kleinkindern (Atemstillstand, Koma)
und Patienten mit Hypertonie, Hyperthyreose und Phäochromozytom. Nicht länger als
zwei Wochen verwenden, da Gefahr der Schleimhautatrophie.
Clonidin und verwandte Verbindungen:
Clonidin, Imidazolin-, Oxazolin- und Guanidinderivate
• Lipophiler selektiver α-Agonist (α2 > α1); ZNS-gängig
• Stimulation zentraler postsynaptischer α2-Rez. Dämpfung des
Vasomotorenzentrums in der Medulla oblongata Blutdrucksenkung
• Stimulation peripherer präsynaptischer α2-Rez. Verminderung der NA-Freisetzung
• Senkung der AP-Frequenz im Sympathikus
• Steigerung der AP-Frequenz im Vagus
• Blutdrucksenkender Effekt v.a. über Imidazolinrezeptoren, an denen Katecholamine
wirkungslos sind
• Hemmung der Reninsekretion
Indikationen:
• Zur Behandlung der Hypertonie
Nebenwirkungen:
• Müdigkeit, Mundtrockenheit, bei abrupter Absetzung droht Blutdruckanstieg
2.3.2 Indirekte Sympathomimetika
• Werden aktiv über Katecholamincarrier ins sympathische Neuron aufgenommen und
setzen NA frei
• Hemmen Wiederaufnahme von NA aus dem synapt. Spalt (Cocain), fördern die NAFreisetzung und hemmen u.U. den intraneuralen Katecholaminabbau durch Hemmung
der MAO (Amphetamin macht eine Summe der Effekte)
Tyramin, Amphetamin, Methylphenidat, Ephedrin, Amezinium
• Tachyphylaxie: Bei wiederholter Gabe in kurzen Abständen kommt es zu einer
Entleerung der NA-Speicher, da NA rel. langsam synthetisiert wird rascher
Wirkungsverlust
• ZNS-gängig zentrale Effekte (Antriebssteigerung, körperliches Wohlbefinden,
erhöhte Leistungsfähigkeit, bis zur Euphorie; CAVE Mißbrauchpotential)
Ephedrin
• Zusätzlich noch schwache direkte sympathomimetische Eigenwirkung mäßige αund β-sympathomimetische Wirkung Bronchodialyse und Vasokonstriktion in der
Peripherie
• ZNS-gängig mit schwacher zentral stimulierender Wirkung Bei längerer
Anwendung Gefahr der psychischen Abhängigkeit
Amezinium
• Zusätzlich Hemmung der MAO bei nur geringer Stimulation der NA-Freisetzung
(kaum Tachyphylaxie)
• P.o.-Gabe möglich, Elimination unverändert renal
• Keine zentralen NW
Tyramin
11
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
•
•
Indirekte und experimentelle Bedeutung, keine therapeutische
In Nahrungsmitteln wie Käse und Rotwein enthalten, Gefahr von schweren RR-Krisen
in Komb. mit MAO-Hemmern (z.B. Antidepressiva)
Methylphenidat
• Schwaches Psychostimulanz
• Aktiviert zentrale katecholaminerge Systeme
• Abnahme der motorischen Aktivität und Aggressivität
Indikation:
• Hyperaktivitätssyndrom bei Kindern
2.4
Sympatholytika
• Hohe Affinität zu Adrenozeptoren ohne, oder mit nur geringer intrinsischer Aktivität
• Komp. Antagonisten an α- und β-Rez.
2.4.1 β-Adrenozeptorantagonisten (β-Blocker)
Wirkungen:
• Neg. ino-, chrono-, bathmo-, dromotrop Senkung des O2-Verbrauchs (β1)
• Tonuszunahme der Bronchialmuskulatur (β2)
• Kontraktion der Arteriolen (β2)
• Hemmung der Reninfreisetzung (β1)
• Kontraktion von Uterus und Darmmuskulatur (β2, β1)
• Hemmung der Lipolyse und Glykogenolyse (β1, (β3), β2)
• Hemmung der Insulinausschüttung (β2)
• Anxiolyse
• Erwünscht sind nur die über β1-Rez. (Herz) vermittelten Effekte
• Abschirmung des Herzens gegen den O2-zehrenden Antrieb durch den Sympathikus
durch Hemmung des über β1-Rezeptoren vermittelten Anstieg von Frequenz und
Kontraktionsgeschwindigkeit
• Wirkung wird unterstützt durch (indirekte) Senkung des Blutdrucks und Hemmung
der Reninsekretion der Niere
Komponenten der antianginösen Wirkung:
• Senkung der HF und des HMV (Abnahme des O2-Bedarfs)
• Senkung eines erhöhten Blutdrucks (Verminderung der Nachlast des Herzens)
• Hemmung der Reninsekretion
Indikation:
• Hypertonie, Intervalltherapie der AP, tachykarde Arrhythmien
• Tremor, Hyperthyreose (symptomatisch)
• Weitwinkelglaukom
• Angst- und Spannungszustände
• Intervallbehandlung der Migräne (Migräneprophylaxe)
• Ggf. Herzinsuffizienz
Kontraindikationen:
• Herzinsuffizienz (relativ)
• Bradykarde Herzrhythmusstörungen, AV-Überleitungsstörungen
• Obstruktive Erkrankungen der Atemwege
• Schwangerschaft
Nebenwirkungen:
• Bradykardie; AV-Block
• Asthma bronchiale
12
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
•
•
Hypoglykämie bei Diabetes mellitus (Unterdrückung der Gegenregulation und der
Adrenalin-vermittelten Warnzeichen einer Hypoglykämie Gefahr des
hypoglykämischen Schocks)
Durchblutungsstörungen
2.4.1.1 Mit gewisser Kardioselektivität (β1> β2)
•
•
Bei höheren Dosen geht Selektivität verloren
β2-Wirkung seltener, daher besser geeignet bei gefährdeten Patienten (DM)
Acebutol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Esmolol, Metoprolol
2.4.1.2 Mit partiell agonistischer / intrinsisch sympathomimetischer Aktivität
(PAA/ISA)
•
Neben antagonistischer auch intrinsische Eigenwirkungen, die β-Rezeptoren in
geringem Umfang stimulieren können
• Effekt kaum klinische Relevanz, da keine Senkung der Mortalität
Acebutol, Pindolol, Alprenolol, Bopindolol, Carteolol, Celiprolol, Mepindolol,
Oxpenolol, Penbutolol,
2.4.1.3 Unspezifische, membranstabilisierende, chinidinartige Eigenwirkung
•
Membranstabilisierend: Blockade der Natrium-Kanäle hemmt die Erregbarkeit und die
Erregungsausbreitung am Herzen
• V.a. bei hohen Dosen neg. chrono-, ino-, dromo-, bathmotrop
Carvedilol
• Nicht β1-selektiver Antagonist, blockiert α1-, β1-, β2-Rez. RR sinkt
• Fast nur hepatisch metabolisiert
Atenolol, Nadolol
• Hydrophil schlechte Resorption, kaum First-pass-Effekt
• V.a. unverändert renale Elimination
• Rel. lange HWZ (6-20 h)
Propranolol
• Lipophil gute Resorption, starker First-pass-Effekt
• Keine intrinsische Aktivität
• Geringe Bioverfügbarkeit
• Fast ausschließlich metabolisiert
• Kurze HWZ (1-3 h)
Name
Propranolol
Metoprolol
Atenolol
Pindolol
Acebutol
Esmolol
Sotalol
Carvedilol
Celiprolol
2.4.2
•
Handelsname
Dociton
Beloc
Tonarmin
Visken
Prent
Brevibloc
Sotalex
Dilatrend
Selectol
Rezeptor
β1 = β2
β1 > β2
β1 > β2
β1 = β2
β1 > β2
β1 > β2
β1 = β2
β1 = β2
β1 > β2
Lipophil
++
+
+
+
+
+
stark membranstabilisierend
membranstabilisierend
membranstabilisierend
ISA
ISA
K+-Kanal-Blocker
membranstabilisierend, α1-Blocker
ISA, β2-Agonist
α-Adrenozeptorantagonisten (α-Blocker)
Blockade der α-Rez. ohne Beeinflussung der β-Rez.
Blutdruckabfall
13
Gefäßdilatation mit
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
•
Blockade postsynaptischer α1- und α2-Rez. Gefäßtonus sinkt. Gleichzeitige
Hemmung präsynaptischer α2-Rez. unterbricht den inhibitorischen
Rückkopplungsmechanismus zur NA-Freisetzung, die damit ansteigt. Es kommt zur
reflektorischen Tachykardie und Reninfreisetzung mit Blutdruckanstieg was einen
Teil der Wirkung wieder aufhebt.
Indikationen:
• Bluthochdruck
Phentolamin
• Imidazolinderivat
• Komp. Antagonist an α1- und α2-Rez.
Indikationen:
• Hypertone Krisen beim Phäochromozytom und prophylaktisch vor und während
dessen Operation
Nebenwirkungen:
• Orthostatische Dysregulation, Reflektorische Tachykardie, Herzrhythmusstörungen,
pektanginöse Beschwerden, Palpitationen
• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
• Schwellung der Nasenschleimhaut
• Ejakulationsstörungen
Kontraindikationen:
• KHK, HI
• Peptische Ulzera im M.-D.-Trakt
• Schwangerschaft, Stillzeit
Tolazolin
• Imidazolinderivat, unselektiver α-Antagonist
Indikation:
• Gefäßspasmus der Zentralarterie der Netzhaut
Phenoxybenzamin
• Gewisse Bevorzugung von α1-Rez.
• Mehrere tage wirksam, kovalente Bindung an Rez.
Indikationen:
• Neurogene Miktionsstörungen
• Phäochromozytom (Diagnose, Hypertone Krisen, vor und während OP)
• CAVE: Mutagenitäts- und Karzinomrisiko
Prazosin
• Chinazolinderivat
• Kompetitiver und selektiver α1-Blocker Regelkreis der NA-Freisetzung wird nicht
wesentlich gestört, „First-dose-Phänomen“ ggf. mit Synkope
Indikationen:
• Hypertonie (ggf. in Kombination)
• Herzinsuffizienz
• M. Raynaud
Terazosin
• Chinazolinderivat
• Komp. α1-Rez.-Blocker mit ebenfalls geringer Affinität zu präsynaptischen α2-Rez.
• Verbesserte Bioverfügbarkeit (90%) und längere Wirkdauer (HWZ 12h)
Hypertonie
Doxazosin
• Wie Prazosin und Terazosin mit HWZ von 15-20 h
14
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
Indoramin
• Indolderivat
• Selektiver komp. α1-Rez.-Blocker
• Ausgeprägte First-pass-Elimination, geringe Bioverfügbarkeit (30%)
Indikation:
• Hypertonie
Bunazosin
• Chinazolinderivat
• Selektiver komp. α1-Rez.-Blocker
• Fast vollständige hepatische Metabolisierung (HWZ 12 h)
Indikation:
• Hypertonie
Urapidil
• Pyrimidinderivat
• α1-Rez.-Blocker
• Ähnlich Prazosin
• Neben peripherer gefäßdilatierender Wirkung auch zentrale blutdrucksenkende
Effekte über Stimulation zentraler Serotonin (5HT1A)-Rez. Antihypertensive Effekte
vielleicht auch durch Stimulation von α2- / I1-Rez. (wie Clonidin)
Labetalol
• Vereinigt β- und α-adrenolytische Eigenschaften (β1, β2, α1)
Alfuzosin
• Chinazolinderivat
• Therapie der benignen Prostatahypertrophie
Finasterid
• Komp. Inhibitor der 5α-Reduktase, die die Umwandlung von Testosteron zu 5αDihydrotestosteron katalysiert
• Therapie der benignen Prostatahypertrophie
2.5 Antisympathotonika
Clonidin
• Siehe oben
α-Methyl-DOPA
• Aktive Aufnahme über die Blut-Hirn-Schranke und Beeinträchtigung des Umsatzes
von DOPA zu Dopamin geringere NA-Bildung
• Ähnliches Wirkmuster wie Clonidin
Nebenwirkungen:
• Müdigkeit
• Orthostatische Dysregulation
• Parkinsonoid
• Hautreaktionen
• Leberschädigung
• Immunhämolytische Anämie
Reserpin
• Hebt Speichervermögen für biogene Amine auf, durch Hemmung des nötigen
Transportmechanismus Die bei Erregung freisetzbare NA-Menge nimmt ab
• ZNS-gängig
Nebenwirkungen:
• Parkinsonoid
15
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
• Sedierung
• Distanzierung und Depression
• Schwellung der Nasenschleimhaut („Reserpin-Schnupfen“)
• Abnahme von Libido und Potenz
• Appetitsteigerung
Guanethidin
• Hohe Affinität zu Transportsystemen für NA; Wird anstelle des NA gespeichert,
jedoch ohne dessen Funktion
• Hemmt die Erregungsausbreitung am sympathischen Nervenende
• Nicht ZNS-gängig
Nebenwirkungen:
• Blutdruckkrisen
2.6
Mutterkornalkaloide
• Strukturelle Ähnlichkeit mit biogenen Aminen
• α-sympatholytisch /-mimetisch
• Dopamin-agonistisch
• Serotonin-antagonistisch
• Mehr oder weniger hohe Affinität als partielle Agonisten oder Antagonisten zu
Adrenozeptoren, v.a. der glatten Muskulatur der Gefäße, des Uterus, sowie im ZNS
Ergotamin, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin
Ergotamin
• Stimulation von α-Rez. Vasokonstriktion
• Schwache α-adrenolytische Wirkung durch Blockade der α-Rez. für endogene
Katecholamine partieller Agonist
Akuter Ergotismus:
• Parästhesien, Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, u.U. Verwirrtheit
Chronischer Ergotismus:
• (Dauer-)Kontraktion an Gefäßen der Akren ggf. mit Nekrosen
Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin
• α-adrenolytische Wirkung im Vordergrund vasodilatatorische Komponente
überwiegt, uteruskontrahierende Wirkung geht verloren, dopaminerge Wirkung nur
noch angedeutet
Dihydroergotamin
Indikation:
• Langzeitbehandlung der Migräne
• Orthostatische Dysregulation
• In Komb. mit Heparin zur prä- und postoperativen Thromboseprophylaxe
Nebenwirkungen:
• Übelkeit, Erbrechen
• Parästhesien
• Pektanginöse Beschwerden
Kontraindikation:
• Schwangerschaft
• Schwere Koronarinsuffizienz
Dihydroergotoxin
Indikation:
• Periphere Durchblutungsstörungen
• Hypertonie v.a. älterer Menschen
16
Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus
Nebenwirkungen:
• Hyperreaktivität, Schlafstörungen, Übelkeit, Erbrechen
• Bradykardie, pektanginöse Beschwerden, Blutdruckabfall
Kontraindikation:
• Schwangerschaft
• Psychosen
• Hypertone Kreislaufzustände
2.6.1 Halbsynthetische Mutterkornalkaloide
Methysergid
• Von allen Mutterkornalkaloiden die größte Wirksamkeit als Serotoninantagonist an
5HT2- und 5HT1-Rez.
Indikationen:
• Prophylaxe der Migräne
Ergometrin, Methylergometrin
• Im Vordergrund stehen Wirkungen auf Uterus
• Indikationen:
• Rhythmische Kontraktionen
• Nicht zur Geburtseinleitung da Gefahr des Tetanus uteri
Bromocriptin
• V.a. zentrale dopaminerge Wirkungen (v.a. D2-Rez.)
Indikationen:
• M. Parkinson
• Hyperprolaktinämie
• Akromegalie
Pergolid
• D1- und D2-Rez.-agonistische Wirkung
• Zusatzmedikation zu Levodopa bei M. Parkinson
Metergolin
• Dopaminagonistisch und 5HT-antagonistisch
Indikationen:
• Erkrankungen mit erhöhter Prolaktinsekretion
Lisurid
• Dopaminrezeptoragonist
• agonistisch an 5HT1A-Rez., antagonistisch an zentralen 5HT2-Rez. reduzierende
Aktivität des Ncl. raphe dorsalis
Indikationen:
• Migräneprophylaxe
• Kombinationsbehandlung des M. Parkinson
• Unterstützend bei endokrinen Erkrankungen
Nebenwirkungen:
• Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel, orthostatische Beschwerden, Muskelschwäche- und schmerzen
17
Morbus Parkinson
3
M. Parkinson
•
Zelluntergang der Substantia nigra mindert die dopaminerge Innervation des Striatum
Enthemmung striataler Neurone, die normalerweise Neurone in der Pars interna
des Pallidum hemmen
Enthemmung glutamaterger Neurone im Ncl. subthalamicus und somit gesteigerte
Aktivierung der hemmenden Neurone in der Pars interna des Pallidum und der
Pars reticulata der Substantia nigra
Ausfall der dopaminergen Aktivierung striataler Neurone, die normalerweise
direkt Neurone in der Substantia nigra und der Pars interna des Pallidum hemmen
Überschießende Hemmung des Thalamus (Transmitter GABA)
3.1 Levodopa und Decarboxylase-Hemmer
Levodopa (L-Dopa)
• Im Geg. zu Dopamin ZNS-gängig (über einen Transporter), wird in Dopaminneurone
aufgenommen, gespeichert und zu Dopamin decarboxyliert
• Zumindest initiale Wiederherstellung der Motorik; Steigerung der Lebenserwartung
• Gabe als feste Kombination mit Decarboxylase-Hemmern (Benserazid, Carbidopa)
• Einschleichend und möglichst gering dosieren
Nebenwirkungen:
• Wirkungsverlust und starke NW nach durchschnittlich 5 Jahren
• Wirkungsfluktuationen (-Schwankungen): Hypokinetische Phänomene (End-of-dose
Akinesie, Freezing, On-Off-Phänomene)
• Hyperkinetische Phänomene (Peak-dose Dyskinesie)
• Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit
• Orthostatische Hypotension
• Unruhe, Verwirrtheit
Kontraindikationen:
• Komb. mit MAO-A-Hemmern
Benserazid, Carbidopa
• Decarboxylase-Hemmer
• Nicht ZNS-gängig, verhindern periphere Decarboxylierung von Levodopa zu
Dopamin Dosisreduktion von Levodopa möglich, verminderte Aktivierung
extrazerebraler dopaminerger Systeme
3.2 Dopaminagonisten
Bromocriptin, Lisurid, Pergolid, Cabergolin
• Direkte Aktivierung der Dopaminrez.
• Auch bei stark fortgeschrittener Krankheit noch wirksam
• Außerdem Hemmung der Prolaktin- und STH-Synthese
• Komb. mit L-Dopa kann dessen Bedarf und das Auftreten von Wirkungsfluktuationen
und Dyskinesien verringern
• NW. ähnlich L-Dopa
• Neuere, besser verträgliche Substanzen sind Pramipexol, Ropinirol (D2)
3.3 MAO-B-Hemmer
Selegilin
• Selektiver, irreversibler Hemmstoff der MAO-B
• Hemmung des Transmitterabbaus Verlängerung der Dopaminwirkung und
Verminderung des L-Dopa-Bedarfs
- 18 -
Morbus Parkinson
•
Wahrscheinlich neuroprotektiv durch Verminderung der beim Katecholaminabbau
entstehenden Radikale
Nebenwirkungen:
• Unruhe, Schlafstörungen, Psychosen
3.4
Amantadin
• Wirkt vermutlich durch Steigerung der Dopaminfreisetzung und Hemmung des
Dopamin-Uptakes; Blockade der Ionenpore von Glutamat-Rezeptoren
• Ausscheidung unverändert renal (Kumulationsneigung bei Niereninsuffizienz)
• Akinese und Rigor werden stärker als Tremor beeinflußt
• I.v. Infusion möglich bei akinetischer Krise (Mittel der Wahl)
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden, Knöchelödeme mit Livido, psychotische Zustände
3.5 Anticholinergika
Biperiden, Benzatropin, Trihexiphenidyl, Metixen
• ZNS-gängig, Antagonisten zu ACh an muscarinischen Rezeptoren
• Wirkung v.a. auf Tremor
• Mittel der Wahl bei extrapyramidalen Störungen, die durch dopaminantagonistische
Neuroleptika verursacht sind
Nebenwirkungen:
• (Atropin-artig): Mundtrockenheit, Sehstörungen, Störungen der Schweißsekretion,
Harnretention, Obstipation, Tachykardie, Gedächtnis- und Merkstörungen bis
Konfusion und Delir (v.a. ältere Menschen), Euphorie
3.6 COMT-Hemmer
Entacapon
• Hemmt den Abbau von L-Dopa durch die COMT in der Peripherie und erhöht so die
zentrale Verfügbarkeit von L-Dopa
• Nicht ZNS-gängig
• Nur in Komb. mit L-Dopa
- 19 -
Neuroleptika
4
4.1
Neuroleptika
• Generell dopaminantagonistisch im Gehirn, blockieren v.a. D2-Rez.
• Wirkung nur symptomatisch, Dämpfung mit Anxiolyse und Distanzierung
Pharmakokinetik:
• Lipophil vollständige Resorption, hoher First-pass-Effekt
• Relativ langsame Anflutung, orale Bioverfügbarkeit 30-55%
• Keine einfache Beziehung zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit
• Trizyklische Neuroleptika unterliegen intensiver metabolischer Umwandlung und
werden v.a. als Glukuronid ausgeschieden
Indikationen:
• Symptombehandlung im akuten Schub bei Schizophrenie und ähnlichen Psychosen
• Dämpfung psychomotorischer Erregung
• Dauerbehandlung der Schizophrenie
Kontraindikationen:
• Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikation
• M. Parkinson
• CAVE bei Depressionen, organischen Hirnerkrankungen, Nieren- und Leberschäden,
kardiovaskulären Erkrankungen (v.a. Neuroleptika mit α-adrenolytischer Wirkung)
Nebenwirkungen durch Hemmung verschiedener Dopaminsysteme:
• Kortex und limbisches System: Dysphorie, verlangsamtes und verflechtetes Denken
und Empfinden
• Extrapyramidalmotorisches System: akute Dystonien (unwillkürliche Bewegungen
und Krämpfe der Augen- und Schlundmuskulatur (Zungenschlundsyndrom), akute
motorische Unruhe; nach langer Behandlung Symptome des Parkinsonismus; nach
Dauerbehandlung späte oder persistierende Hyper- oder Dyskinesien meist im
Mundbereich
• Hypothalamus und Med. obl.: Blutdruckabfall, Störungen der Körpertemperatur,
Appetitsteigerung
• Hypophysenvorderlappen: Blockade der Hemmung der Prolaktinfreisetzung
Hyperprolaktinämie, Hemmung der Progesteron- und Testosteronsynthese
Nebenwirkungen durch Hemmung anderer Neurotransmittersysteme:
• V.a. trizyklische Neuroleptika (NA, Serotonin, ACh, Histamin)
• Stark α-adrenolytische Wirkung Sedierung und vegetative Dämpfung
Sonstige Nebenwirkungen:
• Cholestatischer Ikterus, Hyperpigmentierung der Haut, Überleitungsstörungen am
Herzen; Störungen des Blutbildes mit Agranulozytose (Clozapin); Malignes
neuroleptisches Syndrom (Hyperthermie, schwerer Rigor (CK-Anstieg) Koma)
Phenothiazine (trizyklische Neuroleptika)
• Blockade zentraler Dopaminrezeptoren v.a. im präfrontalen mesolimbischen System
• Weitere Wirkungen durch Antagonismus von:
• ACh an muscarinischen Rez. Atropin-artige Effekte
• NA an α1-Rez. Blutdruckregulationsstörungen
• Dopamin an D2-Rez.: Substantia nigra extrapyramidalmotorische Störungen; Area
postrema antiemetische Wirkungen; Hypophyse Steigerung der ProlaktinInkretion
• Histamin an H1-Rez. Sedierung
Chlorpromazin, Perazin
- 20 -
Neuroleptika
•
Zentral dopaminantagonistische Wirkung, Blockade dopaminerger Systeme im
Hypothalamus und am Brechzentrum
• Zentrale α-adrenolytische Wirkung Sedierung auch bei niedriger Dosierung
• Histaminantagonismus allergiehemmend
• Serotoninantagonismus appetitsteigernd
• Geringe anticholinerge Wirkungen Dämpfung oder Beseitigung schizophrener und
psychotischer Zustände mit Plus-Symptomatik und psychomotorischer Erregung.
Auch dauerhaft bei chronischer Schizophrenie
• Wenig Wirkung auf Minus-Symptomatik, kann sogar verstärkt werden
Levopromazin
• Besonders stark sedierend initiale Dämpfung erregter und unruhiger Patienten
• Anticholinerge NW Nicht mit trizyklischen Antidepressiva kombinieren
Indikation:
• Schlafstörungen im Rahmen von Psychosen
Promazin
• Sedierend aber nur schwach neuroleptisch
Promethazin
• Dämpfend und antihistaminerg
• Keine neuroleptische Wirkung
Thioridazin
• Besonders gute Verträglichkeit
• Hemmung zentraler D2-, M- und α-Rez.
Indikation:
• Therapie chronisch schizophrener Erkrankungen, bes. mit gleichzeitigen Symptomen
depressiver Verstimmung
Fluphenazin
• Besonders stark neuroleptisch
• Parenterale Gabe möglich rascher Wirkungseintritt
• I.m.-Gabe als Depotneuroleptikum
Chlorprothixen
• Entspricht weitgehend Chlorpromazin
Fluphenthixol, Chlophenthixol
• Nur schwach sedierend mit Wirkung auf Minus-Symptomatik
• Chlophenthixol auch als Depotform
4.2 Butyrophenone
• Nicht anticholinerg
Haloperidol
• Relativ spezifischer Dopaminantagonist (D2)
• Stark antipsychotisch und motorisch dämpfend, geringe Sedierung
• Häufige extrapyramidale NW, geringe vegetative NW
• Auch indiziert bei akuten psychomotorischen Erregungszuständen
• CAVE: Frühdyskinesien, Parkinsonoid, Akathisie (zu behandeln mit Biperiden),
Spätdyskinesien
Pimozid, Spiroperidol, Benperidol
• Lange Wirkung (ca. 24 h) bei oraler Gabe
• Benperidol ist eines der stärksten Neuroleptika überhaupt, starke extrapyramidale NW
(nicht in Geriatrie verwenden)
Melperon
- 21 -
Neuroleptika
• Schwachpotent mit wenigen vegetativen NW, für Geriatrie geeignet
Fluspirilen
• Depotpräparat
Droperidol
• In Komb. mit Fentanyl zur Prämedikation / Neuroleptanalgesie für kleinere
diagnostische und operative Eingriffe
Domperidon, Metoclopramid
• D2-Antagonist
• Nicht ZNS-gängig
• Antiemetikum
4.3
Atypische Neuroleptika
• Extrapyramidalmotorische Störungen fehlen weitgehend
• Antipsychotische Wirkung auch auf Minus-Symptome
Clozapin
• Nur geringe Affinität zu D2-Rez., gute zu D4-, D3- und 5HT2-Rez.
• Besonders initial stark sedierend, anticholinerg
Nebenwirkungen:
• Kaum extrapyramidale; selten Blutbildstörungen mit Agranulozytose, Atemstörungen
in Komb. mit Benzodiazepinen
Olanzipin
• Strukturverwandt mit Clozapin
• Gefahr der Agranulozytose möglicherweise geringer
Risperidon
• Hohe Affinität zu 5HT2A-Rez.
Sulpirid
• Stark antiemetisch bei GI-Störungen
• In hoher Dosierung antipsychotisch und stimmungsaufhellend
• Deutliche prolaktinerhöhende Wirkung endokrine NW
- 22 -
Antidepressiva
5
Antidepressiva
•
•
•
•
•
5.1
Wirkungseintritt erst nach ca. 2 Wochen für Patienten merkbar, bes. anticholinerge
NW treten jedoch sofort auf (lassen mit der Zeit nach)
Therapie eines akuten Schubes mindestens 3 – 6 Monate (Rezidivgefahr)
Einschleichende und individuelle Dosierung
Nur ausschleichend absetzen, da ansonsten Absetzerscheinungen (Erregung,
Schlafstörungen, Übelkeit...)
Therapie einer akuten Phase, sowie zur Prophylaxe
Depressionen
• Endogene Depression in schwerer Form (major depression) bis hin zu leichteren
Fällen (minor depression)
Thymoleptika (Antidepressiva)
• Neurotische Depression (Dysthymie)
Intensive psychotherapeutische Behandlung
• Reaktive Depression als (überschießende) Reaktion auf psychische Insulte oder
somatische Erkrankungen
Kausale Klärung
5.2
Trizyklische Antidepressiva
• Hemmung der Wiederaufnahme von NA, Dopamin oder Serotonin mehr
Transmittersubstanz im synaptischen Spalt
• Bei schweren Depressionen
• Rasche und vollständige Resorption
• Blockade v.a. von α1- und muscarin-Rezeptoren
• Metabolisierung und renale Ausscheidung der inaktiven Derivate
• Bei Überdosierung ChE-Hemmer (Physostigmin)
Nebenwirkungen:
• Erregende bzw. sedierende Teilkomponente
• Verstärkte Wirkung von Katecholaminen Potenzierung der Wirkung von MAOHemmern und Amphetaminen
• EKG-Veränderungen (QRS-Verbreiterungen)
• Anticholinerge NW (gehen meist während Therapie zurück): Mundtrockenheit,
Sehstörungen, Störungen der Temperaturregulation und Durchblutung, orthostatische
Hypotonie, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie
• Senkung der Krampfschwelle, gehäuft schizophrene Symptomatik bei entsprechender
Disposition
• Psychische Störungen bis hin zum Delir, v.a. bei alten Patienten
• Anstieg der ADH-Sekretion
• Tremor
Kontraindikationen (absolut und relativ):
• Glaukom
• Pylorusstenose
• Prostatahypertrophie, Miktionsstörungen
• Delirneigung
• Schwere Herzrhythmusstörungen
• Komb. mit MAO-Hemmern
• Alkohol-, Analgetika-, Schlafmittel-, Psychopharmakaintoxikation
Desipramin
- 23 -
Antidepressiva
• Aktiver Metabolit von Imipramin
• Hemmt v.a. die NA-Wiederaufnahme
• Aktivierend
• Retardierte Depression, Formen mit Antriebsmangel
Amitriptylin
• Dämpfend (ggf. durch Blockade von H1-Rez.)
• Agitierte Formen der Depression und bei starker Suizidgefahr
Imipramin
• Hemmt Wiederaufnahme von NA und Serotonin rel. gleichmäßig
• Neutral (gering antriebssteigernd)
• Schwerpunkt der Symptomatik im Stimmungsbereich
5.3
Neuere Antidepressiva mit selektiver Wirkung
• Selektive Monoaminaufnahmehemmer
• Bei mittelschweren bis leichten Fällen (Serotonin-Rückaufnahme-Hemmer)
• Geringe anticholinerge NW
• Langsame Aufhebung (Max. nach 12 h), HWZ von ca. 50 h (Maprotilin)
• Deutlich größere therapeutische Breite als trizyklische Antidepressiva
Nebenwirkungen:
• Kaum anticholinerge, kaum Unterschiede zu den trizyklischen
• Initiale Übelkeit, Magenbeschwerden, Appetitlosigkeit, Erbrechen
• Kopfschmerzen, Schweißausbrüche, Schwindel
• Tremor, Müdigkeit, Schlafstörungen
• Verzögerte Ejakulation
• Ggf. allergische Reaktionen
Kontraindikationen:
• Komb. mit MAO-Hemmern, Gefahr des Serotoninsyndroms
• Alkohol-, Analgetika-, Schlafmittel-, Psychopharmakaintoxikation
5.3.1 Substanzen mit bevorzugter Wirkung auf das NA-System
Maprotilin, Mianserin
• Imipramingruppe
• Initial dämpfend leichtere agitierte Depressionen
• Mianserin auch antiserotoninerg
• Maprotilin noch anticholinerge NW
Trazodon
• Stark dämpfend
• Zusätzliche serotoninantagonistische Wirkung
5.3.2 Selektive Serotonin-Rückaufnahme-Hemmstoffe (SSRI)
Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Citalopram
• Langsame aber vollständige Resorption
• Lange HWZ, hepatische Metabolisierung
• Gefahr der Kumulation, aktive Metabolite
5.4
MAO-Hemmer
• Hemmung des intraneuralen Monoaminabbaus durch Inaktivierung der MAO
• Besonders stark antriebssteigernd
- 24 -
Antidepressiva
•
Verstärkung von Tyramin und anderen in Nahrungsmitteln enthaltenen
Sympathomimetika
Nebenwirkungen:
• Erregungssteigerung, Unruhe, Schlafstörungen
• V.a. initial Schwindel, Hypotonie, Kopfschmerzen
• CAVE bei Kombinationen
Tranylcypromin, Nialamid
• Irreversible Hemmung der MAO-A und MAO-B, nicht mehr im Gebrauch
• Zusätzliche amphetaminartige Wirkungen, CAVE „Käse-Reaktion“
• Stets in Komb. mit dem dämpfenden Neuroleptikum Trifluperazin
Moclobemid
• Bessere Verträglichkeit, keine anticholinergen Symptome
• Reversibler MAO-A-Hemmer
• Geringere Verstärkung des Tyramin-Effektes
• Aktivierend, nur bei extremer Antriebsverarmung
5.5
Lithium
• Wirkmechanismus unbekannt; Stabilisierende Wirkung der Nervenzellmembran,
vermittelt über Ionenkanäle?
• Fast frei membrangängig, kann nicht von membranständiger Na-K-ATPase
transportiert werden
• Reduktion der Hydrolyse von Inositolphosphat verminderte Empfindlichkeit der
Nervenzellen für Neurotransmitter
• Behandlung akuter manischer Episoden / Prophylaxe schwerer, häufig rezidivierender
manischer und depressiver Phasen bei bi- und monopolaren Depressionen
• Akute Wirkung nach ca. 6 - 10 Tagen, prophylaktische Wirkung erst nach ca. 6
Monaten Therapie
• Rasche Resorption, Elimination fast nur über Nieren, Kumulation bei wiederholter
Gabe, Geringe therapeutische Breite
Nebenwirkungen:
• Regelmäßige Kontrolle des Serumspiegels, intensive ärztliche Betreuung
• Zu niedrige Konz.: nicht wirksam
• Zu hohe Konz.: feinschlägiger Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Völlegefühl,
Muskelschwäche, Durst, Polyurie, Müdigkeit
• Langzeitbehandlung: Schilddrüsenvergrößerung bei normaler oder hypothyreotischer
Funktion, möglicherweise teratogen,
• Konkurrenz mit Natrium CAVE bei Diuretika Lithiumintoxikation (Krämpfe,
Koma)
• Hemmung der Adiuretinwirkung
• Krampfanfälle
Kontraindikationen:
• Gravidität, Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Störungen der Nierenfunktion und des Natriumhaushaltes
• Natriumreiche Diät einhalten
- 25 -
Virustatika
6
Virustatika
Angriffspunkte der Antiviralen Therapie
• Spezifische Adsorptions-Rezeptoren
• Penetration und “uncoating”
• Transkription und DNA-Replikation
• Kapsid-Bildung und Einlagerung des Virusgenoms
• Virus-Ausschleusung
6.1 Interferone
• Glykoproteine, die u.a. von Virus-infizierten Zellen freigesetzt werden
• Lösen in Nachbarzellen Produktion von „antiviralen Proteinen“ aus Hemmung der
Synthese von Virusproteinen durch Zerstörung der viralen RNS oder Unterdrückung
der Translation
• Nicht Virus-spezifisch, aber Spezies-spezifisch (müssen vom Mensch sein)
• Stammen z.B. aus Leukozyten (IFN-α), Fibroblasten (IFN-β) oder Lymphozyten
(IFN-γ)
• IFN-α chronische Hepatitis C und Haarzell-Leukämie
• IFN-β schwere Erkrankungen durch Herpes-Viren und Multiple Sklerose
6.2
Virustatische Antimetabolite
• Falsche DNS-Bausteine (abnorme Nukleoside)
• Werden im Organismus durch Anknüpfung dreier Phosphorsäure-Reste zu den
eigentlichen Hemmstoffen aktiviert
6.3 Mittel gegen Herpes-Viren
Idoxuridin
• Einbau in und Schädigung von DNS
• Da auch menschliche DNS betroffen ist nur für lokale Anwendung (HSV-Keratitis)
Vidarabin
• Hemmt virale DNS-Polymerase stärker als körpereigene
Lokale Behandlung von Herpes-Infektionen
Aciclovir
• Aktivierung nur in infizierten Zellen wo es v.a. virale DNS-Synthese hemmt
• Nicht membrangängig reichert sich in infizierter Zelle an
• Hemmt die virale DNS-Polymerase Kettenabbruch
• Orale Gabe möglich aber schlechte Resorption
• Unverändert renale Elimination
• Besitzt nur Wirkung bei Virusvermehrung, nicht bei latenten Infekten ohne
Virusvermehrung
• Lokal (Salbe, Creme) oder systemisch (p.o., i.v.)
Indikationen:
• Schwere Herpes-simplex und Varizella-Zoster-Infektionen (i.v.-Infusion)
• Lokale Anwendung (Herpes labialis)
Nebenwirkungen
• Nephrotoxisch durch Auskristallisierung in Nierentubuli
• Geringe Toxizität durch hohe Selektivität
Kontraindikationen:
• Schwangerschaft, Stillzeit
Valaciclovir
- 26 -
Virustatika
•
•
•
•
Vorstufe von Aciclovir
Perorale Zufuhr bei Herpes-Zoster-Erkrankungen
Etwa doppelt so gute Resorption wie Aciclovir (höhere Bioverfügbarkeit)
In Darmwand und bei Leberpassage wird Valin-Rest abgespalten und es entsteht
Aciclovir
Brivudin
• Wirkspektrum und Mechanismus ähnlich Aciclovir
Indikation:
• Herpes-Zoster-Infektionen und schwere mukokutane Erkrankungen durch Herpessimplex
Famciclovir
• Wirkspektrum und Mechanismus ähnlich Aciclovir
• Antiherpetisches Prodrug, Wirkform ist Penciclovir
• Gute Bioverfügbarkeit nach p.o.-Gabe
Indikation:
• Primärer Herpes genitalis, Rezidiv Herpes genitalis, akuter Herpes Zoster
Penciclovir
• Wirkspektrum und Mechanismus ähnlich Aciclovir
Indikation:
• Creme bei rezidivierendem Herpes labialis
Ganciclovir
• Geringe orale Resorption zur Infusionsbehandlung bei schweren Infektionen durch
Cytomegalie-Viren
• Hohe Toxizität nur bei Augenlicht- und Lebensbedrohenden CMV-Infektionen und
Ciclosporin-resistenten HSV-Infektionen bei AIDS
• Renale Elimination
Nebenwirkungen:
• Ggf. Knochenmarkssuppression mit Leukopenie und Thrombopenie
• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
• Teratogen, Hemmung der Spermatogenese (im Tierversuch)
Kontraindikationen:
• Thrombozytopenie / Neutropenie
• Gravidität
Foscarnet
• Hemmt DNA-Polymerase
• Alternative zu Ganciclovir
• Renale Elimination
Indikationen:
• Systemische Therapie schwerer Cytomegalie-Infektionen bei AIDS-Kranken
• Lokaltherapie bei Herpes-simplex-Erkrankungen
Nebenwirkungen:
• Nierenfunktionsstörungen
• GI-Beschwerden
• Geringe KM-Schädigung
• Neurotoxisch
Kontraindikationen:
• Gravidität / Stillzeit
• Niereninsuffizienz
- 27 -
Virustatika
6.4 Mittel gegen Influenza-Viren
Amantadin
• Spezifisch gegen Vermehrung von Influenza-Viren
• Blockiert das Kanalprotein in der Virushülle, durch das Protonen einströmen können
Uncoating unterbleibt
• Anwendung zur Prophylaxe
• Auch ein Antiparkinson-Mittel (siehe entsprechendes Kapitel))
• Unveränderte renale Elimination
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden
• Neurotoxisch
• Verstärkung anticholinerger Pharmaka
Neuraminidase-Inhibitoren
• Verhindern Freisetzung von Influenza-A und B-Viren
• Hemmt die Ablösung neusynthetisierter Viruspartikel von der Zelloberfläche
• Zanamavir wird inhalativ zugeführt und verkürzt die Krankheitsdauer
6.5 Mittel gegen AIDS
6.5.1 Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
• Nukleoside mit einem abnormen Zucker, die durch Phosphorylierung aktiviert werden
müssen
• Hemmen reverse Transkriptase und führen ggf. zum Kettenabbruch in der viralen
DNS-Synthese
• Perorale Zufuhr
• In der AIDS-Therapie meist zwei dieser Wirkstoffe in Kombination mit einem
Protease-Hemmer
Zidovudin (Azidothymidin = AZT)
• Erstes erfolgreiches AIDS-Therapeutikum
• Schlechte Verträglichkeit Knochenmarksdepression mit Leukopenie und Anämie
nicht selten in der Monotherapie
• Es bilden sich schnell Resistenzen
• Relativ gut liquor- und hodengängig
Nebenwirkungen:
• KM-Schädigung mit Anämie und Neutropenie
• GI-Beschwerden
• Neurotoxisch
• Myopathie
• Makrozytose
Stavudin
• NW: Periphere Neuropathie
Zalcitabin, Didanosin
• Didanosin ist hochgradig säurelabil gleichzeitige Einnahme eines Antazidums
Nebenwirkungen:
• Periphere Neuropathie und Pankreatitis
Lamivudin
• Vergleichsweise gut verträglich
• Rasche Resistenzentwicklung bei alleiniger Gabe
Indikation:
- 28 -
Virustatika
•
HIV bei AZT-Unverträglichkeit + Kombinationstherapie
6.5.2 Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI)
Nevirapin
Nebenwirkungen:
• Exanthem, Fieber, Transaminasen-Anstieg
Delavirdin
Nebenwirkungen:
• Hautexanthem, Übelkeit
6.5.3 Hemmstoffe der HIV-Protease
• Verhindern die Spaltung der inaktiven Vorläuferproteine und somit die Virusreifung
• Perorale Zufuhr
Saquinavir
• Geringe Bioverfügbarkeit
• Gute Verträglichkeit, ggf. GI-Beschwerden
• Arzneistoffinterferenzen im Zusammenhang mit der Biotransformation über
Cytochrom P450
• Hohe antiretrovirale Wirkung auch gegen AZT-resistente Stämme
• In Kombination mit Nukleosidanaloga
Ritonavir, Indinavir, Neflinavir, Amprenavir
• Weitere Protease-Hemmer
• In Kombination mit Nukleosidanaloga
6.5.4 Therapiegrundlagen
• HAART (highly active antiretroviral therapy)
• Bezeichnung für die antiretrovirale 3-fach Kombination von 2 Nukleosidanaloga mit 1
Proteaseinhibitor oder einem NNRTI
• Die HIV-Virämie kann so teilweise bis unter die Nachweisgrenze gesenkt werden mit
einer deutlichen Anhebung der CD4-Zellen Deutliche Abnahme von Infektionen
durch den besseren Immunstatus deutlich verlängertes Überleben
- 29 -
Antibakterielle Pharmaka
7
Antibakterielle Pharmaka
Antibiotika
• Gebildet von Mikroorganismen und gerichtet gegen Leben von Bakterien, Pilzen und
menschlichen Zellen
Chemotherapeutika
• Chemisch synthetisiert
Bakterizider Effekt
• Bakterien werden abgetötet
Bakteriostatischer Effekt
• Bakterien überleben, aber vermehren sich nicht
Herxheimer-Reaktion
• Schwere Allgemeinreaktion unter Chemotherapie durch Freisetzung von toxischen
Zerfallsprodukten (Endotoxine) aus abgetöteten Erregern
• Therapie: Bettruhe, Antipyretikum, kein Therapieabbruch
• Prophylaxe: einschleichende Dosierung, ggf. Glukokortikoide
7.1
Hemmstoffe der Zellwandsynthese
• Festigkeit der Zellwand beruht v.a. auf dem Murein-(Peptidoglykan)-Gerüst, dessen
Bausteine im Bakterium synthetisiert und durch die Zellmembran nach außen
transportiert werden. Transpeptidase verknüpft die Peptidketten benachbarter
Aminozucker
• Bakterizid für wachsende und sich vermehrende Keime
7.1.1
β-Laktam-Antibiotika
7.1.1.1 Penicilline
•
•
Muttersubstanz ist Penicillin G (Benzylpenicillin)
Allen Penicillinen gemeinsamer Grundkörper ist 6-Aminopenicillansäure (6-APS) mit
4gliedrigem β-Laktam-Ring
• Unterbrechen die Zellwandsynthese durch Hemmung der Transpeptidase
• Bakterizid in der Wachstums- und Vermehrungsphase
• Kaum intrazelluläre Wirkung, schlecht liquorgängig (bei geschädigten Meningen
jedoch trotzdem eingesetzt)
• Sehr gute Verträglichkeit
• Rasche renale Elimination, vorwiegend unverändert
• Verlängerung der Wirkdauer durch Gabe einer höheren Dosis, Kombination mit
Probenecid (verzögert in der Niere die Pen-G-Elimination) und intramuskuläre Zufuhr
als Depotpräparat.
Nebenwirkungen:
• Allergische / anaphylaktische Reaktionen; Herxheimer-Reaktion
• GI-Beschwerden
• Gerinnungsstörungen
• Keine lokale Anwendung wegen Allergisierungsgefahr
• Bei hohen Dosen oder Gabe in Liquorraum ggf. neurotoxische Effekte (Krämpfe)
• Keine Kombination mit bakteriostatischen Antibiotika bei der Therapie von
Monoinfektionen
• Interaktion mit Alkohol (Alkoholintoleranz)
Nachteile:
• Inaktivierung durch Magensäure, die den β-Laktam-Ring spaltet Injektion nötig
- 30 -
Antibakterielle Pharmaka
•
Bakterielle Enzyme (β-Laktamasen; Penicillinase) spalten auch den β-Laktam-Ring
(v.a. Staphylokokken)
• Schmales Wirkspektrum: Viele Gram-positive Bakterien, Gram-negative Kokken und
Erreger der Syphilis, jedoch kaum Gram-negative Erreger
Penicillin V
• Säurefest orale Zufuhr möglich
• Pen V hat die gleichen antibakteriellen Eigenschaften wie Pen G
• Nicht β-Laktamase-fest
• Pen V eignet sich als oral Penicillin
Oxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin
• β-Laktamase-fest
• Säurestabil
• (Orale) Therapie bei Infekten mit Penicillinase-bildenden Staphylokokken
Amoxicillin
• Säurefest orale Zufuhr möglich
• Nicht β-Laktamase-fest
• Erweitertes Wirkspektrum Schädigt viele Gram-negative Erreger (E. Coli,
Typhus-Salmonellen, Enterokokken)
• Schutz vor Zerstörung durch β-Laktamase durch Kombination mit β-LaktamaseHemmstoff (Clavulansäure, Sulbactam, Tazobactam)
• Säurestabil
• Renale und hepatische Elimination
Indikationen:
• Infektionen der oberen Atemwege
• Harnwegsinfektionen
• Gallenwegsinfektionen
Ampicillin
• Gleiches Wirkspektrum wie Amoxicillin
• Schlecht resorbierbar Schädigung der Darmflora (Diarrhö)
• Sollte injiziert werden
• Nicht β-Laktamase-fest (Kombination meist mit Sulbactam)
• Säurestabil
• Renale und hepatische Elimination
Indikationen:
• Infektionen der oberen Atemwege
• Harnwegsinfektionen
• Gallenwegsinfektionen
Carboxypenicilline (Ticarcillin) und Acylaminopenicilline (Mezlozillin, Azlocillin,
Apalcillin, Piperacillin)
• Breitspektrumpenicilline, gut gegen Enterobacteriaceae und Pseudomonas
• Nicht Säure-fest und nicht β-Laktamase-fest
• Kombinationspartner bei schweren Klinikinfektionen
7.1.1.2 Cephalosporine
•
•
•
•
Bakterizide Wirkung durch Transpeptidase-Hemmung
Säurestabil
Meist schlecht resorbierbar parenterale Zufuhr
Penicillinase-stabil, es gibt jedoch Cephalosporinase-bildende Keime
- 31 -
Antibakterielle Pharmaka
•
Breites Wirkspektrum, verschiebt sich vom Gram-positiven in den Gram-negativen
Bereich
• Meist gut verträglich
• Neuere Präparate (Cefotaxim, Cefmenoxim, Cefoperazon, Ceftriaxon, Ceftazidim)
treffen auch Erreger mit Resistenz gegen viele andere antibakterielle Substanzen
Nebenwirkungen:
• Allergische / anaphylaktische Reaktionen
• GI-Beschwerden
• Nierenschädigung
• Alkoholunverträglichkeit
• Gerinnungsstörungen / Blutungen (Vit.-K-Antagonismus)
Cephalosporine der I. Generation
Cefalotin, Cefazolin
• Basiscephalosporine bei unkomplizierten Infektionen und in der perioperativen
Prophylaxe
Cefalexin, Cefadroxil, Cefaclar
• Oralcephalosporine der 1. Generation
• Ähnliches Wirkspektrum wie Cefazolingruppe mit Staphylokokken- und
Streptokokkenwirksamkeit
• Alternative zu penicillinasefesten Penicillinen
• Zur oralen Therapie leichter Harnwegs-, Atemwegs- und Weichteilinfektionen
Cephalosporine der II. Generation
Cefuroxim, Cefotiam, Cefamandol, Cefoxitin
• Gruppe 2 der parenteralen Cephalosporine
• Breites Wirkspektrum
• Anwendung bei mittelschweren, nicht lebensbedrohlichen Infektionen
• Weitgehend β-Laktamase-fest
• Erweitertes Wirkspektrum v.a. auf Gram-negative Stäbchen
Cefoxitin
• Hochgradig β-Laktamase-fest
• Breites Wirkspektrum (nicht auf Pseudomonas), gute Anaerobierwirksamkeit
Cefuroxim-Axetil, Cefaclor, Loracarberf
• Oralcephalosporine der 2. Generation
• Spektrum: Staphylokokken, Streptokokken, Gram-negative Stäbchen
• Zur oralen Therapie von Harnwegs-, Atemwegs- incl. HNO- und Weichteilinfektionen
Cephalosporine der III. Generation
Cefotaxim, Ceftizoxim, Cefmenoxim, Ceftriaxon, Cefoperazon
• Gruppe 3a der parenteralen Cephalosporine
• Sehr breites Wirkspektrum v.a. im Gram-negativen Bereich, unzureichende
Staphylokokkenwirksamkeit
• Bei lebensbedrohlichen Infektionen v.a. im Kombination mit Aminoglykosid oder
Acylaminopenicillin
• β-Laktamasestabil
Ceftazidim, Cefpirom, Cefsoludin
• Gruppe 3b der parenteralen Cephalosporine
• Antibakterielles Wirkspektrum ähnlich Cefotaxim; zusätzlich gegen Pseudomonas
aeroginosa wirksam
Cefixim, Cefpodoxim, Ceftibuten
• Oralcephalosporine der 3. Generation
- 32 -
Antibakterielle Pharmaka
•
•
•
Wirkspektrum entspricht Cefotaxim-Gruppe
Unzureichende Staphylokokkenwirksamkeit, keine Pseudomonaswirksamkeit
Schlechte orale Resorption
7.1.1.3 Carbapeneme
Imipenem, Meropenem
• Antibiotika mit dem breitesten Wirkspektrum
• Anwendung als Reserveantibiotikum
• Stark bakterizid
• β-Laktamase-fest
• Ausschließlich i.v.-Gabe
• CAVE Resistenzbildung
• Rasche renale Metabolisierung
Nebenwirkungen:
• Sekundärinfektionen
• Selten neurotoxisch
7.1.1.4 Monobaktame
Aztreonam
• Hochwirksam auf Gram-negative Erreger
• Als Reservepräparat bei resistenten Erregern in Kombinationstherapie
• β-Laktamase-fest
7.1.2 Glykopeptidantibiotika
• Wirken nur auf Gram-positive Erreger; als Reserveantibiotika bei
Staphylokokkeninfektionen
• Bakterizid
• Keine Resorption bei oraler Gabe
• Schlecht gewebe- und liquorgängig
• Überwiegend renale Elimination
• Beeinträchtigen den Transport der Zellwand-Grundbausteine durch die Zellmembran
Nebenwirkungen:
• Allergie
• Ototoxisch
• Nephrotoxisch
Kontraindikationen:
• Gravidität
• Akutes Nierenversagen (rel.)
• Bestehende Schwerhörigkeit (rel.)
Bacitracin
• Stark nephrotoxisch
• Nur zur lokalen Anwendung
Vancomycin, Teicoplanin
• Mittel der Wahl zur peroralen Behandlung einer Darmentzündung, z.B. als
Komplikation einer antibakteriellen Therapie (pseudomembranöse Enterocolitis durch
Clostridium difficile)
• Wird nicht resorbiert
- 33 -
Antibakterielle Pharmaka
7.1.3 Fosfomycin
• Breitspektrumantibiotikum der Reserve (bei Allergien gegenüber anderen)
• Bakterizid auf proliferierende Erreger
• Unveränderte renale Elimination (CAVE: Niereninsuffizienz)
• Parenterale Gabe
• Gut gewebe-, liquor- und plazentagängig
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden, Kopfschmerzen
• Allergische Reaktionen
• AP-Anstieg, Transaminasenanstieg
• Natriumbelastung
Kontraindikationen:
• Gravidität
7.2
Hemmstoffe der Tetrahydrofolsäure-Synthese
• Tetrahydrofolsäure (THF) ist ein Coenzym in der Synthese von Purin-Körpern und
Thymidin, Bausteinen von RNA und DNA, erforderlich für Zellwachstum und
Zellteilung
• Beim Menschen muß zur Synthese Folsäure mit der Nahrung aufgenommen werden,
Bakterien stellen sie selber her
• Hemmen die bakterielle THF-Synthese
• Breites Spektrum
7.2.1 Sulfonamide
• Falsches Substrat, verhindert kompetetiv die Verwertung der para-Aminobenzoesäure
und hemmt die DHF-Synthese (Vorstufe von THF)
• Bakteriostatisch mit breitem Wirkspektrum
• Chemisch synthetisiert
• Gut resorbierbar
• Rasche Resistenzentwicklung
• Metabolische Veränderung und renale Ausscheidung
Nebenwirkungen:
• Allergische Reaktionen (schwere Hautschäden)
• GI-Beschwerden
• Nephrotoxisch
• Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung von anderen Pharmaka oder beim
Neugeborenen von indirektem Bilirubin (Gefahr des Kernikterus kontraindiziert in
letzten Schwangerschaftswochen und beim Neugeborenen)
Kontraindikationen:
• Gravidität, Stillzeit, Früh- und Neugeborene
• Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz, akute Porphyrie
• Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
Sulfamethoxazol
7.2.2 Diaminopyrimidine
Trimethoprim
• Hemmt bakterielle THF-Reduktase
• Chemotherapeutikum mit bakteriostatischer Wirkung auf ein breites Erregerspektrum
• Meist als Bestandteil von Cotrimoxazol
- 34 -
Antibakterielle Pharmaka
•
Selten kommt es zu Knochenmarkdepression
7.2.3 Cotrimoxazol
• Kombination aus Trimethoprim und dem Sulfonamid Sulfamethoxazol
• Antibakterielle Wirkung besser als die der Einzelkomponenten
• Resistenzen selten, bakterizider Effekt möglich
• V.a. bei Harnwegsinfektionen
Sulfasalazin (Salazosulfapyridin)
• Therapeutikum bei Darmentzündungen wie Colitis ulcerosa und Ileitis terminalis (M.
Crohn)
• Darmbakterien zerlegen Substanz in das Sulfonamid Sulfapyridin und in Mesalazin
(antientzündlicher Wirkstoff)
• Das Sulfonamid verhindert die frühzeitige Resorption wird aber nach Spaltung
resorbiert und kann typische NW auslösen
• Wurde ursprünglich zur Behandlung der rheumatischen Arthritis entwickelt
7.3
Hemmstoffe der DNS-Funktion
• Schädigen das Steuerzentrum des Zellstoffwechsels
7.3.1 Fluorchinolone (Gyrase-Hemmstoffe)
• Gyrase = Topoisomerase II, nötig für die Verdrillung des DNA-Doppelstrangs
• Verhindern v.a. das Schließen der geöffneten Stränge und wirken so bakterizid
• Chemotherapeutika mit Resorption nach oraler Zufuhr, teils auch parenterale Gabe
• Bakterizid
• Renale Elimination
• Gut gewebe- und liquorgängig
Nebenwirkungen:
• GI-Störungen
• Allergie
• Störungen des Nervensystems (Verwirrtheit, Halluzinationen, Krämpfe)
• Knorpelzellschäden in Epiphysenfugen und Gelenken bei Versuchstieren
Kontraindiziert bei Schwangerschaft, Stillzeit und Wachstumsalter
• Leberschädigung
• Verlängerung der QT-Zeit mit Arrhythmie-Gefahr
• Phototoxizität
Kontraindikationen:
• Schwangerschaft, Stillzeit
• Kinder und Jugendliche (Knorpelschäden?)
• Zerebrale Anfallsleiden
• Schwere Niereninsuffizienz
Nalidixinsäure
• Beeinflußt nur Gram-negative Bakterien
• Erreicht nur im Harn die Wirkkonzentration Behandlung von Harnwegsinfektionen
Norfloxacin, Pefloxacin
• Breites Wirkspektrum
Ofloxacin, Ciprofloxacin, Enoxacin
• Wirksame Konzentrationen auch im Körper Bei Infektionen innerer Organe
- 35 -
Antibakterielle Pharmaka
7.3.2
•
Nitroimidazol-Derivate
Schädigen die DNS durch Komplexbildung oder Strangbrüche in obligat anaeroben
Bakterien, wo eine Umwandlung in reaktive Metabolite stattfindet
• Bakterizide Wirkung
• Abtötende Wirkung auf die Protozoen Trichomonas vaginalis und Entamoeba
histolytica sowie auf Anaerobierinfektionen
• Hepatische Metabolisierung, renale Elimination
• Gut gewebegängig
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden
• Alkoholintoleranz
• Neurotoxisch
• Im Tierversuch mutagen und karzinogen
Kontraindikationen:
• Erkrankungen des ZNS und des hämatopoetischen Systems
• Schwere Leberinsuffizienz
• Schwangerschaft, Stillzeit
Metronidazol, Tinidazol
• Chemotherapeutikum
• Gute orale Resorption, auch i.v.- und lokale (Vaginal-Ovulum) Applikation
• Ggf. erbgutschädigende, kanzerogene oder teratogene Effekte nicht länger als 10
Tage und nicht während Schwangerschaft und Stillzeit verwenden
7.3.3 Rifampicin
• Hemmt in Bakterien das Enzym, welches bei der Transkription die RNS
zusammensetzt
• Bakterizid v.a. gegen Mykobakterien (Tuberkulose, Lepra), viele Gram-positive und
auch Gram-negative Bakterien
• Gefahr der Resistenzentwicklung Einsatz nur bei Tbc und Lepra
• Kontraindiziert im ersten Schwangerschaftsdrittel und in der Stillzeit
Rifubutin
• Kann in Fällen von Rifampicin-Resistenz noch wirksam sein
7.4
Hemmstoffe der Proteinsynthese
• Antibiotika v.a. aus Streptomyces-Bakterien
7.4.1 Tetracycline
Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin
• Hemmen die Anlagerung der tRNA-AS-Komplexe
• Bakteriostatisch mit breitem Wirkspektrum
• Resorption aus dem GI-Trakt, oral anwendbar
• Große Bedeutung in der ambulanten Praxis; im Krankenhaus häufig Resistenzen
(Gram-negative Stäbchen)
• Nicht bei lebensbedrohlichen Infektionen
• Intra- und extrazelluläre Wirkung
• Gut gewebegängig, schlecht ZNS-gängig
Nebenwirkungen:
• GI-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö)
- 36 -
Antibakterielle Pharmaka
•
•
•
•
•
•
Bildung unlöslicher Komplexe mit mehrwertigen Kationen (Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+/3+)
z.B. in Milch und Antazida Inaktivierung
Einlagerung in wachsende Zähne und Knochen (Komplexbildung mit Ca2+)
irreversible, gelb-braune Verfärbung der Zähne, reversible Wachstumshemmung der
Knochen kontraindiziert ab dem dritten Schwangerschaftsmonat und vor dem 8.
Lebensjahr
Erhöhte Lichtempfindlichkeit der Haut (Photosensibilisierung)
Leberschäden, v.a. nach i.v.-Gabe
Vollständige Resorption
Doxycyclin weist günstige Pharmakokinetik auf, sehr lange Wirkdauer (einmalige
Gabe für 24 h)
7.4.2 Chloramphenicol
• Vollständige Resorption nach oraler Zufuhr
• Gleichmäßige Verteilung im Körper mit Überwindung von Diffusionsbarrieren wie
der Blut-Hirn-Schranke
• Gefahr der Knochenmarksdepression Anwendung eingeschränkt (ZNSInfektionen), nur bei kritischer Indikationsstellung (Reserveantibiotikum)
• Bakteriostatisch
• Hepatische Glukuronidierung und renale Ausscheidung
Nebenwirkungen:
• Knochenmarkschäden
• Gray-Syndrom: Kumulation von Chloramphenicol bei ungenügender
Glukuronidierungskapazität der Leber, v.a. bei Neugeborenen graue Hautfarbe,
Zyanose, Atemdepression, Kreislaufkollaps
• Neurotoxisch
• Allergische und gastrointestinale Beschwerden
• Herxheimer-Reaktion
Indikationen:
• Schwere Salmonelleninfektionen (Typhus, Parathyphus, Salmonellen-Sepsis, Meningitis)
• Schwere Augeninfektionen (Salbe)
• Ureaplasmainfektionen
• Chlamydien, Mykoplasmen, Leptospiren
Kontraindikationen:
• Schwere Leberfunktionsstörungen, akute Porphyrie
• Erkrankungen des hämatopoetischen Systems
• Schwangerschaft und Stillzeit
7.4.3 Aminoglycoside
• Verursachen eine Anlagerung falscher tRNA-AS-Komplexe Synthese falscher
Proteine
• Außerordentlich polare Verbindungen sehr schlecht membrangängig; keine
Resorption aus dem Darm Darmsterilisation
• Bakterizid auf proliferierende und ruhende Erreger
• Unveränderte renale Ausscheidung
• Verstärkende Wirkung auf Muskelrelaxantien
• Streptomycin und Kanamycin dienen v.a. zur Behandlung der Tbc (siehe
entsprechendes Kapitel)
- 37 -
Antibakterielle Pharmaka
Nebenwirkungen:
• Nephrotoxizität (meist reversibel) durch Anreicherung in Tubuluszellen
• Ototoxizität (meist irreversibel) durch Anreicherung in der Perilymphe
• Neurotoxisch
• Keine gleichzeitige Gabe mit anderen nephrotoxischen Medikamenten (z.B.
Furosemid)
• Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz
Kontraindikationen:
• Schwere Niereninsuffizienz
• Innenohrschäden
• Gravidität
• Myasthenia gravis
Neomycin, Paromycin
• Oral zum Abtöten der Darmbakterien (vor Darmoperationen, zur Verhinderung der
Ammoniak-Bildung bei Leberkoma)
Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Netilmicin
• Injektion zur systemischen Therapie schwerer Infektionskrankheiten
• Lokale Einlage Gentamicin-freisetzender Träger bei Knochen- oder
Weichteilinfektionen möglich
• Kombinationspartner der β-Laktamantibiotika bei der Therapie lebensbedrohlicher
Infektionen
7.4.4 Makrolide
• Gut verträglich
• Oral anwendbare Schmalspektrumantibiotika
• Penicillin G ähnliches Wirkspektrum + Haemophilus influencae, Mykoplasmen,
Chlamydien, Legionellen
• Bei Penicillinallergie, Atemwegsinfektionen
• Häufig in der Pädiatrie
• Bakteriostatisch
• Intensive hepatische Metabolisierung und biliäre Ausscheidung, geringe renale
Elimination (auch bei Niereninsuffizienz)
• Gut gewebegängig, schlecht liquorgängig
• Rasche Resistenzentwicklung
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden
• Hepatotoxisch
• Reversible Hörstörungen
• Venenreizung bei i.v.-Gabe
Kontraindikationen:
• Lebererkrankungen
Erythromycin
• Unterdrückt das Weiterrücken des Ribosoms
• Vorwiegend bakteriostatisch v.a. bei Gram-positiven Erregern
• Gut verträglich
• Ausweich-Antibiotikum bei Penicillin-Allergie oder -Resistenz
• Kann durch Interaktion mit Cytochrom P450 zahlreiche Interaktionen hervorrufen
Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin
• Erythromycin-Derivate
- 38 -
Antibakterielle Pharmaka
•
•
Geringere Säurelabilität und bessere Bioverfügbarkeit bei oraler Zufuhr
Erhöhte antibakterielle Wirkung
7.4.5 Lincosamine
Clindamycin, Lincomycin
• Antibakterielle Wirkung wie Erythromycin, v.a. Gram-positive Kokken und
Anaerobier
• Bakteriostatisch v.a. auf Gram-positive aerobe und anaerobe Keime
• Clindamycin wird oral besser resorbiert und besitzt eine stärkere antibakterielle
Wirksamkeit; wird als Reserveantibiotikum bei Infektionen mit therapieresistenten
Staphylokokken und Anaerobiern eingesetzt
• Beide dringen gut in Knochengewebe ein
• Anreicherung in Makrophagen und Granulozyten gute Wirkung im Abszeß
• Überwiegend hepatische Metabolisierung, Elimination über Urin und Galle
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden (Antibiotika-assoziierte pseudomembranöse Kolitis)
• Hepatotoxisch
• I.m.-Gabe schmerzhaft, bei i.v.-Gabe Thrombophlebitisgefahr
Kontraindikationen:
• Schwere Leberinsuffizienz
• Säuglinge, Neugeborene
7.4.6 Oxazolidinone
• Neue Wirkstoffgruppe
• Hemmen den Beginn der Synthese eines Peptidstranges, wo sich Ribosom, mRNA
und Start-tRNA-AS-Komlex zusammenlagern
• Bakteriostatisch v.a. auf Gram-positive Bakterien
7.4.7 Fusidinsäure
• Reserveantibiotikum bei schweren Staphylokokkeninfektionen und Therapieversagen
oder Allergie gegenüber gängigen Antibiotika
• Bakteriostatisch
• Hepatische Metabolisierung, biliäre Elimination
• Lokale, orale, i.v.-Gabe (Hämolysegefahr)
• Keine i.m.-Gabe lokale Nekrosen
• Gut gewebegängig, schlecht ZNS-gängig
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden
• Intrahepatische Cholestase
• Hemmung der Leukozytenmigration und Lymphozyten
7.5
Wirkstoffe gegen Mykobakterien-Infektionen
• Meist Kombinationstherapie Verminderung der Resistenzbildung; niedrigere Dosen
möglich
7.5.1 Tuberkulose
• Verursacht durch Mycobacterium tuberculosis
Isoniazid
• Bakterizid gegen wachsende Tuberkelbakterien
- 39 -
Antibakterielle Pharmaka
•
Ungeklärter Wirkmechanismus; Im Bakterium Umwandlung zu Isonicotinsäure, die
nicht membrangängig ist und daher im Erreger kumuliert
• Rasche Resorption
• Hepatische Elimination durch Acetylierung
Nebenwirkungen:
• Schädigung peripherer Nerven und des ZNS (Vorbeugung durch Vit. B6-Gabe)
• Leberschäden
Rifampicin
• Siehe Hemmstoffe der DNS-Funktion
• Meist gut verträglich
Nebenwirkungen:
• Leberschäden
• Allergische Reaktionen u.a. mit Grippe-artiger Symptomatik
• Rot/Orange-Färbung der Körperflüssigkeiten
• Enzyminduktion (Versagen oraler Kontrazeptiva)
Pyrazinamid
• Wirkmechanismus unbekannt
• Orale Gabe
Nebenwirkungen:
• Beeinträchtigung der Leberfunktion
• Hyperurikämie durch Interferenz mit der renalen Harnsäure-Elimination
Streptomycin
• Aminoglykosid-Antibiotikum
• Muß injiziert werden
Nebenwirkungen:
• Innenohrschäden (bes. Gleichgewichtssinn)
• Nephrotoxizität (vergleichsweise gering)
Ethambutol
• Orale Gabe
• Meist gut verträglich
• Dosisabhängige reversible Schädigung des Sehnerven (Rot/Grün-Blindheit,
Gesichtsfeld-Ausfälle)
p-Aminosalicylsäure, Cycloserin, Viomycin, Kanamycin, Amikacin, Capreomycin, Ethionamid
• Reservemittel mit schlechterer Verträglichkeit
7.5.2 Lepra
• Verursacht durch Mycobacterium leprae
Rifampicin
• Häufig in Kombination mit Dapson und/oder Clofazimin
Dapson
• Hemmt die Dihydrofolsäure-Synthese
• Bakterizid gegen empfindliche Stämme von M. leprae
• Orale Gabe
Nebenwirkungen:
• Methämoglobin-Bildung mit Hämolyse
Clofazimin
• Farbstoff mit bakterizider Wirkung
• Anti-entzündliche Eigenschaften
• Orale Gabe, aber unvollständige Resorption
- 40 -
Antibakterielle Pharmaka
•
7.6
Hohe Hydrophobie Ablagerung in Fett- und anderem Gewebe
nur langsam; rot-braune Hautverfärbung
verläßt Körper
Wirkstoffe gegen Pilzinfektionen
7.6.1 Azole
• Hemmen die Synthese von Ergosterin, einem essentiellen Bestandteil der
Zytoplasmamembran von Pilzzellen
• In erster Linie fungistatischer Effekt (wachsen nicht) aber auch fungizider Effekt
(sterben ab)
• Breites Wirkspektrum
• Relativ schlechte Resorbierbarkeit und systemische Verträglichkeit Lokale
Anwendung (Clotrimazol, Econazol, Oxiconazol)
Nebenwirkungen:
• Ggf. Kontaktdermatitis
Miconazol
• Imidazol-Derivat
• Lokale oder mittels Kurzinfusion systemische Anwendung (trotz schlechter
Verträglichkeit)
Ketoconazol
• Imidazol-Derivat
• Gute Resorbierbarkeit orale Zufuhr
Nebenwirkungen:
• Schwere Leberschäden
• In hohen Dosen Störung der Steroidhormonsynthese eher lokale Anwendung
Fluconazol, Itraconazol
• Triazol-Derivate
• Eignen sich für orale Zufuhr
• Systemische Anwendung
• Fluconazol ist sehr wasserlöslich steht auch als Infusionslösung zur Verfügung
• Langsame Elimination
7.6.2 Polyen-Antibiotika
• Bakterieller Herkunft
• Lagern sich in Pilz-Membran so ein, daß Poren entstehen fungizider Effekt
• Schlechte Resorbierbarkeit Infusion
• Schlechte Verträglichkeit
Nebenwirkungen:
• Schüttelfrost
• Fieber
• ZNS-Störungen
• Einschränkung der Nierenfunktion
• Venenentzündung am Infusionsort
Amphotericin B
• Trifft die meisten Erreger von Systemmykosen
• Zur lokalen Behandlung von Candida-Mykosen auf Haut oder Schleimhaut, oder orale
Gabe bei Darm-Candidiasis
Nystatin
• Nur lokal (Mundhöhle, GI-Trakt) gegen Candida-Mykosen
- 41 -
Antibakterielle Pharmaka
7.6.3 Sonstige
Naftalin, Amorolfin
• Ebenfalls Hemmung der Ergosterin-Synthese
• Lokalantimykotika
Flucytosin
• Stört als Animetabolit nach Umwandlung den Stoffwechsel von DNA und RNA
fungizid
• Rasche Resorption
• Gute Verträglichkeit
• Häufig in Kombination mit Amphotericin B zur Dosissenkung
Griseofulvin
• Wirkt nur gegen Dermatophyten
• Hemmt als Spindelgift Mitosen
• Obwohl gegen Lokalmykosen gerichtet systemische Anwendung nötig
• Lagert sich in neugebildetes Keratin ein, was sich dann nicht mehr als Nährboden für
Pilze eignet
• Verschiedene uncharakteristische NW
- 42 -
Antiparasitäre Pharmaka
8
Antiparasitäre Pharmaka
8.1 Wirkstoffe gegen Malaria
Chloroquin, Chinin
• Kumulieren in den sauren Verdauungsvakuolen der Blut-Schizonten und hemmen ein
Enzym, das normalerweise aus verdautem Hämoglobin freiwerdendes Häm
polymerisiert, so daß ein toxischer Effekt eintritt
• Chinin hat die geringste therapeutische Breite
• Gegen Chloroquin bestehen Resistenzen
Pyrimethamin, Sulfadoxin
• Pyrimethamin hemmt die Dihydrofolsäure-Reduktase der Protozoen
• Sulfadoxin hemmt die Synthese von Dihydrofolsäure
• Es bestehen Resistenzen
Proguanil
• Wird in einen dem Pyrimethamin verwandten Wirkstoff metabolisiert
Primaquin
• Wirkt gegen primäre Gewebs-Schizonten aller Plasmodium-Arten sowie gegen
Hypnozoiten
• Zur Dauerprophylaxe jedoch nicht verwendet wegen schlechter Verträglichkeit bei
langdauernder Zufuhr und der Gefahr der Resistenzbildung
8.1.1 Prophylaxe
• Medikamente bieten Schutz gegen den Ausbruch der Krankheit, jedoch nicht gegen
die Infektion
• Es dienen Mittel gegen Blut-Schizonten, Mittel der Wahl ist Chloroquin (lange
Verweildauer, Gabe 1/Wo reicht)
• In Gebieten mit resistenten Pl. falciparum: Mefloquin, Proguanil, Doxycyclin
• Mittel gegen Blut-Schizonten verhindern nicht den symptomlosen Befall der Leber,
sondern nur den krankheitsauslösenden Befall der Erythrozyten. Gegen Leberbefall
wird nach Beendigung des Aufenthaltes in gefährdetem Gebiet zwei Wochen lang
Primaquin gegeben
8.1.2 Therapie
• Die gleichen Wirkstoffe wie für die Prophylaxe und die Blut-Schizontenmittel
Halofantrin und Chinin und ggf. eine Kombination aus Pyrimethamin und Sulfadoxin
- 43 -
Zytostatika
9
Zytostatika
•
•
•
•
Zellschädigende (zytotoxische) Substanzen
Betreffen v.a. Zellen in der Zellteilung (Mitose)
Proliferation wird gebremst und ggf. Apoptose eingeleitet
Gesundes Gewebe sowie differenziertes sich selten teilendes Tumorgewebe wird
weniger beeinflußt
• Gesunde Gewebe mit einem hohen Mitoseindex (Haarfollikel, Mundschleimhaut,
Magen-Darm-Schleimhaut, Knochenmark) werden ebenfalls schwer geschädigt was
zu typischen Nebenwirkungen führt
Nebenwirkungen:
• Haarausfall durch Schädigung der Haarfollikel-Zellen
• Magen-Darm-Störungen (Diarrhö) durch unzureichenden Ersatz der DarmEpithelzellen
• Übelkeit und Erbrechen durch Erregung der Chemorezeptoren der Area postrema
• Infektionsneigung durch Schwächung des Immunsystems
• Knochenmarksdepression durch Hemmung der Teilung von Stamm- und
Tochterzellen Neutropenie, Thrombopenie, Anämie
• Unfruchtbarkeit aufgrund der Unterdrückung der Spermatogenese bzw. Eireifung
• Mutagene, karzinogene und teratogene Wirkung durch Beeinträchtigung des DNAStoffwechsels
9.1 Schädigung der Mitosespindel (Spindelgifte)
Vincristin, Vinblastin, Vindesin
• Alkaloide
• Hemmen die Bildung von Mikrotubuli
Nebenwirkung:
• Schädigung des Nervensystems (Mikrotubulus-abhängige intraaxonale
Transportvorgänge)
Paclitaxel
• Hemmt den Abbau der Mikrotubuli und induziert atypische Mikrotubuli
Docetaxel
• Halbsynthetisches Derivat des Paclitaxel
Nebenwirkungen:
• Knochenmarksdepression
• Überempfindlichkeitsreaktionen
Cyclosporin
9.2 Hemmung der DNA- und RNA-Synthese
• DNA-Synthese Verdopplung der Chromosomen
• RNA-Synthese gesteigerte Proteinsynthese
9.2.1
Schädigung der Matrize (bestehende DNA)
9.2.1.1 Alkylierende Zytostatika (Alkylantien)
•
•
•
•
•
Reaktive Verbindungen, die Alkylreste auf die DNA in kovalenter Bindung übertragen
Das korrekte Ablesen der Erbinformation wird unmöglich
Können in jedes Stadium des Zellzyklus eingreifen
Zytotoxischer Effekt nur während DNA-Synthese (Replikation)
Dosislimitierende Myelotoxizität
Immunsuppressive Effekte
- 44 -
Zytostatika
Cyclophosphamid
• Oxidation durch Cytochrom P450
Nebenwirkung:
• Hämorrhagische Zystitis; Schädigung der Harnblasenschleimhaut durch
Cyclophosphamid-Metaboliten Acrolein; Antidot: Mesna
• Blasenfibrose bis hin zum Urothelzell-Ca
Chlorambucil, Melphalan, Ifosfamid, Lomustin, Busulfan
Nebenwirkungen:
• Lungenschäden durch Busulfan
9.2.1.2 Platinhaltige Verbindungen
Cisplatin, Carboplatin
• Setzen Platin frei, das an die DNA bindet
• Stark emetisch
• Carboplatin ist nephro- und ototoxisch
9.2.1.3 Zytostatische Antibiotika
• Lagern sich in DNA-Doppelstrang ein, was zu Strangbrüchen führen kann
Bleomycin
Nebenwirkung:
• Lungenfibrose
Daunorubicin, Adramycin (Doxorubicin), Dactinomycin
• Anthracyclin-Antibiotika
• Phasenunspezifisch
Nebenwirkung:
• Herzmuskelschädigung
Mitomycin
Nebenwirkung:
• Myelotoxizität
• Lungen-, Nierenschäden
9.2.1.4 Topoisomerase-Hemmstoffe
• Induzieren Strangbrüche
Etoposid, Teniposid
• Epipodophyllotoxine
• Interagieren mit Topoisomerase II, die normalerweise DNA-Doppelstränge spaltet,
umlagert und wieder verschließt
• Hemmen den Wiederverschluß
Topotecan, Irinotecan
• Hemmen die Topoisomerase I, die DNA-Einzelstränge spaltet
9.2.2 Antimetabolite
• Einbau in Nukleinsäuren aufgrund Strukturähnlichkeit, jedoch nicht funktionsfähig
• Hemmung von Enzymen der Nukleotidbiosynthese
• Phasenspezifisch
9.2.2.1 Folsäureantagonisten
•
Für die Bildung von Purin-Basen sowie von Thymidin ist Tetrahydrofolsäure (THF)
nötig. Sie entsteht aus Folsäure, u.a. durch Einwirkung der Dihydrofolsäure-Reduktase
Methotrexat
- 45 -
Zytostatika
• Folsäure-Analogon
• Hemmt die Dihydrofolsäure-Reduktase
• Hohe Toxizität ausgeprägte NW
• Vorwiegend unveränderte renale Elimination (CAVE bei Kombination mit NSAID)
• Keine Kombination mit Cotrimoxazol, Folsäuremangel, Niereninsuffizienz
• Antidot: Tetrahydrofolsäure
Nebenwirkungen:
• Knochenmarktoxisch
• Mukositis
• Hepatotoxisch
• Enzephalopathien
Indikation:
• Zytostatische Therapie solider Tumoren, Leukämien, Lymphome
• Immunsuppression bei Transplantationen, Autoimmunerkrankungen (Rheumatoide
Arthritis)
9.2.2.2 Pyrimidinantagonisten / Purinantagonisten
•
Falsche Basen (6-Mercaptopurin; 5-Fluorouracil) oder Nukleoside mit falschen
Zuckern (Cytarabin) wirken als Antimetabolite und hemmen die DNA / RNASynthese oder führen zur Bildung falscher Nukleinsäuren
• Gefahr der Resistenzbildung
5-Fluorouracil
• Pyrimidinantagonist
• Standard bei GI-Karzinomen; Mamma-Ca
Nebenwirkungen:
• Knochenmarkstoxizität
• Mukositis
6-Mercaptopurin (Azathioprin)
• Purinanatagonist
• Entsteht im Körper aus Azathioprin was meist gemeinsam mit dem Urikostatikum
Allopurinol gegeben wird, da es den Abbau von 6-Mercaptopurin hemmt
• Renale Elimination
• Immunsuppressivum
Indikation:
• Zytostatische Therapie
• Immunsuppression bei Transplantation, Autoimmunerkrankungen
- 46 -
Schilddrüse
10 Schilddrüse
10.1 Schilddrüsenhormone
1. Aufnahme von Iodid, carriervermittelt gegen ein Konzentrationsgefälle (aktiver
Transport)
2. Oxidation des Iodid zu Iod durch Peroxidase und Übertragung auf Tyrosinreste des
Thyreoglobulins (Iodisation). Es entstehen Mono- und Diiodtyrosine, die entsprechend
gekoppelt entweder Tetraiodthyronin (=Tyroxin, T4) oder Triiodthyronin (T3)
ergeben
3. Speicherung von T3 und T4 im Kolloid bis zur Freisetzung auf einen adäquaten Reiz
hin
10.1.1 TSH
• Reguliert fast alle Schritte der Synthese und Abgabe der Schilddrüsenhormone, deren
periphere Konzentration wiederum die Freisetzung von TRH aus dem Hypothalamus
und die von TSH aus der Hypophyse reguliert.
TSH-gesteuerte Prozesse:
1. Stimulation des aktiven Transportes von Iodid in die Schilddrüse
2. Oxidation von Iodid zu Iod und Einbau von Iod in die Tyrosinreste des
Thyreoglobulins
3. Aufnahme von Kolloidtropfen in das Follikelepithel und Abspaltung von T4 und T3
aus dem Thyreoglobulin schnellste physiologische Antwort auf einen TSHStimulus
4. Langfristig die Proliferation des Schilddrüsengewebes
10.1.2 Wirkungen
• Bedeutend für Wachstum, Reifung und Differenzierung des Organismus in der
embryonalen und postnatalen Entwicklungsperiode. Mangel in dieser Zeit führt zu
Wachstumsstörungen und ZNS-Störungen mit Retardierung und intellektuellen
Defekten
• Erhöhung des Grundumsatzes: O2-Verbrauch und Wärmeproduktion steigen
• Katabole Wirkung auf Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel
• Zunahme der Herzfrequenz und des Schlagvolumens (Vermehrte Expression von β1Rezeptoren
10.1.3 L-Triiodthyronin (T3) und L-Thyroxin (T4)
• T4 (Levothyroxin) wird außerhalb der Schilddrüse in das ca. 4mal stärker wirkende T3
(Liothyronin) umgewandelt
• Nach der Abgabe ins Blut werden die Schilddrüsenhormone an Plasmaproteine
gebunden transportiert
• Inaktivierung über Deiodierung sowie Konjugierung mit Glucuronsäure und Sulfat
• Biliäre Ausscheidung, Spaltung im Darm, Rückresorption der freigesetzten Hormone
aus dem Darm
• T3 hat eine deutlich kürzere Plasmahalbwertszeit, aber auch einen rascheren
Wirkungseintritt
• Dosisanpassung anhand Klinik und Labor (TSH)
10.1.4 Indikationen
• Substitution bei allen Formen der Hypothyreose, meist T4 wegen der protrahierten
Wirkung; T3 wird zwar besser resorbiert, mit T4 stellt sich jedoch ein gleichmäßigerer
- 47 -
Schilddrüse
Blutspiegel ein; Einnahme ca. eine halbe Stunde vor dem Frühstück (Resorption auf
nüchteren Magen am größten)
• Verhinderung der strumigenen Wirkung der Thyreostatika sowie die euthyreote
Struma
• Dosierung individuell mit langsamer Steigerung bis zum gewünschten Effekt
• Keine Nebenwirkungen bei richtig durchgeführter Therapie
Kontraindikationen:
• Angina pectoris, Herzinfarkt, Myokarditis, Tachykardie, Herzinsuffizienz
10.2 Antithyreoidale Substanzen (Thyreostatika)
• Stoffe die die Synthese oder Abgabe der Schilddrüsenhormone inhibieren
• Zur Behandlung der Hyperthyreose
10.2.1 Iodinationshemmer
• Iodination ist die aktive Aufnahme von Iodid aus dem Blut und dessen Oxidation
• Einwertige Ionen (SCN-, CLO4-, TcO4-) hemmen kompetetiv den aktiven Transport
von Iodid in die Schilddrüse reduzierte Hormonsynthese
• Nur Verwendung von Perchlorat wenn Iodisationshemmer nicht verwendet werden
können, geringe therapeutische Bedeutung
Nebenwirkungen:
• Aplastische Anämien, Agranulozytosn, Thrombozytopenien
• Allergische Reaktionen
• GI-Beschwerden
• Nephrotisches Syndrom
• Strumiger Effekt durch Anstieg der TRH und somit der TSH-Ausschüttung
10.2.2 Iodisationshemmer
• Iodisation ist die Koppelung von Iodid mit Tyrosin
Propylthiouracil, Thiamazol, Carbimazol
• Hemmung der Hormonsynthese durch Hemmung der Oxidation von Iodid zu Iod und
Blockade der Kopplungsreaktion der Iodtyrosine zu den Thyroninen
• Propylthiouracil hemmt zusätzlich die Umwandlung von T4 zu T3
• Rasche Resorption (80%)
Indikationen:
• Therapie der Hyperthyreose
• Zusammen mit Iodid zur Behandlung der akuten thyreotoxischen Krise sowie der
Operationsvorbereitung (Strumektomie)
Therapie:
• Zunächst bis zum Erreichen der euthyreoten Stoffwechsellage
• Dann Dauerbehandlung mit reduzierten Dosen für ca. 10-12 Monate
• Dann Unterbrechung der Therapie
• 60% der Fälle ist so eine Dauerremission zu erreichen
Kontraindikation:
• Retrosternale Struma
• Schwangerschaft und Stillzeit
Nebenwirkungen:
• Agranulozytosen, Leuko- und Thrombozytopenien
• GI-Beschwerden
• Allergische Reaktionen
- 48 -
Schilddrüse
•
Schilddrüsenhyperplasie (strumige Wirkung), kann durch gleichzeitige Gabe von
Schilddrüsenhormon verhindert werden
10.2.3
•
•
•
•
Iodid
Hohe Dosen führen zu einer Hemmung der Hormonabgabe aus der Schilddrüse
Beeinträchtigung des Iodeinbaus in die Tyrosinreste des Thyreoglobulins
Wirkung rasch aber kurz, keine längere Therapie möglich
Kann in Kombination mit Thioharnstoffen (Propylthiouracil, Thiamazol) kurzfristig
zur Operationsvorbereitung (Strumektomie) oder bei der thyreotoxischen Krise
gegeben werden
Nebenwirkungen:
• Rhinitis, Konjunktivitis, Bronchitis, Gastroenteritis, Exantheme
• Allergische Reaktionen mit Fieber und Leberschäden
10.2.4 Radioiod (131I)
• Wird wie Iod in die Schilddrüse aufgenommen relativ selektive Schädigung des
Schilddrüsengewebes (β-Strahlung); Diagnostik der Schilddrüsenfunktion
(Szintigraphie; γ-Strahlung)
• Lange physikalische HWZ (8 Tage) Zur Schilddrüsenszintigraphie wird jetzt 123I
(HWZ 13,5 h) oder 99mTc (HWZ 6 h) eingesetzt
• Strenge Indikationsstellung, kontraindiziert bei Jugendlichen und Schwangeren
10.2.5 Lithium
10.3 Euthyreote Struma
• Meist Iodmangel als Ursache
• Gesteigerte TSH-Wirkung stimuliert die Schilddrüse das wenige Iod besser zu
verwerten Größenzunahme der Schilddrüse; außerdem wirkt der intrathyreoidale
Iodmangel stimulierend auf das Wachstum
Therapie:
• Zufuhr von T4 Sistieren der Schilddrüsenstimulation Verkleinerung
• Bei nicht zu lange bestehender Struma reicht ggf. auch eine Erhöhung des Iodangebots
(Kaliumiodid-Tabletten); CAVE Gefahr der reflektorischen Hyperthyreose, da im
Laufe der Jahre das Schilddrüsengewebe autonom Hormone produzieren kann
• Vorbeugung durch Verwendung von iodiertem Speisesalz
10.4 Morbus Basedow
• Schilddrüsenüberfunktion durch IgG-Antikörper die an TSH-Rezeptoren binden und
diese erregen
• Kann nach 1-2 Jahren spontan abklingen
Therapie:
• Reversible Hemmung der Schilddrüse durch Thyreostatika (ggf. mit
Schilddrüsenhormonen)
10.5 Andere Formen der Hyperthyreose
• Z.B. Hormon-produzierendes Schilddrüsenadenom
• Entfernung des Gewebes
- 49 -
Schilddrüse
nicht immunogen
immunogen
Autonomes Adenom
Multiple heiße Knoten
Entzündungen
Karzinome
Verstärkte TSH-Freisetzung
Aufnahme hoher Ioddosen
Sog. diffuse toxische Struma
Bsp. M. Basedow
- 50 -
Rheumatologische Erkrankungen
11 Rheumatologische Erkrankungen
•
•
•
Umfassen entzündliche und nicht-entzündliche Erkrankungen des
Bewegungsapparates einschließlich extraartikulärer Manifestation, wobei Gelenke
(Arthritiden), Bindegewebe (Kollagenosen), Gefäße (Vaskulitiden), Haut und
Schleimhaut in unterschiedlichem Ausmaß betroffen sein können
Immer Systemerkrankungen Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, erhöhte
Temperatur, Entzündungsreaktionen an Haut und Schleimhaut
Verantwortlich ist vermutlich genetische Disposition zusammen mit exogenem
Auslöser
11.1 Akutes rheumatisches Fieber
• Autoimmunreaktion auf eine Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken der
Gruppe A mit möglicher Manifestation an Herz, Gelenken, ZNS, Haut und
Subkutangewebe
11.1.1 Therapie
• Antibiose: Penicillin G (alternativ Erythromycin); hochdosierte Akuttherapie;
Rezidivprophylaxe mit Penicillin G oder Benzyl-Penicillin i.m. (10 Jahre)
• NSAID: Bevorzugt ASS, hohe Dosen zur antiphlogistischen Wirkung
• Glukokortikoide: V.a. bei Herzbeteiligung und Kindern; antiphlogistisch und
antiproliferativ; ausreichend hoch und lange therapieren
11.2 Rheumatoide Arthritis
• Fortschreitende entzündliche Gelenkerkrankung, die v.a. die kleinen Gelenke der
Finger und Zehen befällt
• Vermutlich liegt pathologische Reaktion des Immunsystems zugrunde
• Entzündung der Synovialmembran mit anschließender Antigenfreisetzung
Aufnahme von antigenpräsentierenden Zellen; Proliferation von Lymphozyten die in
Wechselwirkung mit Makrophagen treten Makrophagen geben
entzündungsfördernde Botenstoffe (IL-1, TNFα) ab Stimulation der Genexpression
für Cox 2 Bildung entzündungsfördernder Prostaglandine Steigerung der
Makrophagen- und Lymphozytenaktivität Circulus vitiosus Proliferation
synovialer Fibroblasten mit Freisetzung destruktiver Enzyme Wucherung des
Pannusgewebes; Zerstörung der Gelenkknorpel und des Knochens bindegewebige
Gelenkversteifung
11.2.1 Therapie
• Vorzugsweise chirurgische Entfernung der entzündeten Synovia (Synovektomie)
Häufig längere Phasen der Beschwerdefreiheit
• Therapeutische Grundlagen sind: Physiotherapie incl. Ergotherapie,
Patientenschulung, körperliche Schonung
Pharmakotherapie:
• Minderung der Symptome durch Prostaglandin-Synthese-Hemmstoffe (nicht selektive
Cox-Inhibitoren oder Cox 2-Inhibitoren)
• Erhebliche Nebenwirkungen möglich
• Fortschreiten der Gelenkzerstörung läßt sich nicht aufhalten
• Symptomatische Unterdrückung der Entzündung und des Schmerzes mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)
• Glukokortikoide, die in frühere pathogenetische Stadien der Entzündung und evtl.
auch in die immunologischen Prozesse eingreifen
- 51 -
Rheumatologische Erkrankungen
•
•
•
Kausale Therapie mit remissionsinduzierenden Antirheumatika (Basistherapeutika)
Immunsuppressiva
Immunmodulatoren
11.2.2 Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, NSAID)
• Analgetisch, antipyretisch und entzündungshemmend (durch Hemmung der
Cyclooxigenase und Anreicherung in Zellmembranen im Entzündungsgebiet)
• Schwache Säuren, die sich im Entzündungsgebiet anreichern
• Meistens unspezifisch gegenüber Cyclooxigenase oder v.a. Cox 1-Hemmer
• Nebenwirkungen sind v.a. auf eine Hemmung der Cox 1 zurückzuführen
• Meist sehr hohe Plasmaeiweißbindung Interferenzen mit anderen Pharmaka
• Meist extensive Metabolisierung und nur geringe unveränderte renale Ausscheidung
Cox 1:
• U.a. in Magen, Nieren, Bronchialschleimhaut, Thrombozyten
• Konstitutive Expression
Cox 2:
• Makrophagen und andere Entzündungszellen
• Wird unter Entzündungsbedingungen vermehrt exprimiert
Indikation:
• Alle rheumatischen Gelenkerkrankungen
• Osteoarthritis
• Weichteilrheumatismus
• Entzündliche postoperative Schmerzen
Gruppennebenwirkungen:
• GI-Trakt: Magenbeschwerden, Magenschleimhauterosionen, Verminderung der
Magen- und Dünndarmdurchblutung, Magen-Duodeal-Geschwüre mit Blutung und
Perforation; sowohl durch direkte Wirkung bei oraler Gabe, als auch durch den
systemischen Zugang nach Resorption
• Bronchialsystem: Analgketikaasthma, bronchospastische Reaktion bei exponierten
Patienten (Asthmatiker) mit Urtikaria, Exanthemen, Quincke-Ödem (Angioödem)
• Kreislauf: Risiko von Schockreaktionen bei i.v.-Gabe, RR-Anstieg (nur bei
Risikopatienten relevant)
• Niere: Akute und chronische Nierenfunktionsstörungen bis zum Nierenversagen,
Hyperkaliämie; Minderdurchblutung
• ZNS: Müdigkeit, Kopfschmerz, Verwirrtheit
• Sonstiges: Hauterscheinungen, Juckreiz, Leberfunktionsstörungen und
Leberzellschäden, Erhöhung der Infektionsanfälligkeit
11.2.2.1 Nicht-selektive Cox-Inhibitoren
Nebenwirkungen:
• Schädigung der Magenschleimhaut mit der Gefahr peptischer Ulzera (läßt sich durch
Prostaglandin-Analogon Misoprostol vorbeugen)
• Nierenfunktionsstörungen, Ödeme, Blutdruckanstieg
• Asthma-Anfälle bei disponierten Patienten
• Pseudoallergische Reaktionen
Acetylsalicylsäure
• Siehe auch Analgetika
• Irreversible Hemmung der Cyclooxigenasen
- 52 -
Rheumatologische Erkrankungen
•
Wirkt analgetisch, antipyretisch (0,5-1g) und in rel. hoher Dosis (> 4g/d)
antiphlogistisch
• Elimination von Salicylsäure, dem rasch entstehenden Metaboliten ist dosisabhängig;
gute renale Rückresorption (außer bei alkalischen Harn); erst nach hepatischer
Metabolisierung schnelle Ausscheidung. Bei hoher Dosis ist die
Metabolisierungskapazität der Leber erschöpft und die Elimination hängt von der
renalen Ausscheidung der unveränderten Salicylsäure ab, die langsamer ist
Nebenwirkungen:
• Reizung der Magenschleimhaut
• Bronchokonstriktion bei disponierten Patienten
• Pseudoallergische Erscheinungen
• In hohem Dosisbereich: Zentralnervöse Überdosierungserscheinungen (Hörstörungen,
Ohrensausen, Schwindel, Benommenheit)
Kontraindikationen:
• Eingeschränkte Blutgerinnungsfähigkeit
• CAVE bei Kindern und Jugendlichen (Reye-Syndrom), sowie am Ende de
Schwangerschaft
Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Indometacin
• Carbonsäuren
• Analgetsich, antipyretisch, antiphlogistisch durch reversible Hemmung der
Cyclooxigenasen
• Eignen sich nicht als Thrombozytenaggregationshemmer
• Ibuprofen weist ein geringeres Ulkus-Risiko mit Blutung und Perforation auf
• Indometacin weist relativ häufig zentrale NW mit Kopfschmerz, Schwindel,
Verwirrtheit, selten Sehstörungen, Psychosen und Pigmentdegranulation der Retina
oder Hornhauttrübungen auf
Azapropazon, Phenylbutazon
• Enolsäuren
• Analgetsich, antipyretisch, antiphlogistisch durch reversible Hemmung der
Cyclooxigenasen
• Eignen sich nicht als Thrombozytenaggregationshemmer
• Phenylbutazon weist ein hohes Risiko für Niereninsuffizienz und
Blutbildschädigungen auf zugelassen nur für kurzfristige Behandlung akuter
Schübe des M. Bechterew und eines Gichtanfalls
11.2.2.2 Selektive Cox 2-Inhibitoren
• Vermutlich nebenwirkungsärmer
Meloxicam
Celecoxib, Rofecoxib
11.2.2.3 Prostaglandinanaloge
•
Zur Prävention oder nach Auftreten von Magen-Dünndarm-Geschwüren bei
Risikopatienten unter NSAR-Therapie
Misoprostol
• Nebenwirkung: Durchfälle
Histamin-H2-Antagonisten
• Zentrale und kardiale NW
Omeprazol
• Protonenpumpenhemmer
• Reaktive Gastrinhypersekretion
- 53 -
Rheumatologische Erkrankungen
Sucralfat
• Nebenwirkung: Obstipation
11.2.3 Glukokortikoide
• Immunsuppressiv und antiphlogistisch durch Hemmung der Phospholipase A2
Verminderung der Bildung von proinflammatorischen Cyclooxigenase-Produkten
(PGE2) und Lipooxigenase-Produkten (5-HPETE, Leukotrien B4, C4)
• Hemmung der Zytokin-induzierten Expression der Cyclooxigenase in Makrophagen
verminderte Synthese von Prostaglandinen
• Stabilisierung der Zell- und Lysosomenmembran, Hemmung der Freisetzung
lysosomaler Enzyme von Granulozyten, Hemmung der Synthese und Freisetzung
proinflammatorischer Zytokine
• Hemmung der T-Zell-Aktivierung und antiproliferativer Effekt
Indikation:
• Primäre Therapie bei systemischen Kollagenosen (Lupus erythematodes)
• Chronische Polyarthritis
Nebenwirkungen:
• Bei Therapie rheumatischer Erkrankungen mit Dosierung meist unter der CushingSchwellendosis, nicht oder nur schwach auftretend
• Osteoporose Vit.-D-Prophylaxe, evtl. Gabe von Biphosphaten (Clodronat,
Pamidronat)
• Magenulzera
Nebenwirkungen bei höherer Dosierung:
• NNR-Insuffizienz durch Suppression der CRF-ACTH-Sekretion
• Cushing-Syndrom und Myopathie u.a. durch proteinkatabole Wirkung
• Diabetogene Wirkung bei latentem DM durch erhöhte Glukoneogenese
• Hypokalziämie und Osteoporose durch Vit.-D-Antagonismus und katabole Wirkung
• Erhöhtes Infektionsrisiko durch immunsuppressive Wirkung
• Hypokaliämie durch zellulären Kaliumverlust
• Hypertonie, unbekannter Mechanismus
• Reaktivierung von Magen-Darm-Ulzera durch Hemmung der Prostaglandinsynthese
und antiproliferative Wirkung
Prednisolon, Dexamethason
11.2.4 Basistherapeutika (DMARD)
• DMARD = disease modifying antirheumatic drugs (remissionsinduzierende
Antirheumatika) organische Goldverbindungen, Chloroquin und Hydrochloroquin,
Penicillamin und Sulfasalazin)
• Antiproliferativ und antiresorptiv mit Verlangsamung der Gelenkdestruktion
• Wirken auf grundlegende Vorgänge im Entzündungsgeschehen ein
• Senken den Bedarf an NSAR und Glukokortikoiden
• Bremsen das Fortschreiten der Erkrankung
• Frühzeitiger Einsatz empfohlen
• Therapeutische Wirkung setzt erst mehrere Wochen bis Monate nach Beginn einer
regelmäßigen Zufuhr ein
• Erhebliches Nebenwirkungsspektrum; relativ günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis
haben Sulfasalazin und Methotrexat
Indikation:
- 54 -
Rheumatologische Erkrankungen
•
•
•
V.a. bei Psoriasisarthritis, juvenile Arthritis und schnell progrediente chronische
Polyarthritis
Remissionsinduktion
Langzeittherapie
konventionelle Basistherapie
Cyclophosphamid
Azathioprin
D-Penicillamin, Gold
niedrigdosiert Methotrexat, ggf. in Kombination mit Chloroquin oder
Sulfasalazin
Schweregrad
11.2.4.1 Goldverbindungen
•
Lysosomale Anreicherung mit Beeinträchtigung der Phagozytenfunktion,
stabilisierende Funktion an den Makrophagen Hemmung der Freisetzung
lysosomaler Enzyme, der Phagozytose, der Chemotaxis von Granulozyten,
Komplementhemmung
• Einschleichende Dosierung
• Elimination zu 15% unverändert renal zu 85% als Gold in Fäzes
Nebenwirkungen:
• Dermatitis (Juckreiz)
• Stomatitis
• GI-Beschwerden bei oraler Gabe
• Störung der Hämatopoese
• Haarausfall
• Nephrotoxizität
Regelmäßige Blutbildkontrollen
Antidot D-Penicillamin, Dimercaprol
Aurothioglucose, Natriumaurothiomalat
• I.m.-Gabe möglich
• Aurothioglucose ist außer Handel
Auranofin
• P.o-Gabe möglich
• Weniger wirksam
11.2.4.2 Penicillamin und Sulfasalazin
D-Penicillinamin
• Unbekannter Wirkmechanismus, ursprünglich eingesetzt bei Kupferspeicherkrankheit
(M. Wilson)
• Orale Applikation
• Hepatische Metabolisierung
• Kurze HWZ
• Einschleichende Dosierung
• Therapieerfolg erst nach Wochen bis Monaten beurteilbar
• Auch bei M. Wilson, Schwermetallvergiftungen und Cystinurie aufgrund der
Chelatbildung von Schwermetallen
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden
• Allergische Reaktionen
• Störung der Blutbildung
- 55 -
Rheumatologische Erkrankungen
•
•
•
•
Neuropathien
Muskelkrämpfe
Geschmacksstörung durch Kupferverlust
Nephropathie (Proteinurie)
Regelmäßige Blutbild- und Harnkontrollen
Keine Kombination mit Gold oder Chloroquin
Sulfasalazin
• Mikrobielle Spaltung im Kolon zu den aktiven Metaboliten
• Antirheumatisch und entzündungshemmend durch Hemmung der Biosynthese von
Prostaglandinen und Leukotrienen (schwach ausgeprägt), immunsuppressiv (B- und TZellen), Hemmung der Rezeptorbindung von TNFα
• Auch bei M. Crohn und Colitis ulcerosa
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden
• Allergische Hautreaktionen
• Kopfschmerz, Schwindel
• Hörstörungen
• Schlafstörungen
• Appetitlosigkeit
• Selten Funktionsstörungen der Leber und Nieren
• Hämatopoesestörungen (selten)
• Oligospermie oder Azospermie bei Männern
11.2.4.3 Chloroquin, Hydrochloroquin
•
•
•
Entzündungshemmend und immunsuppressiv
Lysosomale Anreicherung mit Beeinträchtigung der Phagozytenfunktion
Stabilisierung von Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis von Granulozyten, der
DNS-Synthese von Chondrozyten (?), der Lymphozytentransformation, der Synthese
von Autoantikörpern
• Behandlungserfolge erst nach Monaten beurteilbar
• Anreicherung in Leber, Augen, Nieren, Milz
• Im Vergleich zur Malariabehandlung hohe Dosen nötig mehr NW
• Auch beim systemischen Lupus erythematodes
Nebenwirkungen:
• Appetitlosigkeit
• GI-Beschwerden
• Kopfschmerz, Unruhe, Schlafstörungen
• Juckreiz und Photosensibilität der Haut
• Neurotoxizität
• Hämatologische NW (selten)
• Blutdruckabfall
• Am Auge: Hornhauttrübung (meist reversibel), Retinopathie (meist irreversibel)
11.2.5 Immunsuppressiva
Methotrexat
• Standardtherapie
• Dihydrofolsäurereduktasehemmer
• Wirkt bremsend auf die Lymphozytenproliferation
Cyclosporin A
- 56 -
Rheumatologische Erkrankungen
•
•
Unvollständige Resorption nach oraler Zufuhr
Lagert sich an den zytosolischen Rezeptor in T-Lymphozyten Hemmung des
Calcineurin, was eine Schlüsselfunktion in den Vorgängen in T-Lymphozyten hat, die
sich an die Antigenerkennung anschließen Hemmung der Synthese verschiedener
Zytokine (IL-2)
Nebenwirkungen:
• Nierenschädigung
Azathioprin, Cyclophosphamid
Nimesulid
Leflunomid
• Hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase und vermindert so die zelluläre
Bereitstellung von Pyrimidin-Nukleotiden in den Lymphozyten bremst deren
Proliferation
Infliximab, Etanercept
• Infliximab ist ein chimärer Antikörper
• Etanercept ist ein Fusionsprotein
• Fangen TNFα-Moleküle ab, sodaß diese nicht mit den membranständigen Rezeptoren
der Erfolgszellen interagieren können
Nebenwirkungen:
• Infektionsneigung durch geschwächte Immunabwehr
• Autoantikörperbildung
- 57 -
Plasmaersatzmittel
12 Plasmaersatzmittel
•
•
Blutplasma besteht im Prinzip aus Wasser, Salzen und Plasmaproteinen
Plasmaersatzlösung braucht jedoch keine Plasmaproteine zu enthalten, als Ersatz
können Makromoleküle (Kolloide) eingesetzt werden, die wie Plasmaproteine die
Blutbahn nicht schnell verlassen, in der Niere nur schlecht glomerulär filtrierbar sind
und aufgrund ihrer kolloidosmotischen Wirkung Wasser und darin gelöste Salze
binden Dauerhafte Füllung des Kreislaufs über viele Stunden
• Für Plasmaersatzlösungen verwendete Kolloide sind: die Polysaccharide Dextran und
Hydroxyethylstärke sowie das Polypeptid Gelatine
Dextran
• Polymer aus untypisch verbundenen Glukose-Molekülen
• Meist in mittleren Molekulargewichten (MW 60000) enthalten, aber auch als
niedermolekulares Dextran (MW 40000)
• Kleinere Dextranmoleküle können noch glomerulär filtriert und langsam renal
ausgeschieden werden; größere Moleküle werden schließlich von den Zellen des
mononukleären Phagozyten-Systems aufgenommen und abgebaut
• Dient auch bei Durchblutungsstörungen zur Hämodilutionsbehandlung
Nebenwirkungen:
• Antigene Wirksamkeit anaphylaktische Reaktion; durch vorherige Injektion kleiner
Dextranmoleküle (MW 1000) lassen sich Dextran-Antikörper reaktionslos abfangen,
wodurch einer Unverträglichkeitsreaktion vorgebeugt werden kann
Hydroxyethylstärke
• Therapeutische Anwendung und pharmakokinetische Eigenschaften ähnlich Dextran
Nebenwirkung:
• Juckreiz, der lange bestehen bleiben kann
Gelatine-Kolloide
• Aus Kollagen gewonnene vernetzte Peptid-Ketten
• Nicht bei Durchblutungsstörungen zur Hämodilutionsbehandlung
- 58 -
Analgetika
13 Analgetika
• Arzneimittel, die schmerzlindernd / schmerzstillend wirken
Beeinflussung der Schmerzempfindung ist möglich durch:
• Ausschaltung der Ursache
• Herabsetzung der Empfindlichkeit der Nozizeptoren (antipyretische Analgetika,
Lokalanästhetika)
• Unterbrechung der Schmerzleitung (Lokalanästhetika)
• Unterdrückung der Umschaltung von Schmerzimpulsen im Rückenmark (Opioide)
• Hemmung der Wahrnehmung (Opioide, Narkotika)
• Beeinflussung der Schmerzverarbeitung (Antidepressiva als Co-Analgetika)
13.1 Eicosanoide
• Prostaglandine, Thromboxan, Prostacyclin, Leukotriene
• Entstehen aus Arachidonsäure, Baustein der Phospholipide in der Zellmembran,
freigesetzt durch Phospholipase A2 dient dann Cyclooxigenasen und der
Lipoxigenase als Substrat
• Lokalhormone, die sehr rasch inaktiviert werden
• Voraussetzung für die Synthese ist Anwesenheit der Cyclooxigenase
13.1.1 Prostaglandine
Magen:
• Gebildet von Cox1
• Protektive Wirkung durch Reduktion der Säureproduktion und Förderung der
Schleimbildung und Durchblutung
• Liegt ein Ulkus vor, so können von Cox2 gebildete Prostaglandine die Abheilung
fördern
Niere:
• Freisetzung vasodilatierender Prostaglandine bei einer Drosselung der
Nierendurchblutung
Uterus:
• Spielen Rolle bei der Nidation und regen die Wehentätigkeit an
Bronchialmuskulatur:
• PGE2 bewirkt eine Bronchodilatation
Schmerzrezeptoren:
• Steigerung der Empfindlichkeit
Wärmeregulation:
• Erhöhung des Sollwertes im Hypothalamus
13.1.2 Thromboxan
Blutplättchen:
• Thromboxan A2, gebildet von Cox1, stimuliert die Thrombozytenaggregation und
verursacht eine lokale Gefäßkontraktion Blutstillung
• Funktioneller Gegenspieler des Prostacyclin
13.1.3 Prostacyclin
Endothel:
• Durch Cox2 vermittelte Synthese von Prostacyclin wirkt schützend, da es erschlaffend
auf die Gefäßmuskulatur wirkt und die Thrombozytenaggregation hemmt
• Funktioneller Gegenspieler des Thromboxan A2
- 59 -
Analgetika
13.1.4
•
•
•
•
Leukotriene
Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Chemotaktische Wirkung auf neutrophile Granulozyten
„Slow reacting substances of anaphylaxia“ Vermittlung allergischer Reaktionen
Entzündungssymptome zusammen mit Prostaglandinen
13.2 Nicht-Opioidanalgetika
13.2.1 Antipyretische Analgetika
13.2.1.1 Saure Analgetika
• Analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch (antirheumatisch)
• Schwache Säuren Anreicherung in entzündetem Gewebe
Wirkprinzipien:
• Hemmung der lokale Prostaglandinsynthese
• Zusätzlich spinale Wirkung mit unbekanntem Mechanismus
Acetylsalicylsäure, Salicylsäure
• Siehe auch Rheumatologische Erkrankungen
• Im Organismus wird ASS schnell zu Salicylsäure hydrolysiert
• Orale Bioverfügbarkeit von ASS 60% und von Salicylsäure 100%
• Kompetitive (reversible) Hemmung der Cyclooxigenase
• Außerdem Substanzspezifische Wirkung durch Übertragung des Acetylrestes auf
Proteine irreversible Inaktivierung der Cyclooxigenase Hemmung der
Thrombozytenaggregation durch Hemmung der Thromboxan A2-Synthese
• Regelmäßige Einnahme von ASS in niedriger Dosierung (50 –100 mg/d)
kumulative Hemmung der Cyclooxigenase der Thrombozyten
• In der im Magenlumen überwiegend vorkommenden undissoziierten Form sehr
lipophil
• Vorübergehende Anreicherung der Salicylate (und anderer NSAR) in der
Magenschleimhaut in hohen Konzentrationen
• Elimination durch schnelle Hydrolyse im Plasma, z.T. unverändert renal, mit Glycin
zu Salicylsäure konjugiert, glukuronidiert und zu Gentisinsäure oxidiert
• Eliminationshalbwertszeit durch Sättigung der Eliminationsmechanismen
dosisabhängig
Nebenwirkungen:
• Betreffen v.a. den GI-Trakt: Nach einmaliger Einnahme analgetischer Dosen (0,5 – 1
g) fast immer eine vorübergehende Schädigung mit Schwellung, Erosionen und
Mikroblutungen, die jedoch nur in ca. 5% der Fälle subjektiv wahrgenommen werden;
Schäden verschwinden in der Regel aufgrund der hohen Proliferationsrate des Epithels
nach 1 – 2 h keine klinische Relevanz; bei regelmäßiger Einnahme (> 1g/d,
mindestens 4 mal/Woche) Gefahr größerer Blutungen und Magenulzera
• Wirkung auf die Harnsäureausscheidung: Niedrige Konzentration (analgetische
Dosis) überwiegend kompetitive Hemmung der Harnsäuresekretion Anstieg der
Harnsäurekonzentration im Plasma; höhere Konzentration (antirheumatische Dosis
und höher) überwiegend Hemmung der Rückresorption der Harnsäure
urikosurische Wirkung
• „Aspirinasthma“: Ca. 15% aller Patienten mit einem Asthma bronchiale reagieren mit
einem Asthmaanfall oder einer Zunahme des Bronchospasmus durch Hemmung der
Synthese des bronchodilatierenden PGE2 in der Bronchialschleimhaut und evtl.
- 60 -
Analgetika
zusätzlich eine vermehrte Umwandlung der Arachidonsäure zu bronchospastisch
wirksamen Leukotrienen über den Lipoxigenase-Weg
• Reye-Syndrom: Nur bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahren. Im Gefolge eines
viralen Infektes meist der oberen Luftwege kommt es nach ASS-Einnahme zu einer
nichtentzündlichen Enzephalopathie in Verbindung mit einer Leberzellnekrose
(vermutlich durch mitochondriale Schädigung); Mortalität ca. 25%
• Verlängerung der Blutungszeit mit ggf. erhöhter Blutungsneigung
• In sehr hoher Dosierung Hemmung der Synthese der Vit. K-abhängigen hepatischen
Gerinnungsfaktoren
• Nierenfunktionsstörungen durch Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese bereits
bei regelmäßiger Einnahme analgetischer Dosen (NSAR)
• Salizylismus: Zentraler Symptomkomplex mit Hörstörungen (Tinnitus, Höreinbußen),
Verwirrtheit und psychotischen Reaktionen bei antirheumatischer Anwendung mit
Übergang zur Intoxikation
Therapeutische Anwendung / Indikationen:
• Wegen besserer Verträglichkeit fast ausschließlich ASS
• Einzeldosis üblicherweise 500 mg, 3 g/d möglich
• Leichte bis mittelschwere Schmerzen, wie Kopf- und Zahnschmerzen,
Menstruationsbeschwerden, entzündlicher Schmerz, Fieber
• In niedriger Dosierung (50 – 100 mg/d) zur Prävention arterieller und venöser
thromboembolischer Erkrankungen
• Bei Behandlung eines HI wird mit 500 mg ASS i.v. oder mehr begonnen
• Als Lysinsalz auch i.v. bei Migräne oder intrathekal bei bestimmten
Karzinomschmerzen
Kontraindikationen:
• Patienten mit Magen-Darm-Ulzera, erhöhter Blutungsneigung, Asthma bronchiale
• Kinder mit fieberhaften Infekten
• Letztes Drittel der Schwangerschaft, Stillzeit (Blutungsneigung, vorzeitiger Verschluß
des Ductus botalli und mangelnde Entgiftung bei Feten und Neugeborenen)
Andere Salicylate
• Salicylamid, Ethenzamid, Gentisinsäure, Carbamoylphenoxyessigsäure haben keine
nachgewiesene analgetische Wirksamkeit
• Nur Diflunisal hat therapeutische Bedeutung in der chronischen Schmerztherapie
(Karzinomtherapie) durch längere HWZ als ASS
Ibuprofen
• Entzündungshemmend und analgetisch
• Prinzipiell die gleichen Wirkungen und Nebenwirkungen wie ASS
• Keine irreversible Thrombozytenaggregationshemmung
• Bessere Verträglichkeit als ASS
• Orale Bioverfügbarkeit von 70 – 80%, nur zu ca. 15% unverändert renale
Ausscheidung
• Indikationen und Kontraindikationen entsprechen ASS
Fenamate (Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Niflumsäure, Etofenamat)
• Den NSAR zuzurechnen, die auch als Analgetika verwendet werden
• Dem Ibuprofen vergleichbare analgetische, antipyretische und rel. schwach
antiphlogistische Wirkung
• Viele Nebenwirkungen insbesondere häufige Diarrhöen
- 61 -
Analgetika
13.2.1.2 Nichtsaure Analgetika
•
Analgetisch und antipyretisch, jedoch keine nennenswerte entzündungshemmende
Wirkung, keine antiphlogistische Wirkung
Wirkprinzipien:
• Nur geringe Hemmung der peripheren Prostaglandinsynthese
• Wahrscheinlich überwiegend zentrale Wirkung mit unbekanntem Mechanismus
Paracetamol
• Wirkprinzip als Analgetikum und Antipyretikum unbekannt
• Nur geringfügige Hemmung der peripheren Prostaglandinsynthese, z.B. im GI-Trakt,
Entzündungsgebiet oder in Makrophagen
• Mechanismus der spinalen Analgesie (im Tierexperiment nachgewiesen) vermutlich
durch Beeinflussung von Serotonin-5-HT3-Rezeptoren
• Hinweise auf einen Antagonismus an NMDA-Rezeptoren (exzitatorische
Glutamatrezeptoren) und eine Interferenz mit den neuronalen Wirkungen von lokal
gebildetem NO
• Orale Bioverfügbarkeit von 70 – 90%, rektal von 30 – 40%
• ZNS-gängig, Übergang in die Muttermilch
• Kopplung an Glucuronsäure oder Schwefelsäure und renale Ausscheidung; ein kleiner
Teil wird zu einem N-Acetyl-p-benzochinonimin oxidiert und durch die Kopplung an
Glutathion entgiftet
• Toxische Grenzdosis liegt bei 5 – 8 g; CAVE bei chronischer Alkoholschädigung der
Leber
Nebenwirkungen:
• Generell gut verträglich
• In hohen Dosen lebertoxisch (Lebernekrose), da die Glutathionreserven der
Leberzellen für eine Entgiftung nicht ausreichen; zur Prävention ist Kombination mit
Methionin empfohlen; Antidot ist N-Acetylcystein
• Bei jahrelangem Gebrauch kann es zu Nierenfunktionsstörungen kommen
(interstitielle Nephritis)
• Sehr selten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Quincke-Ödem, Atemnot,
Schweißausbruch, Übelkeit, RR-Abfall sowie Thrombozytopenien, Leukopenien oder
Agranulozytosen
Indikationen:
• Gut wirksam bei Zahn- und Kopfschmerzen, weniger bei entzündlichen und viszeralen
• Gute antipyretische Wirkung bei den meisten febrilen Zuständen
Metamizol, (Phenazon, Propyphenazon)
• Von den antipyretischen Analgetika das wirksamste
• Lindert auch viszerale Schmerzen
• Nicht nennenswert entzündungshemmend
• Geringe Hemmung der peripheren Cyclooxigenase
• Wirkmechanismus unbekannt, überwiegend zentralnervös
• Reversible Hemmung der Thromboxansynthese in den Thrombozyten (Dosis von 1 g)
• In sehr hoher Dosierung (2,5 g i.v.) schnelle und zuverlässige Unterbrechung einer
Ureter- oder Gallenkolik (ggf. durch direkte spasmolytische Wirkung an der glatten
Muskulatur?)
• Aktiver Metabolit ist 4-Aminophenazon
Nebenwirkungen:
• Generell gute Verträglichkeit
- 62 -
Analgetika
•
Seltenes Risiko der Agranulozytose nach Metamizol (allergische Reaktion durch an
der Granulozytenoberfläche gebundene Metamizolmetaboliten)
• Kreislaufschock nach i.v.-Gabe von Metamizol
• Schockfragmente mit Übelkeit, Schwindel, Ohnmacht, RR-Abfall
• Zentrale Erregungszustände mit Krampfanfällen bei Überdosierung
Indikationen:
• Nur anders nicht zu behandelnde Schmerzzustände
• Mäßige bis mittelstarke Schmerzen
• Schwere Fieberzustände
• Akute Ureter- (Nieren-) und Gallenkolik, jedoch nur, wenn Möglichkeit der
Schockbehandlung gegeben ist
13.2.2 Sonstige
• Analgetisch, jedoch nicht antipyretisch oder antiphlogistisch
Wirkprinzipien:
• Ausschließlich zentrale Wirkung
Flupirtin
• α2-Agonist? NMDA-Rezeptorantagonist?
Nefopam
• Mechanismus unbekannt; evtl. Opioid-Rezeptoren
13.3 Lokalanästhetika
• Reversible Ausschaltung der Schmerzempfindung in eng umschriebenen Bezirken der
Haut oder Schleimhaut, ganzer Körperregionen (Spinal- oder Periduralanästhesie)
oder einer Gruppe von Nerven (Plexusanästhesie)
Mechanismus:
• Regionale Blockade der Na+-Kanäle von intrazellulär Hemmung der
Erregungsentstehung und -fortleitung
• Schwache Basen entweder vom Amid- oder vom Estertyp
• Je lipophiler, desto stärker und länger wirksam und ggf. desto toxischer
• Reversible Hemmung der Bildung und Leitung von elektrischen Erregungen, durch
Hemmung des schnellen Natrium-Einstroms bei der Depolarisation an der
Nervenmembran
• Meist in kationisch amphiphiler Form Einlagerung in Phospholipidmembranen und
Ionenkanalproteinen
• Wirkort wird von Zytosol aus erreicht
• Erregung sensibler Nerven wird schneller gehemmt als die motorischer
• In Kombination mit Vasokonstriktor (Katecholamin, bei Hyperthyreose oder schweren
Herzkrankheiten Ornipressin was jedoch die Herzkranzgefäße kontrahieren kann;
CAVE bei Angina pectoris) zur lokalen Gefäßengstellung (außer an den Akren)
• Abbau der Ester durch ChE mit der Paraaminobenzoesäure als Hauptmetabolit (häufig
allergische Reaktionen); Abbau der Säureamide in der Leber durch mischfunktionelle
Oxidasen, längere Wirkdauer
Nebenwirkungen:
• Lokale Gefäßdilatation gleichzeitige Gabe eines Vasokonstriktors wie Adrenalin
(nicht an den Akren)
• Blockade inhibitorischer Neurone im ZNS Unruhe, Krämpfe, Paralyse mit
Lähmung des Atemzentrums
• Blockade der Erregungsausbreitung am Herzen AV-Überleitungsstörungen,
Herzstillstand
- 63 -
Analgetika
Formen der Lokalanästhesie:
• Oberflächenanästhesie
• Infiltrationsanästhesie
• Leitungsanästhesie
• Intravenöse Regionalanästhesie (durch Anlegen einer Staubinde wird die Verteilung
vermieden)
Procain
• Nicht als Oberflächenanästhetikum geeignet, da Inaktivierung schneller als
Penetration durch die Haut
Lidocain
• Abbau v.a. in der Leber
• Als Oberflächenanästhetikum
Benzocain
• Ausschließlich als Oberflächenanästhetikum
13.4 Opioide
• Zentral wirksame (starkwirkende) Analgetika, die im ZNS die Schmerzweiterleitung
und –verarbeitung hemmen; Ggf. auch Hemmung der Schmerzentstehung in
peripheren Geweben
• Opium enthält neben Morphin und Codein auch andere Alkaloide, die nicht
analgetisch wirksam sind, z.B. das Spasmolytikum Papaverin
• Opiate / Opioide: Alle halb- und vollsynthetischen Derivate mit der analgetischen
Wirkung von Morphin
• Analgetische Wirkung körperfremder Opioide beruht auf deren Affinität zu
Rezeptoren für die endogenen Opioide
• Die meisten Nervenzellen reagieren auf Opioide mit Hyperpolarisation; CalciumEinstrom in die Nervenzelle ist während der Erregung vermindert und so die
Freisetzung von erregenden Überträgerstoffen und die synaptische Übertragung
beeinträchtigt je nach Nervengebiet dämpfende oder erregende Wirkung
• Hepatische Kopplung an Glucuronsäure und renale Ausscheidung
• Bei wiederholter Zufuhr kommt es v.a. zentral zu einer Toleranzentwicklung
13.4.1 Opioid-Rezeptoren
• Befinden sich auf Nervenzellen, in verschiedenen Hirngebieten und im RM, aber auch
im Nervengeflecht des GI-Traktes und der Blase
• Gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren
• Mehrere Typen (µ-, χ-, δ-, ε-) über die unterschiedliche Effekte vermittelt werden
• Für alle Rezeptoren gibt es relativ selektive Agonisten und Antagonisten
13.4.1.1 µ-Rezeptoren
•
•
•
Verantwortlich für die klassischen für Opioide typischen Wirkungen
Aktivierung führt zu starker supraspinaler Analgesie, Atmungshemmung, Miosis,
spastische Obstipation, Euphorie
Die für die Analgesie wichtigen Rezeptoren liegen v.a. im zentralen Höhlengrau des
Mittelhirns, das einen Teil des ARAS darstellt, und im Hinterhorn des RM
13.4.1.2 δ-Rezeptoren
•
Ähnliche Wirkungen wie µ-Rez.
- 64 -
Analgetika
13.4.1.3 χ-Rezeptoren
•
•
Bewirken spinale Analgesie mit wahrscheinlichem Angriff im Hinterhorn des RM,
Miosis, Atemdepression (deutlich schwächer als über µ-Rez.), Sedierung, Dysphorie,
Wasserdiurese
Effekte schwächer als bei µ- (und δ-)Rez.
13.4.1.4 ε-Rezeptoren
•
Spielen bei einigen neuroendokrinen Regulationen eine Rolle
13.4.2 Endogene Opioide
• Peptide, die aus den Vorstufen Proenkephalin, Proopiomelanocortin und Prodynorphin
abgespalten werden
• Effekte können durch Antagonisten vollständig aufgehoben werden
13.4.3 Wirkung
Rückenmark:
• Analgetischer Effekt durch Hemmung der Impulsumschaltung
Gehirn:
• Analgetischer Effekt durch Abschwächung der Impulsausbreitung und Hemmung der
Schmerzwahrnehmung
• Einschränkung von Aufmerksamkeit und Konzentrationsvermögen
• Bei hohen Dosen und somit schneller Anflutung Rausch, Euphorie
Abhängigkeitspotential sowohl physisch als auch psychisch
• Gefahr der Lähmung des Atemzentrums in hohen Dosen
• Unterdrückung des Hustens durch Hemmung des Hustenzentrums (Codein, Noscapin)
• Erbrechen, v.a. bei erstmaliger Anwendung, durch Erregung der Chemorezeptoren in
der Area postrema
• Miosis durch Erregung des parasympathischen Teils des Oculomotorius-Kerns
GI-Trakt:
• Verstärkung der Pendelmotorik
• Hemmung der Propulsivmotorik
• Starke Erhöhung des Schließmuskeltonus (spastische Obstipation) antidiarrhoisch
(Loperamid)
• Verzögerte Magenentleerung durch Spasmus des Magenpförtners
• Behinderung des Abflusses von Gallen- und Pankreassaft durch Kontraktion des
Sphincter oddi
• Harnabflußbehinderung durch Tonuszunahme der Blasenschließmuskulatur
13.4.4 Morphin
Wirkungen:
• Analgetisch, Schmerzerlebnis wird qualitativ und quantitativ verändert, ohne daß
andere sensorische Qualitäten beeinflußt werden
• In therapeutischer Dosis leichte Hemmung des Atemzentrums Erhöhung des pCO2
und bei höheren Dosen Atemlähmung durch verminderte Ansprechbarkeit des
Atemzentrums auf CO2-Zunahme und pH-Wert-Abnahme, sowie in geringerem
Umfang auch auf O2-Abnahme
• In therapeutischen Dosen geringe Sedierung und anxiolytisch Wirkung, in höheren
Dosen jedoch Koma
• Antitussive Wirkung durch Hemmung des Hustenzentrums
- 65 -
Analgetika
•
Erbrechen kurz nach Applikation durch Stimulation der Chemorezeptoren in der Area
postrema Anschließend erfolgt Hemmung des Brechzentrums ausgeprägter
antiemetischer Effekt
• Miosis durch Erregung des Okulomotoriuskernes (Edinger-Westphal-Kern)
• Antidiurese durch zentral bedingte Adiuretin-(ADH-)Freisetzung
• Andere endokrine Wirkungen, wie Hemmung der Gonadotropinfreisetzung
• Nur geringe Beeinflussung des kardiovaskulären Systems (leichte Neigung zur
orthostatischen Dysregulation) durch eine zentral bedingte verminderte
Aktivierbarkeit des Sympathikus sowie eine periphere Histaminfreisetzung
• Euphorisierende Wirkung Suchtpotential
• Periphere Wirkungen: Kontraktion der Sphinkteren und Ringmuskulatur, sowie
Hemmung der propulsiven Peristaltik im GI-Trakt längeres Verbleiben der Speisen
im GI-Trakt mit Eindickung und spastischer Obstipation (teilweise auch zentral
bedingt). Ebenfalls betroffen sind ableitende Gallen- und Harnwege. Eine weitere
periphere Wirkung ist die Histaminfreisetzung
Entzugssymptome:
• Hyperalgesie mit Schmerzen, z.B. im Bauchraum und den Extremitäten
• Motorische Unruhe
• Diarrhö
• Kalter Schweiß mit Gänsehaut („cold turkey“)
• RR-Erhöhung
• Gähnen, Tachypnoe
• Niesen, Tränenfluß
• Einige Symptome (z.B. RR) können durch Clonidin gemildert werden
Pharmakokinetik:
• Rasche Resorption aus dem GI-Trakt
• Ausgeprägter First-pass-Effekt in der Leber
• Metabolisierung und v.a. renale Ausscheidung, teilweise unverändert biliäre
Ausscheidung (enterohepatischer Kreislauf)
• Plazentagängig
Indikationen:
• Schwerste Schmerzen, die nicht durch andere Analgetika behoben werden können
• Rechtzeitige Gabe vor Rückkehr der Schmerzen, da so deutlich geringere Dosen nötig
als bei schon vorhandenem Schmerz
Kontraindikation:
• Schwangerschaft
• Während der Geburt
• Alle Erkrankungen mit eingeschränkter Lungenfunktion
• Akute Pankreatitis
• Hirndrucksymptome
• Akute hepatische Porphyrie
Wechselwirkungen:
• Nebenwirkungsverstärkung bei gleichzeitiger Gabe anderer, zentral dämpfender
Pharmaka
• Interaktionen mit einigen MAO-Hemmern
Intoxikation:
• Koma
• Atemdepression
• Miosis
- 66 -
Analgetika
• Antidot: Naloxon
Hydromorphon
• Bei etwas kürzerer Wirkdauer und schnellerem Wirkungseintritt in ca. 5mal
niedrigerer Dosierung als Morphin wirksam
Diamorphin (Diacetylmorphin, Heroin)
• Erhöhte Lipophilie gelangt schneller ins ZNS wo es vollständig zu Morphin
deacetyliert wird
• Ca. 4mal stärkere Wirksamkeit und höheres Abhängigkeitspotential
• „Kick“ nach i.v.-Gabe durch rasches Anfluten im Gehirn
• Herstellung, Vertrieb und Anwendung gesetzlich verboten
Pethidin
• Nur ca. 1/5 der Wirkstärke von Morphin
• Gute enterale Bioverfügbarkeit
• Schwächere Wirkung auf GI-Trakt sowie Gallen- und Harnwege
• Keine Miosis
• Rasche Metabolisierung kürzere Wirkdauer
• Metabolit Norpethidin hat konvulsive Wirkungen und kann kumulieren nicht über
längere Zeit verabreichen
Levomethadon
• Analgetische Wirkung ca. 4mal größer als bei Morphin
• Lange HWZ
• Gute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe
• Substitutionstherapie Heroinabhängiger
Tilidin
• Wird durch Demethylierung in wirksame Form überführt
• In Deutschland nur in Kombination mit Naloxon im Handel (nicht dem BtMVV
unterstellt)
• Analgetische Wirkung
• Naloxon schwächt das Suchtpotential ab
Fentanyl
• In ca. 80mal niedrigerer Dosis als Morphin wirksam
• Wirkdauer nur ca. 20 – 30 min durch Umverteilung der rel. lipophilen Substanz
• Zur Neuroleptanalgesie in Kombination mit einem Neuroleptikum
• Gefahr der Atemlähmung bei wiederholter Gabe
Piritramid
• Ähnlich Morphin
13.4.5 Morphin-Antagonisten und Partial-Agonisten
• Partiell-agonistische oder antagonistische Wirkungen an den µ-Rez. und voll- oder
partiell agonistische Wirkungen an den χ-Rez.
• Können die Wirkungen des Morphins und der obigen Opioide mehr oder weniger
antagonisieren und bei Opioid-Abhängigen Entzugssymptome hervorrufen
• Geringere euphorisierende Wirkung Suchtpotential und auch Atemdepression
geringer
• Analgetische Wirkung bei einigen Substanzen v.a. über χ-Rez.
Naloxon, Naltrexon
• Reine Antagonisten ohne intrinsische Aktivität
• Können unabhängig von den beteiligten Rezeptoren den Effekt der Opioide aufheben
- 67 -
Analgetika
•
Haben allein appliziert bei normalen Individuen keinen Effekt, bei OpioidAbhängigen kommt es jedoch zu den Symptomen des Entzugs
• Naloxon wird stark präsysthemisch eliminiert nur parenterale Gabe; gutes Antidot
bei Opioid-induzierter Atemlähmung
• Naltrexon ist stoffwechselstabiler auch perorale Anwendung; zur Unterstützung
einer Entzugstherapie
Buprenorphin
• Partieller Agonist / Antagonist an µ-Rezeptoren
• Intoxikation kann nicht durch Naloxon aufgehoben werden
• Wirkungsdauer deutlich länger als die des Morphins
Pentazocin
• Antagonist an µ-Rezeptoren und Agonist an χ-Rezeptoren
• Analgetische und atemdepressive Wirkung sowie spasmogene Wirkung auf den GITrakt geringer als bei Morphin
• Steigerung der HF und des RR vermutlich durch agonistische Wirkung an δ-Rez.
(Kontraindikation: HI)
Tramadol
• Mäßig stark wirksames Opioid mit geringem Abhängigkeitspotential
• In therapeutischen Konzentrationen kaum Beeinflussung des Atemzentrums und GITraktes
• Außerdem Hemmung der neuronalen Rückaufnahme von NA und Serotonin
Nebenwirkung:
• Erbrechen
Dextropropoxyphen
• Ähnlich dem Levomethadon
• Gering starkes Analgetikum und gering antitussiv
Nalbuphin
• Etwas geringere Wirkstärke als Morphin
• Partieller Agonist an µ- und χ-Rez.
Meptazinol
• Partiell agonistisch an µ-Rez.
• Geringes Suchtpotential
13.4.6 Anwendung
13.4.6.1 Akut
•
•
•
Starke Schmerzen bei Verletzungen, Herzinfarkten, etc.
Hemmung des Atemzentrums bei lebensbedrohlichem Lungenödem
Morphin i.v. oder s.c. in ausreichender Menge
13.4.6.2 Chronisch
•
•
•
•
•
•
Starke Schmerzen, vorwiegend bei Tumorpatienten
Gleichmäßiger Wirkspiegel über längere Zeit ist anzustreben
Gabe vor Auftreten der Schmerzen
Morphin und ein Teil der anderen Opioide werden rasch eliminiert (Wirkdauer 4h)
Applikation alle 4h Anwendung retardierter Zubereitungen von Morphin, eines
Fentanylpflasters oder eines länger wirksamen Opioids (I-Methadon).
Sehr niedriges Abhängigkeitspotential durch langsames Anfluten (kein Rausch)
Toleranzentwicklung kann durch Dosiserhöhung übernommen werden (meist
Patienten in finalen Zuständen)
- 68 -
Narkotika (Anästhetika)
14 Narkotika (Anästhetika)
• Bewirken kurz-, mittel- oder langfristige Ausschaltung des Bewußtseins
Narkosevorbereitung:
• Meist Benzodiazepin am Abend vor OP
• Präoperativ: starkes Analgetikum oft zusammen mit einem Benzodiazepin
• Atropin zur Verminderung der Speichel- und Bronchialsekretion bei OPs im Bereich
der Atemwege
14.1.1 Neuroleptanalgesie
• Spezielle Form der Kombinationsnarkose
• Kombination des kurz wirksamen Fentanyl mit stark sedierend und distanzierend
wirkendem Neuroleptikum
14.1.2 Neuroleptanästhesie
• Kombination eines kurz wirksamen Analgetikum, eines Injektionsnarkotikum, eines
kurz wirksamen Muskelrelaxans mit einem gering dosierten Neuroleptikum
14.1.3 Regionalanästhesie
• Spinalanästhesie mit einem Lokalanästhetikum
• Keine Narkose, da keine Bewußtlosigkeit
Unterbrechung der Schmerzleitung
14.1.3.1 Maligne Hyperthermie
•
Lebensbedrohliche Funktionsstörung der Skelettmuskulatur, hypermetabolische
Stoffwechselentgleisung mit fortbestehender Muskelkontraktion während der
Relaxationsphase. Durch eine Fehlregulation im kontraktionsvermittelnden Ca2+Systems mit Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration wird eine metabolische
Kaskade angestoßen: Steigerung aerober und anaerober Stoffwechselprozesse CO2Anstieg, Hypoxie, Wärmeproduktion, Laktatazidose bis hin zum Zelluntergang
• Ausgelöst durch Triggersubstanzen wie Inhalationsnarkotika (außer N2O),
Succinylcholin, Streß
Symptome:
• Tachykardie
• Hypermetabolismus mit Hyperkapnie (pCO2-Anstieg)
• Hypoxie Zyanose, Muskelrigor, Azidose, Hyperkaliämie
• Temperaturanstieg
• CK-Anstieg (CAVE akutes Nierenversagen durch Myoglobinurie)
• Tod durch Kreislaufversagen und Eiweiß-Denaturierung
Maßnahmen:
• Absetzen der Triggersubstanzen
• Hyperventilation mit 100% O2
• Dantrolen-Gabe
• Kühlung, Azidoseausgleich durch Natriumbikarbonat, Volumensubstitution
14.1.4
•
•
•
Inhalationsnarkotika
Zufuhr und Ausscheidung über die Atemluft
Besonders zur Aufrechterhaltung einer Narkose
Wirkmechanismus unbekannt; Bindung an Lipidmatrix und Konzentration in
hydrophoben Taschen oder Spalten von Proteinen in Zellmembranen
- 69 -
Narkotika (Anästhetika)
•
Die Wirkungsstärke eines Anästhetikums korreliert mit seinen lipophilen
Eigenschaften (Overton- und Mayer-Gesetz). Je lipophiler desto stärker wirksam und
desto langsamer die Ausscheidung
• Meist geringe therapeutische Breite
MAC:
• Minimale (mittlere) alveoläre Konzentration
• Konzentration, bei der 50% der Patienten auf einen definierten Schmerzreiz
(Hautinzision) keine Abwehrreaktionen mehr zeigen
Lachgas (Stickoxydul, N2O)
• Verhältnismäßig große therapeutische Breite
• Allein führt es nicht zu einer ausreichenden Narkosetiefe (keine Bewußtlosigkeit)
• Nur bei gleichzeitiger O2-Zufuhr; erforderliche hohe Konzentrationen können nur mit
Überdruck erreicht werden
• Farb- und geruchlos (angenehm für Patienten)
• Gut steuerbar
• Gute analgetische Wirkung, die in Kombination mit anderen Narkotika genutzt wird
• Unveränderte rasche Ausscheidung über die Lunge
• Nicht muskelrelaxierend
Nebenwirkungen:
• Gefahr der Hypoxie am Ende der Narkose durch den raschen Übertritt aus dem Blut in
die Lunge, jedoch nur nach Verabreichung hoher Konzentrationen kurzfristige
Beatmung mit reinem Sauerstoff am Ende der Narkose
Kontraindikationen:
• Krankheitsbilder, in denen Körperhöhlen pathologischerweise mit Luft gefüllt sind ,
wegen des Risikos einer Diffusion von N2O (Pneumothorax, Ileus,
Pneumoperitoneum, Pneumenzephalitis)
Halothan
• Muß mit speziellen Geräten verdampft werden
• Aus einem Teil (bis zu 20%) können toxische Stoffwechselprodukte entstehen
(reversible Leberfunktionsstörung); noch nach Wochen sind Spuren von Halothan in
der Ausatemluft nachweisbar
• Rascher Wirkungseintritt, Bewußtlosigkeit nach ca. 12 min. Abflutung innerhalb einer
bis mehrerer Stunden; Narkosetiefe gut steuerbar
• Zur Aufrechterhaltung jedoch nicht zur Einleitung einer Narkose (unangenehmer als
Injektionsnarkotika)
• Verstärkung und Verlängerung des Effektes nichtdepolarisierender Muskelrelaxantien
• Senkung des Bronchialtonus bei chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen
• Süßlicher Geruch
• Ausgeprägt hypnotisch, nicht analgetisch
Nebenwirkungen:
• Sensibilisierung des Herzmuskels für Katecholamine; Gefahr der
Herzrhythmusstörungen (CAVE bei Kombination mit Adrenalin)
• Ausgeprägte dosisabhängige RR-senkende Wirkung durch Vasodilatation und negativ
inotropen Effekt; Risiko des Kreislaufversagens in höheren Dosen; atemdepressiv
• Verminderte Nieren- und Leberdurchblutung; seltene Gefahr einer schweren
Leberschädigung (Halothanhepatitis) bei mehrmaliger Anwendung in enger zeitlicher
Folge, durch Bildung reaktiver Metabolite unter hypoxischen Bedingungen
Kontraindikation:
• Hepatitis
• Erhöhter Hirndruck
- 70 -
Narkotika (Anästhetika)
Bewertung:
Gut narkotisch, schwach analgetisch, gering muskelrelaxierend
Kombination mit anderen Narkotika wie N2O (wegen dessen analgetischen
Eigenschaften) und Muskelrelaxantien
In der Klinik weitgehend von Enfluran, Isofluran und Desfluran ersetzt
Enfluran
• Muß mit speziellen Geräten verdampft werden
• Leicht süßlicher Geruch
• Rascher Wirkungseintritt; Bewußtlosigkeit nach ca. 10 min.; rasche Ausscheidung
• Gute Steuerbarkeit
• Abbauprodukte spielen wahrscheinlich keine Rolle
• Weniger kreislaufdepressorisch
• Deutlich geringere Sensibilisierung des Herzmuskels gegenüber Katecholaminen
• Ausgeprägte muskelrelaxierende Eigenwirkung, die sich zu der der
nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien addiert
• Metabolisierung durch Abspaltung von Fluor und Chlor
Nebenwirkungen:
• Senkung der Krampfschwelle
• Dosisabhängiger RR-Abfall
• Risiko einer Verminderung der Leberdurchblutung (ggf. Lebernekrosen bei
wiederholter Enfluranzufuhr) kontraindiziert bei Lebererkrankungen
• Nephrotoxisch bei Patienten mit vorgeschädigter Niere
• Weitgehend wie Halothan
Bewertung:
In vielen Kliniken hat Enfluran das Halothan abgelöst
Isofluran
• Leichter steuerbar als Enfluran
• Keine Verminderung des HMV
• Erweiterung der Herzkranzgefäße bessere kardiale Verträglichkeit als Enfluran,
jedoch kontraindiziert bei Patienten mit dem Risiko myokardialer Ischämien
• Nicht leber- oder nierentoxisch
Nebenwirkungen:
• Unangenehmer Geruch
• Dosisabhängige RR-Abnahme
• Dämpfung des Atemzentrums
• Erschlaffung des Uterus
Bewertung:
• Vergleichsweise günstige Eigenschaften und geringe Nebenwirkungen
Hat sich in vielen Kliniken durchgesetzt (allerdings teurer als Enfluran)
Methoxyfluran
• Wird aufgrund seiner Nephrotoxizität nicht mehr eingesetzt
Desfluran
• Muß mit speziellen Geräten verdampft werden
• Besonders rasches Ein- und Ausleiten sowie gute Steuerbarkeit der Narkose
• Sympathikus-Stimulation
Nebenwirkungen:
• Stechender Geruch mit Irritation der Atemwege (Husten, Apnoe, Laryngospasmus)
• V.a. in höheren Konzentrationen sympathoadrenerge Reaktionen mit RR-Anstieg und
Tachykardie
- 71 -
Narkotika (Anästhetika)
Diethyläther (Äther)
• Lange Einleitungs- und Abflutungszeit (Aufwachphase)
• Lokal stark reizbare Wirkung Reizwirkung auf die Schleimhäute Speichelfluß,
Bronchialsekretion, Spasmen im Kehlkopfbereich (Antidot: Atropin)
• Hochexplosiv im Gemisch mit Sauerstoff und N2O
• Peroxidbildung unter Luft- und Lichteinwirkung RR-Abfall
• Vergleichsweise geringe Effekte auf Kreislauf und Atemzentrum
• Sehr gut analgetisch und gut muskelrelaxierend
• Bei Metabolisierung entstehen Acetaldehyd und Ethanol, die rasch zu CO2
weiteroxidiert werden
• Starke postoperative Übelkeit
• Heute nicht mehr angewendet
Sevofluran
14.1.5 Injektionsnarkotika
• Häufig zur Einleitung einer Narkose
• Rascher Wirkungseintritt (für Patienten angenehm)
• Meist nur einige Minuten andauernder Effekt
• Führen zur Bewußtlosigkeit, meist ohne analgetischen Effekt
Indikationen:
• Narkoseeinleitung
• Kurzdauernde Eingriffe oder vor Beginn einer Inhalationsnarkose (Intubation)
• Kurznarkosen
• Langzeitnarkosen mit spezieller Indikation wie Neuroleptanästhesie und Eingriffe im
Thoraxbereich
• Narkosen bei Patienten auf Intensivstationen
• TIVA: Totale intravenöse Anästhesie bei alleiniger Gabe eines Injektionsnarkotikums
in Kombination mit einem Opioid und einem Muskelrelaxanz
14.1.5.1 Barbiturate
Wirkung:
• Hemmung der Formatio reticularis
• Hypnotisch
• Nicht analgetisch
• Keine ausreichende Muskelrelaxation
Nebenwirkungen:
• Dosisabhängige Atemdepression durch eingeschränkte Reaktion auf Hyperkapnie und
Hypoxie
• Kardiovaskuläre Depression Dosisabhängige Abnahme von HZV (RR-Abfall);
reflektorische Tachykardie
• Vegetative Reflexe bei erhöhtem Vagotonus
• Allergische Reaktionen
• Gefäßreizung durch die stark alkalischen Lösungen
• Gesteigerte Synthese von Porphyrin-Vorstufen durch Enzyminduktion in der Leber
Indikation:
• Narkoseeinleitung
• Status epilepticus
Kontraindikationen:
• Porphyrie
- 72 -
Narkotika (Anästhetika)
• Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• Schwere Herzinsuffizienz / Schock
• Akute Intoxikation mit zentral dämpfenden Pharmaka / Alkohol
Etomidat
• Mit Propofol die Einzigen, die über einen längeren Zeitraum infundiert werden
können, um eine Bewußtlosigkeit aufrechtzuerhalten
• Immer in Kombination mit einem Benzodiazepin oder Opiat; bei alleiniger Gabe
Gefahr von Muskelkrämpfen und unwillkürlichen Muskelzuckungen
• Gut zur Einleitung einer Kombinationsnarkose geeignet
• Geringste kreislauf- oder atemdepressive Effekte
• Keine Histaminfreisetzung
• Hepatische Metabolisierung, renale Elimination
• Kurze HWZ
Wirkung:
• Hypnotisch
• Nicht analgetisch
• Nicht muskelrelaxierend
Nebenwirkungen:
• Leichte Atemdepression
• Gefäßwandreizend
• Motorische Störungen
• Hemmt die Cortisolsynthese (Einsatz auch bei NNR-Überfunktion, M. Cushing)
• Erbrechen nach Narkose
Indikation:
• Narkoseeinleitung bei Risikopatienten
• Kurzhypnotikum der Wahl bei Kardioversion
Propofol
• I.v.-Applikation ist schmerzhaft
• Wegen kurzer Einschlaf- und Aufwachphase gut für ambulante Eingriffe geeignet
• RR-Abfall und bei rascher i.v.-Gabe kurzdauernde Atemlähmung
• Nicht analgetisch (Kombination mit Opiat), nicht muskelrelaxierend
• Keine Beeinträchtigung von Leber und Nieren
• Selten treten Krämpfe auf
• Nicht wasserlöslich muß in injizierbare Suspension gebracht werden
• Schnell eintretende und rasch abklingende Wirkung
• Wirkungsintensität gut steuerbar
Wirkung:
• Hypnotisch
• Nicht analgetisch
Nebenwirkungen:
• Atemdepression bis Apnoe
• RR-Abfall
• Erregungsphänomene
• Lokale Schmerzen bei der Injektion
• Histaminfreisetzung
• Sexuelle Phantasien
Thiopental
• Bewußtlosigkeit ca. 10 – 20 s nach Injektion
- 73 -
Narkotika (Anästhetika)
•
Wirkung nach Bolusinjektion hält durch Umverteilung aus dem ZNS in
Muskelgewebe nur ca. 5 min an; später auch Anreicherung im Fettgewebe
• Häufig zur Einleitung einer Narkose in Kombination mit Opiaten
• Keine Analgesie oder Muskelrelaxation
• Metabolisierung in Leber, Gehirn und Nieren
• Entgiftungsgeschwindigkeit abhängig von der Leberfunktion
• Förderung der Funktion inhibitorischer GABAA-Rezeptoren
Nebenwirkungen:
• Erregung und erhöhte Reizbarkeit im Rachenbereich
• Kaum Beeinflussung der Kreislaufparameter (geringradiger, vorübergehender RRAbfall)
• Senkung der Schmerzschwelle (Zunahme der Schmerzreflexe) und dosisabhängige
Hemmung des Atemzentrums
Methohexital
• Siehe Thiopental
• Wirkungsdauer noch kürzer
• Metabolisierung nur in der Leber, Ausscheidung über Nieren und Fäzes
Hexobarbital
• Etwas längere Wirksamkeit
• Wird nicht mehr verwendet
Ketamin
• Derivat des Halluzinogens Phencyclidin
• Analgetisch bis ca. 1h nach Injektion
• Wirkungseintritt nach ca. 1 min
• Gut analgetisch, gering muskelrelaxierend
• Große therapeutische Breite, keine Organtoxizität
• Zentrale Wirkung durch Interferenz mit Glutamat; Ketamin blockiert an einem
Glutamat-gesteuerten Ionenkanal (NMDA-Rezeptor) die Kationen-Poren
• Bewußtlosigkeit hält nur ca. 15 Minuten an, danach kann der Patient eine Trennung
zwischen Außenwelt und innerem Erleben empfinden (dissoziative Anästhesie)
• Agonistisch an Opiatrezeptoren
• Beeinflussung der zentralen und peripheren monoaminergen und cholinergen
Übertragung
Nebenwirkungen:
• Häufig Erinnerungslosigkeit und quälende traumhafte Erlebnisse (v.a. bei
Erwachsenen) Vorbeugung durch Gabe eines Benzodiazepins (Midazolam) oder
Droperidol
• Über eine ausgelöste Katecholaminfreisetzung anfängliche Steigerung von RR und HF
(relative Kontraindikation bei Herzinsuffizienz)
• Histaminfreisetzung
• Unwillkürliche Muskelbewegungen bzw. –zuckungen (CAVE bei Epileptikern)
• Sympathomimetisch
• Bronchodilatation durch Sympathikusstimulation
Indikationen:
• Notfallmedizin, Allgemeinanästhesie bei Schock-Patienten
• Kindernarkosen
• Eingriffe bei denen eine Intubation vermieden werden soll
• Therapieresistenter Status asthmaticus
Kontraindikation:
- 74 -
Narkotika (Anästhetika)
• Epileptiker
Midazolam
• Benzodiazepin
• Rascher Abbau
• Stark atemdepressiv
• Zur Narkoseeinleitung
• Antagonist: Flumazenil
- 75 -
Muskelrelaxantien
15 Muskelrelaxantien
•
Binden an die ACh-Rez. der motorischen Endplatte und hemmen die neuromuskuläre
Übertragung Schlaffe Lähmung der Skelettmuskulatur
Indikationen:
• Kombinationsnarkose
• Intubation
• Vergiftungen mit Strychnin oder bei Tetanus
• Begleitend zur Elektrokonvulsionstherapie in der Psychiatrie
15.1 Nicht depolarisierende Muskelrelaxantien
• Kompetitive Antagonisten des ACh durch Blockade der Endplatte durch Anlagerung
an die n-ACh-Rez. Ausbleiben der Depolarisation Lähmung der
Skelettmuskulatur
• Enteral schlecht resorbierbar
• Nicht ZNS-gängig
Curare (d-Tubocurarin)
• Sehr schlechte Resorbierbarkeit aus dem GI-Trakt i.v.-Gabe
• Anlagerung an die nikotinischen ACh-Rezeptoren der motorischen Endplatte ohne sie
zu erregen kompetitiver Antagonist zu ACh Verhinderung der Bindung von
freigesetztem ACh und damit der neuromuskulären Übertragung
• Nur nach vorheriger Gabe eines Narkotikums
• Wirkt ca. 30 min.
• Extrazelluläre Verteilung; Elimination durch glomeruläre Filtration; z.T. erfolgt eine
Metabolisierung
Wirkungsablauf des Curare
1. Schnelle Muskeln des Auges
• Wird nicht mehr verwendet
2. Zungen-Schlund-Bereich / Finger
Nebenwirkungen:
3. Nacken, Stamm, Extremitäten
• Nicht allergisch bedingte
4. Atemmuskulatur und Zwerchfell
Histaminfreisetzung aus Mastzellen mit
Bronchospasmus, Urtikaria, RR-Abfall
• RR-Abfall aufgrund der ganglienblockierenden Wirkung
• Blockade von M-Cholinozeptoren mit Tachykardie
Decurarisierung:
• Durch Gabe eines AChE-Hemmers wie Neostigmin kann der Antagonist am Rezeptor
verdrängt werden
• Bei Überdosierung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxantien zur Abkürzung
ihrer Wirkdauer, z.T. in Kombination mit einem Parasympatholytikum (Atropin), um
parasympathische Nebenwirkungen zu vermeiden
Pancuronium
• Histaminfreisetzung und Ganglienblockade spielen kaum eine Rolle
• Ca. 5fach stärker wirksam als d-Tubocurarin, Effekt hält etwas länger an
• Elimination größtenteils renal
Nebenwirkungen:
• Erhöhung von HF und RR durch Blockade muskarinischer Rezeptoren am Herzen
Vecuronium, Rocuronium
• Pancuronium-Derivate
• Rascher Wirkungseintritt, kurze Wirkdauer
• Elimination überwiegende extrarenal
Alcuronium
• Insgesamt stärker, jedoch kürzer wirksam als d-Tubocurarin
- 76 -
Muskelrelaxantien
• Überwiegend renale unveränderte Ausscheidung
Nebenwirkung:
• Geringe Histaminfreisetzung und Ganglienblockade mit RR-Abfall
Atracurium
• Abbau unabhängig von der Funktion der entsprechenden Organe, da es spontan, ohne
Enzymmitwirkung abgebaut wird; Elimination weitgehend unabhängig von der
renalen und hepatischen Funktion durch Hydrolyse durch unspezifische Esterasen des
Blutes und die spontane Hofmann-Elimination, bei der Laudanosin und ein quartäres
Monoacrylat entstehen
• Kann Histamin freisetzen
Mivacurium
• Rasche Spaltung durch ChE kurze Wirkdauer
15.2 Depolarisierende Muskelrelaxantien
• Erregung der Endplatte durch Anlagerung an die ACh-Rez. Durch langsame
Inaktivierung wird die Repolarisation verhindert Muskulatur bleibt längerfristig
depolarisiert Erschlaffung der Muskulatur
• Wirkung nicht antagonisierbar
• Kurze Wirkdauer durch rasche Metabolisation
• Metabolisierung durch Pseudocholinesterase
Succinylcholin (Suxamethonium)
• Wirkt wie ACh an den nikotinischen ACh-Rez. als Agonist, verursacht jedoch
trotzdem eine Muskelerschlaffung
• Wird nicht von AChE gespalten, nur von der unspezifischen ChE langsamerer
Abbau als ACh zunächst Depolarisation der Endplatte mit Erregung, die jedoch
länger bestehen bleibt Na-Kanäle verharren im
Wirkungsablauf des Succi
inaktivem Zustand in der umgebenden Membran ist
1. Extremitäten
kein AP auslösbar
2. Hals, Gesicht, Schlund
• Auch intrinsische Aktivität
3. Atemmuskulatur
• Wirkdauer ca. 10 min, rasche Spaltung durch
Pseudocholinesterase
• Häufige Gabe zu Beginn der Narkose zur erleichterten Intubation
Nebenwirkungen:
• Stimulation autonomer Ganglien und m-Cholinozeptoren (parasympathomimetisch)
• Tachykardie, Bradykardie, RR-Anstieg, RR-Abfall, Arrhythmien, geringe
Histaminfreisetzung und Ganglienblockade, sehr selten maligne Hyperthermie und
Hyperkaliämie
• Zu Beginn der Wirkung kommt es zu unkoordinierten Faszikulationen
• Postoperativer Muskelkater
• CAVE bei Patienten mit genetischem Mangel an Pseudocholinesterase
Succinylcholinwirkung erheblich verlängert
• Gefahr der Hyperkaliämie durch vermehrtem Ausstrom während der
Dauerdepolarisation Herzarrhythmiegefahr
• Erhöhung des Augeninnendrucks durch Dauerkontraktion der äußeren Augenmuskeln
• CK-Erhöhung bis hin zur Rhabdomyolyse
Kontraindikationen:
• Verbrennungspatienten (Hyperkaliämie)
• Polytrauma
• Neuromuskuläre Erkrankungen
• Perforierende Augenverletzungen
- 77 -
Muskelrelaxantien
15.3 Myotrope Muskelrelaxantien
Dantrolen
• Wirkt nicht an der motorischen Endplatte sonder im quergestreiften Muskel selbst
• Hemmt die Kontraktionskraft durch Hemmung der Ca2+-Freisetzung aus dem
sarkoplasmatischen Retikulum
• Gute enterale Resorption
Indikationen:
• Maligne Hyperthermie, eine sehr seltene, mit Muskelstarre und schwerer,
lebensbedrohlicher Hyperthermie einhergehende Erkrankung, die durch
Inhalationsnarkotika oder auch Suxamethonium ausgelöst werden kann und auf einer
pathologisch gesteigerten Freisetzung von Ca2+ aus dem sarkoplasmatischen
Retikulum beruht
• Ggf. zur Behandlung chronisch-spastischer Tonussteigerungen der Skelettmuskulatur
Nebenwirkungen:
• Treten praktisch nur bei wiederholter Gabe auf
• Müdigkeit, Schwindel Muskelschwäche
• Durchfälle
• Leberschäden
• Psychische Veränderungen wie Euphorie oder Halluzinationen
15.4 Zentral wirkende Muskelrelaxantien
• Senken den Muskeltonus durch Angriff im ZNS
• Hemmen v.a. polysynaptische Reflexe durch Abnahme der Aktivität in segmentalspinalen sowie in absteigenden Bahnen aus höhergelegenen Zentren
• Mehr oder weniger ausgeprägte sedierende Wirkung und ggf. Abhängigkeitspotential
Indikationen:
• Muskelspasmen verschiedener Genese (Verletzungen, Entzündungen)
• Spastische Lähmungen
Kontraindikationen:
• Myasthenia gravis
• Verschiedene Formen von Lähmungen
• Psychosen
• Alkohol- und Schlafmittelvergiftung
Tetrazepam
• Benzodiazepin
• Verstärkung der Wirkung des inhibitorischen Transmitters GABA Hemmung der
Ausbreitung neuronaler Erregungsprozesse
Baclofen
• Aktiviert GABAB-Rezeptor
Memantin
• Erhöhung der dopaminergen Übertragung und Blockade von Glutamatrezeptoren vom
NMDA-Typ
Tizanidin
• Vermutlich Erhöhung des inhibitorischen Neurotransmitters Glycin, das die
Erregungsausbreitung im RM hemmt
- 78 -
Antithrombotika
16 Antithrombotika
•
•
Selektive Hemmung der Thromboxanbildung Hemmung der Aggregation und
Aktivierung von Thrombozyten Hemmung der Blutgerinnung
Gegen Thrombozytenaggregationshemmer gibt es kein wirksames Antidot
16.1 Bildung von Thromboxan A2
• Arachidonsäure durch Cyclooxygenasekomplex entstehen die zyklischen
Endoperoxide PGG2 und PGH2 aus ihnen entsteht durch Thromboxansynthetase
Thromboxan A2
16.2 Kontraindikationen für eine thrombolytische Therapie
• Hämorrhagische Diathese, orale Antikoagulanzienbehandlung
• Aktives Magen- oder Duodenalgeschwür, Ösophagusvarizen, Kolitis
• Schwere Hypertonie (200:110), Schwangerschaft
• Operation innerhalb der letzten 2 Wochen
• Vorausgegangene i.m.-Injektion oder Arterienpunktion
• Apoplektischer Insult innerhalb der letzten 3 Monate
16.3 Hemmstoffe der plasmatischen Gerinnung (Antikoagulantien)
16.3.1 Calciumbindende Substanzen
• Gerinnungshemmung nur in vitro möglich
EDTA, Ammoniumoxalat, Natriumcitrat
16.3.2 Heparin
• Hebt im Komplex mit Antithrombin III die Protease-Wirkung aktivierter Faktoren auf
• Muß wegen seiner schlechten Membrangängigkeit injiziert werden
• Nicht plazenta- oder muttermilchgängig
Wirkungsmechanismus:
• Heparin steigert die Geschwindigkeit der Anlagerung von AT III an den aktiven
Gerinnungsfaktor um mehr als das 1000fache
• Zur Inaktivierung von Thrombin muß das Heparin-Molekül gleichzeitig mit dem
Faktor und AT III in Kontakt treten; bei Faktor Xa reicht die Kontaktaufnahme
zwischen Heparin und AT III aus
Indikationen:
• High-dose-Heparin:
• Therapie venöser Thrombosen und Lungenembolien
• Therapie der instabilen AP und des akuten HI
• Prophylaxe von Rethrombosen nach Fibrinolyse
• Prophylaxe von Thrombosen bei Hämofiltration, Hämodialyse, extrakorporaler
Zirkulation
• Low-dose-Heparin:
• (Postoperative) Thromboseprophylaxe
Nebenwirkungen:
• Heparin-bedingte Blutung, wobei die Heparin-Wirkung durch Injektion von Protamin
sofort aufgehoben werden kann
• Heparin-induzierte Thrombozytopenie vom Typ II (HIT II) durch Bildung von
Antikörpern, die sich mit dem gebundenen Heparin auf Blutplättchen niederschlagen
- 79 -
Antithrombotika
Aggregation der Thrombozyten
Thrombozytopenie
Danaparoid
• Das Heparinoid Heparansulfat
• Kann bei HIT II angewandt werden
Gefäßverschlüsse; ggf. Blutungen aufgrund der
16.3.2.1 Niedermolekulare Heparine
• Hemmen selektiv den Faktor Xa direkte Thrombinhemmung stark vermindert
Indikation:
• Mittel der Wahl zur peri- und postoperativen Thromboembolieprophylaxe
16.3.3 Hirudin und Derivate
• Blockade des aktiven Zentrums von Thrombin
• Wirkung unabhängig von AT III und somit auch bei Patienten mit AT III-Mangel
vorhanden
Lepirudin, Desirudin
• Genetisch hergestellte Analoga
• Können bei Patienten mit HIT II gegeben werden
16.3.4 Antithrombin III
• Therapeutischer Einsatz v.a. bei angeborenem Mangel von AT III, da hier Heparin
nicht wirkt
• Einsatz auch bei Verbrauchskoagulopathien und disseminierter intravasaler Gerinnung
16.3.5 Vitamin-K-Antagonisten und Vitamin K
• Vit. K fördert in der Leber die Anknüpfung von Carboxyl-Gruppen an GlutaminsäureReste in den Vorstufen der Faktoren II, VII, IX, X; die –COOH-Gruppen sind für die
Ca2+-vermittelte Bindung an Phospholipide nötig
• Alle Vit.-K-Derivate sind hydrophob und benötigen Gallensäure zur Resorption
16.3.5.1 Orale Antikoagulantien
4-Hydroxycumarine, Phenprocoumon
• Greifen als „falsches Vit. K“ in dessen Reaktionsweg ein und erzeugen so einen
Mangel an aktivem Vit. K
• Vermindern die Blutkonzentration der inaktiven Faktoren II, VII, IX, X, indem sie
deren Synthese in der Leber hemmen
• Gute Resorption nach oraler Gabe
• Für jeden Patient muß die für eine Gerinnungshemmung ausreichende Dosis
individuell bestimmt werden (Kontrolle durch den INR-Wert, der den Quick-Wert
abgelöst hat)
Indikationen:
• Thromboembolie-Prophylaxe bei entsprechender Gefährdung (Vorhofflimmern,
Herzklappenersatz)
Nebenwirkungen:
• Blutung (kann durch Vit.-K-Gabe entgegengewirkt werden, normalisiert sich jedoch
erst nach Stunden oder Tagen; in dringlichen Fällen müssen die fehlenden
Gerinnungsfaktoren zugeführt werden)
• Hämorrhagische Hautnekrosen am Beginn der Therapie sowie Haarausfall
• Störung der Knorpel- und Knochenbildung sowie ZNS-Schäden (infolge Blutungen)
beim Kind, wenn in der Schwangerschaft gegeben
- 80 -
Antithrombotika
• Retroplazentare Blutungen
Interferenzen:
• Änderungen der Ernährungsgewohnheiten
• Schädigung der Vit.-K-produzierenden Darmbakterien
• Arzneistoffe, die die hepatische Biotransformationskapazität erhöhen, oder hemmen
• ASS ist kontraindiziert
16.4 Fibrinolytika
16.4.1 Plasminogen-Aktivatoren
• Intravenöse Anwendung bei Herzinfarkt, tiefen Beinvenenthrombosen,
Lungenembolien und anderen thrombotischen Gefäßverschlüssen
Nebenwirkungen:
• Blutungsgefahr
• „Systemischer lytischer Zustand“ durch Spaltung des im Blut zirkulierenden
Fibrinogens und anderer Gerinnungsfaktoren
Streptokinase
• Erst nach Bindung eines Plasminogen-Moleküls entsteht ein Plasminogenaktivierender Komplex
• Streptokinase-Antikörper aus früher durchgemachten Streptokokken-Infektionen
können zu Unverträglichkeitsreaktionen führen
Urokinase
• Körpereigener Plasminogen-Aktivator
• Zirkulierende Antikörper sind nicht zu erwarten
• Ebenfalls nicht Fibrin-abhängig
• Teurer als Streptokinase
Alteplase (rt-PA)
• Gentechnisch hergestellter, rekombinanter Gewebs-Plasminogen-Aktivator (rt-PA)
• Angewandte Dosis ist so hoch, daß Fibrinabhängigkeit verloren geht und auch
zirkulierendes Plasminogen aktiviert wird
• Scheint bei frischem Infarkt bessere Ergebnisse zu erzielen als Streptokinase
• Goldstandard zur Lysebehandlung
Reteplase (r-PA)
• Deletionsvariante von t-PA
• Langsamere Eliminierung als Alteplase und kann in Form von Bolusinjektionen
zugeführt werden
ε-Aminocapronsäure
• Plasmin-Inhibitor, der bei Blutungskomplikationen einen Vorteil bringen mag
• Hemmeffekt durch Besetzung der Fibrinbindestelle von Plasminogen bzw. Plasmin
16.5 Thrombozytenaggregationshemmer
16.5.1 Nichtsteroidale Antiphlogistika
• Dosisabhängig komplette Hemmung der Cyclooxigenase Hemmung der
Thromboxan A2-Bildung und Hemmung der Bildung von antiaggregatorischem
Prostaglandin I2 und E1 im Gefäßendothel
• Niedrig dosiert ist der Grad der Cyclooxigenasehemmung in den Thrombozyten
stärker ausgeprägt als in den Endothelzellen
Acetylsalicylsäure (ASS)
• Siehe NSAR
- 81 -
Antithrombotika
•
Acetylierung des aktiven Zentrums der Cyclooxigenase (schaltet die Cox1-vermittelte
Thromboxan-Synthese aus) irreversible Blockade dieses Enzyms Endothelzelle
kann Enzym nachbilden, Thrombozyt nicht Wirkdauer ca. 6 – 10 Tage
• Gegebenenfalls transdermale Gabe zur Verminderung der Wirkungen auf den GITrakt
• Niedrige Tagesdosen (75 – 100 mg) können ausreichen
Indikationen:
• Re-Infarkt-Prophylaxe
• Vorbeugung eines HI bzw. Hirninfarkts
Nebenwirkungen:
• Magenschleimhaut-Schäden
• Provokation von Asthma-Anfällen
Sulfinpyrazon
• Leitet sich ab vom Phenylbutazon
• Wird auch als Urikosurikum therapeutisch verwendet
• Reversible Hemmung der Cyclooxigenase
• Schutz des Gefäßendothels vor Schädigungen, indem es die Adhäsion von
Thrombozyten am Subendothel hemmt und die Proliferation glatter Muskelzellen der
Gefäße unterdrückt
Nebenwirkungen:
• Leukozytopenie und Agranulozytose
16.5.2 Polyungesättigte Fettsäuren
• Bestimmte polyungesättigte Fettsäuren wie Eicosapentaensäure (im Fischöl) oder
Linolensäure (in Nachtkerzen oder Leinöl) führen zu einer verminderten
Thrombozytenaggregation und einer verlängerten Blutungszeit
• Kompetitive Hemmung der Cylcooxigenase verminderte Bildung von Thromboxan
A2 und Prostacyclin
16.5.3 Thromboxansynthethasehemmer
Dazoxiben
• Imidazolderivat
16.5.4 Prostaglandinderivate
• Stabile Derivate von Prostacyclin und Prostaglandin E2
• Bewirken eine cAMP-Erhöhung in Thrombozyten und verstärken die
antiaggregatorische Wirkung von Adenosin
• Prostacyclin besitzt auch eine thrombolytische Aktivität und schützt das Endothel, es
aktiviert die körpereigene Fibrinolyse
Indikation:
• Intraarterielle oder intrakoronare Gabe bei frischen thromboembolischen Prozessen
und HI
• Einsatz bei extrakorporalem Kreislauf
• Zusatz zu Blutkonserven
• Therapieresistente Claudicatio intermittens und Ulcus cruris
Nebenwirkungen:
• RR-Abfall
• Diarrhö
• Flush
- 82 -
Antithrombotika
Carbacyclin, Iloprost, Alprostadil
16.5.5 Phosphodiesterasehemmer
• Führen zu einer Erhöhung der intrazellulären cAMP-Konzentration Hemmung der
Thrombozytenaggregation
Dipyridamol
• Hemmung der PDE
• Erhöhung der Adenosinkonzentration
• Verstärkung der plättchenhemmenden Wirkung der Prostaglandine I2 und E1
Nebenwirkungen:
• RR-Abfall
• Schwindel
• Kopfschmerzen
• Stenokardien (v.a. bei KHK-Patienten)
Trapidil
• Nichtglykosidisches Kardiotonikum
16.5.6 Oberflächenaktive Stoffe
Dextran 40
• Vermindert durch seine Anlagerung an die Oberfläche der Thrombozyten deren
Adhäsivität
• CAVE: allergische Reaktionen
β-Blocker
• Hemmung der Thrombozytenaggregation durch membranstabilisierenden Effekt
Ticlopidin, Clopidogrel
• Verhindern die ADP-ausgelöste Thrombozytenaggregation
• Clopidogrel ist besser verträglich
Nebenwirkungen:
• Neutropenie, Thrombopenie
16.5.7 Antagonisten am Integrin Glykoprotein IIb/IIIa
• Anwendung unter klinischen Bedingungen
• Blockieren das Fibrinogen-Bindungsprotein und vermindern damit unabhängig von
der auslösenden Ursache die Vernetzung der Thrombozyten mittels des Fibrinogens
• Bei instabiler AP oder intramuralem Infarkt weisen sie zusätzlich zur Standardtherapie
mit ASS und Heparin i.v. eine Verminderung von Sterblichkeit und Myokardinfarkten
auf, wobei dieser Effekt auch noch nach 6 Monaten fortbesteht. Patienten mit STSenkungen oder positivem Troponin-T-Test profitieren besonders von dieser Therapie
Abciximab
• Fab-Antikörper-Fragment gegen GP IIb/IIIa-Protein
• Bindet selektiv an Fibrinogen-Rezeptor auf Thrombozyten und hemmt deren
Aggregation
Indikation:
• Prävention von Reokklusionen und Thrombosen nach transmuraler
Koronarangioplastie (PTCA)
Tirofiban, Eptifibatid
• Kompetitive Antagonisten an der Fibrinogen-Bindungsstelle
- 83 -
Vasodilatantien
17 Vasodilatantien
17.1 Anwendungsmöglichkeiten
Vasodilatantien des arteriellen Schenkels:
• Blutdrucksenkung bei Hypertonie
• Verminderung der Herzarbeit bei Angina pectoris
• Senkung des Auswurfwiderstandes bei Herzinsuffizienz
Vasodilatantien des venösen Schenkels:
• Reduktion des Blutangebotes an das Herz bei Angina pectoris oder Herzinsuffizienz
17.2 Gegenregulation bei RR-Abfall durch Vasodilatantien
• Sympathikus-Aktivierung Zunahme der HF (Reflextachykardie) bzw. des HMV
Blutdruckanstieg (Herzklopfen)
• Aktivierung des RAA-Systems Zunahme des Blutvolumens (Gewichtszunahme,
ggf. Ödeme) Zunahme des HMV
• Vorgänge lassen sich pharmakologisch durch β-Blocker, ACE-Hemmer, AngiotensinII-Antagonisten und Diuretika hemmen
17.3 Wirkmechanismus
• ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und α-Adrenozeptor-Antagonisten
schützen vor stimulierenden Botenstoffen, wie z.B. Angiotensin II oder NA
• Prostacyclin-Analoga (Iloprost) und Prostaglandin-E1-Analoga (Alprostadil)
stimulieren die Wirkung erschlaffender Mediatoren
• Calcium-Antagonisten hemmen den depolarisierenden Calcium-Einstrom und
Kaliumkanal-Aktivatoren fördern den hyperpolarisierenden Kalium-Ausstrom
• Stickstoffmonoxid freisetzende organische Nitrate beeinflussen den Zellstoffwechsel
17.4 Organische Nitrate (NO-Pharmaka)
• Effekt im venösen Strombett stärker als im arteriellen
• Steigern Durchblutung bzw. O2-Angebot, weil bei der Abnahme des venösen
Blutangebots an das Herz die diastolische Wandspannung (Vorlast) sinkt
• Abnahme des Ventrikelfüllungsvolumens und des Aortendrucks Senkung der
Nachlast (systolische Wandspannung) Abnahme des O2-Bedarf
• Vermindern selbst bei koronarsklerotischer Angina pectoris den Strömungswiderstand
• Führen durch ihre vasodilatierende Wirkung auf Arterien zur Lösung des
Koronarspasmus und zur Normalisierung der Durchblutung bei koronarspastischer AP
• Wirksamkeit schwindet bei regelmäßiger Zufuhr höherer Dosierungen im Sinne der
Gewöhnung (Nitrat-Toleranz); vermeidbar, wenn täglich ein Nitratfreies Intervall
eingehalten wird (nachts)
• Durch direkten Effekt v.a. auf Kapazitätsgefäße werden die Ventrikel diastolisch
weniger überdehnt, die Herzmuskelarbeit wird ökonomischer (geringerer O2Verbrauch) und die funktionelle arterioventrikuläre Klappeninsuffizienz geht zurück
therapeutische Bedeutung bei der Herzinsuffizienz
• Endogenes NO wird nur aus ungeschädigtem Endothel freigesetzt
Indikation:
• Angina pectoris, KHK
• Akuter Myokardinfarkt
• Schwere Form der chronischen oder akuten Herzinsuffizienz (Lungenödem, Cor
pulmonale)
- 84 -
Vasodilatantien
• Gallengangspasmen
Kontraindikationen:
• Ausgeprägte hypotone Kreislaufzustände
• Schwere stenosierende Herzvitien
Nebenwirkungen:
• Häufig Kopfschmerzen und Benommenheit zu Beginn der Therapie (Erweiterung der
Gefäße im Kopfbereich); Toleranzentwicklung („Monday disease“)
• Bei hoher Dosis: Blutdruckabfall, orthostatische Regulationsstörungen, flush,
Reflextachykardie, Kollaps
• Dilatation der Bronchialmuskulatur
Wirkungsmechanismus:
• Freigesetztes Stickstoffmonoxid (NO, identisch mit EDRF) Aktivierung der
Guanylatcyclase mit Erhöhung des cGMP-Spiegels relaxierend hauptsächlich über
Verminderung der intrazellulären Calciumkonzentration
Komponenten der antianginösen Wirkung:
• Venöse Dilatation, Senkung des zentralen Venendruckes, verminderte Herzarbeit,
verminderter O2-Bedarf (Hauptwirkung)
• Druckentlastung subendokardialer Myokardschichten, bessere O2-Versorgung
(Hauptwirkung)
• Hemmung der Thrombozytenaggregation und der Leukozytenadhäsion
vermindertes Thromboserisiko
• Arterielle Dilatation, Senkung der Nachlast, Senkung der Herzarbeit, verminderter O2Bedarf (von untergeordneter Bedeutung)
• Dilatation von Kollateralgefäßen, verbesserte Perfusion ischämischer Bezirke
(fragliche klinische Bedeutung)
Glyceryltrinitrat (GTN, Nitroglycerin)
• Hohe Membrangängigkeit, sehr geringe Stabilität
• Mittel der Wahl bei Angina pectoris Anfällen (Applikation sublingual Umgehung
des hohen First-pass-Effektes bei enteraler Resorption)
• Applikation über die Mundschleimhaut oder transdermal als Nitratpflaster (APProphylaxe)
• Nahezu vollständige präsystemische Elimination, hoher First-pass-Effekt (schlecht
geeignet für perorale Zufuhr)
• Wirkt bevorzugt an Kapazitätsgefäßen
Isosorbiddinitrat (ISDN)
• Gut membrangängig, stabiler als GTN
• Abbau zu dem schwächer, aber viel länger wirksamen 5-Isosorbidmononitrat (ISMN)
• Applikation sublingual, buccal oder peroral (längere Wirkung)
• Sehr hoher First-pass-Effekt, jedoch geringer als bei GTN
• ISDN ist für den schnellen Initialeffekt verantwortlich, ISMN für die anschließende
protrahierte Wirkung
• ISMN eignet sich nicht zur sublingualen Gabe
• Wirkungseintritt im Vergleich zu GTN etwas verzögert, jedoch länger anhaltend
• Wirkt bevorzugt an Kapazitätsgefäßen
• Unterliegt ebenfalls einer Toleranzentwicklung (Einhaltung der Nitrat-Pause)
Molsidomin (Linsidomin)
• Ist selbst unwirksam, wird jedoch im Körper protrahiert in die Wirkform Linsidomin
(SIN-1)
• Wirksamkeit im venösen und arteriellen Strombett nicht so verschieden wie bei den
anderen
- 85 -
Vasodilatantien
• Keine Toleranzentwicklung, da es enzymunabhängig die Guanylatcyclase stimuliert
• Nicht zur Kupierung des AP-Anfalles geeignet
• In der Schwangerschaft kontraindiziert, da möglicherweise teratogen
Nitroprussid-Natrium
• Erweitert gleichermaßen venöse und arterielle Strombahn
• Kontrollierte Blutdrucksenkung unter Intensivüberwachung (als Infusion)
• Natriumthiosulfat kann zur Inaktivierung von Cyanid-Gruppen, die Nitroprussid
freisetzt, dienen
17.5 Calcium-Antagonisten (Calcium-Kanal-Blocker)
• Wirkstoffe, die den Einstrom von Calcium-Ionen hemmen, den Natrium-Einstrom
oder Kalium-Ausstrom jedoch kaum beeinflussen
• Senkung des O2-Bedarfs durch Verminderung des Aortendrucks (Komponente der
Nachlast)
• Können bei koronarspastischer Angina den Spasmus lösen und die Durchblutung
bessern
Wirkmechanismus:
• Hemmung des Calciumeinstroms durch langsame, membranpotentialabhängige
Calciumkanäle an der glatten Muskulatur der Gefäße, der Myokardzellen, den Zellen
des Erregungsleitungssystems des Herzens und anderer Zelltypen Dilatation der
Koronararterien, auch größerer Koronargefäße
• Schutz des Myokards vor einer ischämischen Calciumüberladung
• Senkung des peripheren Widerstandes (Nachlast) und damit der Herzarbeit
Generelle Nebenwirkungen:
• Obstipation (v.a. Verapamil)
• Orthostatische Dysregulation
• Kopfschmerzen
• Aktivierung des RAA-Systems
Indikationen:
• Anfallsprophylaxe der Angina pectoris und Dauerbehandlung der KHK
(Dihydropyridine werden wegen ihrer meist geringer negativ inotropen Wirkung
bevorzugt)
• Herzinsuffizienz
• Hypertonie
17.5.1 Dihydropyridin-Derivate
• Ungeladene hydrophobe Substanzen, die besonders eine Erschlaffung im arteriellen
Strombett bewirken
• Kaum Einfluß auf die Herzfunktion vasoselektive Calcium-Antagonisten
• Als Folge der Erweiterung von Widerstandsgefäßen sinkt der RR Verminderung
der Nachlast und des Sauerstoffverbrauchs des Herzens
• Verhinderung von Spasmen der Koronararterien
Indikationen:
• AP (v.a. Prinzmetal-Angina), CAVE bei instabiler AP oder gleichzeitig bestehender
Herzinsuffizienz
• Hypertonie
Nifedipin
• Nur sehr geringer kardiodepressiver Effekt
• Stärker im peripheren arteriellen System mit RR-Senkung und reaktiver Tachykardie
- 86 -
Vasodilatantien
• Zerbeißkapsel
Indikationen:
• Angina pectoris (Prophylaxe und Akutbehandlung)
Nebenwirkungen:
• Herzklopfen (Reflextachykardie aufgrund des RR-Abfalls erhöhter O2-Bedarf)
• Bei instabiler AP ggf. Steigerung der AP-Symptomatik
• Kopfschmerzen
• Prätibiale Ödeme
• Steal-Effekt
Kontraindikationen:
• Aortenstenose
Nitrendipin, Isradipin, Felodipin
• Dienen zur Hypertonie-Behandlung
Nicardipin, Nisoldipin
• Auch bei Angina pectoris
Nimodipin
• Günstig zur Prophylaxe von Vasospasmen nach subarachnoidalen Blutungen
Amlodipin
• Sehr lange Eliminationshalbwertzeit (ca. 40 h)
17.5.2 Verapamil und andere katamphiphile Calcium-Antagonisten
• Phenylalkylamin
• Wirkt nicht nur hemmend auf die glatte arterielle Gefäßmuskulatur, sondern auch auf
die Herzmuskulatur
• Negativ chrono-, dromo- und inotrop
• Senkung von HF und Kraft Reduktion des O2-Bedarfs
• Stärkere kardiale Wirksamkeit mit negativ inotroper, frequenzsenkender und
antiarrhythmischer Wirkung
Indikationen:
• Antiarrhythmikum bei supraventrikulär bedingten Tachyarrhythmien
• Reduziert bei Vorhofflattern oder -flimmern dank seiner Hemmung der AVÜberleitung die Folgefrequenz der Ventrikel
• Prophylaxe von Angina pectoris Anfällen
• Antihypertensivum
• Aortenstenose
Kontraindikation:
• AP bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz
Nebenwirkungen:
• Wegen des Effektes auf den Sinusknoten wird die RR-Senkung nicht mit einer
Reflextachykardie beantwortet normofrequent bis bradykard
• AV-Block
• Myokardinsuffizienz
• Obstipation (durch gleichzeitige Hemmung der Darmmuskulatur)
Gallopamil
• Ähnlich Verapamil
Diltiazem
• Benzothiazepin
• Ähnliches Wirkbild wie Verapamil, jedoch weniger stark kardiodepressiv
- 87 -
Vasodilatantien
17.5.3 Neuere Calciumantagonisten
Mibefradil
• Keine Reflextachykardie
Bepridil
• Hemmt nicht nur spannungsabhängige, sondern auch rezeptorgesteuerte
Calciumkanäle
• Negativ chrono-, dromo- und inotrop
• Calmodulin-antagonistische Wirkung, Hemmung der Kalium-Kanäle
• Verminderung des kardialen O2-Verbrauchs, Erhöhung der Koronardurchblutung,
antianginös
Nebenwirkungen:
• Bei disponierten Patienten: Rhythmusstörungen
17.5.4 Einige Charakteristika spannungsabhängiger Calcium-Kanäle
Aktivierung
Inaktivierung
Vorherrschende
Leitfähigkeit
Vorkommen
Hemmstoffe
L-Typ (long lasting) N-Typ (neuronal)
-50 - -30 mV
-50 - -30 mV
langsam
schnell bis
mittelschnell
hoch
mittel
T-Typ (transient)
-80 - -40 mV
schnell
niedrig
P-Typ (Purkinje)
dazwischen
mittelschnell bis sehr
langsam
mittel
ubiquitär, Muskel!
ubiquitär,
Schrittmacher (Herz,
Neuronen)
20 mmol/l Ni2+
P-Zellen, Neuronen
(Transmitterfreisetzung)
ω-Agatoxin
Dihydropyridine,
Phenylalkylamine
Neuronen
(Transmitterfreisetzung)
ω-Conotoxin
17.6 Sonstige
Dihydralazin, Minoxidil
• Erweitern Arteriolen
• Eignen sich wegen des Gegenregulationsmechanismus nicht zur Monotherapie
Indikation:
• Behandlung der Hypertonie
Minoxidil
• Fördert die Öffnung von Kalium-Kanälen
Nebenwirkungen:
• Zunahme der Körperbehaarung (soll lokal aufgetragen Glatzenträgern helfen)
Dihydralazin
• Wirkmechanismus unklar
Diazoxid
• Zelluläre Aktivierung von Kalium-Kanälen
• Erweiterung der Arteriolen nach i.v.-Gabe
• Hemmwirkung auf Insulin-Inkretion auch bei Insulin-produzierenden
Pankreastumoren einsetzbar
Indikationen:
• Krisenhafter RR-Anstieg
Theophyllin, Amrinon, Prostacycline, Nicotinsäure-Derivate
• Ebenfalls vasodilatierend
- 88 -
Vasodilatantien
17.7 Stufentherapie der Hypertonie
Monotherapie:
Diuretikum
β-Blocker
Zweierkombination:
β-Blocker
Calciumantagonist
Diuretikum
und
Calciumantagonist
oder
Calciumantagonist
und
β-Blocker
ACE-Hemmer
ACE-Hemmer
ACE-Hemmer
Dreierkombination:
Diuretikum
und
β-Blocker
Antisympathotonikum
und
Ca-Antagonist
ACE-Hemmer
AG-IIα1-Blocker
Dihydralazin
Antagonist
Schwere der Hypertonie von oben nach unten zunehmend
Nach Empfehlungen der Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdrucks, Stand 11/2001
- 89 -
Hemmstoffe des RAA-Systems
18 Hemmstoffe des RAA-Systems
•
Renin spaltet aus seinem im Blut kreisenden Substrat Angiotensinogen das Decapeptid
Angiotensin I ab, aus welchem das Enzym ACE das biologisch wirksame Angiotensin
II bildet
Stimuli für die Reninausschüttung:
• Abfall des renalen Perfusionsdrucks
• Abnahme des NaCl-Bestands des Körpers
• β-Rezeptorvermittelte Sympathikus-Innervation
18.1 Angiotensin II
Steigerung des Blutdrucks durch:
• Vasokonstriktion im arteriellen, aber auch im venösen Schenkel der Strombahn
• Stimulation der Aldosteron-Inkretion Zunahme der renalen Rückresorption von
NaCl und Wasser und damit Zunahme des Blutvolumens
• Zentrale Anhebung des Sympathotonus, periphere Förderung der NA-Ausschüttung
und -Wirkung
18.2 ACE-Hemmer
• Senkung des peripheren Widerstands (Nachlast) durch Hemmung der Angiotensin-IIBildung
• Verminderung der peripheren Sympathikusaktivierung keine Reflextachykardie
• Aufhebung der direkten natriumretinierenden und aldosteronstimulierenden Wirkung
des Angiotensins
• Verbesserung der diastolischen Relaxation des Herzmuskels (Verminderung der
diastolischen Dysfunktion)
• Hemmung des Bradikininabbaus
Captopril, Enalaprilat (Enalapril)
• Enalapril ist das Prodrug von Captopril
• Besetzen als falsche Substrate das Enzym
• Hemmen den Abbau von Kininen
Indikationen:
• Hypertonie
• Herzmuskelinsuffizienz (Mittel der Wahl)
Nebenwirkungen:
• Wirkung abhängig von der Funktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
(RAA-System): Bei Salz- und Wasserverlusten (bei Diuretika-Gabe, Herzinsuffizienz,
Nierenarterienstenose) ist es aktiviert ACE-Hemmer können zu Therapiebeginn
einen starken Blutdruckabfall hervorrufen
• Trockener Husten (möglicherweise durch verminderte Kinin-Inaktivierung in der
Bronchialschleimhaut)
Kontraindikationen für die Anwendung bei herzinsuffizienten Patienten:
• Vorher bestehende arterielle Hypotonie
• Doppelseitige Nierenarterienstenose mit hoher Plasmareninaktivität
• Aortenstenose
• Natriumdepletion und fortgeschrittene Niereninsuffizienz
• Kombination mit Nitraten
- 90 -
Hemmstoffe des RAA-Systems
18.3 Antagonisten an Angiotensin-II-Rezeptoren
• Man unterscheidet zwei Rezeptortypen: AT1, der die genannten Effekte von
Angiotensin II vermittelt und AT2, dessen physiologische Bedeutung weitgehend
ungeklärt ist
18.3.1 Sartane
• Antagonisten an AT1-Rezeptoren
• Entspricht hinsichtlich Haupt- und Nebenwirkungen weitgehend den ACE-Hemmern
• Keine Hemmung des Kininabbaus (führen nicht zu trockenem Husten)
Indikation:
• Hypertoniebehandlung
Losartan, Valsartan, Irbesartan, Eprosartan, Candesartan
- 91 -
Lipidsenker
19 Lipidsenker
19.1 Austauschharze
Colestyramin, Colestipol
• Nicht-resorbierbare Anionenaustauscherharze
• Binden an Gallensäuren im Darm und verhindern so deren Rückaufnahme und fördern
so indirekt deren Nachbildung in der Leber Leberzelle deckt ihren Mehrbedarf an
Cholesterin durch eine Steigerung der Expression von HMG-CoA-Reduktase und
LDL-Rezeptoren (negative Rückkopplung) Erhöhung der LDL-Elimination
Nebenwirkungen:
• GI-Störungen
• Beeinträchtigung der Resorption von Fetten und fettlöslichen Vitaminen
• Absorbierung im Darm von Pharmaka wie Digitalisglykoside, Vit.-K-Antagonisten
und Diuretika
Indikationen:
• Hypercholesterinämie
Kontraindikationen:
• Gallengangsverschluß
• CAVE bei Obstipation
19.2 β-Sitosterin
• Pflanzliches Steroid
• Wird bei oraler Zufuhr nicht aufgenommen und behindert die enterale CholesterinResorption
19.3 Statine (HMG-CoA-Reduktasehemmer; CSE-Hemmer)
• Hemmen die HMG-CoA-Reduktase
• Bedeutenste Lipidsenker, nachgewiesene Prognoseverbesserung
• Durch die hohe hepatische Extraktion (präsystemische Elimination) wird die Wirkung
auf die Leber beschränkt
• Cholesteringehalt der Hepatozyten sinkt nicht, da bei einem Absinken der
Cholesterinkonzentration kompensatorisch von den Hepatozyten vermehrt LDLRezeptor-Protein gebildet wird; Da auch die neu gebildete Reduktase in Gegenwart
der Statine gehemmt wird, deckt der Hepatozyt dann seinen Cholesterinbedarf allein
über die LDL-Aufnahme aus dem Blut Konzentration des zirkulierenden LDL sinkt
• In Kombination mit einem Ionenaustauscherharz kann die LDL-Konzentration noch
stärker gesenkt werden
• Metabolisierung über Cytochrom P450
Nebenwirkungen:
• Kopfschmerzen
• GI-Beschwerden
• CK-Erhöhung, Schädigung der Skelettmuskulatur (Rhabdomyolyse)
Indikation:
• Hypercholesterinämie
Lovastatin, Fluvastatin
Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin, Cerivastatin
- 92 -
Lipidsenker
19.4 Nikotinsäure und Derivate
• Aktivieren die Endothel-ständige Lipoprotein-Lipase und senken so v.a. den
Triglyceridspiegel
• Hemmung der Triglyceridsynthese in der Leber und Hemmung der Lipolyse im
Fettgewebe
Nebenwirkung:
• Prostaglandin-vermittelte Gefäßerweiterung (flush RR-Abfall) zu Beginn der
Therapie, kann durch niedrig dosierte ASS verhindert werden
• Juckreiz, Schwindel
• GI-Beschwerden
Indikation:
• Hypercholesterinämie
Kontraindikationen:
• Dekompensierte Herzinsuffizienz
• Akuter HI
Pyridylcarbinol, Xantinolnicotinat, Acipimox
19.5 Fibrinsäurederivate
• Aktivitätszunahme der Lipoproteinlipase
• Senken die Konzentration von VLDL (Triglyceride) und daneben auch von LDL
(Cholesterin)
Nebenwirkungen:
• GI-Beschwerden
• Schädigungen der Leber und der Skelettmuskulatur
• Myalgie bis Myositis ähnliche Beschwerden mit CK-Anstieg
Indikationen:
• Hyperlipidämie: Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie
Kontraindikationen:
• Schwere Nieren- und Leberinsuffizienz
• Erkrankungen der Gallenblase
• Schwangerschaft und Stillzeit
Clofibrat und Derivate
Bezafibrat, Etofibrat, Gemfibrozil
- 93 -
Koronare Herzkrankheit
20 Koronare Herzkrankheit (KHK)
•
Gekennzeichnet durch eine Koronarinsuffizienz, d.h. ein Mißverhältnis zwischen
Sauerstoffbedarf und Sauerstoffangebot
• Wichtigste und häufigste Form der koronaren Insuffizienz
• Erhöhter Widerstand der Koronargefäße
Ursachen:
• Koronarstenose infolge einer koronaren Arteriosklerose (häufigste Form)
• Koronarspasmen (Prinzmetal-Angina)
• Koronarthrombose, meist auf dem Boden einer Koronarsklerose
Vorlast ↑
Inotropie ↑
Nachlast ↑
Herzfrequenz ↑
Diastolendauer ↓
Wandspannung ↑
Perfusionsdruck ↓
Koronarwiderstand ↑
Koronardurchblutung ↓
O2-Verbrauch ↑
O2-Angebot ↓
Myokardischämie
20.1 Risikofaktoren 1. Ordnung
• Zigarettenrauchen
• Bluthochdruck
• Hypercholesterinämie (LDL-Hyperlipoproteinämie)
• Diabetes mellitus Typ I und II
• Erhöhtes Fibrinogen
20.2 Risikofaktoren 2. Ordnung
• Übergewicht
• Bewegungsmangel
• Emotionaler Streß (negativer Streß)
• Familiäre Disposition
• Erhöhte Plasmareninaktivität
20.3 Angina pectoris (AP)
• Einengung größerer Herzkranzgefäße, meist aufgrund einer arteriosklerotischen
Veränderung der Gefäßwand (Koronarsklerose) oder selten auf einer krampfartigen
Verengung einer morphologisch gesunden Koronararterie (Koronarspasmus mit
Ruheangina, Prinzmetal-Angina) oder einem Koronarspasmus in einem
arteriosklerotisch veränderten Gefäß
20.3.1 Stabile AP:
• Beschwerdefreiheit in Ruhe und reproduzierbare Beschwerden unter körperlicher und
psychischer Belastung und bei Kälte
- 94 -
Koronare Herzkrankheit
20.3.2
•
•
•
Instabile AP:
Ruheangina
Jede Änderung des stabilen Verlaufs
Neu aufgetretene Angina bei geringer Belastung
20.3.3 Prinzmetal-Angina:
• Unter Ruhe auftretende Beschwerden durch Spasmen großer epikardialer
Koronararterien
20.3.4 Therapieziel:
• Steigerung der Durchblutung (O2-Angebot) und Senkung des Durchblutungsbedarfs
(O2-Bedarf)
• NO-Pharmaka und Calcium-Kanal-Blocker Verbesserung der
Koronardurchblutung und Senkung des O2-Bedarfs
• Thrombozytenaggregationshemmer Zur Prävention sekundärer thrombotischer
Prozesse
20.3.5 Antianginosa
20.3.5.1 Organische Nitrate (NO-Pharmaka)
• Siehe Vasodilatantien
Komponenten der antianginösen Wirkung:
• Venöse Dilatation, Senkung des zentralen Venendruckes, verminderte Herzarbeit,
verminderter O2-Bedarf (Hauptwirkung)
• Druckentlastung subendokardialer Myokardschichten, bessere O2-Versorgung
(Hauptwirkung)
• Hemmung der Thrombozytenaggregation und der Leukozytenadhäsion
vermindertes Thromboserisiko
• Arterielle Dilatation, Senkung der Nachlast, Senkung der Herzarbeit, verminderter O2Bedarf (von untergeordneter Bedeutung)
• Dilatation von Kollateralgefäßen, verbesserte Perfusion ischämischer Bezirke
(fragliche klinische Bedeutung)
20.3.5.2 β-Blocker
•
•
•
Siehe Sympatholytika
Bevorzugt β1-selektive Rezeptorantagonisten
Nur für β-Blocker konnte eine langfristige Senkung der Infarkthäufigkeit und
Mortalität nachgewiesen werden
• Abschirmung des Herzens gegen den O2-zehrenden Antrieb durch den Sympathikus
durch Hemmung des über β1-Rezeptoren vermittelten Anstiegs von Frequenz und
Kontraktionsgeschwindigkeit
• Wirkung wird unterstützt durch (indirekte) Senkung des Blutdrucks und Hemmung
der Reninsekretion der Niere
• Nicht geeignet für Anfallskupierung
Komponenten der antianginösen Wirkung:
• Senkung der HF und des HMV (Abnahme des O2-Bedarfs)
• Senkung eines erhöhten Blutdrucks (Verminderung der Nachlast des Herzens)
• Hemmung der Reninsekretion
Kontraindikationen:
- 95 -
Koronare Herzkrankheit
•
Vasospastische Angina (Prinzmetal-Angina) durch geringe Widerstandszunahme der
Koronargefäße durch Blockade von β2-Rezeptoren)
20.3.5.3 Calcium-Antagonisten
•
•
Siehe Vasodilatantien
Therapie der Wahl bei Prinzmetal-Angina (β-Blocker kontraindiziert)
20.3.5.4 Thrombozytenaggregationshemmer
•
•
Siehe Antithrombotika
ASS, Clopidogrel, Abciximab
20.3.5.5 Akute Anfallsbehandlung
•
Wirkstoffe die nicht kardiodepressiv sind und schnell aufgenommen werden können
20.3.5.6 Anfallprophylaxe
•
•
•
Hier eignen sich die Nitrate nur bedingt, da aufgrund einer „Nitrattoleranz“ eine
12stündige Nitratpause eingehalten werden sollte; bei tagsüber auftretenden Anfällen
kann morgens und mittags z.B. ISDN gegeben werden (in Retardform) oder auch
dessen Metabolit Isosorbidmononitrat
GTN ist aufgrund seiner präsystemischen Elimination in der Leber für die orale Zufuhr
kaum geeignet
Bei Molsidomin Nitrattoleranz weniger ausgeprägt
20.4 Herzinfarkt
• Ausgelöst durch einen thrombotischen Verschluß einer Koronararterie bzw. eines ihrer
Äste O2- und Glukosemangel Herzmuskelgewebe stirbt ab Unterversorgung
der Herzmuskelzellen in der Randzone führt zur Senkung und Instabilisierung des
Membranpotentials spontane Ausbildung von Aktionspotentialen
Kammerflimmern
• Meist nach instabiler, chronisch progredienter Angina pectoris
20.4.1 Therapie in der Akut- und Frühphase
• Ruhigstellung und Schmerzlinderung des Patienten durch Morphin parenteral und
Benzodiazepinen (Diazepam) parenteral zur Dämpfung (psychovegetative
Entkopplung) O2-Bedarf wird gesenkt
• Sublinguale Applikation von Glyceryltrinitrat zur Entlastung des Herzens und
Behandlung der Infarktschmerzen
• ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung
• Fibrinolyse durch Alteplase, Reteplase, Urokinase oder Streptokinase
• Antiarrhythmikum (z.B. Lidocain) bei ventrikulären Arrhythmien
• Bei bradykarden Störungen evtl. Ipratropium
• Bei tachykarden Zustanden β-Blocker
• Siehe entsprechende Kapitel
20.4.1.1 Re-Infarkt-Prophylaxe
•
•
β-Blocker, ACE-Hemmer, Lipidsenker
Siehe entsprechende Kapitel
- 96 -
Koronare Herzkrankheit
Akutbehandlung:
Sekundärprophylaxe:
Thrombolyse
ASS
β-Blocker
ACE-Hemmer
ASS
β-Blocker
ACE-Hemmer
Orale Antikoagulantien
Lipidsenker (Statine)
- 97 -
Diuretika
21 Diuretika (Saluretika)
•
Pharmaka, die direkt auf die Nieren einwirken und vorwiegend die NaCl- und
Wasserrückresorption hemmen
Anwendungsgebiete:
• Ödemausschwemmung (je nach Krankheitsbild: Thiazide, Schleifen-Diuretika,
Aldosteron-Antagonisten, Osmodiuretika)
• Blutdrucksenkung (Medikamente der ersten Wahl)
• Herzinsuffizienz (Nachlast-Senkung, Vorlast-Senkung; meist Thiazide oder SchleifenDiuretika)
• Prophylaxe einer Schockniere (Osmo- oder auch Schleifendiuretika)
Nebenwirkungen (bei massiver Anwendung):
• Blutdruckabfall und Kollaps durch Abnahme des Blutvolumens
• Erhöhung der Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentration Zunahme der
Blutviskosität Thrombosegefahr
Gegenregulation:
• Diuretikum Verarmung an NaCl und Wasser (Abnahme des EZV) Aktivierung
des RAA-Systems Erhöhung der Rückresorption von NaCl und Wasser (ACEHemmer und Angiotensin-II-Antagonisten verstärken die Wirkung von Diuretika)
21.1 Osmotische Diuretika
Mannit, Sorbit
• Zuckeralkohole
• Müssen infundiert werden
Angriffsort:
• Vorwiegend proximaler Tubulus
Wirkungsmechanismus:
• Können die Zellmembran nicht durchdringen sind nach glomerulärer Filtration
nicht aus dem Primärharn rückresorbierbar osmotische Bindung von Wasser und
dessen Zurückhaltung im Tubuluslumen Bei Aufnahme von Na-Ionen von der
Tubuluszelle kann Wasser nicht in normaler Menge folgen Na+-Konzentration im
Harn fällt verminderte Na+-Rückresorption großes Volumen verdünnten Urins
Indikationen:
• Prophylaxe einer Schockniere
• Ausschwemmung eines Hirnödems
• Glaukom-Anfall
21.2 Diuretika vom Sulfonamid-Typ
• Eignen sich für die orale Anwendung
• Werden zusätzlich zur glomerulären Filtration auch tubulär sezerniert
Konzentration im Harn höher als im Blut
• Wirkung auf die Tubuluszellen von der luminalen Seite (Harnseite) aus
Nebenwirkungen:
• Hypokaliämie als Folge eines gesteigerten K+-Verlustes in den Endabschnitten des
distalen Tubulus, wo vermehrt Na+ zum Austausch gegen K+ anfällt
• Hyperglykämie
• Hyperurikämie mit Gefahr eines Gichtanfalls bei prädisponierten Patienten (durch
Konkurrenz mit Harnsäure um das Säure-Sekretionssystem)
- 98 -
Diuretika
21.2.1 Carboanhydrase-Hemmer
• Dienen heute nicht mehr als Diuretika
Acetolamid
• Wirkt vorwiegend im proximalen Tubulus
Wirkmechanismus:
• Carboanhydrase (CAH) fördert in Tubuluszellen die Bereitstellung von H+, welches
unter Aufnahme von Na+ in den Harn geschafft wird, wo es ein HCO3- einfängt, das
dann in Form von CO2 die Tubuluszellmembran durchdringen kann in der Zelle
entsteht wieder H+ und HCO3• Bei Hemmung der CAH laufen diese Reaktionen langsam und weniger Na+, HCO3und Wasser werden rückresorbiert
• Der HCO3—Verlust führt zur Azidose
• Diuretische Wirksamkeit klingt nach längerer Zufuhr ab
• CAH ist auch bei der Kammerwasserproduktion im Auge beteiligt
Indikationen:
• Glaukom-Anfall
• Epilepsie
• Höhenkrankheit
Dorzolamid
• Lokale Anwendung am Auge zur Senkung des Augeninnendrucks beim Glaukom
21.2.2 Schleifen-Diuretika
• Am stärksten wirksam
Furosemid, Piretanid
• Orale Zufuhr möglich
• Wirkung rasch, heftig und kurz
• Wirkort ist der dicke Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife, wo sie den
Na+-, K+-, Cl--Cotransport hemmen vermehrte Ausscheidung dieser Elektrolyte
zusammen mit Wasser; ebenfalls die renale Exkretion von Ca2+ und Mg2+ nimmt zu
Nebenwirkungen:
• Reversibler Hörverlust
• Steigerung der Wirksamkeit nierentoxischer Pharmaka
Indikationen:
• Lungenödem
• Unwirksamkeit von Thiazid-Diuretika, z.B. bei einer Niereninsuffizienz mit einer
Einschränkung der Kreatinin-Clearance (< 30 ml/min)
• Prophylaxe der Schockniere
Etacrynsäure
• Kein Sulfonamid, läßt sich jedoch trotzdem in diese Gruppe einordnen
21.2.3 Thiazid-Diuretika
• Am häufigsten angewandt
Hydrochlorothiazid, Trichlormethiazid, Butizid
• Beeinflussen den mittleren Abschnitt des distalen Tubulus
• Molekularer Angriffsort ist ein Na+-Cl--Cotransport in der luminalen Membran der
Tubuluszellen
• Hemmung der Resorption von NaCl und Wasser
• Abnahme der renalen Exkretion von Ca2+, Zunahme der Elimination von Mg2+
• Häufige Kombination mit K+-sparenden Diuretika (Triamteren, Amilorid)
- 99 -
Diuretika
Indikationen:
• Hypertonie
• Herzinsuffizienz
• Ödemausschwemmung
Chlorthalidon
• Langwirksames Thiazid-Analogon
21.3 Kalium-sparende Diuretika
• Wirken im distalen Teil des distalen Tubulus und im proximalen Teil des
Sammelrohrs, wo Na+ im Austausch gegen K+ oder H+ rückresorbiert wird
• Relativ geringe diuretische Wirksamkeit
• Es kommt nicht zu einer gesteigerten K+-Exkretion, es besteht eher die Gefahr einer
Hyperkaliämie
• Für perorale Zufuhr geeignet
Triamteren, Amilorid
• Werden zusätzlich zur glomerulären Filtration im proximalen Tubulus sezerniert
• Wirken von der Harnseite auf die Tubuluszellen
• Hemmen den Na+-Eintritt und damit seinen Austausch gegen K+ oder H+
• Meist in Kombination mit Thiazid-Diuretika (Hydrochlorothiazid), weil sich die
gegensätzlichen Effekte auf die K+-Ausscheidung einander kompensieren, während
sich die Wirkungen auf NaCl- und Wasser-Exkretion ergänzen
21.3.1 Aldosteron-Antagonisten
• Aldosteron steigert die Synthese von Na-Kanal-Proteinen und von Na-K-ATPasen in
den Epithelzellen Förderung der Rückresorption von Na+ (Cl- und Wasser folgen)
im Austausch gegen K+
• Durch den Einfluß von Aldosteron auf die Proteinsynthese steigt die
Resorptionsleistung der Tubuluszellen
Spironolacton
• Im Organismus entsteht der Metabolit Canrenon (kann kumulieren)
• Antagonisten an Aldosteron-Rezeptoren Abschwächung der Aldosteron-Wirkung
• Diuretischer Effekt bildet sich erst nach mehrtägiger Zufuhr aus
Nebenwirkungen:
• Interferenz mit der Wirkung von Geschlechtshormonen Gynäkomastie
Indikationen:
• Zustände vermehrter Aldosteron-Freisetzung (Leberzirrhose mit Aszites)
21.4 Adiuretin (ADH) und Derivate
• ADH wird aus dem HHL freigesetzt und fördert die Wasserrückresorption in der Niere
• Effekt vermittelt über Vasopressin-Rezeptoren vom Subtyp V2 Erhöhung der
Wasserpermeabilität des Sammelrohr-Epithels durch Aktivierung der Aquaporine
(Wasser-Kanal-Proteine) Verminderung des Harnvolumens
• Nicotin steigert und Ethanol erniedrigt die ADH-Freisetzung
• In höheren Konzentrationen erregt ADH glatte Muskulatur (V1-Rezeptoren), auch der
Gefäße („Vasopressin“) CAVE Angina pectoris
Lypressin
• Wirkt wie ADH
Desmopressin
• Dient zur Behandlung des Diabetes insipidus (ADH-Mangel)
- 100 -
Diuretika
Felypressin, Ornipressin
• Vasokonstriktorischer Zusatz zu Lokalanästhetika
- 101 -
Herzinsuffizienz
22 Herzinsuffizienz
•
Nachlassen der Kontraktilität des Herzmuskels, durch primäre Myokardschädigungen,
Klappenfehler, oder extrakardiale Ursachen wie eine chronische Überforderung bei
erhöhtem peripheren Widerstand (Hypertonie) oder chronischem O2-Mangel bei KHK
22.1 Einteilung der Herzinsuffizienz nach der NYHA-Klassifikation
Stadium Funktionelle Klassifizierung
I
Herzerkrankung ohne körperliche Limitation. Alltägliche
körperliche Belastung verursacht keine inadäquate Erschöpfung,
Rhythmusstörungen, Luftnot oder AP
II
Patienten mit Herzerkrankung und leichter Einschränkung der
körperlichen Leistungsfähigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe,
alltägliche körperliche Belastung verursacht Erschöpfung,
Rhythmusstörungen, Luftnot oder AP
III
Patienten mit Herzerkrankung und höhergradiger Einschränkung
der körperlichen Leistungsfähigkeit. Keine Beschwerden in Ruhe,
geringe körperliche Belastung verursacht Erschöpfung,
Rhythmusstörungen, Luftnot oder AP
IV
Patienten mit Herzerkrankung, Beschwerden bei allen
körperlichen Aktivitäten
Objektiver Befund
Keine objektiven Hinweise für
eine Herz-Kreislauf-Erkrankung
Objektive Hinweise für minimale
Herz-Kreislauf-Erkrankung
Objektive Hinweise für mäßig
bis hochgradige Herz-KreislaufErkrankung
Objektive Hinweise für schwere
Herz-Kreislauf-Erkrankung
22.2 Prinzipielle Wege zur Behandlung der Herzinsuffizienz
1) Behandlung der Ursachen
2) Steigerung der Kontraktionskraft
3) Verminderung des peripheren Widerstandes (Nachlastsenkung)
4) Verminderung des venösen Volumens und Drucks (Vorlastsenkung)
5) Verbesserung des koronaren O2-Angebots
6) Behandlung und Prävention kardialer Rhythmusstörungen
22.3 Behandlungsprinzipien bei chronischer Herzinsuffizienz
• ACE-Hemmer
• (Thiazid-)Diuretika
• Herzglykoside
• β-Blocker
22.4 Pharmaka mit Wirkung auf die Herzmuskelkontraktilität
• Positiv inotrope Wirkung Erhöhung der intrazellulären Konzentration des freien
Calciums während der Systole Verbesserung der elektromechanischen Kopplung
• Verwendet werden Herzglykoside, β-Sympathomimetika und PDE-Hemmer
22.4.1 Herzglykoside (Digitalisglykoside)
• Syn. Cardiosteroide oder „Digitalis“
• Glykoside sind zuckerhaltige Verbindungen mit einem Steroidring
• Steigern die Kontraktionskraft der Herzmuskulatur
• Geringe therapeutische Breite
Wirkungen:
1) Steigerung der Kontraktilität (positiv inotrope Wirkung)
2) Abnahme der Herzfrequenz (negativ chronotrope Wirkung)
3) Verlangsamung der Erregungsausbreitung am AV-Knoten (negativ dromotrope
Wirkung)
4) Steigerung der Automatizität (positiv bathmotrope Wirkung)
- 102 -
Herzinsuffizienz
•
1 und 2 sind therapeutisch erwünscht und führen zu einer Ökonomisierung der
Herzarbeit und zur Verbesserung der Frank-Starling-Kurve am Herzen
• 3 und 4 sind unerwünschte Wirkungen, die im therapeutischen Dosisbereich in der
Regel nicht auftreten
Wirkungsweise:
• Bindung von außen an die Na-K-ATPasen der Herzmuskelzellen und Hemmung der
Enzymaktivität
• Normalerweise sollen die Na-K-ATPasen in die Zellen eingedrungenes Na+
herauspumpen und aus der Zelle ausgetretenes K+ zurücktransportieren, um so die
transmembranalen Konzentrationsgradienten für Na+ und K+, das negative
Ruhemembranpotential und die normale elektrische Erregbarkeit der Zellmembran zu
bewahren
• Wird ein Teil der Na-K-ATPasen von Herzglykosiden besetzt und so gehemmt,
können die unbesetzten Enzyme durch Steigerung ihrer Aktivität den Na+- und K+Transport aufrechterhalten. Stimulus hierfür ist eine Erhöhung der intrazellulären Na+Konzentration um wenige mM. Zugleich steigt die systolisch freigesetzte Ca2+-Menge
und damit die Kontraktionskraft
• Ruhende ATPasen sind keine Bindungspartner
Für die Wirkweise gibt es zwei Erklärungen:
• Die ältere: Intrazelluläre Na+-Zunahme Na+-Gradient als treibende Kraft sinkt für
den Na/Ca-Austausch intrazelluläre Ca2+-Konzentration steigt Steigerung der
Kontraktionskraft
• Die neuere: An Na-K-ATPase ist ein spezifischer Na-Kanal attachiert, der bei der
Bindung eines Herzglykosids an die Na-K-ATPase seine Spezifität verliert und
plötzlich als Ca-Kanal funktioniert
Nebenwirkungen:
• Zu hohe Dosierung zu viele Na-K-ATPasen blockiert K+- und Na+-Homöostase
entgleist Membranpotential sinkt Arrhythmien
• Intrazelluläre Überflutung mit Ca2+ verhindert die Erschlaffung während der Diastole Kontraktur
• Zentrale Vagussensibilisierung des Sinus- und AV-Knotens Abnahme der HF und
Überleitungsgeschwindigkeit
• Farbsehstörungen („Gelbsehen“)
• Muskelschwäche (kontinuierlicher Kaliumverlust der Skelettmuskulatur)
• Diurese durch Hemmung der renalen Na-K-ATPase
• Auch bei therapeutischer Dosierung: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen (Anregung
der Area postrema), Müdigkeit, leichte Verwirrtheit
Indikationen:
• Systolische Herzinsuffizienz der Stadien III und IV; kontraindiziert bei isolierter
diastolischer Dysfunktion
• Digitoxin und Digoxin auch als Antiarrhythmika bei Vorhoftachyarrhtyhmien
22.4.1.1 Digitaliswirkung verstärkende Faktoren
•
•
•
•
•
Alter (verlangsamte Elimination, erhöhte Empfindlichkeit)
Hypokaliämie (durch Diuretika, Laxantien)
Hyperkalzämie (bei längerer Bettlägerigkeit, Nebenschilddrüsenerkrankungen,
Kalziumzufuhr, bes. i.v.!)
Hyperthyreose (verlangsamte Elimination, erhöhte kardiale Empfindlichkeit)
Niereninsuffizienz (verlangsamte renale Ausscheidung von Digoxin, Methyl- und
Acetyldigoxin, weniger von Digitoxin)
- 103 -
Herzinsuffizienz
22.4.1.2 Vergiftung
Vergiftungssymptome:
• Herzarrhythmien (ventrikuläre Extrasystolen (Bigemini), ventrikuläre
Tachyarrhythmie, partieller AV-Block)
• ZNS-Störungen („Gelbsehen“, Kopfschmerz, neuralgische Gesichtsschmerzen)
• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö (Anregung der Area postrema)
• Niere: Salz- und Wasserverlust
Therapie der Vergiftung:
• Zufuhr von K+, das u.a. die Herzglykosid-Bindung vermindert
• Gabe eines Antiarrhythmikums wie Phenytoin oder Lidocain, bei Bradykardie
Atropin
• Orale Zufuhr von Colestyramin zur Bindung und Resorptionshemmung des im Darm
befindlichen Digitoxin (enterohepatischer Kreislauf)
• Injektion von Antikörper(Fab-)Fragmenten, die Digitoxin und Digoxin sofort binden
und inaktivieren
22.4.1.3 Pharmakokinetik der Herzglykoside
•
Herzglykoside unterscheiden sich nicht in ihren pharmakodynamischen Eigenschaften,
sondern nur in ihrer Pharmakokinetik
• Unterschiede im Wesentlichen bestimmt durch die unterschiedliche Lipophilie
Digitoxin
• Sehr lipophil hohe Resorptionsquote, hohe Plasmaeiweißbindung (zu 95%), großes
Verteilungsvolumen, geringe glomeruläre Filtration (durch hohe Eiweißbindung) und
hohe tubuläre Reabsorption (geringe renale Elimination) sowie hoher Anteil der
Metabolisierung an der Elimination
• Vorwiegend metabolische Elimination in der Leber: Zuckerabspaltung,
Hydroxylierung, Kopplung (Glucuronsäure) Ausscheidung über die Galle
enterohepatischer Kreislauf und renale Elimination
• Kann selbst bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion meist ohne
Dosisadaptation gegeben werden (im Gegensatz zu Digoxin)
• HWZ: 6 – 8 d; Wirkeintritt nach 1 – 2 h
g-Strophantin
• Eher hydrophil entgegengesetzte Eigenschaften zum Digitoxin (schlechte bis keine
Membrangängigkeit dringt nicht in Zellen ein
• Ungeeignet für orale Therapie; eignet sich höchstens für die akute intravenöse
Einleitung einer Glykosid-Therapie
Digoxin und Derivate Methyldigoxin, Acetyldigoxin
• Gute Membrangängigkeit
• Nahezu identische Eliminationskinetik
• Unvollständige Rückresorption in der Niere; vorwiegend renale Elimination
Plasma-HWZ abhängig von der Nierenfunktion
• Kumulationsgefahr bei eingeschränkter Nierenfunktion
• HWZ: 33 – 36 h; Wirkeintritt nach 30 min
22.4.2 β-Blocker
• Herzinsuffizienz der Stadien I-III
• Siehe entsprechendes Kapitel
- 104 -
Herzinsuffizienz
22.4.3 Andere positiv inotrope Wirkstoffe
Amrinon
• PDE-Hemmer
• Nur parenterale Gabe
• Schlecht verträglich max. 14 Tage geben
Indikation:
• Schwerste Zustände der Herzinsuffizienz
Dobutamin
• Sympathomimetikum (β1 und α)
• I.v. zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz, u.a. bei kardiogenem Schock
22.5 Vorwiegend extrakardial wirksame Pharmaka
22.5.1 Senkung der Nachlast
• Bei bestehender Herzinsuffizienz werden vasonkonstriktorische Systeme aktiviert
(Sympathikus, RAA-System) die den peripheren Widerstand erhöhen
• Senkung des peripheren Widerstandes (Nachlast) kann die Druck-Volumen-Arbeit des
Herzens vermindern und damit die Progredienz der Herzinsuffizienz verzögern
22.5.2 Senkung der Vorlast
• Chronisch erhöhter Füllungsdruck des insuffizienten Herzens während der Diastole
Überdehnung des Ventrikels + atrioventrikuläre Klappeninsuffizienz Teil des
Schlagvolumens wird in den Vorhof zurückgepumpt ungünstig für Pumpfunktion
und Energiebilanz des Herzens
• Verminderung der Vorlast Verminderung der passiven Vordehnung (Verschiebung
des Arbeitspunktes des Herzmuskels auf der Frank-Starling-Kurve nach links in
Bereich besserer Kraftentwicklung) + Verminderung der Klappeninsuffizienz
22.5.3 Diuretika vom Typ der Benzothadiazine (Saluretika)
• Siehe Diuretika
22.5.4 Schleifendiuretika
• Siehe Diuretika
22.5.5 Calciumkanalblocker
• Siehe Vasodilatantien
22.5.6 NO-Pharmaka (Nitrate)
• Siehe Vasodilatantien
22.5.7 Angiotensinkonversionsenzymhemmer (ACE-Hemmer)
• Siehe Hemmstoffe des RAA-Systems
22.6 Therapieempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie 2001
ACE-Hemmer
AG-II-Antagonist
ThiazidDiuretikum
NYHA I
indiziert
bei Hypertonie
NYHA II
indiziert
bei ACE-Hemmer
NW
bei
Flüssigkeitsretention
- 105 -
NYHA III
indiziert
bei ACE-Hemmer
NW
indiziert *
NYHA IV
indiziert
bei ACE-Hemmer
NW
indiziert *
Herzinsuffizienz
bei
indiziert
indiziert
Flüssigkeitsretention
bei persistierender
indiziert
indiziert
Hypokaliämie
bei tachybei tachyindiziert
indiziert
Herzglykosid
systolischem
systolischem
Vorhofflimmern
Vorhofflimmern;
persistierende
Sympt. unter ACEHemmer + Diuretika
nach Myokardinfarkt
indiziert **
indiziert **
indiziert **
β-Blocker (ohne
bei Hypertonie
ISA)
* Wirkungsverstärkung Potenzierung der Schleifendiuretika-Wirkung
** Nur bei stabilen Patienten, langsam einschleichend unter engmaschiger Kontrolle
SchleifenDiuretikum
Spironolacton
- 106 -
Antiarrhythmika
23 Antiarrhythmika
Einteilung der Arrhythmien:
1) Tachykarde Rhythmusstörungen
Bradykarde Rhythmusstörungen
2) Supraventrikuläre Extrasystolen
Ventrikuläre Extrasystolen
23.1 Klassifizierung der Antiarrhythmika
• Anhand ihrer Wirkung auf das Aktionspotential isolierter Herzmuskelzellen nach
Vaughan Williams (1984):
Klasse I:
• Unterteilung in Unterklassen ergibt sich aus der unterschiedlichen Beeinflussung der
AP-Dauer, dem Grad der Natriumkanalblockade und der Erholung der Natriumkanäle
Klasse IA:
• Natriumkanalblockade und Leitungsverzögerung mäßig ausgeprägt (QRS ↑),
verlängerte Repolarisation
• Aktionspotentialdauer nimmt zu (QT ↑)
• Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Ajmalin, Prajmalin
Klasse IB:
• Natriumkanalblockade und Leitungsverzögerung minimal (QRS →), verkürzte
Repolarisation
• Aktionspotentialdauer nimmt ab (QT → bis ↓)
• Lidocain, Mexiletin, Phenytoin, Tocainid, Aprindin
Klasse IC:
• Natriumkanalblockade und Leitungsverzögerung stark ausgeprägt (QRS ↑), normale
Repolarisation
• Aktionspotentialdauer bleibt gleich (QT → bis ↑)
• Flecainid, Propafenon
Klasse II:
• β-Blocker
• Propranolol und alle anderen Vertreter
Klasse III:
• Substanzen, die selektiv die Repolarisation verlängern (Kaliumkanalblocker)
• Aktionspotentialdauer nimmt zu (QT ↑)
• Amiodaron
• Sotalol (auch Klasse-II-Eigenschaften)
Klasse IV:
• Calciumkanalblocker
• Verapamil
• Diltiazem
• Gallopamil
23.2 Klasse-I-Antiarrhythmika
• Blockade des Na-Kanals, der für die schnelle Depolarisation von Nerven- und
Muskelgewebe verantwortlich ist Auslösung eines AP wird erschwert und die
Erregungsleitung verlangsamt
Nachteile:
• Effekt kann selbst arrhythmogen wirken
- 107 -
Antiarrhythmika
•
Auch andere Ionenkanäle wie die K- und Ca-Kanäle des Herzmuskels werden
beeinträchtigt abnorme QT-Verlängerung, QRS-Verbreiterung
• Wirkung ist nicht auf Muskelgewebe beschränkt, sondern betrifft auch Nervengewebe
und Hirnzellen
Nebenwirkungen:
• Herz: Arrhythmogene Effekte, Senkung von HF, AV-Überleitung, Kraft, Hypotonie
• ZNS: Schwindel, Benommenheit, Verwirrtheit, motorische Störungen
23.2.1 Wirkmechanismus
Membranpotential
[mV]
1
0
2
Aktionspotential
(AP)
Depolarisationsgeschwindigkeit
Ausbreitungsgeschwindigkeit
des AP
3
Auslösbarkeit der Depolarisation
•
4
Phase O:
• Rasche Depolarisationsphase
• Na-Einstrom durch die Membran
Phase 2:
• Plateau-Phase
• Aufrechterhaltung der Depolarisation
durch einen zeitweiligen Einstrom von
Ca2+-Ionen
Phase 3:
• Repolarisationsphase
• K-Ausstrom sorgt für die Rückkehr des
Membranpotentials auf den Ruhewert
(Phase 4)
Na-Kanal-Blocker vermindern die Neigung der Na-Kanalproteine, sich auf eine
elektrische Erregung hin zu öffnen („Membranstabilisierung“)
Depolarisationsgeschwindigkeit sinkt Ausbreitungsgeschwindigkeit der
Erregung im Myokard sinkt „falsche“ Erregungsausbreitung wird erschwert
Depolarisation bleibt gänzlich aus pathologische Erregungsbildung, z.B. an
der Randzone eines Infarkts, wird unterdrückt
Zeitdauer bis zur Auslösbarkeit einer erneuten Depolarisation (Refraktärzeit)
nimmt zu; hierzu trägt eine Verlängerung des AP bei Verhinderung einer
vorzeitigen Erregung mit der Gefahr des Flimmerns
23.2.2 Klasse IA
• Leitsubstanz Chinidin
• Membranpotential unabhängige Blockade von Natriumkanälen im Vorhofmyokard,
His-Purkinje-System und Ventrikelmyokard (membranstabilisierende Wirkung)
• Abnahme der Aufstrich- und Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit
Unterdrückung von Arrhythmien aufgrund pathologischer Erregungsausbreitung
• Unterdrückung der Automatie in Purkinje-Fasern, in hohen Dosen auch im
Sinusknoten
• Verlängerung der Refraktärzeit von Vorhof und Kammer (durch Hemmung von
Kalium-Kanälen)
• Verlangsamung der diastolischen Depolarisation Frequenzabnahme und
Suppression ektopischer Herde
• Effekt kann selbst arrhythmogen wirken
• Nicht < 3 Monate nach Infarkt
23.2.3 Klasse IB
• Leitsubstanz Lidocain
• Blockiert Natriumkanäle, Blockade wird jedoch während Ruhephase aufgrund des
negativen Membranpotentials wieder aufgehoben („use-dependency“)
- 108 -
Antiarrhythmika
•
•
•
Aufstrichgeschwindigkeit und Abnahme der Leitungsgeschwindigkeit unter Lidocain
nicht so stark ausgeprägt wie bei Klasse IA
Unterdrückung vorzeitig einfallender Extrasystolen in der Ventrikelmuskulatur, wenn
die Entblockierung der Natrium-Kanäle noch nicht stattgefunden hat (Verlängerung
der relativen Refraktärzeit)
Weniger effektive Unterdrückung von supraventrikulären Rhythmusstörungen
23.2.4 Klasse IC
• Ausgeprägte Abnahme der Leitungsgeschwindigkeit und Unterdrückung der
Autonomie ektoper Zentren
• Kaum Beeinflussung der AP-Dauer
• Sowohl bei supra- als auch bei ventrikulären Rhythmusstörungen wirksam
• Effekt kann selbst arrhythmogen wirken
• Nicht bei schwerer struktureller Herzerkrankung
23.3 Klasse-II-Antiarrhythmika
• β-Blocker, siehe entsprechendes Kapitel
• Hemmen die Wirkung endogener Katecholamine auf die Erregungsbildung und weiterleitung
• Senkung der Sinusfrequenz und Verlangsamung der AV-Übertragung
• V.a. zur Behandlung von Sinustachykardien bei Hyperthyreose und supraventrikulären
Tachyarrhythmien
• Weitere Indikationen: Digitalisinduzierte Rhythmusstörungen und QT-Syndrom
• Nebenwirkungen: Bradykardie, Verkürzung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz
23.4 Klasse-III-Antiarrhythmika
• Wirkstoffe wie Amiodaron sowie der β-Blocker Sotalol, die bei geringem Effekt auf
die Depolarisationsgeschwindigkeit eine auffällige Verlängerung des AP hervorrufen
(Blockade der während der Repolarisationsphase aktivierten Kaliumkanäle)
• Erhöhung der Refraktärzeit und Leitungsblockaden im Ventrikelmyokard und HisPurkinje-System
• Reservemittel bei therapieresistenten supraventrikulären und ventriklulären
Rhythmusstörungen
Amiodaron
• Iod-haltig
• Eliminations-HWZ: 50 – 70 Tage
• Je nach Ladungszustand Bindung an apolare und polare Lipide Speicherung im
Gewebe ggf. Kornea-Trübung, Lungen-Fibrose
• Interferierung mit Schilddrüsen-Funktion
23.5 Klasse-IV-Antiarrhythmika
• Ca-Antagonisten Verapamil und Diltiazem
• V.a. bei supraventrikulären Arrhythmien
• Reduzierung von langsamen Aktionspotentialen im Erregungsbildungssystem und im
AV-Knoten, aber auch in geschädigten Zellen
• Ähnlich Lidocain weist auch Verapamil eine Entblockierung während des negativen
Ruhepotentials auf, so daß nur vorzeitig einfallende langsame Aktionspotentiale
effektiv unterdrückt werden können
- 109 -
Antiarrhythmika
•
Nebenwirkungen: Bradykardie, Verlängerung der PR-Strecke, negative Inotropie mit
Auslösung einer Herzinsuffizienz und Hypotonie
23.6 Indikationen
• Supraventrikuläre Rhythmusstörungen (Vorhofflimmern / Vorhofflattern): Klasse II
und IV
• Langzeitunterdrückung: Klasse IA
• Vorhofflimmern in Verbindung mit Herzinsuffizienz: Herzglykoside
• Ventrikuläre Rhythmusstörungen (Extrasystolen / Salven, anhaltende ventrikuläre
Tachykardien): Klasse IB, II, IA, IC
• Bradykarde Arrhythmien: Atropin, Orciprenalin, Schrittmacher
23.7 Sinusbradykardie
• Die zu geringe Sinusfrequenz (< 60/min) ist durch Parasympatholytika steigerbar
• Sympathomimetika wirken ebenfalls positiv chronotrop, erhöhen in der Regel jedoch
auch die Erregbarkeit des Myokards Neigung zur Extrasystolie
Ipratropium
• Parasympatholytikum
• Vorteil gegenüber Atropin, da nicht ZNS-gängig
23.8 Sinustachykardie
• Frequenz > 100/min
• β-Blocker verhindern den Sympathikus-Einfluß und senken die HF
23.9 Vorhofflattern oder –flimmern
• Zu hohe Folgefrequenz der Herzkammer kann herabgesetzt werden durch
Verapamil oder Herzglykoside
• Hemmung der Fähigkeit des AV-Knotens zur Impuls-Überleitung weniger Impulse
erreichen die Ventrikel
- 110 -
Diabetes mellitus
24 Diabetes mellitus
24.1 Diabetes mellitus Typ I
• Tritt meist im Kindes- und Jugendalter auf
• Folge des Untergangs Insulin-produzierender B-Zellen im Pankreas
• Insulin muß substituiert werden
24.2 Diabetes mellitus Typ II
• Tritt v.a. bei übergewichtigen Erwachsenen auf
• Relativer Insulinmangel: Einem erhöhten Insulinbedarf steht eine abnehmende
Inkretion gegenüber
• Abnahme der Insulin-Wirksamkeit beruht auf einer Verminderung der
Rezeptorendichte in den Zielzellen und auf einer geringeren SignaltransduktionsEffizienz von Insulin-Rezeptor-Komplexen (möglicherweise verursacht durch
Resistin)
• Durch Erhöhung der Insulinkonzentration kann die Empfindlichkeitsabnahme
kompensiert werden
• Die maximal mögliche Insulin-Bindung ist entsprechend der reduzierten RezeptorZahl herabgesetzt
24.2.1
•
•
•
Therapie
Reduktionskost zur Gewichtsabnahme Steigerung der Insulin-Empfindlichkeit
Körperliche Aktivität erhöht die periphere Glukose-Verwertung
Orale Antidiabetika
24.2.2 Metabolisches Syndrom
• Übergewicht, vergesellschaftet mit verminderter Glukose-Toleranz, Bluthochdruck
und Hyperlipidämie
• Veränderungen können auftreten vor Manifestierung einer diabetischen
Stoffwechsellage
24.3 Orale Antidiabetika
Metformin
• Biguanid-Derivat
• Vermag erhöhten Blutzuckerspiegel zu normalisieren, wenn Insulin zugegen ist
• Verminderung der Glukose-Abgabe aus der Leber
• Keine Förderung der Insulin-Inkretion keine Gefahr der Hypoglykämie
• Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder Insulin möglich
Indikation:
• Monotherapeutikum beim übergewichtigen Typ-II-Diabetiker
Nebenwirkungen:
• Appetitlosigkeit
• Übelkeit
• Diarrhö
• Überproduktion von Milchsäure (Laktatazidose)
Kontraindikation:
• Eingeschränkte Nierenfunktion
- 111 -
Diabetes mellitus
24.3.1 Orale Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ
Tolbutamin, Glibenclamid
• Fördern die Insulin-Ausschüttung aus den B-Zellen des Pankreas
• Hemmung der ATP-gesteuerten K+-Kanäle erleichterte Membrandepolarisation
• Bei einigen Patienten ist die Steigerung der Insulin-Inkretion nicht möglich, bei
anderen stellt sich später ein Therapie-Versagen ein
Nebenwirkung:
• Hypoglykämie
• CAVE Arzneimittelinteraktionen (Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung z.B.
durch Sulfonamide, ASS)
24.3.2 Thiazolidindion-Derivate (Glitazone)
Rosiglitazon, Pioglitazon
• Steigern die Insulin-Empfindlichkeit der Zielzellen
• Treffen im Fettgewebe auf den Peroxisomen-Proliferator-aktivierenden Rezeptor vom
Subtyp γ (PPARγ), einen Transkriptions-regulierenden Rezeptor Ausreifung von
Präadipozyten in Adipozyten Steigerung der Insulin-Empfindlichkeit und
vermehrte Glukose-Aufnahme
• Betroffen ist neben Fettgewebe auch Skelettmuskulatur
• Verminderte Bildung von Resistin, einem Protein, das von Adipozyten abgegeben
wird und an anderen Zellen eine Insulin-Resistenz erzeugt
• Nur für Kombinationstherapie zugelassen, wenn ein ausreichender Effekt mit
Metformin oder einem Sulfonylharnstoff-Derivat nicht zu erreichen ist
• Kombination mit Insulin ist kontraindiziert
Nebenwirkungen:
• Gewichtszunahme
• Flüssigkeitseinlagerungen (Kontraindikation bei Herzinsuffizienz)
• Überwachung der Leberfunktion
24.3.3 Sonstige
Repaglinid
• Gleicher Wirkmechanismus wie Sulfonylharnstoffe, jedoch andere Chemie
• Rascher Wirkungseintritt, schnelles Abklingen kann direkt vor den Malzeiten
eingenommen werden
Acarbose
• Hemmstoff der im Bürstensaum lokalisierten α-Glukosidase, die Glukose aus
Disacchariden freisetzt
• Verzögerung der Kohlenhydrat-Spaltung und damit Glukose-Resorption
Nebenwirkungen:
• Blähungen, Diarrhö
Miglitol
• Gleichartige Wirkung wie Acarbose, jedoch auch Resorption aus dem Darm
- 112 -
Vergiftungen
25 Vergiftungen
25.1 Vergiftungssyndrome
Klinik
Auslöser
Narkotisches Syndrom
Koma, Hypoventilation, Hypotonie, (Miosis), Druckläsionen, (Pulmo:
Rasselgeräusche)
Narkotika, Opioide, Ethanol +
Sedativa
Cholinerges Syndrom
Miosis, Bradykardie, Erbrechen, Urinabgang, Defäkation, Tränenfluß; bei
schwerer Intox: Tachykardie, Hypertonie, Muskelfaszikulationen,
Lähmungen
Alkylphosphate, einige Pilze
Anticholinerges Syndrom
Trockene, gerötete Haut, Fieber, Exsikkose, Mydriasis, Tachykardie, Delir,
Krämpfe
Antidepressiva, Fliegenpilz,
Pantherpilz, Tollkirsche
Sympathomimetisches Syndrom
RR-Anstieg, Tachykardie, Fieber, Erregungszustände, Krämpfe
Cocain, Amphetamine,
Theophyllin, Coffein
Hyperkinetisch-dyskinetisches / bizarres neurologisches Syndrom
Blickkrämpfe, Verkrampfungen, mimische Starre, Tortikollis, Opisthotonus,
Tremor, (Schmatzen?), Sprachstörungen
Neuroleptika
Serotonin-Syndrom
Tachykardie, RR normal bis erhöht, Tremor, tonisch klonische Krämpfe,
Hyperthermie, Halluzinationen, Bewußtseinsstörungen bis Koma
Kombinationsintox aus
Antidepressiva (v.a. SSRI) und
MAO-Hemmern
25.2 Primäre Giftentfernung
• Maßnahmen zur Verhütung der Giftresorption
• Möglichst schnelle Entleerung des Magens
25.2.1 Brechmittel
Kontraindikationen:
• Vergiftungen mit Laugen, Säuren, organischen Lösungsmitteln, Detergenzien
• Bewußtlose nicht intubierte Patienten
• Krämpfe
NaCl-Lösung
• Kein Einsatz mehr, da zu hohe Gefahr der NaCl-Vergiftung
Sirupus Ipecacuanhae
• Mittel der Wahl
• Orale Gabe
• Wenn Erbrechen ausbleibt erneute Gabe bleibt Erbrechen wiederum aus
Magenspülung
Apomorphin
• Zentraler Angriffspunkt
• CAVE Kreislaufkollaps
• Nur zurückhaltende Anwendung und stets in Kombination mit einem αSympathomimetikum (Norfenefrin)
25.2.2 Carbo medicinalis (Aktivkohle)
• Hat wegen der großen Oberfläche eine gute Bindungsfähigkeit für die meisten
Giftstoffe
• Gegebenenfalls Beschleunigung der Darmpassage und so der Elimination durch Gabe
eines Abführmittels (Na2SO4 (Glaubersalz) mit viel Wasser und Sorbit
- 113 -
Vergiftungen
•
0,5-1 g / kg KG
25.2.3 Detergenzien (Spülmittel)
Dimeticon
• Entschäumer bei Ingestion von Detergenzien (Spülmittel)
25.2.4 Verätzungen durch Säuren oder Laugen
• Verdünnung mit Wasser
25.3 Sekundäre Giftentfernung
• Maßnahmen zur beschleunigten Ausscheidung bereits resorbierter Gifte
25.3.1 Forcierte Diurese
• Nur sinnvoll bei Nierengängigkeit der zu eliminierenden Substanz
• Durch vermehrtes Flüssigkeitsangebot und die Gabe stark wirkender Diuretika
(Furosemid, Ethacrynsäure) oder osmotische Diuretika (Mannit)
• Strenge Kontrolle der Wasser und Elektrolytbilanz
• Eine Alkalisierung des Harns kann zu einer vermehrten Dissoziation saurer Giftstoffe
führen und deren Elimination erleichtern: Infusion von Natriumhydrogencarbonat
• Durch Gabe von Ammoniumchlorid oder Argininhydrochlorid wird die Ausscheidung
basischer Substanzen verbessert
Indikationen:
• Nur noch bei längerdauernden, massiven Intoxikationen mit Salicylaten, Primidon,
Barbituraten und evtl. Lithium
25.3.2 Hämodialyse
• Diffusionsaustausch zwischen Blut und einer Dialyseflüssigkeit über eine
semipermeable Membran („künstliche Niere“)
Indikationen:
• Vorliegen hydrophiler dialysabler Substanzen in hoher Serumkonzentration, also
höchstens geringer Bindung an Plasmaeiweiße bzw. geringem Verteilungsvolumen
25.3.3 Hämoperfusion
• Der Hämodialyse häufig überlegen, da nicht nur hydrophile, sondern auch lipophile
Substanzen entfernt werden können
• Blut wird über ein Absorptionsmaterial wie Aktivkohle oder Austauscherharze
geführt, die, um einen direkten Blutkontakt zu vermeiden beschichtet sind
25.3.4 Peritonealdialyse
• Weniger wirksam als Hämodialyse oder Hämoperfusion, aber effektiver als die
forcierte Diurese
• Wird fast nur noch bei Kindern durchgeführt
• Isotonische und isoionische Salzlösung wird in den Peritonealraum infundiert und
laufend ausgetauscht
25.3.5 Austauschtransfusion
• Kann in besonderen Fällen lebensrettend sein
- 114 -
Vergiftungen
25.4 Maßnahmen zur Aufrechterhaltung der Vitalfunktionen
• Basismaßnahmen (sichern der Vitalfunktionen)
• Bei Herzstillstand β-Sympathomimetika wie Adrenalin oder Orciprenalin i.v.,
intratracheal oder intrakardial
• Bei Herzrhythmusstörungen (Kammerflimmern) elektrische Defibrillation oder
Antiarrhythmika wie Lidocain
• Bei peripherem Kreislaufversagen (Schock) hochmolekulare Plasmaersatzmittel
(Dextrane) oder Plasmaproteinlösungen
• Bei metabolischer Azidose Infusion von Natriumhydrogencarbonat- oder
Trometamol-(Tris-Puffer-)Lösungen
• Bei metabolischer Alkalose Infusion von Argininhydrochloridlösungen
25.5 Spezifische Antidote bei Intoxikationen
Antidot
Atropin
DMAP (Dimethyl-p-aminophenol)
Ethanol
Sauerstoff
Komplexbildner
Naloxon
Obidoxim
Toxogonin
Pralidoxim
Physostigmin
Phytomenadion (Vit. K1)
Protamin
Thiosulfat
Flumazenil
Fab-Fragmente
N-Acetylcystein
Vergiftung mit
Hemmstoffe der AChE (E605),
Alkylphosphate
Cyaniden
Methylalkohol
Kohlenmonoxid
einige Schwermetalle
Opioide
Alkylphosphate
zentral angreifenden anticholinerg
wirkenden Substanzen (Atropin)
Cumarinen (Rattengift)
Heparin
Cyanide
Benzodiazepinen
Digitalis
Paracetamol
Begründung
Kompetitiver Antagonismus
Methämoglobinbildung
Substratkonkurrenz
Chelatbildung
Kompetitiver Antagonismus
Umphosphorylierung vom
esteratischen Zentrum der AChE
auf das Oxim
Hemmung der AChE
Kompetitiver Antagonismus
Komplexbildung
Bildung von Thiocyanat
25.6 Schwermetalle
• Vergiftungen meist durch Exposition mit geringen Dosen über längere Zeiträume und
Speicherung im menschlichen Organismus
25.6.1
•
•
•
Chelat-Bildner
Antidota bei Schwermetallvergiftungen
Komplexieren die Schwermetall-Ionen und entgiften sie so
Überwiegend renale Elimination und bringen so das gebundene Metall-Ion zur
Ausscheidung
Dimercaprol
• Auch BAL (British Anti-Lewisit), da es ursprünglich in England im 2. Weltkrieg als
Antidot gegen den arsenhaltigen Kampfstoff Lewisit eingesetzt wurde
• Antidot gegen blasenbildende organische Arsenverbindung
• Vermag verschiedene Metall-Ionen zu binden
• Wird in öliger Lösung i.m. injiziert rasche hepatische Elimination und renale
Ausscheidung
• In Deutschland nicht mehr im Handel
Indikation:
- 115 -
Vergiftungen
•
Vergiftungen mit Arsen, anorganischen Quecksilbersalzen, Gold, Chrom, ggf. Wismut
und Antimon
Kontraindikationen:
• Vergiftungen mit Thallium, da unwirksam
• Bei Vergiftungen mit Eisen, Blei, Cadmium und Selen wegen der Bildung
nephrotoxischer Komplexe
Nebenwirkungen:
• Anstieg von RR und HF
• Kopfschmerzen, Schwindel
• Erbrechen
• Parästhesien
• Temperaturanstieg v.a. bei Kindern
Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS)
• Wasserlösliches Derivat von Dimercaprol
• Für die orale und i.v. Zufuhr geeignet
• Mittel der Wahl bei chronischen Bleiintoxikationen und Vergiftungen mit
anorganischen Quecksilberverbindungen
Nebenwirkungen:
• Schüttelfrost, Fieber, Hautreaktionen
Calciumedetat-Natrium (Na2Ca-EDTA)
• Mittel der Wahl bei akuten Bleiintoxikationen
• Kann keine Zellmembranen passieren parenterale Gabe als Dauerinfusion
• Aufgrund der höheren Bindungsaffinität verdrängen die Blei-Ionen das Ca2+ aus seiner
Bindung
• Das bleihaltige Chelat wird renal eliminiert
Indikation:
• Besonders geeignet bei Bleivergiftungen
• Weniger wirksam bei Chrom, Kupfer, Mangan, Vanadium
Nebenwirkungen:
• Nephrotoxizität
Na3Ca-Pentetat
• Komplex der Diethylentriaminopentaessigsäure (DTPA)
• Antidot bei Blei- und anderen Vergiftungen
D-Penicillamin
• Kann die Elimination von Kupfer-Ionen (M. Wilson) und Blei-Ionen fördern
• Geeignet zur peroralen Anwendung
• Regiert mit Aldehyden und hemmt so die Polymerisierung von Kollagenmolekülen zu
Kollagenfibrillen
Indikationen:
• Blei, Gold, Kobalt, Quecksilber, Zink, Kupfer
Weitere Indikationen:
• Cystinurie mit Neigung zu Cystinsteinen in den ableitenden Harnwegen durch
Hemmung der Cystinbildung, indem es mit Cystein ein Disulfid bildet, das recht gut
löslich ist
• Chronische Polyarthritis als Basistherapeutikum
Nebenwirkungen:
• Hautschäden
• Nierenschäden
• Knochenmarkdepression
- 116 -
Vergiftungen
•
Geschmacksstörungen (aufgrund des Kupfer-Verlustes, Besserung durch Gabe von
Kupfer- und Zinksulfat)
• Schäden des PNS
• Parästhesien
Deferoxamin
• Basischer Farbstoff aus dem Bakterium Streptomyces pilosus
• Sehr hohes Eisenbindungsvermögen, entzieht jedoch nicht dem Hämoglobin und dem
Cytochrom das zentral gebundene Eisen
• Schlechte Resorption nach oraler Zufuhr parenterale Gabe, oral nur zur
Herabsetzung der enteralen Eisenresorption
Indikationen:
• Mobilisation einer abnormen Eisenspeicherung wie bei Hämosiderose und
Hämochromatose
• Oral zur Bindung von eisen aus dem GI-Trakt
• Bei i.v.-Gabe Elimination von bereits resorbiertem Eisen
Nebenwirkungen:
• Allergische Reaktionen
Eisenhexacyanoferrat („Berliner Blau“)
• Antidot gegen Vergiftungen mit Thallium-Salzen (Rattengift)
• Im Körper befindliche Thallium-Ionen werden in den Darm ausgeschieden, aber
wieder rückresobiert
• Berliner Blau ist unlöslich, kolloidal und nicht resorbierbar und bindet Thallium-Ionen
• Perorale Zufuhr
Symptome der Thalliumsalz-Vergiftung:
• GI-Störungen
• Nerven- und Gehirnschäden
• Haarausfall
25.7 Antidota gegen Cyanid-Vergiftungen
• CN- bindet sich mit hoher Affinität an dreiwertiges Eisen Unterbrechung der
Sauerstoffverwertung in den Cytochromoxidasen der Atmungskette innere
Erstickung (mit sauerstoffbeladenen Erythrozyten im Blut hellrote Färbung des
venösen Blutes)
• Kleine Mengen Cyanid kann der Körper mit Hilfe der „Rhodanid-Synthetase“
(Thiosulfat-Schwefel-Tranferase), die v.a. in der Leber vorhanden ist, in das rel.
untoxische Thiocyanat (SCN-, „Rhodanid“) umwandeln
Natriumthisulfat
• Intravenöse Zufuhr
• Förderung der Thiocyanat-Bildung
• Langsamer Wirkeintritt
Dimethylaminophenol (DMAP)
• Intravenöse Zufuhr
• Methämoglobin-Bildner rasche Umwandlung von zweiwertigem HämoglobinEisen in dreiwertiges, welches CN- abfangen kann
Hydroxocobalamin
• CN- lagern sich mit hoher Affinität an dessen zentrales Cobalt-Ion an
Cyanocobalamin entsteht
- 117 -
Vergiftungen
25.8 Alkylphosphate (Organophosphate)
• Bedeutung als Kontaktgifte gegen Insekten und Spinnmilben
• Großes toxikologisches Interesse
• Irreversible Hemmung der AChE bzw. ChE; Blockade des esteratischen Zentrums der
AChE durch Phosphorylierung der Aminosäure Serin ACh kann nicht mehr
abgebaut werden Überschwemmung des Organismus mit ACh
• Stark lipophil gute Resorption über GI-Trakt, Haut und Lunge; ZNS-gängig
Fluostigmin (DFP), Nitrostigmin (Parathion, E 605)
Vergiftungsbild:
• Erhöhte ACh-Konzentration an postsynaptischen parasympathischen
Nervenendigungen (muskarinartige Wirkungen) sowie an motorischer Endplatte und
an vegetativen Ganglien (nicotinartig):
Muskarinartige Wirkungen:
• Zunahme der Bronchialsekretion mit Lungenödem
• Zunahme der Sekretion von Tränen-, Speichel- und Schweißdrüsen
• Bronchokonstriktion
• Bradykardie, Überleitungsstörungen
• Blutdruckschwankungen
• Miosis, Akkomodationsstörungen
• Spasmen im Bereich des GI-Traktes mit Tenesmen, Durchfällen, Übelkeit, Erbrechen
Nicotinartige Wirkungen:
• Muskelsteife, v.a. im Nacken und Gesicht
• Fibrilläre Muskelzuckungen
• Sprachstörungen
• Parästhesien und Lähmung der Atemmuskulatur
Zentrale Wirkungen:
• Psychische Veränderungen
• Bewußtseinsstörungen
• Tremor
• Krämpfe
• Koma
• Atemlähmung
Therapie:
• Primäre Giftentfernung, Gabe von Aktivkohle und Glaubersalz; symptomatisch
• Hohe Dosen Atropin Aufgrund des kompetitiven Antagonismus zu ACh gelingt es
die zentralen und peripheren ACh-Wirkungen aufzuheben; Dosierung anhand der
Speichel- und Bronchialsekretion
• Reaktivierung der AChE durch Dephosphorylierung durch Oxime wie Pralidoxin oder
Obidoxim; Frühzeitige Gabe, da es nach Phosphorylierung der ChE zur Abspaltung
eines Alkylrestes kommen kann Enzymreaktivatoren nicht mehr wirksam.
25.9 Lungenreizstoffe
Dexamethason-Spray
• Universelles Antidot bei Lungenreizstoffen
• Hohe Konzentration am Wirkort, geringe Resorption
• Verhinderung der Ausbildung eines toxischen Lungenödems bei frühzeitiger
Anwendung
Wirkung:
- 118 -
Vergiftungen
•
Direkte Abdichtung der Kapillarmembranen Verhinderung des interstitiellen
Ödems
• Hemmung der Proteinsynthese, verminderte Leukotrien- und Prostaglandinsynthese
(Hemmung des Phospholipase A) Verhinderung proliferativer
Lungenveränderungen (Fibrose)
Nebenwirkungen:
• Keine bei einmalig hochdosierter Gabe
Indikation:
• Vergiftungen mit Lungenreizstoffen
• Strahlenschäden der Lunge
Kontraindikationen:
• Keine bei vitaler Bedrohung
- 119 -
Schlafmittel, Hypnotika
26 Schlafmittel, Hypnotika
Als Schlafmittel dienen können:
• Benzodiazepine (Brotizolam)
• Barbiturate (Pentobarbital)
• Chloralhydrat
• Sedierend wirksame H1-Antihistaminika
Allen gemeinsam:
• Verkürzung der REM-Schlafphasen
• Durch überlange REM-Schlafphasen (mit lebhaften, teilweise unangenehmen
Träumen) nach Absetzen der Schlafmittel kann eine Schlafmittelabhängigkeit
begünstigt werden (nicht länger als 4 Wochen verwenden; ausschleichend absetzen)
26.1 Benzodiazepine
• Besitzen spezifische Rezeptoren
• Wirken bei oraler Zufuhr im Gegensatz zu Barbituraten nicht narkotisch; keine
generelle Hemmung des Gehirns (kaum Atemlähmung); keine Beeinträchtigung
autonomer Funktionen wie RR, HF oder Körpertemperatur
• Große therapeutische Breite
• Verkürzung der Latenz bis zum Einschlafen, Verlängerung der Gesamtschlafdauer,
Verminderung der Häufigkeit des nächtlichen Erwachens
• Trotz Benzodiazepin-Wirkung erwacht der Patient nach ca. 6-8 h Schlaf, da in den
Morgenstunden die erregende Aktivität größer ist als die Schlafmittelwirkung
• Während des Tages kann der Patient jedoch auf die synergistische Wirkung von
Schlafmitteln mit anderen sedierend wirkenden Substanzen (Alkohol) stark reagieren
Beeinträchtigung des Konzentrations- und Reaktionsvermögens
• Intoxikation wird im Wesentlichen nur in Kombination mit anderen zentral lähmenden
Substanzen (Ethanol) kritisch; kann mit Benzodiazepin-Antagonisten behandelt
werden
• Elimination überwiegend durch Biotransformation, Zwischenprodukte sind z.T.
pharmakologisch wirksam
Wirkungen:
• Je nach Konzentration im Blut: Beruhigend sedierend schlafanstoßend
schlaferzwingend
• In niedriger Dosierung vorwiegend angstlösende Wirkung
• Unterdrückung der Krampfneigung (antikonvulsiv)
• Senkung des Tonus der Skelettmuskulatur (myotonolytisch)
Wirkmechanismus:
• Verstärkung des Einflusses inhibitorischer Neurone in Gehirn und RM durch eine
Reaktion mit spezifischen Bindungsstellen, den „Benzodiazepin-Rezeptoren“, die
Bestandteil des GABAA-Rezeptors sind, einem Ligand-gesteuerten Ionenkanal
• Der inhibitorische Überträgerstoff GABA bewirkt eine Öffnung der Chlorid-Kanäle
Zunahme der Chlorid-Leitfähigkeit der Nervenmembran Abschwächung der
Reaktion auf depolarisierende Reize
• Benzodiazepine erhöhen die Affinität der GABA zu ihrem Rezeptor bei gleicher
GABA-Konzentration stärkerer Effekt Erregbarkeit der Nervenzelle vermindert
• GABA-erge Synapsen kommen nur im ZNS vor und nur von ihnen abhängige
zentralnervösen Funktionen werden von Benzodiazepinen beeinflußt (keine
Beeinträchtigung autonomer Funktionen wie RR, HF oder Körpertemperatur)
- 120 -
Schlafmittel, Hypnotika
•
Substanzen mit kurzer HWZ, aus denen im Körper keine wirksamen Metaboliten
entstehen können, werden als Einschlaf- und Durchschlafmittel verwendet, Wirkstoffe
mit langer HWZ eher für die anxiolytische Langzeit-Behandlung
Indikationen:
• Angstneurosen, Phobien, ängstliche Depressionen
• Verminderung einer angstbedingten Stimulation des Herzens bei Herzinfarkt
• Schlafstörungen
• Operationsvorbereitung
• Krampfanfälle
• Myotonolyse bei spastischer Verspannung
Nebenwirkungen:
• Abnahme der Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit
• Persönlichkeitsveränderungen („Wurschtigkeit“)
• Abhängigkeit
• Floppy-infant-Syndrom
• Paradoxe Erregung
• Reboundinsomnie
• Extremitätenverlust bei intraarterieller Injektion
• Thrombophlebitis bei i.v.-Gabe
• Appetitsteigerung
• Libidoverlust, Zyklusstörungen, Potenzstörungen
Kontraindikationen:
• Myasthenia gravis
• Ataxie
• Akutes Engwinkelglaukom
• Schwangerschaft (v.a. 1. Trimenon; Vorsicht in Stillzeit)
• Akute resp. Insuffizienz
• Kombination mit Alkohol
Diazepam
• HWZ 30h
Nordiazepam
• Biologisch wirksamer Metabolit des Diazepam
• HWZ 50-90h
Oxazepam
• Biologisch wirksamer Metabolit des Oxazepam
• HWZ 8h
Midazolam
• HWZ 2h
• Dient in der Anästhesie als „Injektionsnarkotikum“ zur Einleitung und Unterhaltung
einer Kombinationsnarkose
Brotizolam, Triazolam
• Kurze Wirkung (HWZ 4-6h)
Lormetazepam, Temazepam
• Mittellange Wirkdauer (HWZ 10-15h)
Zolpidem, Zopiclon
• Können trotz ihrer andersartigen chemischen Struktur den Benzodiazepin-Rezeptor
erregen
- 121 -
Schlafmittel, Hypnotika
26.1.1 Benzodiazepin-Antagonisten
Flumazenil
• Besetzen Benzodiazepin-Rezeptoren ohne die Funktion der GABA-Rezeptoren zu
verändern
26.2 Barbiturate
• Wirkort und Wirkmechanismus nicht geklärt
• Je nach Konzentration im Blut: Beruhigend sedierend schlafanstoßend
schlaferzwingend
• Geringe therapeutische Breite
• Gefahr der Verwendung als Suizidmittel
• Abhängigkeitspotential
• Kaum noch Einsatz als Schlafmittel
• Elimination teils durch Hydroxylierung und teils unverändert renal (vermehrte
Ausscheidung durch Harnalkalisierung)
Wirkmechanismus:
• Funktionelle Hemmung der Formatio reticularis durch Aktivierung inhibitorischer
GABAA-Rezeptoren (erhöhte Chloridleitfähigkeit) und Hemmung exzitatorischer
Glutamat-Rezeptoren (AMPA)
• In hoher anästhetischer Dosis Hemmung tetrodoxinempfindlicher Na-Kanäle
• Unspezifische ZNS-Hemmung
Wirkung:
• Antikonvulsiv
• Hyperalgetisch (gesteigerte Schmerzempfindlichkeit)
Nebenwirkungen:
• Morgendliches Nachwirken (hang over)
• Paradoxe Erregung
• Allergische Hautreaktionen
• Enzyminduktion in der Leber Zunahme der Aktivität des abbauenden
Enzymsystems (Cytochrom P450-System) Beschleunigter Abbau von Barbituraten
und anderer Pharmaka (Antikoagulantien vom Cumarin Typ, Phenytoin, Digitoxin,
Kortikosteroide)
• Gefahr eines akuten Anfalls bei Porphyrie
• Abhängigkeit
• Atemdepression
• Negativ Inotrope Wirkung, Abnahme des HZV
• Floppy-infant-Syndrom
Indikation:
• Narkoseeinleitung
• Schlafstörungen
• Sedierung
• Krampfanfälle
Kontraindikation:
• Akute Porphyrie
• Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz
• Kombination mit zentral dämpfenden Pharmaka (Alkohol)
26.3 Chloralhydrat
• Wirkort und Wirkmechanismus nicht geklärt
- 122 -
Schlafmittel, Hypnotika
•
Aufgrund einer sich rasch entwickelnden Toleranz nur kurzfristig als Hypnotikum
anwendbar
26.4 H1-Antihistaminika
• Rezeptfreie Schlafmittel
• Sedierende Nebenwirkung wird hier als Hauptwirkung benutzt
Diphenhydramin, Doxylamin
- 123 -
PoL-Medikamente
27 PoL-Medikamente
Für dieses und das nächste Kapitel nochmals vielen Dank an Christoffer Lüers!!!
Acarbose Glukobay®
• orale Antidiabetika
• Verzögerung der Glukoseresorption
• Kompetitiver Hemmstoff der intestinalen α-Glukosidasen
• Günstige Wirkung auf Triglyceridkonzentration
• NW: gastrointestinale Beschwerden
• IND: Diabetes I und II (bevorzugt IIb)
• KONTRA: Schwangerschaft, Malassimilation
Adrenalin Suprarenin®
• Geringe Dosen:
primäre β-Stimulation.
• Mittlere Dosen:
gemischte α- und b-Stimulation.
• Hohe Dosen:
Überwiegen der α-Stimulation.
• Bei versehentlicher Überdosierung systolische RR-Anstige bis 400 mmHG
Gefäßrupturen möglich. Koronarien dilatieren zwar, aufgrund des gesteigerten O2Bedarfs jedoch nicht ausreichend.
• Adrenalinumkehr: bei bestehender Blockade der α-Rezeptoren (durch α-Blocker)
kommt es nach Adrenalininjektion zum Blutdruckabfall durch β2-Dilatation.
• Reanimation: Adrenalin ist das Mittel der Wahl bei allen Formen des Herz-KreislaufStillstandes . Beim Kreislaufstillstand nimmt der periphere Widerstand ab und das
Blut versackt in der Peripherie. Neben korrekten Basismaßnahmen (Beatmung,
Herzdruckmassage) ist die schnelle Adrenalingabe entscheidend. Wesentlicher Effekt
ist die Vasokonstriktion mit Erhöhung des systemischen Gefäßwiderstandes und damit
des RR
Verbesserung von myokardialer und zerebraler Perfusion.
• Bei fehlendem intravenösem Zugang kann Adrenalin endobronchial über den
Beatmungstubus gegeben werden, die intrakardiale Injektion ist obsolet.
• direkte Sympathomimetika
• geringe Bioverfügbarkeit
parenterale Applikation; Wirkdauer 1-2 min
• Wirkung: Stimulation der α-, β1-, β2-Rezeptoren
• Herz: chronotrop, inotrop, dromotrop
↑
• Gefäßsystem: uneinheitliche Wirkung, da sowohl vasokonstriktorische α- als auch
vasodilatierende β-Rezeptoren stimuliert werden. Haut- und Nierengefäße
mehr α ;
Muskel- und Mesenterialgefäße
mehr β. β-Rezeptoren sind für geringe A.Konzentrationen sensibler. Bei hohen A.-Konzentrationen überwiegt die α-vermittelte
Vasokonstriktion
peripherer Gefäßwiderstand nimmt zu.
• Bronchien: ausgeprägte Bronchodilatation
• Stoffwechsel: Lipolyse↑ (β1 , erhöhte Fettsäuren),
• Glykogenolyse↑ (β2 , Hyperglykämie)
• Niere: renovaskuläre Konstriktion
Renin-Angiotensin-System ↑
• NW: Hypertonie, Tachykardie bis zum Kammerflimmern, Hyperglykämie, A.p.,
Nekrosen im Bereich der Akren, Unruhe, Angst, Tremor, Palpitationen
• IND: Mittel der ersten Wahl bei Reanimation, anaphylaktischer Schock, lokale
Konstriktionen (auch bei lokaler Anwendung Gefahr systemischer Wirkungen)
- 124 -
PoL-Medikamente
•
KONTRA: Hypertonie / Cor pulmonale, Tachykardie, Tachyarrhytmie,
Hyperthyreose, Arterioslerose, KHK, als Vasokonstriktorenzusatz bei der
Lokalanästhesie an den Akren (Finger, Zehen, Nase, Penis),Engwinkelglaukom
ASS Aspirin®(p.o.) , Aspisol® (i.v.)
• Wirkung:
• irreversible Hemmung der Cyclooxygenase (durch Acetylierung)
• Thrombozytenaggregationshemmung (bereits ab < 30 mg/dl); nur COX-1
• analgetisch/antipyretisch (bis 2(-3) g/d)
• antiphlogistisch (2-4 g/d); COX-1 und COX-2
• NW: - gastrointestinal schlecht magenverträglich, Ulkusneigung, häufig
• okkulte Blutungen. CAVE: Eisenmangelanämie bei Dauertherapie
• hämatologisch: Verlängerung der Blutungszeit durch:
• irreversible Hemmung der Thrombozytencyclooxygenase
Thrombozytenaggregationshemmung (mehrere Tage)
• bei höheren Dosen (>2-3 g/d) Synthesehemmung der Vitamin K-abhängigen
Gerinnungsfaktoren
Prothrombin vermindert
Harnsäuresekretion gehemmt;
• Harnsäure: niedrige Saliclsäure (<2g)
hohe Konzentrationen
Harnsäurerückresorption gehemmt.
• ZNS: Ohrensausen, Schwindel (Salicylismus)
• Renal: Nierenperfusion↑, Na-/Wasserretention
• Uterus: Kontraktionshemmung
• Hyperventilation: vermehrter CO2-Anfall mit folgender Stimul. des Atemzentrums
„Aspirin-Asthma“
• peripheres Analgetikum
• wird durch Esterasen rasch (HWZ 15 min) in Salicylsäure und Acetat gespalten
• (Deacetylierung); in der Leber dann die kapazitätslimitierende Konjugation der
Salicylsäure mit Glycin und Glucuronsäure. Bei Azidose liegt die ASS nicht
dissoziiert vor, ist also besser lipidlöslich und penetriert damit besser ins ZNS.
• Ausscheidung erfolgt renal
• Für die schlechte Magenverträglichkeit sind verantwortlich a) die lokal schädigende
Wirkung durch Anreicherung der sauren ASS im sauren Milieu der
Magenschleimhautzellen b) verminderte Synthese der zytoprotektiven Prostaglandine
(Hemmung der COX-1)
• IND: Schmerzen, Fieber, akute und chronische Entzündungen, Thrombose-/Embolieprophylaxe, Prävention zerebraler Durchblutungsstörungen, KHK inkl. akutem
Koronar- Syndrom und Prävention
• KONTRA: Ulkus ventriculi et duodeni, hämorrhagische Diathese
(Antikoagulantientherapie), Schwangerschaft) insbes. 3. Trimenon,
Überempfindlichkeit, schwere Nierenfunktionsstörung, vitale Erkrankungen bei
Kinder und Jugendlichen (Reye-Syndrom droht)
Atropin
• die Wirkung von Atropin ist dosisabhängig:
• Speichel- und Schweißsekretion ↓
• Mundtrockenheit, HF↓, geringe Mydriasis
• Tachykardie, Mydriasis
• obige Symptomatik + trockene gerötete Haut, Darmatonie, Exzitation
• bisherige Symptomatik ausgeprägt + Hyperthermie, Halluzinationen,
- 125 -
PoL-Medikamente
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Koma
Vagotonus↓
Schutz vor reflekt.
IND: bradykarde HR-Störungen, Prämedikation
Bradykardie/Asystolie, reflekt. Laryngospasmus/Bronchospasmus, erhöhter
Bronchial- und Speichelsekretion, Alkylphosphat-Intoxikationen, Mydriasis,
Minderung vagaler NW anderer Pharmaka, Spasmen der gl.Muskulatur, obstruktive
Atemwegserkrankungen, Magen-Darm-Ulzera, Parkinsonismus
KONTRA: Glaukom, Prostatahypertrophie, Pylorusstenose, Tachykardie,
Tachyarrhytmie, Hyperthyreose (ein normaler Vagotonus ist für Atropingabe
unerlässlich)
wenig Atropin: geringe HF↓
viel Atropin: HF↑ (abhängig vom Vagotonus)
Parasympatholytikum ≈ Anticholinergikum (Antimuskarinikum)
...hemmen kompetitiv die Effekte von Acetylcholin an muscarinergen Neuronen (also
postganglionär).
lipohil: fast vollständige Resorption (auch liqorgängig).
ZNS-gängig
zentrale Symptomatik.
Wirkdauer (bis 1mg) ≈ 4h bei oraler, s.c.-, i.v.-Applikation.
teils unveränderte renale Elimination, teils hepatische Metabolisierung.
Aufgrund erheblicher NW ist die Anwendung von Atropin beschränkt auf bradykarde
Herrhythmusstörungen, Prämedikation und Alkylposphat-Intoxikationen.
NW: - zentrale Erregung (im Gegensatz zu Scopolamin).
Mydriasis, Akkomodationslähmung (Glaukomanfall!).
Mundtrockenheit durch verminderte Speichelsekretion.
Hyperthermie durch verminderte Schweißsekretion.
Hautrötung (kutane Vasodilatation).
Miktionsbeschwerden durch Tonusabnahme M.detrusor.
Verdauungsstörungen, Darmatonie durch Motilität.
Amilorid Arumil®
• Kaliumsparende Diuretika
• Blockade der Na-Kanäle in den distalen Tubuli und den Sammelrohren è Hemmung
der Natriumrückresorption
• Diurese unabhägig von Aldosteron
• NW: Hyperkaliämie (CAVE: Niereninsuffizienz), gastrointesti-nale Beschwerden,
Überempfindlichkeitsreaktionen
• IND: kardiale, renale, hepatische Ödeme bei erwünscht verminderter
Kaliumausscheidung; Kombination mit Diuretika, die die Kaliumexkretion fördern
• KONTRA: Hyperkaliämie, schwere Leberfunktionsstörungen, Hypovolämie,
Hyponatriämie
• Kaliumsparer sind bei schwerer Niereninsuffizienz kontrainduziert, da
Hyperkaliämiegefahr!!
Amiodaron Cordarex®
• Antiarrhytmikum (Klasse III)
• Blockade spannungsabhängiger Kaliumkanäle
• Amiodaron ist kein klassisches Klasse-III-Antiarhythmikum, sondern hat noch βsympatholytische und lokalanästhetische Effekte
- 126 -
PoL-Medikamente
•
•
•
•
NW: gering negativ inotrop è auch bei eingeschränkter
Ventrikelfunktion/Leitungsstörung verwendbar; ansonsten alle typischen
Antiarrhythmika-NW: AV-Blöcke, proarrhytmische Effekte (bis Kammerflimmern)
IND: Dauertherapie; therapieresistente HRST, Akuttherapie (i.v.)
KONTRA: typische Kontra: Hypokaliämie, dekompensierte Herzinsuffizienz,
schwere Bradykardie/Hypotonie, dazu Schilddrüsenerkrankungen, Jodallergien,
schwere Lungenerkrankungen, Frauen im gebährfähigen Alter, gleichzeitige
Behandlung mit MAO-Hemmern
Amiodaron ist ein sehr potentes Antiarrhythmikum, die erheblichen extrakardialen
NW sprechen jedoch gegen eine generelle Empfehlung
Amitryptilin Saroten®
• Antidepressiva (tricyclische)
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stimmungsaufhellend + dämpfend
Zielsymptomatik: depressive Verstimmung
Alle Antidepressiva: akute Wirkung
sedierender Effekt, antidepressive Wirkung
erst bei Dauergabe nur bei psychisch Erkrankten
Zumeist gute Resorption, aber beachtlicher First-Pass-Effekt
Hep. Metabolisierung; bei Intoxikation wäre forcierte Diurese also Quatsch
Wirkung: Hemmung des Reuptake-Mechanismus der Monoamine Noradrenalin,
Serotonin und Dopamin; Dauergabe-Effekt: Veränderung zentralnervöser Rezeptoren
NW: anticholinerg = parasympatholytisch, Gefahr zerebraler Krampfanfälle,
feinschlägiger Tremor, Wirkungsverstärkung endogener und exogener Katecholamine
(durch Hemmung des Reuptake-Mechanismus), kardiotoxisch, orthostatische
Dysregulation, „Allgemeinsymptome“, Allergien
IND: endogene Depression
KONTRA: kardial: akuter Herzinfarkt, KHK, Herzleitungsstörugnen, etc. zentral:
Epilepsie, Delir; Vorsicht auch bei: Glaukom, Prostatahyperplasie, Pylorusstenose,
Kombination mit MAO-Hemmern, Schwangerschaft und Stillzeit
Amlodipin Norvasc®
• Calciumantagonisten
• Arterielle Dilatation der Gefäße; Afterload↓
Preload↓
• Amlodipin ist gefäßselektiv; keine Beeinträchtigung der Erregungsbildung
• Praktisch vergleichbare Wirkungen mit Nifedipin, aber deutliche Unterschiede in der
Pharmakokinetik: langsames Anfluten und langsame Wirkdauer führen zu
verminderter durch die Vasodilatation bedingter Gegenregulation
• NW: refl. Tachykardie, Kopfschmerz, Wärmegefühl, periphere Ödeme, Gefahr der
Verstärkung und Auslösung von A.p.
• Bei Kombination mit Nitraten Gefahr von: überschießenden RR-Abfällen (gilt für alle
Calciumantagonisten), reflekt. Tachykardien
• KONTRA: Herzinsuffizienz, instabile A.p., schwere stenosierende Herzvitien,
schwere Hypotension, Schwangerschaft (teratogen)
Amoxicillin Amoxypen®, Clamoxyl
• Chemotherapeutikum – Antibiotikum
• wie Penicillin G (aber schwächer), + Enterokokken, + zahlreiche gramneg. Stäbchen
(Haemophilus, E.coli).
• säurestabil (+), penicillinasestabil (+)
• Penicilline: - bakterizid auf proliferierende Erreger (wie alle β-Laktamantibio.)
- 127 -
PoL-Medikamente
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große therapeutische Breite, gut verträglich
langsame oder keine Resistenzentwicklung unter Therapie
schlecht gewebegängig
neurotoxische Reaktionen bis hin zu Krampfanfällen bei hochdosierter Gabe
CAVE: hohe Penicillindosen bei Epilepsie, Niereninsuffizienz
Penicillin G: säurelabil, Zerstörung durch Magensäure
keine orale Appl.,
penicillinaselabil; Schwerpunkt grampositiver Bereich: Kokken, Stäbchen,
Spirochäten; auch gramnegative Kokken
...ein hochpotentes, nicht säurestabiles Schmalspektrumpenicillin; überwiegend im
grampositiven Bereich wirksam. (nicht β-Laktamfest)
keine intrazelluläre Wirkung
90% unveränderte renale Ausscheidung
NW: bei zu schneller Gabe Hyperkaliämie und Herzrhythmusstörungen
Atenolol Tenormin®
• Betablocker
• ...werden verwendet als Antihypertensiva, Antiangiosa und Antiarrhytmika. Atenolol
ist β1-selektiv, BioV: 50%, hydrophil, renale Elimination
• HWZ: 4-12h, Wirkdauer 15-24h
• Wirkung: kompetitive Hemmung an β-Rezeptoren
• inotrop↓, dromotrop↓, chronotrop↓
• Hemmmung der Lipolyse, Reninfreisetzung↓
• NW: HF↓
Bradykardie, Kontrakilität↓
RR↓
• erhöhte Triglyceride + Lipoproteine (Arteriosklerose!)
• Gefahr der Auslösung/Verstärkung einer Herzinsuffizienz
• IND: KHK, Prophylaxe A.p., O2-Verbrauch↓, arterieller Hypertonus, akuter
Myokardinfarkt (auch Reinfarktprophylaxe), chronische Herzinsuffizienz (nur
vorsichtig)
• Atenolol ist mit Metoprolol und Propanolol der einzige Betablocker ohne ISA
(intrinsische sympathomimetische Aktivität
also ein reiner Agonist!)
• KONTRA: Bradykardie, manifeste und akute Herzinsuffizienz, AV-Block, Schock,
Phäochromozytom vor α-Blocker-Gabe (danach induziert!), vasospastische A.p.,
relativ: Diabetes, Schwangerschaft, Hypothyreose
Atracurium Tracrium®
• Pancuronium
• nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans
• Anschlagzeit 2-3min, Wirkdauer 60min, Histaminfreisetzung(+).
• Wirkung: periphere Muskelrelaxantien lähmen die Skelettmuskultur durch Hemmung
der neuromusklären Übertragung an der motor. Endplatte.
• enteral schlecht resorbierbar, nicht ZNS-gängig (aber plazentagängig).
• Atracurium wird organunabhängig eliminiert, rasche Metabolisation durch spontanen
Zerfall (Hofman-Abbau: Zerlegung eines Moleküls nur durch Temperatur- und pHÄnderung).
• Wesentlicher Metabolit: Laudanosin (ZNS-Stimulanz; hat perioperativ kaum
Bedeutung).
• Zerfall unabhängig von Leber- und Nienfunktion
bei jeweiliger Insuffizienz immer
noch geeignet.
• kreislaufneutral.
- 128 -
PoL-Medikamente
•
NW: Histaminfreisetzung bei schneller Injektin hoher Dosen.
Biperiden Akineton
• Anticholinergikum
• bei M.Parkinson eingesetzt
• vor allem indiziert beim Parkinsonoid (≈ medikamentös induziertes ParkinsonSyndrom)
• Biperiden gehört also auch zu den Parasympatholytika:
• Wirkungen/NW
ähnlich Atropin
• Wirkdauer 1-2d
Buprenorphin Temgesic
• zentrales Analgetikum: Opioid
• sublingual und parenteral applizierbar (kaum Wirkung also, wenn Tablette verschluckt
wird).
• 70% werden unverändert über die Galle ausgeschieden (enterohepatisch), Rest
hepatisch glucuroniert.
• Wirkung: - 30-40x höhere analgetische Potenz als Mophin!
• sehr hohe Affinität zu µ-Rez., jedoch geringere maximal erreichbare Analgesie als
Morphin (wegen „Ceiling-Effekt“).
• lange Wirkdauer: 6-8h.
• NW: - Atemdepression, nicht durch Naloxon antagonisierbar.
• sehr verzögerte und milde Entzugssymptomatik.
• Buprenorphin hat die höchste Rezeptoraffinität, besitzt daher die längste Wirkdauer
aller Opioide und ist weder durch Agonisten noch durch Antagonisten verdrängbar.
Captopril Lopirin® Tensobon®
• ACE-Hemmer (SH-Gruppen haltig!)
• durch kurze HWZ Gabe bis zu 2-3 x/d notwendig.
• BioV: ≈ 70% , Wirkbeginn: 15-30min , Wirkdauer: 8-12h.
• Die übrigen ACE-Hemmer unterscheiden sich vom Captopril durch das Fehlen der
SH-Gruppe, die geringere Dosierung und die längere Wirkdauer (letztere ist günstig
um einmalige Gabe/d anzustreben, für die initiale Testdosis ist die kurze Wirkdauer
von Captopril vorteilig).
• Das Captopril soll im Vergleich zu anderen ACE-Hemmern (keine SH-Gruppen)
vermehrt Geschmackstörungen, Exantheme und Neutropenien aufweisen.
Carbimazol Neo-Thyreostat®
• Thyreostatikum (Thionamid)
• wird in Darm und Blut zu Thiamazol umgewandelt
höhere Dosierung
• geringe NW
• gute enterale Resorption
• Thiamazol gehört zu den Thionamiden (Thyreostatika) und führt zu einer Hemmung
der Schilddrüsenhormonsynthese
• NW: Knochenmarkdepressionen, diffuse Struma (weil TSH-Bildung kompensatorisch
erhöht), allerg. Hautreaktionen
• hepatische Metabolisierung und renale Eliminierung
• Latenz der Wirkung von 6-8 Tagen, da Hemmung der
Hormonsynthese, nicht aber der Inkretion von T3 und T4
- 129 -
PoL-Medikamente
•
•
IND: Hyperthyreose, thyreotoxische Krise
Kontra: Allergie, schwere Lebererkrankungen ; Vorsicht in der Schwangerschaft
Carvedilol Dilatrend®
• Betablocker
keine Spezifität für β1 oder β2
•
• BioV: 25%
• sehr lipophil
• Elimination erfolgt hepatisch oder renal
• sogenannter Hybridblocker: kombinierte α- und β-Blockade
• blutdrucksenkend durch Vasodilatation (α1-Blockade) bei nur gering vermindertem
HZV (Effekt der β-Blockade)
• günstige Effekte bei der Herzinsuffizienz
• IND: Hypertonie, A.p., chron. Herzinsuffizienz (zusätzlich zu Diuretika, Digitalis,
ACE-Hemmern u/o anderen Vasodilatatoren)
Clonidin Catapresan® Paracefan®
• Antisympathotonikum
• Wirkungen:
• Stimulation zentraler postsynaptischer α2-Rezeptoren
Senkung des Sympathotonus
• Stimulation von Imidazolrezeptoren
Gefäßwiderstand↓
• Stimulierung peripherer präsynaptischer α2-Rezeptoren
Abnahme von HZV und
peripherem Gefäßwiderstand: RR ↓
• NW: Rebound-Hypertonie nach abruptem Absetzen, deswegen Ausschleichen. Selten
ausgeprägte Bradykardie, vor allem nach schneller i.v.-Injektion
initialer RR↑ ;
relativ häufig: zentral dämpfend (Müdigkeit, Sedierung), Mundtrockenheit,
Obstipation, Speichel↓ , Magensaft↓ (verminderte Acetylcholinfreisetzung nach
Stimulation präsynaptischer α2-Rezeptoren), Potenzstörungen
• IND: Kombinationstherapie der Hypertonie, hypertensive Krise (i.v.), Entzug bei
Opioidabhängigen, Migräneprophylaxe
• KONTRA: Sick-Sinus-Syndrom, Bradykardie
Clopidogrel Iscover® Plavix®
• Antisympathotonikum
• ...ersetzt jetzt das Ticlopidin (Tiklyd), weil deutlich günstigere NW
• Ersatz für ASS bei Patienten mit ASS-Unverträglichkeit
• ASS ist ansonsten DER Thrombozytenhemmer der ersten Wahl !
Clozapin Leponex®
• Neuroleptikum (atypisches)
• Gruppe der Dibenzodiazepine
• Atypische Neuroleptika: Neuroleptika mit fehlenden bzw. nur geringen
extrapyramidal-motorischen NW
• Bevorzugte Bindung an D4-Rezeptoren
• Bei Clozapin stark erhöhtes Agranulozytose-Risiko ! (Blutbildkontrollen obligat)
• Anwendung bei Schizophrenie
Chinidin Leponex®
• Antiarrhythmikum (Klasse Ia)
- 130 -
PoL-Medikamente
•
•
•
•
•
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•
Schneller Na-Einstrom wird gehemmt, langsame Reaktivierung der Na-Kanäle
Leitungsverzögerung
Verlängerung des Aktionspotentials (QT↓)
Häufigste Anwendung von Chinidin im Kombinationspräparat Cordichin® (Chinidin
+ Verapamil)
Chinidn-Anwendung nur bei Vorhofarrhytmien
Atypische Neuroleptika: Neuroleptika mit fehlenden bzw. nur geringen
extrapyramidal-motorischen NW
Bevorzugte Bindung an D4-Rezeptoren
Bei Clozapin stark erhöhtes Agranulozytose-Risiko ! (Blutbildkontrollen obligat)
Anwendung bei Schizophrenie
Chlorpromazin Propaphenin®
• Neuroleptikum (schwach antipsychotisch)
• Extrapyramidal motorisch wirksam
• Stark vegetativ sedierend
• HWZ 15-30min
Codein Codyl®
• Antitussivum (zentral wirkend)
• Codein ist ein Morphinderivat (Effekte durch Naloxon antagonisierbar)
• Indikationen für Antitussiva: unproduktiver v.a. nächtlicher Reizhusten
• Strenge Indikationsstellung für Antitussiva, da durch den gehemmten Hustenreflex der
gebildete Schleim nicht mehr abgehustet werden kann.
• Codein wird bis zu 10% zu Morphin metabolisiert, deswegen auch ein...
• Analgetikum (zentrales Opioid)
• NW sind morphinähnlich
Cortisol Hydrocortison®
• Glukokortikoid (NNR-Hormone)
• Glukokortikoid, das in der Zona fasciculata der NNR gebildet wird
• Stresshormon: Energiebereitstellung (katabolisch, insulinantagonistisch),
Volumenretention, fördernde Wirkung auf Herz/Kreislauf und ZNS
• Cushing-Syndrom: Vollmondgesicht, Stammfettsucht, Osteoporose, Muskelschwund,
Hypertonie, diabetogen
• Glukokorikoide stimulieren die Glukoneogenese, Erhöhung der Glukose, freier AS,
Fett und Harnstoff im Blut, immunsuppressiv, antiproliferativ und antiphlogistisch
• negative Rückkopplung auf ACTH-Ausschüttung im Hypothalamus
Cyclophosphamid Endoxan®
• Zytostatikum
Gabe von Mesna als
• Charakteristische akute NW: hämorrhgische Zystitis
Blasenschutz
• Anwendung: Leukämien, Hodgkin-Lymphome und NHL, Plasmozytom, u.a.
Desfluran Suprane®
• Inhalationsanästhetikum
• rasches An-/Abfluten
• Geringste Metabolisierung
• Spezieller Verdampfer von Nöten
- 131 -
PoL-Medikamente
•
•
•
SympathikusStimulation
Stechend; Irritation der Atemwege
Niedriger Blut-Gas-Verteilungskoeffizient
verbesserte Steuerbarkeit
sehr geringe Löslichkeit im Blut
Desipramin Pertofran®
• Antidepressivum (tricyclisch)
• Stimmungsaufhellend + aktivierend
• Zielsymptomatik ist die depressive Verstimmung, Hemmung, Apathie,
Antriebsschwäche
• Antidepressiva
Diazepam Valium®
• Tranquilizer, Hypnoticum, Sedativum
• außerdem ein Antiepileptikum (siehe „Antiepileptika“)
• Standardbenzodiazepin; außerdem Antikonvulsivum
• große therapeutische Breite
Suizid allein mit Benzodiazepinmonopräparatn nahezu
unmöglich (in Kombi jedoch Wirkungsverstärkung)
• Bindung an zentrale Benzodiazepinrezeptoren bewirkt eine verlängerte Öffnung von
Chloridkanälen und damit eine verstärkte Wirkung des dämpfenden GABA:
• GABA, der wichtigste inhibitorische Neurotransmitter, öffnet nach Rezeporbindung
Chlorid-Kanäle, was die neuronale Erregbarkeit reduziert. Durch Bindung an den
Benzodiazepinrezeptor erhöhen Benzodiazepine die Affinität der Rezeptoren für
GABA
Diclofenac Voltaren® Diclac®
• Analgetikum (peripheres) bzw.
• antiphlogistische Analgetika (NSAID) ≈ non steroidal anti-inflammatory drugs
• Wirkung: antiphlogistisch / antirheumatisch, analgetisch, antipyretisch
• NW: Überlkeit, Erbrechen, Bauchschmerz, Kopfschmerz, Schwindel
• IND: rheumatische Erkrankungen, nichtrheumatische Entzündungen/Schwellungen,
akuter Gichtanfall
• Diclofenac ist ein potentes NSAID mit jedoch erheblichen NW, v.a. gastrointestinal.
Nach parenteraler Gabe (i.m.) Gefahr von Überempfindlichkeitsreakionen
Patientenüberwachung.
Digoxin Lanicor®
• Herzglykoside
• Ausreichend schnelle und gleichmäßige Wirkung
• Rascher Wirkungseintritt bei i.v.-Gabe
• Überwiegend unveränderte renale Elimination
• CAVE: Kumulation bei Niereninsuffizienz
Digitoxin Digimerck®
• Herzglykoside
• Digitoxin ist lipophiler als Digoxin
• Langsamer Wirkungseintritt, daher in Akutsituationen auch i.v. wenig sinnvoll
• geringe Abklingquote
erhöhte Kumulationsneigung
nur langsame Elimination
bei Überdosierung/Intoxikation
- 132 -
PoL-Medikamente
•
Bevorzugte Anwendung bei Niereninsuffizienz
Diltiazem Dilzem®
• Calcium-Antagonist
• Diltiazem wirkt an gl.Gefäßmuskulatur, Myokard, Sinus- und AV-Knoten:
• negativ chrono-, dromo- und inotrop; arterielle Vasodilatation
• CAVE-Leberinsuffizienz
• Geringere Vasodilatation als Nifedipin und geringere kardiodepressive Wirkung als
Verapamil
Dopamin
• Sympathomimetikum
• Natürliches Katecholamin, HWZ ca. 2min
• Oral unwirksam, da ausgeprägter first pass Effekt
• Nicht ZNS-gängig
• periphere Dopaminrezeptoren (D1): postganglionäre sympathische Nervenendigungen
(renal, mesenterial)
• zentrale Dopaminrezeptoren (D2): im ZNS ubiquitär
GFR hoch, verbesserte
• Wirkung: bei geringer Dosis: Stimulation D1
Durchblutung von Nieren und Mesenterien
• mittlere Dosis: Stimulation β1
Herz↑
• Hohe Dosis: Stimulation α-Rezeptoren durch zunehmendes Noradrenalin
Vasokonstriktion, RR↑, Nieren- und Mesenterialduchblutung vermindert
• Mittel der Wahl zur Steigerung der Kontraktilität (zusammen oder in Kombi mit
Doputamin)
• Anwendung bei akuter Herzinsuffizienz, jedoch Toleranz nach spätestens 72 h
kontinuierlicher Gabe
Enalapril Pres® Xanef®
• ACE-Hemmer
• Prodrug
• BioV: 40%
• renal eliminiert
• Wirkbeginn 1-2h
• Wirkdauer 18h
Entacapon Comtess®
• Anti-Parkinson
COMT-Hemmer
• Wirkung: Hemmung der Catechol-O-Methyltransferase
verminderter DopaminAbbau
verminderter L-Dopa-Bedarf
Wirkung also nur in Verbindung mit LDopa (nur Kombinationstherapie möglich)
• Therapie: in Kombination mit L-Dopa/Benserazid oder L-Dopa/Carbidopa bei
unzureichender Wirkung von L-Dopa
Fenoterol Berotec®
• Beta2-Sympathomimetikum
• Wirkung: β2-Bronchodilatation, Wehenhemmung, Vasodilatation, geringe kardiale
β1-Stimulation
• NW: Tachykardie, A.p., feiner Tremor
- 133 -
PoL-Medikamente
•
ND: Asthma bronchiale,zur Tokolyse in der Geburtshilfe
Fentanyl Fentanyl Janssen®
• Opioid (zentrales Analgetikum)
• Analgetische Potenz: 125
• Gut lipidlöslich
rasch ins ZNS; Wirkdauer 20-30min
• reiner Agonist
• NW: beträchtliche Atemdepression (naloxonantagonisierbar), Bradykardie, Hypotonie
• große therapeutische Breite; trotzdem gibt es auch schon besser steuerbarere
Fentanylabkömmlinge
deswegen nur eingeschränkte Empfehlung
Flecainid Tambocor®
• Antiarrhythmikum (Klasse Ia)
• eingeschränkt empfehlbar
Flumazenil Anexate®
• kompetitiver Benzodiazepin-Antagonist
• Aufhebung sämtlicher Benzodiazepinwirkungen
• parenterale Applikation, da ausgeprägter first pass Effekt
• rasche Wirkung (innerhalb von 2 min)
• Kurze Wirkdauer von bis zu 2 Stunden: Gefahr der Resedierung
• IND: Aufhebung/Beendigung einer Benzodiazepinsedierung oder -narkose
Fluoxetin Fluctin®
• Antidepressivum; SSRI
• Fluoxetin: Hypoglycämieneigung bei Diabetikern
• ansonsten Charakteristika der SSRI
Fluticason Flutide®
• Glukokortikoide
• sehr starke relative glukokortikoide Potenz: (>90.000 x Cortison)
• Inhalative Gabe
Furosemid Lasix®
• Schleifendiuretikum (Referenzsubstanz)
• High-ceiling-Diuretikum
• Schnelle, kurze und starke Wirkung
geeignet für Akuttherapie
• Wirkung: reversible Hemmung des Na2ClK-Carriers im aufsteigenden Ast der
Henle-Schleife von der luminalen Seite her
Diurese von maximal 30-40% des
Glomerulumfiltrats
• außerdem: frühe Vasodilatation
• NW: Hypokaliämie (CAVE: Hypokaliämie bei Digitalis), Elektrolytverlust,
Dehydratation, verminderte Glukosetoleranz, Harnsäureretention (Gichtanfall)
• IND: akute kardiale, renale und hepatogene Ödeme, akute Herzinsuffizienz, arterielle
Hypertonie, Niereninsuffizienz
• Schleifendiuretika sind auch bei schwer gestörter Nierenfunktion anwendbar!
Glibenclamid Euglucon®
• orale Antidiabetika
- 134 -
PoL-Medikamente
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•
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Starke blutzuckersenkende Wirkung
Wirkdauer 18-24h (optimale Wirkung erst nach 7 Tagen)
fördert die Insulinfreisetzung
Wirkung: pankreatisch
Besonderheit von Glibenclamid (und Glimepirid): extrapankreatische Wirkung!
Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion, Verminderung der InsulinrezeptorDownregulation, erhöhte Sensibilität der Insulinrezeptoren für Insulin
NW: Hypoglykämie, gastrointestinale Beschwerden
IND: diätisch nicht beherrschbarer Typ II(a) Diabetes, Kombitherapie mit Insulin
beim Typ II
Kontra: Typ-I-Diabetes, Schwangerschaft
Haloperidol Haldol®
• Neuroleptikum
• stark antipsychotisch
• HWZ 13-30 h
Heparin
• Antikoagulantien
• Heparin verstärkt im Komplex mit Antithrombin III die antikoagulatorische AT III –
Wirkung um ein vielfaches
• Nicht plazentagängig; Antikoagulans der Wahl bei Schwangerschaft
• Parenterale Gabe; da es gastrointestinal nicht resorbiert wird
• Wirkungseintritt bei i.v.-Gabe sofort; HWZ dosisabhängig !
• Wirkung: Der Heparin-AT-III-Komplex inaktiviert zahlreiche Gerinnungsenzyme:
Thrombin, Xa, XIIa, Xia, Ixa
• NW: Blutungen, Thrombozytopenie mit oder ohne Thrombosen
• Hydrochlorothiazid Esidrix®
• Thiaziddiuretikum
• Low-ceiling-Diuretika
• sinnvolle Kombi mit K-Sparern (Amilorid, Triamteren)
• Langsame und protrahierende Wirkung
geeignet für Dauertherapie
• Wirkung: reversible Hemmung eines NaCl-Carrier-Systems im distalen Tubulus von
luminaler Seite her
Diurese max. 10-15% des Glomerulumfiltrats; Verminderung
der GFR
• NW: Hypokaliämie, Hyperlykämieneigung
• IND: chronische kardiale, renale und hepatogene Ödeme; arterielle Hypertonie,
Diabetes insipidus
Isosorbiddinitrat (ISDN) Isoket®
• Nitrate
• Wirkbeginn bei sublingualer oder bukaler Gabe nach 1 min
• Wirkdauer 30-60 min; oral 8-12 h
• Wirkung: Dilatation der glatten Muskulatur durch Freisetzung von NO
Verminderung des Preloads ; subendokardiale (Innenschicht) Durchblutung↑ ;
Verminderung der Nachlast, Thrombozytenaggregationshemmung
Ketamin Ketanest®
• Anästhetikum (intravenös)
• Nur noch das S-Ketamin benutzen; nicht mehr das Racemat
- 135 -
PoL-Medikamente
•
•
•
•
•
Komplexer Wirkmechanismus an verschiedenen Rezeptoren: z.B. an zentralen und
peripheren monoaminergen und cholinergen Rezeptoren; Hemmung der peripheren
Wiederaufnahme von Katecholaminen
Wirkung:“dissoziative Anästhesie“, Bewußtseinsverlust (Augen offen), Analgesie
(im Gegensatz zu allen anderen Hypnotika), Amnesie, Bronchodilatation
NW: sympathomimetisch
Anstieg HF und RR, Alpträume und Halluzinationen,
Atemdepression
IND: Allgemeinanästhesie, Analgesie und Anästhesie in der Notfallmedizin,
Kurznarkotikum, Analgosedierung intubierter/beatmeter Patienten, therapieresistenter
Status asthmaikus
Kontra: KHK, akuter Myokardinfakrt, Schädel-Hirn-Trauma
Levomethadon L-Polamidon®
• Opioid
• Analget. Potenz: 2
Wirkdauer: 5-7h (lang)
• reiner Agonist
• bessere BioV als Morphin: orale Gabe sinnvoll
• Ersatzdroge in der Behandlung von Opioidabhängigen
• Wirkung: s. Morphin
• Indiziert bei starken Schmerzen
Lidocain Xylocain®
• Lokalanästhetikum
Antiarrhythmikum
• Analget. Potenz: 2 (mittel)
• Schneller Wirkbeginn, mittlere Wirkdauer, geringe Toxizität
• Ausgeprägt sensorisch, gering motorisch wirksam
• Nicht bei Schwangeren
Lidocain Xylocain®
• Antiarrhythmikum (Klasse I)
Lokalanästhetikum
• wirkt bevorzugt auf den Ventrikel
Ischämie-induzierte Arrhythmien
• Keine orale Gabe, da first-pass-Metabolismus
• Wirkung: Hemmung des schnellen Na-Einstroms
Frequenzfilter
• Lidocain ist in therapeutischer Dosierung nur gering kardiopressiv und daher auch
bei vorbestehenden Leitungsstörungen oder Herzinsuffizienz mit Vorsicht anwendbar.
• IND: Antiarrhythmikum der Wahl mit zunehmender Einschränkung bei komplexen
ventrikulären HRST
• keine Indikation zur prophylaktischen Gabe
• Kontra: Hypokaliämie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Bradykardie, Hypotonie
Lisurid Dopergin®
• Anti-Parkinson
• Stimulation der Dopaminrezeptoren
• Auch als Migräneprophylaxe weil Serotoninantagonist
Lithium
• Psychopharmakon + Thyreostatikum
• Wirkung: antimanische und phasenprophylaktische Wirkung (noch nicht geklärter
Wirkmechanismus)
- 136 -
PoL-Medikamente
•
•
•
•
geringe therapeutische Breite
NW: feiner Tremor, Krampfanfälle, Niere: Polyurie, Durst durch Hemmung der
ADH-Wirkung, Struma durch Hemmung der TSH-Wirkung (Thyroxin↓),
gastrointestinal, Gewichtszunahme, EKG, Leukozytose
IND: Therapie (und Prophylaxe) manischer Phasen, schwere jodinduzierte
Hyperthyreose
Kontra: Nierenfunktionsstörungen, Herz-Kreislauf, Schwangerschaft
Lormetazepam Noctamid®
• Benzodiazepin, Hypnotikum
• Orale Gabe
• HWZ 8-16 h
Losartan Lorzaar®
• Angiotensin-II-Rezeptorantagonist
• BioV: 33%
• Prodrug; hat aktive Metabolite
Hemmung der
• Wirkung: selektiver Antagonismus an Angiotensin-Rezeptoren
Angiotensin-II-Effekte
RR-Senkung, Besserung einer Herzinsuffizienz
• NW: Husten im Gegensatz zu ACE-Hemmern nur sehr selten
• IND: arterielle Hypertonie, chronische. Herzinsuffizienz
• Kontra: Schwangerschaft, Stillzeit, Nierenarterienstenose beidseits oder bei
Einzelniere, schwere Nierenfunktionsstörung
Metamizol Novalgin®
• peripheres Analgetikum
• besitzt die höchste analgetische und antipyretische Potenz der peripheren Analgetika
• Wirkung: reversible Hemmung der Cyclooxygenase; analgetisch, antipyretisch,
schwach antiphlogistisch, spasmolytisch (als einziges peripheres Analgetikum)
• NW: Agranulozytose (strenge Indikationsstellung)
• IND: starke akute Schmerzen, postoperative und Tumorschmerzen, Kolliken,
therapierefraktäres hohes Fieber
• Kontra: Säuglinge; relativ: Schwangerschaft
Metformin Glucophage®Mescorit ®
• orale Antidiabetika
• renale Elimination, Wirkung nur in Gegenwart von Insulin
• Wirkung: antihyperglykämisch, Erhöhung der Insulinwirkung ohne Erhöhung des
Insulinspiegels (genauer Wirkmechanismus ungeklärt), keine Wirkung beim
Stoffwechselgesunden
• NW: gastrointestinal, Laktatazidose
• IND: nicht-insulinpflichtiger Diabetes Typ II, wenn diätetische Therapie nicht
ausreicht
• Kontra: Schwangerschaft, Leber & Niere
• Wechselwirkungen mit Alkohol
• siehe auch Repaglinid Rosiglitazon
Methotrexat MTX®
• Zytostatikum
- 137 -
PoL-Medikamente
•
•
•
•
•
Hohe Toxizität = ausgeprägte NW
Wirkung: DNA-/RNA-Synthese vemindert,
Das einzige Zytostatikum , für das ein Antidot (Leukovorin) besteht, mit dem die
zytostatische Wirkung sofort aufgehoben werden kann.
NW: knochenmarktoxisch, Mukositis, hepatotoxisch
IND: zytostatische Therapie, Immunsuppresion
Metoprolol Beloc®
• Beta-Blocker
• recht β1-selektiv, BioV: 50%, lipophil
• keine partielle Aktivität
reiner Rezeptor-Antagonist
• außerdem: Migräneprophylaxe ! = Mittel der Wahl zur Migräneprophylaxe
Mianserin Tolvin®
• Antidepressivum (tetracyclisch)
• eng mit Tricyclica verwandt; Gefahr der Agranulozytose
• Stimmungsaufhellend und sedierend (ähnlich Amitriptylin-Typ)
• Anwendung entspricht den tricyclischen Antidepressiva
• Wirkung: Mianserin blockiert präsynaptische zentrale α2-Rezeptoren
Freisetzung
erhöhte NA-
Midazolam Dormicum®
• Benzodiazepin, Hypnoticum
• HWZ: 1-3 h ; i.v. oder oral
• Weit verbreitet in der Anästhesie und Intensivtherapie (da relativ gut steuerbar)
• siehe auch Diazepam
Minoxidil Lonolox®
• Vasodilatator
• Starker Vasodilatator mit massiver Gegenregulaton (Ödembildung)
mit Diuretikum notwendig
• Typische NW
• Anwendung bei therapierefraktärer Hypertonie
Kombination
Moclobemid Aurorix®
• Antidepressivum (reversibler MAO-Hemmer)
• reversible Hemmung der MAO-A; Wirkdauer max. 24 h; nicht sedierend ; siehe
MAO-Hemmer
• Tyramin (aus Nahrung) wird aus Bindung mit MAO-A verdrängt
deutlich
antriebssteigernd
• Moclobemid ist wegen der besseren Verträglichkeit dem irreversiblen MAO-Hemmer
Tranylcypromin vorzuziehen
Molsidomin Corvaton®
• Nitrate
• Nitrat-ähnliche Substanz
• Vorteil: im Gegensatz zu Nitraten keine Toleranzentwicklung Nachteil: zur
Akuttherapie ungeeignet
- 138 -
PoL-Medikamente
•
•
•
Prodrug Molsidomin in der Leber zum aktiven Metabolit SIN 1 A verstoffwechselt
Freisetzung von NO; max. Wirksamkeit nach 30-60 min
SIN 1 A stimuliert enzymunabhängig die Guanylatcyclase; Wirkdauer mehrere
Stunden
Verminderung des Preload
venöses Pooling
Morphin MSI ® MST®
• Opioide
• Analgetische Potenz: 1
• reiner Agonist, Wirkdauer 2-4 h
• gute Resorption, jedoch geringe BioV, da ausgeprägter fp-Effekt
• gut plazentagängig
• Wirkung/NW: Analgesie, Sedierung, antitssiv, Atemdepression, Miosis, Euphorie,
Toleranz, Abhängigkeit Tonuszunahme der gl.Muskulatur
• IND: schwere Schmerzzustände
• Kontra: Ateminsuffizienz, Asthma bronchiale, erhöhter intrakranieller Druck, akute
Pankreatitis (Sekretstau), Colitis ulcerosa
• Intoxikation: Trias der Opiodanalgetika-Intoxikation
• Atemdepression, Koma, Miosis
Naloxon Naranti®
• Opioid-Antagonist
• parenterale Gabe, Wirkdauer 1-4 h, keine intrinsische Aktivität
• rasche Aufhebung aller durch Opioide vermittelten Effekte; Ausnahme: Buprenorphin
• Wirkung: kompetitive Hemmung aller Opioidrezeptoren
• NW: akutes Entzugssyndrom
• IND: opioidbedingte Atemdepression
• Titrationsantagonisierung um NW gering zu halten
Naproxen Proxen®
• Migräneprophylaxe
• NSAID
Nifedipin Adalat®
• Calcium-Antagonist
• Resorption 90%, BioV 45-65%, bei oral Wirkdauer 4-6 h
• Mittel der Wahl bei hypertensiver Krise
• Wirkung: arterielle Vasodilatation, Afterload ↓
Preload ↓
• NW: Kopfschmerz, periphere Ödeme, reflekt. Tachykardie
• IND: arterielle Hypertonie, stabile A.p.
• Kontra: Herzinsuffizienz, instablie A.p.
• Bei peripheren Ödeme (durch Vasodilatation, nicht stauungsbedingt bei Nifedipin)
keine Diuretika geben.
Omeprazol Antra®
• Protonenpumpenhemmer
• Wirkung: irreversible Hemmung der H-K-ATPase durch nicht kompetitiven
Antagonismus
Blockade der Protonensekretion („Säuresekretion“)
• NW: unspezifische gastrointestinale Beschwerden, Hypergastrinämie
- 139 -
PoL-Medikamente
•
•
IND: Ulkus ventrikuli und duodeni, Refluxösophagitis
Kontra: Vorsicht bei Schwangeren und Kindern
Pancuronium
• nicht-depolarisierendes Muskelrelaxans
• Vorwiegend renale Elimination, Vorsicht bei Niereninsuffizienz
• träge Erholung
• NW: HF↑, RR↑ (sympathomimetisch und vagolytisch)
• Keine Histaminfreisetzung, keine Ganglienblockade
Paracetamol ben-u-ron®
• peripheres Analgetikum
• Paracetamol wirkt analgetisch und antipyretisch; nicht antiphlogistisch
• HWZ 2h, oral und rektal
• Wirkung: reversible Hemmung der Cyclooxygenase
• NW: hepato- und nephrotoxisch bei Überdosierung/Organinsuffizienz
• gut verträglich: geringe gastrointestinale Beschwerden
• IND: Schmerzen, Fieber (weit verbreitet in der Kinderheilkunde)
• Kontra: Glc-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
• schwere Leber- oder Nierenstörungen
Perchlorat Irenat®
• Thyreostatikum
• Wirkung: Hemmung der Iodaufnahme
• NW: Gastritis, allergische Reaktionen, Lymphadenopathien, strumigener Effekt
• selten angewandt (da hohe NW und nicht sehr wirksam)
• Anwendung prophylaktisch vor Kontrastmittelgabe
• kaum Wirkung bei jod-induzierter Hyperthyreose
Phenprocoumon Marcumar®
• Antikoagulantium und Fibrinolytikum (Cumarine)
• Wirkung: gerinnungshemmend (nur in vivo); Synthesehemmung der Vitamin-Kabhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X
• spätes Wirkungsmaximum nach 48-72 h
• Therapiekontrolle: Quick oder besser INR
• plazentagängig, muttermilch
Kontrainduziert!
• NW: Blutungen, Cumarin-Nekrose, reversibler Haarausfall
• IND: tiefe Venenthrombosen, akuter Myokardinfarkt, Vorhofflimmern
• Kontra: erhöhte Blutungsbereitschaft, Verdacht einer Läsion des Gefäßsystems,
Schwangerschaft, Stillzeit
Prednisolon Decortin H®
• Glukokortikoide
• Wirkdauer: mittellang 12-36 h
• 4 x so potent wie Cortisol
• i.v. oder oral
Procain Novocain®
• Lokalanästhetikum
- 140 -
PoL-Medikamente
•
•
•
•
•
geringe analgetische Potenz (1)
Langsamer Wirkbeginn
Kurze Wirkdauer
nur sehr gering toxisch
Keine Oberflächenanästhesie, aber weit verbreitet in der Neuraltherapie („Quaddeln“)
Propranolol Dociton®
• Beta-Blocker
• partielle agonistische Aktivität, relativ β1-selektiv
• BioV 30%
• Sehr, sehr lipophil
Propofol Disoprivan®
• Anästhetikum (intravenös)
• Wirkung: hypnotisch (Wirkdauer 5-8 min), nicht analgetisch
• Vorteile: angenehmes Einschlafen und Aufwachen, postanästhetisch geringe Übelkeit
• NW: Atemdepression bis Apnoe, RR ↓, lokale Schmerzen während der Injektion,
Histaminfreisetzung
• IND: Narkoseeinleitung, Narkoseunterhaltung
• Kontra: Vorsicht bei kardiovaskulärer Insuffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit,
Kinder
Ranitidin Sostril®Zantic®
• H2-Rezeptorenblocker
• Wirkung: kompetitive Hemmung der H2-Rezeptoren: Blockade der
histaminvermittelten Säuresekretion mit resultierendem pH-Anstieg im Magen
Repaglinid NovoNorm
• orale Antidiabetika
• Wirkung: Stimulation der Insulinfreisetzung; Schließung der Kalium-Kanäle
Öffnen der Calcium-Kanäle
Insulin ↑
• Rasche Wirkung, kurze HWZ
• Einnahme vor jeder Hauptmahlzeit
Senkung der postprandialen Bz-Werte
• Anwendung: Typ II Diabetes (auch in Kombination mit Metformin)
Rofecoxib Vioxx
• NSAID
• spezifischer COX-2-Hemmer: hohe Selektivität für COX-2
• Lange Wirkdauer
• Nur selten gastrointestinale NW
• Anwendung: Reizzustände degenerativer Gelenkerkrankungen
Rosiglitazon Avandia
• orale Antidiabetika
• Insulinsensitizer: verbesserte Insulinwirkung an Fett-, Muskel- und Lebergewebe
• Verzögerte Wirkung; maximal erst nach ca. 8 Wochen
• Anwendung: Diabetes Typ II, zugelassen in Kombination mit Metformin oder Insulin)
Salmeterol
Aeromax Serevent
- 141 -
PoL-Medikamente
•
•
•
Beta2-Simpathomimetikum
Langwirkend ; Wirkungseintritt erst nach 10-20 min und damit nicht für die
Akuttherapie geeignet !
Charakteristika siehe Fenoterol
Selegilin Movergan
• Anti-Parkinson
• MAO-B-Hemmer
• Hemmung des Transmitter-Metabolismus
• Gut wirkend gegen Akinese, Rigor und Tremor
• Sertralin ZoloftGladem
• SSRI
Simvastatin DenanZocor
• HMG-CoA-Reduktasehemmer
• bedeutenste Lipidsenker, große Verbreitung seit nachgewiesener
Prognoseverbesserung
• Wirkung: reduzierte Cholesterinsynthese, kompensatorische Zunahme der LDLRezeptoren um Cholesterinbedarf zu decken
deutliche Abnahme des Plasma-LDL
• NW: häufig Kopfschmerzen, häufig gastrointestinal
• IND: Hypercholesterinämie
Sotalol Sotalex
• Beta-Blocker
• Nicht selektiver β-Blocker und Kaliumkanalblocker
• Keine intrinsische Aktivität, nicht lipophil, BioV 100%
• Liegt als Racemat vor: D, L-Sotalol ; beide Enantiomere blockieren Kaliumkanäle;
nur die L-Form ist sympatolytisch
• Wirkung: Blockade spannungsabhängiger Kaliumkanäle, stäker β-sympatholytisch
als Amiodaron
• NW: typische NW der Betablocker + proarrhytmogen: Torsade-de-pointes
Tachykardien mit Gefahr der Degeneration in Kammerflimmern
• IND: Herzrhythmusstörungen, KHK, Hypertonie
• Sotalol bewärt sich in der oralen Therapie supraventrikulärer und ventrikulärer HRST
Spironolacton Aldactone
• Aldosteronantagonist
(Diuretikum)
• Low-ceiling-Diuretikum;
aktiver Metaboli: Canrenon
• später Wirkungseintritt (per os erst nach 24-48 h)
Mittel der Wahl bei primärem und
• Wirkung nur in Gegenwart von Aldosteron
sekundärem Hyperaldosteronismus
• Wirkung: kompetitive Bindung an Aldosteronrezeptoren von der Kapillarseite im
spätdistalen Tubulus und Sammelrohr
Hemmung der Na-Resorption und KSekretion; Diurese von max. 2-3% des Glomerulumfiltrats
• NW: Hyperkaliämie (CAVE: Niereninsuffizienz),
• hormonell: Männer: Gynäkomastie, Impotenz, erhöhte Stimme; Frauen: Ameorrhoe,
Brustspannung, Hirsutismus
• IND: Hyperaldosteronismus, Herzinsuffizienz
• Diuretikum der Wahl bei Leberzirrhse mit Aszites
- 142 -
PoL-Medikamente
•
Kontra: Hyperkaliämie, schwere Nierenfunktionsstörung, Hypovolämie,
Hyponatriämie
Stickoxydul = NO2
• Inhalationsanästhetikum
• gut analgetisch, gering anästhetisch
• Supplementierung von Inhalations- oder i.v.-Anästhetika
• Immer weniger eingesetzt, da nicht unbedingt notwendig
Streptokinase
• Fibrinolytikum
• Stoffwechselprodukt hämolysierender Streptokokken: Antikörperbildung gegen
keine kurzfristige Wiederholung
Streptokinase
allergische Reaktionen möglich
einer Streptokinaselyse
Sucralfat Ulcogenat
• Wirkung: durch Sulcralfat-Protein-Komplex gebildeter Schutzfilm bedeckt
Magenschleimhaut und Ulkusgrund
• Bindung von Pepsin und Gallensäuren
• Protektiv: Stimulation von Prostaglandin-, Bikarbonat- und Mukusbildung
• NW: Obstipation
• IND: Ulkus duodeni und ventrikuli, Streßulkusprophylaxe
• Kontra: schwere Niereninsuffizienz / Urämie
Sulfasalazin Azulfidine
• Anti-Rheumatikum
• ungeklärter Wirkmechanismus
• Entzündungshemmende Wirkung, geringe Resorption
• Anwendung: Entzündungshemmung, rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis
ulcerosa
• NW: gastrointestinal, Hautreaktionen, selten Hämatopoesestörungen; Männer:
Oligospermie, Azospermie
Suxamethonium Succinyl
• einziges depolarisierendes Muskelrelaxans
• 40-60 sec Anschlagzeit.
• Wirkdauer: ultrakurz (5-10 min).
• Histaminfreisetzung
• Wirkungsmechanismus: Depolarisation der motorischen Endplatte. Initial tritt
unkoordinierte sichtbares Muskelzittern auf; die Depolarisation verhindert eine
Erregungsübertragung durch Acetylcholin
Muskel ist unerregbar.
• Die Wirkung ist im Gegensatz zu den nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien
(Atracurium, Pancuronium) nicht antagonisierbar.
Terazosin Heitrin
• Alpha-Blocker
• selektiver α1-Blocker; Prazosin-ähnlich, aber bessere BioV
• IND: arterielle Hypertonie
- 143 -
PoL-Medikamente
Thiamazol ≈ Methimazol
Favistan
• Thyreostatikum
• gehört zu den Thiomaniden; wirkt direkt
• Hemmung der Schilddrüsenhormonsynthese durch Blockierung der
Schilddrüsenperoxidase die die Jodisation von Tyrosin katalysiert.
Thiopental Trapanal
• Anästhetikum (intravenös)
• gehört mit Methohexital und Hexobarbital zu den Barbituraten
auch als
Hypnotikum/Sedativum einsetzbar
• Barbiturate haben geringere therapeutische Breite als Benzodiazepine
• Wirkdauer 10-14 min, Eliminations-HWZ: 3-6 h
• Wirkung: Barbiturate führen zu einer Hemmung der Formatio reticularis: hypnotisch,
nicht analgetisch, (vielmehr Hyperalgesie), keine ausreichende Muskelrelaxation
• NW: dosisabhängige Atemdepression, kardiovaskuläre Depression, vegetative
Reflexe bei erhöhtem Vagotonus: Husten, Lanyrngo- und Bronchospasmus,
allergische Reaktionen
• IND: Narkoseeinleitung; nicht als Mononarkotikum geeignet
• Kontra: akute Porphyrie, schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen, schwere
Myokardinsuffizienz / Schock
Triamteren Jatropur®
• Kaliumsparende Diuretika (siehe auch „Amilorid“)
• schnellerer Wirkungseintritt als bei Aldosteronantagonisten
• sinnvolle Kombination mit Thiaziden zur Reduktion der durch Thiazide
hervorgerufenen K+-Ausscheidung
• Wirkung: Blockade der Na-Kanäle in den dist. Tubuli und den Sammelrohren
Hemmung der Natriumrückresorption. Kalium-Sekretion vermindert. Diurese ist
unabhängig von Aldosteronkonzentration
• NW: Hyperkaliämie; Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Überempfindlichkeit
• IND: kardiale, renale, hepatische Ödeme bei erwünscht verminderter K+Ausscheidung ; Kombination mit Diuretika, die die Kalium-Exkretion fördern
(Thiazide)
• KONTRA: Hyperkaliämie, Leber kaputt, Hypovolämie, Hyponatrieämie
• Kaliumsparer sind bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)
kontraindiziert, da Hyperkaliämiegefahr.
Isoptin
Verapamil
• Calcium-Antagonist
• Wirkungsschwerpunkt an Myokard und Erregungsbildung / Erregungsleitung
• Verapamil ist Mittel der Wahl bei supraventrikulären Tachyarrhytmien
• Resorption >90%, BioV: 10-20%
starker first-pass-Effekt
• Wirkung: stark negativ dromotrop, negativ chronotrop, negativ inotrop, geringe
arterielle Vasdilatation
• NW: Bradykardie, AV-Blockierung (bis III Grades), Hypotension, Obstipation,
Kopfschmerz
• IND: supraventrikuläre HRST, A.p., Hypertonie
• Kontra: dekompensierte Herzinsuffizienz, AV-Block > I Grades, Sick-SinusSyndrom
- 144 -
PoL-Medikamente
•
Nie Calciumkanalblocker mit Betablockern kombinieren – da keine Kompensation
mehr möglich !
Xylometazolin Otriven
• direktes Sympathomimetikum
• α-sympathomimetisch (Vasokonstriktion)
• Lokale Anwendung zur Abschwellung der Nasenschleimhaut
• CAVE: systemische Wirkungen nach Resorption
bei Säuglingen und Kindern
Atemdepression und komatöse Zustände möglich
• Anwendungsdauer nicht > 2 Wochen, da...
• Schleimhautschädigung
• Arzneimittel-Rhinitis als Rebound-Phänomen nach Absetzen
• Kontra: Rhinitis sicca
- 145 -
Das Allerwichtigste
28 Das Allerwichtigste
Opioide
• Opiate: Morphin Fentanyl Levomethadon
• stammen vom Opium ab: Morphin, Codein, Thebain.
• Opioide:
• Sammelbegriff für natürliche und synthetische Substanzen mit morphinartigen
Eigenschaften.
• Endogene Morphine
≈ Endorphine: Endorphine, Enkephaline, Dynorphine.
• Analgetische Potenz:
• relative Wirkstärke im Vergleich zu Morphin.
• maximal erreichbare Analgesie: niedrigpotente Opioide (Tramadol) können bis zu
einer bestimmten Dosis gesteigert die gleiche Analgesie wie hochpotente Opioide
(Morphin) bewirken; eine weitere Dosiserhöhung bringt jedoch, im Gegensatz zu
hochpotenten Opioiden, keine weitere Zunahme der Analgesie (aber eine Steigerung
der NW).
• Analgetische Potenz ≠ maximal erreichbare Analgesie.
Opioidrezeptoren
• µ: supraspinale Analg., Atemdepression, Miosis, Euphorie, Toleranz, Abhängigkeit
• κ: spinale Analgesie, Sedierung, Miosis, (Dysphorie)
• σ: Kreislaufstimulation, Mydriasis, Toleranz, Dysphorie / Halluzination
• δ: stressinduzierte und spinale Analgesie, Atemdepression, Toleranz
ACE-Hemmer
• ACE-Hemmer: Indikationen / Kontra
• ren. Elimination, keine Toleranzentwicklung bei Langzeit-Therapie, keine
Reflextachykardie in der Hypertonietherapie, keine Verschlechterung der
Stoffwechsellage.
• Wirkung: Hemmung des ACE, Abnahme des vasokonstriktorischen Angiotensin II,
Abnahme der Aldosteron-Sekretion, Wirkungsverlängerung des vasodilatatorischen
Bradykinins, Hemmung bzw. Rückbildung der Myokard-/Gefäßhypertrophie
(Angiotensin II zählt zu den Wachstumsfaktoren für Fibroblasten und Myozyten).
• Die RR-Senkung ist umso ausgeprägter, je stärker das Renin-Angiotensin-AldosteronSystem (RAAS) aktiviert ist.
• NW: RR↓↓, Vorbehandlung mit Diuretika, Nierenarterienstenose, Herzinsuffizienz,
Volumenmangel (Fieber, Durchfälle),
niedrige Testdosis!
• Hyperkaliämie (Abnahme der Aldosteronsekretion), Niereninsuffizienz,
• unproduktiver Reizhusten (5-20%), wahrscheinlich durch Kumulaion von
Bradykininen in der Bronchialschleimhut.
• Kombination: ACE-Hemmer + Aldosteronantagonsiten
no
• Kombination: ACE-Hemmer + Kaliumsparer
no
• Kombination: ACE-Hemmer + Thiazide
yes
• IND: arterielle Hypertonie (keine RR↓ bei Hyperaldosteronismus, da dieser ReninAngiotensin-unabhängig ist).
• chronische Herzinsuffizienz
• nach Myokardinfarkt
• diabetische Nephropathie
- 146 -
Das Allerwichtigste
•
•
Kontra: Schwangerschaft (teratogen), Nierenarterienstenose, Stenosen des Herzens,
Vorsicht bei: Nierenfunktionsstörungen, Autoimmunerkrankungen
(Leukopeniegefahr).
ACE-Hemmer sind Mittel der Wahl bei arterieller Hypertonie, chronischer
Herzinsuffizienz und nach Myokardinfarkt .
Antiepileptika
• Epilepsie: Anfallkrankheit mit paroxysmalen Spontanentladungen zentraler Neurone.
• Ursachen: frühkindliche Hirnschäden, intrakranielle Raumforderungen,
Hirntraumata,Hirngefäßerkrankungen, genetische Disposition, akute Infektionen,
Fieber, Stoffwechselentgleisungen, Pharmaka (erhöhte Krampfbereitschaft durch
Neuroleptika, tricyclische Antidepressiva, Enfluran), Absetzen von Antiepileptika,
Absetzen von zentral dämpfenden Pharmaka, Alkohol und Alkoholentzug
• Antiepileptika haben einen zumeist engen therapeutischen Bereich
• Wirkung: Blockade von Na-Kanälen
Membranstabilisierung erregbarer Zellen
antiepileptisch und antiarrhythmisch; kaum Sedation oder Atemdepression
Herzglykoside
• Digoxin Digitoxin
• geringe therapeutische Breite
• Individuelle Dosierung wichtig, da Bedarf und Empfindlichkeit unterschiedlich
• Hemmung der Na-K-ATPase: Blockade des Na-K-Transporters. Intrazellulär erhöhtes
Na wird vermehrt im Austausch gegen Ca über den Na/Ca-Antiport aus der Zelle
geschleust. Der intrazelluläre Calciumgehalt nimmt zu und mit jeder Depolarisation
wird Calcium vermehrt freigesetzt
verstärkte elektromechanische Kopplung:
positiv inotrop .
• Die Bindung der Herzglykoside an die Na-K-ATPase wird durch extrazelluläres
Kalium gehemmt
je höher das Serumkalium, desto geringer ist die Affinität der
Herzglykoside zur Na-K-ATPase. Umgekehrt erhöht Calcium die Empfindlichkeit
gegenüber Digitalis/Herzglykosiden.
• Wirkung: positiv inotrop (und indirekt negativ chronotrop und dromotrop),
gesteigerte Erregbarkeit
• NW: Herzrhythmusstörungen, häufig ventrikuläre Extrasystolen; gastrointestinale
Beschwerden und neurotoxische Störungen
• IND: chron. Herzinsuffizienz (III und IV), Tachyarrhythmien
Calcium-Antagonisten
• Calciumkanäle: zytosolische Calciumkonzentration hoch
gesteigerte Kontraktilität
der kardialen und vaskulären Muskulatur.
• Wirkmechanismus: Calciumantagonsiten blockieren spannungsabhängige CalciumKanäle vom L-Typ
Blockade des Ca-Einstroms in glatte Muskulatur, Myokard,
Erregungsbildungs- und Erregungsleitungssystem
• Wirkung gl.Gefäßmuskulatur : Dilatation der Widerstandsgefäße
Afterload ↓
Preload↓
• Bei Kombination von Calcium-Antagonisten (Nachlastsenkung) und Nitraten
erhöhte Gefahr von überschießenden Blutdruckabfällen .
(Vorlastsenkung)
• Wirkung kardial : Calcium-Antagonisten blockieren den langsamen Ca-Einstrom
verlangsamte AP-Bildung, verlangsamte Überleitung
• Calciumglukonat hebt die Wirkung von Calciumantagonisten auf
• Diltiazem Amlodipin
- 147 -
Das Allerwichtigste
SSRI
• Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer verursachen weniger NW als die
klassischen trizyklischen Antidepressiva.
• keine anticholinergen Effekte !
• Häufig antriebssteigernd, nicht sedierend, nicht anticholinerg
• Am häufigsten sind gastrointestinale NW
• Fluoxetin
• MAO-Hemmer
Nitrate
• Wirkung: Dilatation der glatten Muskulatur durch Freisetzung von NO
Verminderung des Preloads ; subendokardiale (Innenschicht) Durchblutung↑ ;
Verminderung der Nachlast,
• Thrombozytenaggregationshemmung
• NW: Nitratkopfschmerz durch Dilatation von Hirngefäßen
• IND: akuter A.p. Anfall / KHK
• Kontra: ausgeprägter Hypertonus bzw. kardiogener Schock
• Nitrattoleranz = Abschwächung der Nitrateffekte bei kontinuierlicher
Applikation.(nächtliches nitratfreies Intervall empfohlen).
• ISDN
• Molsidomin
MAO-Hemmer
• Wirkmechanismus: verminderter Abbau der monoaminergen Transmitter: NA,
Adrenalin, Serotonin, Dopamin, u.a. (≈ indirekte sympathomimetische Wirkung),
verminderter Abbau auch von Tyramin, einem hyperton wirkenden biogenen Amin
• Gefahr hypertensiver Krisen durch Tyramin
• Gefahr eines lebensbedrohlichen zentralen Serotonin-Syndroms bei Kombination mit
SSRI
Serotoninüberschuß führt zu starker Vasokonstriktion
Reanimation
• Adrenalin
Anaphylaktischer Schock
• Adrenalin
sonstige Schockzustände
• wohl auch Adrenalin;
• Noradrenalin laut Prof.Schömig kontrainduziert
Steigerung der Kontraktilität
• Dopamin & Doputamin (auch in Kombination; wohl auch bei kardiogenem Schock)
Angina pectoris
• Betablocker
nach Myokardinfarkt
• Betablocker, ACE-Hemmer
- 148 -
Das Allerwichtigste
schwere Hypertonie
• Dreierkombination:
• Vasodilatator + Betablocker + Diuretikum
• ...zur Senkung des RR (Vasodilatator) und zur Hemmung von sympathotoner
(Betablocker) und renaler (Diuretikum) Gegenregulation
hypertensive Krise
• Nifedipin
• Adalat-Kapsel zerbeißen; Wirkungseintritt nach 3-10 min
supraventrikuläre Tachyarrhytmien
• Verapamil
• eigentlich ein Calciumantagonist; hier vor allem als Antiarrhytmikum
HOCM
• Betablocker oder Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ
• HOCM: Hypertrophe Herzmuskelerkrankung mit einer im Ausflußtrakt gelegenen
muskulären Stenose (aber niemals Verapamil mit Betablockern kombinieren!).
arterielle Hypertonie & chronische Herzinsuffiziens
• ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten
• Beide gleichwertig; Verträglichkeit der A-II-A besser, aber Langzeiterfahrungen
eingeschränkt; Kombination wird propagiert, ist aber keine anerkannte Empfehlung.
Zusätzlich zu den ACE-Hemmern kann man auch noch Thiazide + Digitalis geben; als
4. ggf. Spironolacton.
vasospastische A.p.
• Calcium-Antagonisten
ventrikuläre Tachyarrhytmien
• Lidocain
supraventrikuläre & ventrikuläre HRST
• Sotalol (Betablocker)
• Lidocain (ist bei ventrikulären HRST außerdem MdW)
Vorhofflimmern / Vorhofflattern
• mit Betablocker kann man nichts falsch machen. Alles andere hat Vor- und Nachteile.
Bei Vorhofflimmern zusätzlich Antikoagulantien, weil Thrombemboliegefahr.
supraventrikuläre Bradykardie
• Atropin oder Ipratropiumbromid
- dauerhafte Versorgung kann nur ein Herzschrittmacher sein
ventrikuläre Bradykardie
• Orciprenalin, Adrenalin
- dauerhafte Versorgung kann nur ein Herzschrittmacher sein
akuter A.p.-Anfall / akuter Myokard-Infarkt
- 149 -
Das Allerwichtigste
•
Nitrate + ggf. Betablocker, was Sterblichkeit senkt + im Akutfall ASS (!) & Analgesie
mit Morphin !
Hypertonie (jüngere Personen)
• Betablocker, ACE-Hemmer
• ... nur grobe Vorgabe
Hypertonie (ältere Personen)
• Diuretika, Calcium-Antagonisten
• ... nur grobe Vorgabe
• Therapie der arteriellen Hypertonie
arterielle Hypertonie
• Thiazide + ggf. Kaliumsparer
• ...oder...
• ACE-Hemmer, A-II-A
Myokardinfarkt (Langzeittherapie)
• ASS + Betablocker (dauerhaft)...
• ACE-Hemmer (für mindestens 6 Wochen) + ggf. Lipidsenker
Asthma akut
• Theophyllin (weil neben dilatierend auch inflammatorisch) + Beta2Sympathomimetika
+ inhalative Glukokortikoide
• Salmeterol nicht zur Akuttherapie, weil Wirkung erst nach 10-20 min
Akuttherapie der arteriellen Hypertonie; z.B. Lungenödem bei akuter Herzinsuffiziens
• Schleifendiuretika
Niereninsuffiziens; akutes und chronisches Nierenversagen
• Schleifendiuretika
• (sonstige sind kontraindiziert)
Leberzirrhose mit Aszites
• Aldosteronantagonisten
Intoxikation mit renal eliminierbaren Substanzen
• Schleifendiuretika
akute Hypercalciämie
• Schleifendiuretika
Ödeme nach Diuretika-Abusus
• strikter Verzicht auf Diuretika!
akuter epileptischer Anfall
• Diazepam, Clonazepam
Antiepileptika Dauertherapie
• Carbamazepin (MdW)
- 150 -
Das Allerwichtigste
•
Phenytoin, Phenobarbital (Md2.W)
Parkinson
• L-Dopa (wenn muß) + Selegilin / Amantadin
akinetische Krise
• Amantadin
Parkinsonoid
• Biperiden
unkompliziertes Struma
• Iodidgabe oder L-Thyroxin
kompl. Struma (mit Verdrängung, Autonomie, maligne)
• OP oder Radiojodtherapie
Hypothyreose
• L-Thyroxin
Hyperthyreose
• reine Thyreostatikagabe
Thiamazol oder...
• Thiamazol + L-Thyroxin oder...
• Radiojodtherapie, OP
Phäochromozytom
• Phenoxybenzamin (irreversible Hemmung von α1 und α2)
Schwangerschaftshypertonie
• Methyldopa
Kontra bei Schwangerschaft
• ACE-Hemmer, A-II-A, Diuretika, Reserpin, Calcium-Antagonisten, Prostaglandine,
Wismut, (periphere Analgetika), (NSAID), Glukokortikoide, Tetracycline, Chinolone,
alle Zytostatika, Propanolol, ASS, Opioide, Alkohol, Nikotin
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Über Anregungen, Kritik und Verbesserungsvorschläge würde ich mich freuen!!!
[email protected]
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