Gerinnungshemmung

Ein Blick in die Zukunft
Vom Heparin zu den Dextranen
Gerinnungshemmung
Thromboembolie
• F, D, CH, I, S, GB:
– 466 000 Thrombosen
– 296 000 Lungenembolien
– 370 000 Todesfälle durch venöse Thromboembolien
Cohen et al.: Thromb. Haemost 2007; 98: 756 ‐ 764
Epidemiologie
• 90 – 130 manifeste Thrombosen/ 100 000 EW
• Hospitalisierte Patienten
– Innere Medizin: 10 – 20%
– Schlaganfall: 20 – 50%
– Rückenmarksverletzungen: ‐ 80%
– Hüft‐/Kniegelenksersatz: 40 – 60%
Geerts WH et al.: Chest 2004; 126, 338S – 400 S
Geerts WH et al.: Chest 2008, 133, 381S – 453S
Gerinnungshemmung
Extrinsische Aktivierung
Faktor X
Faktor Xa
Intrinsische Aktivierung
Prothrombin
(F II)
Fibrinogen
Thrombin
(F IIa)
Fibrin
Gerinnungshemmung heute
• Heparine
• Vit – K ‐ Antagonisten
Gerinnungshemmung
Extrinsische Aktivierung
Faktor X
Faktor Xa
Intrinsische Aktivierung
Prothrombin
(F II)
Fibrinogen
Thrombin
(F IIa)
Fibrin
AT III
Gerinnungshemmung
Extrinsische Aktivierung
Faktor X
Faktor Xa
Intrinsische Aktivierung
Prothrombin
(F II)
Thrombin
(F IIa)
AT III
Heparin
Extrinsische Aktivierung
Gewebefaktor
Faktor VII
Gerinnungshemmung
Faktor VIIa
Faktor X
Faktor IX
Faktor Xa
Faktor IXa
Vit – K ‐ Antagonisten
Faktor XI
Faktor XII
Faktor XIa
Faktor XIIa
Prothrombin
(F II)
Thrombin
(F IIa)
Intrinsische Aktivierung
Faktor V
Faktor Va
Fibrinogen
Fibrin
Vit – K ‐ Antagonisten
• Seit > 50 Jahren im Einsatz
• Ca 1% der Bevölkerung ist antikoaguliert
• Präparate
– Phenprocoumon (Marcoumar)
– Acenocoumarol (Sintrom)
– Dicoumarol
– Warfarin
Vit K ‐ Antagonisten
• Enger therapeutischer Bereich
• Vielfach Interaktionen mit Lebensmitteln und Medikamenten
• Unterschiedliche genetische Variatonen 
unterschiedliche Wirkdosen  engmaschiges Monitoring
• Unter kontrollierten Bedingungen einer klinischen Studie waren nur 50% im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0)
• Langsamer Wirkungseintritt  Bridging mit Heparinen notwendig
Willey V.J. et al.: Coin Ther 2004; 26: 1149 ‐ 1159
Das ideale Antikoagulans
•
•
•
•
•
•
•
•
Hoher antithrombotischer Effekt
Wenig Nebenwirkungen, v.a. geringe Blutungsneigung
Breites therapeutisches Fenster
Schnell einsetzende und abklingende, sowie gut vorhersehbare Wirkung
Orale (und parenterale) Anwendung
Monitoring verzichtbar, fixe Dosierung möglich
Wenig Interaktionen mit anderen Medikamenten oder Nahrungsmitteln
Sicheres Antidot verfügbar
Gerinnungshemmung
• Selektive Faktor Xa‐Inhibitoren
• Direkte Thrombininhibitoren
Gerinnungshemmung: Faktor Xa
Extrinsische Aktivierung
Antithrombin
Faktor X
Faktor Xa
Fondaparinux
Idraparinux (Sanofi)
SSR126517 (BMS)
Intrinsische Aktivierung
Prothrombin
(F II)
Fibrinogen
Thrombin
(F IIa)
Fibrin
Rivaroxaban
Apixaban
Otamixaban
Betrixaban
DU‐176b
indirekte Faktor Xa‐Inhibitoren
• Idraparinux
– Pentasacharid
– Halbwertszeit ca. 80h  1 Injektion/Woche
– VHFLI: nicht schlechter als VKA aber signifikant mehr Blutungen
• Fondaparinux
Fondaparinux: Wirkmechanismus
Intrinsischer
Weg
Extrinsicher
Weg
Antithrombin
AT
AT
Fondaparinux AT
Xa
Xa
II
Fibrinogen
1. Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.
IIa
Fibrin
VTE: Prophylaxe
Zur Prophylaxe von venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE) bei:
• grösseren orthopädischen Eingriffen
• Abdominalchirurgie bei hohem Risiko für Thromboembolien
• Immobilisation aufgrund akuter Erkrankungen mit hohem VTE Risiko
Dosierung:
• Arixtra® 2.5 mg 1x täglich s.c.
• Arixtra® 1.5 mg 1x täglich s.c. bei Kreatinin‐
Clearance 20–50 ml/min
• Während mindestens 7±2 Tagen, Risikopatienten Chirurgie: Verlängerung um 24 Tage
• Kein Thrombozyten‐Monitoring nötig
1. Arzneimittelkompendium der Schweiz, 2007, www.kompendium.ch.
VTE: Therapie
Zur Behandlung der
•
•
akuten Lungenembolie (LE)
tiefen Venenthrombose (TVT)
Dosierung:
• Arixtra® 7.5 mg 1x täglich s.c., für die grosse Mehrheit der Patienten
• Während mindestens 5 Tagen und bis zur Etablierung der oralen Antikoagulation (INR 2–3)
• Kein Thrombozyten‐Monitoring nötig
1. Arzneimittelkompendium der Schweiz, 2007, www.kompendium.ch.
Studien Fondaparinux
Prophylaxe VTE
Orthopädische Eingriffe
• PENTATHLON
• PENTATHLON 2000
• PENTAMAKS
• EPHESUS
• PENTHIFRA
• PENTHIFRA PLUS
• EXPERT
• FLEXTRA Innere Medizin
• ARTEMIS
Abdominal Chirurgie
• PEGASUS • APOLLO 1. Hirsh J. BC Decker Inc. Hamilton 2007.
Behandlung LE & TVT
• REMBRANDT
• MATISSE DVT
• MATISSE PE
Behandlung
ACS
•
•
•
•
•
PENTALYSE
PENTUA
ASPIRE
OASIS‐5
OASIS‐6
ARTEMIS (Prophylaxe Innere Medizin)
• Alter ≥60 Jahre
• Immobilisation für ≥4 Tage
• Hospitalisiert wegen:
– Herzinsuffizienz (NYHA Klassen III/IV)
– Akuter respiratorische Krise mit zu Grunde liegender chronischer Lungenerkrankung – Akuter Infektion oder entzündlicher Erkrankung
ARTEMIS (Prophylaxe Innere Medizin)
Behandlung 6–14 Tage
n=425
R
Fondaparinux
2.5 mg 1x täglich
Doppelblind n=414
Placebo
Behandlung 6–14 Tage
Phlebographie Tage 6‐15
1. Cohen AT, et al. BMJ, 2006;332:325‐7.
Follow‐up Tag 32 ARTEMIS Studiendesign
• Primärer Wirksamkeitsendpunkt:
TVT diagnostiziert durch routinemässige Phlebographie
zwischen Tag 6 und 15 oder symptomatische TVT bis Tag 15.
• Primärer Sicherheitsendpunkt:
Schwere Blutungen während Behandlung und 2 Tage danach.
ARTEMIS Wirksamkeit: Inzidenz VTE
10.5%
11
10
34
9
Fondaparinux (n=321)
Inzidenz (%)
8
7
Placebo (n=323)
6
5.6%
5
18
p=0.029
4
3
1.5%
2
1
0%
0%
0%
0
Alle VTE
Symptomatische TVT / nicht‐
fatale LE
Signifikante Reduktion fataler Lungenembolien zu Tag 15.
1. Cohen AT, et al. BMJ, 2006;332:325‐7.
Fatale LE
5
ARTEMIS Sicherheit: Schwere Blutungen
Schwere Blutungen (%)
1
0
0.2%
0.2%
1/425
1/414
Fondaparinux
Placebo
Blutungsrate war vergleichbar mit Placebo.
1. Cohen AT, et al. BMJ, 2006;332:325‐7.
Überblick Thromboseprophylaxe in der Inneren Medizin • Fondaparinux senkt das Thromboserisiko signifikant um 46,7% (p=0.029) vs. Placebo.1
• Die Risikosenkung von 2.5 mg Fondaparinux ist indirekt vergleichbar mit den Resultaten der NMH in höheren Dosierungen (Enoxaparin 40 mg, Dalteparin 5000 IU).1,2,3
1. Cohen AT, et al. BMJ, 2006;332:325‐7.
2. Samama MM. N Engl J Med 1999;341: 793‐800. 3. Leizorovicz A et al. Circulation. 2004;110:874‐879. Häufigkeit asymptomatischer LE bei TVT
Zielsetzung:
Mit Hilfe systematischer Lungen Szintigraphie wird anhand einer grossen Patientenzahl die Häufigkeit von LE bei TVT‐Patienten evaluiert • Untersuchung an 622 Patienten mit phlebographisch diagnostizierter TVT
• Multizentrisch, doppelblind, randomisiert
• Methoden: Lungen Szintigraphie (Perfusion‐Scans/Ventilation‐Scans) und Röntgen
–
Indirektes Diagnoseverfahren (aus ethischen Gründen keine Pulmonalangiographie möglich)
• Mit der Methode können LE eindeutig ausgeschlossen werden, der Positiv‐Befund kann falsch‐postiv sein
• Die Häufigkeit von LE bei symptomatischer TVT liegt, je nach Beurteilungs‐
Kriterien, zwischen 40 und 60%
1. Meignan F et al. Arch Intern Med 2000;160(2):159‐64.
Häufigkeit asymptomatischer LE bei TVT
Resultate Ventilations‐Perfusions‐Scans
Mindestens 2 auffällige
Lungensegmente
Mindestens 1 auffälliges
Lungensegment
(Beurteilung nach PIOPED)
(Beurteilung nach Stein et al.)
Normal
15%
15%
Kleine Wahrscheinlichkeit für LE
12%
12%
Mittlere Wahrscheinlichkeit für LE
41%
28%
Hohe Wahrscheinlichkeit für LE
32%
45%
PIOPED
Stein et al.
39.5%
49.5%
Errechnete Häufigkeit für
asymptomatische LE
1. Meignan F et al. Arch Intern Med 2000;160(2):159‐64.
MATISSE Studien: Studiendesign
MATISSE PE
≥ 5 Tage 7.5 mg Fondaparinux* sc. + OAK (INR 2‐3)
n=1’103
R
Open‐Label
n 1’110
≥ 5 Tage UFH IV (aPTT 1.5‐2.5) + OAK (INR 2‐3)
MATISSE DVT
≥ 5 Tage 7.5 mg Fondaparinux* sc. + OAK (INR 2‐3)
n=1’098
R
Doppelblind
n 1’107
≥ 5 Tage sc. Enoxaparin (1 mg/kg, 2x tgl.) + OAK (INR 2‐3)
90 ± 7 Tage
* 5 mg (Körpergewicht
<50 kg), 10 mg (Körpergewicht >100 kg) 1. The Matisse investigators. N Engl J Med 2003; 349:1695‐702. 2. Büller HR, Davidson BL. Ann Intern Med 2004; 140:867‐873.
MATISSE Studien: Endpunkte
Primärer Wirksamkeitsendpunkt:
• Todesfälle (wahrscheinlich LE bedingt) über 3 Monaten (non‐inferiority).
• Rezidivrate symptomatischer nicht‐tödlicher LE oder TVT. Primärer Sicherheitsendpunkt:
• Schwere Blutungen während der Behandlungsphase (≥5 Tage + INR 2‐3).
• Mortalität während der Studiendauer (3 Monate).
Zusätzlicher Sicherheitsendpunkt:
• Klinisch relevante leichte Blutungen. 1. The Matisse investigators. N Engl J Med 2003; 349:1695‐702. 2. Büller HR, Davidson BL. Ann Intern Med 2004; 140:867‐873.
MATISSE PE Wirksamkeit: LE/TVT Rezidivrate
6
RRR: ‐24%
ARR: ‐1.2%, NS
LE/TVT Rezidivrate (%)
5
4
5.0%
3.8%
3
2
1
42/1’103
56/1’110
Fondaparinux
UFH
0
Fondaparinux erfüllte die non‐inferiority Anforderungen gegenüber UFH. 1. The Matisse investigators. N Engl J Med 2003; 349:1695‐702. MATISSE DVT Wirksamkeit: LE/TVT Rezidivrate
5
ARR ‐0.15% (95% CI: ‐1.8; 1.5) NS
Inzidenz VTE (%)
4
3.9%
4.1%
3
2
1
43/1098
45/1107
Fondaparinux
Enoxaparin
0
Fondaparinux erfüllte die non‐inferiority Anforderungen gegenüber Enoxaparin.
1. Büller HR, Davidson BL. Ann Intern Med 2004; 140:867‐873.
MATISSE LE & DVT Sicherheit: Blutung
Matisse PE
Fondaparinux
1.3%
UFH
3.2%
1.1%
0%
4.5 %
6.3 %
5.2%
2%
4%
6%
8%
Matisse DVT
Fondaparinux
1.1%
Enoxaparin
1.2%
0%
3.7 %
2.6%
4.2 %
3.0%
2%
4%
6%
Schwere Blutungen
Klinisch relevante leichte/mittelschwere Blutungen
1. Büller HR, Davidson BL. Ann Intern Med 2004; 140:867‐873. 2. The Matisse investigators. N Engl J Med 2003; 349:1695‐702. 8%
Überblick Behandlung LE & TVT
•
•
•
•
Die Häufigkeit von LE bei symptomatischer TVT liegt, je nach Beurteilungs‐Kriterien, zwischen 40 und 60%.
In der Behandlung der LE senkte Fondaparinux die LE/TVT‐Rezidivrate im Vergleich zu UFH um 24% (ARR: ‐1.2%). In der Behandlung der TVT betrug die ARR ‐0.15% zugunsten von Fondaparinux im Vergleich zu Enoxaparin.
Die Blutungsraten unter Fondaparinux waren tief. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.
1. Büller HR, Davidson BL. Ann Intern Med 2004; 140:867‐873. 2. The Matisse investigators. N Engl J Med 2003; 349:1695‐702. Warum erster Fokus Orthopädie?
• postoperative Gerinnungshemmung ist mit hohem therapeutischen Nutzen verbunden (hohes Thrombose‐
risiko nach Hüft‐ und Knieendoprothesen)
• großes Patientenkollektiv vorhanden
• elektiver Eingriff, d.h. guter Gesundheitszustand der Patienten, gute Compliance
• Überprüfbarkeit des Therapieerfolgs durch validierte Methoden (Venografie)
• optimale Voraussetzungen für eine sorgfältige Dosisfindung
Studien zur Prophylaxe nach größeren orthopädischen Operationen sind ein anerkanntes „Proof of Concept“ bei der Entwicklung von Gerinnungshemmern
Orthopädie: VTE Risiko
30.6%
TVT‐Risiko*
(% Patienten)
30
20
27%
Risiko trotz
Prophylaxe
16.1%
10
Hüftgelenk‐
ersatz
Operation
Hüftfraktur
Kniegelenk‐
ersatz
n=6216, 30 Studien
n=437, 5 Studien
n=1740, 13 Studien
* In randomisierten Studien, mittels Venographie diagnostizierte TVT‐Rate.
95% der Patienten, die post‐operativ eine symptomatische TVT oder LE entwickelten, hatten präoperativ eine Prophylaxe mit einem NMH erhalten.2
1. Geerts W et al. Chest, 2001; 119:132–175S. 2. Monreal M et al. J Thromb Haemost. 2004;2(11):1892‐8. Metaanalyse Turpie et al.
•
Eingeschlossene Studien:
–
–
–
–
•
•
•
•
•
EPHESUS (n=1817) PENTATHLON 2000 (n=1584) PENTHIFRA (n=1250)
PENTAMAKS (n=724)
Geplante Metaanalyse
Einheitliches Studiendesign mit einheitlichen Endpunkten
Ein Steering Comitee für alle Studien
Multizentrische, prospektive, randomisierte, doppel‐blinde, Superioritäts‐Studien
Dosierungen Enoxaparin gemäss zugelassenem Dosierungsschema in Europa und N‐
Amerika
1. Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833‐1840. Fondaparinux bei grösseren orthopädischen Eingriffen
•
•
•
•
•
Trotz Prophylaxe mit NMH ist das TVT‐Risiko noch immer hoch.1,2
Metaanalyse Turpie et al.: Fondaparinux reduzierte das LE/TVT‐Risiko
um mehr als 50% ohne das Risiko klinisch relevanter Blutungen zu erhöhen.3
Alle untersuchten Subgruppen profitierten vom Einsatz von Fondaparinux.3
Die 1. Injektion wird frühestens 6 h nach Nahtschluss verabreicht.3
ACCP 2004: Fondaparinux ist das einzige Präparat mit höchster Bewertung.4
1. Monreal M et al. J Thromb Haemost. 2004;2(11):1892‐8. 2. Geerts W et al. Chest, 2001; 119:132–175S. 3. Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833‐1840. 4. Geerts W et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest, 2001; 119:132–175S.
ACCP Guidelines 2004: Fondaparinux
7th ACCP Guidelines 2004
(Evidenz basierte Empfehlungen)1
Schweizer Kommentar zu
7th ACCP Guidelines 20042
• Hüftgelenkersatz
✓Grad 1A
✓
• Kniegelenkersatz
✓ Grad 1A
✓
✓ Grad 1A
✓
• Operation
Hüftfraktur
Grad 1: sehr empfohlen. Experten sind sehr überzeugt, dass die Vorteile im Bezug auf Nutzen, Risiko und Kosten überwiegen.3
Grad A: basierend auf konsistenten Ergebnissen in randomisierten, klinischen Studien.3
1. Geerts W et al. Chest, 2004; 126:338‐400S. 2. Dörffler‐Melly J et al. Schweiz Med Forum 2005;5(Suppl 27):11S‐14S. 3. Guyatt et al. Chest. 2004;126(3 Suppl):179S‐187S.
Gerinnungshemmung: Faktor Xa
Extrinsische Aktivierung
Antithrombin
Faktor X
Faktor Xa
Fondaparinux
Idraparinux (Sanofi)
SSR126517 (BMS)
Intrinsische Aktivierung
Prothrombin
(F II)
Fibrinogen
Thrombin
(F IIa)
Fibrin
Rivaroxaban
Apixaban
Otamixaban
Betrixaban
DU‐176b
Direkte Faktor Xa‐Inhibitoren
Wirkmechanismus Rivaroxaban
Faktor X
nsische
vierung
varoxaban
Faktor II
hrombin)
intrinsische
Aktivierung
Faktor Xa
Rivaroxaban hemmt
►
►
►
den freien Faktor Xa
den Faktor Xa im Prothrombinasekomplex
die Faktor-Xa-Aktivität im Thrombus
Faktor IIa
(Thrombin)
Studienprogramm Rivaroxaban
Präklinische Phase
VTE-Prävention
ion
ODIXaHIP
IIa
IIb
III
Therapie von LE/TVT
ODIXa
HIP
(1x/d)
ODIXa
HIP2
(2x/d)
VTE-Prävention bei
ACS
SPAF
ODIXa
KNEE
(2x/d)
ATLAS
ACS
TIMI 46
(1 o. 2x/d)
EINSTEIN ODIXa
DVT
DVT
(1x/d)
(2xd)
RECORD1
HIP
(1x/d)
RECORD3
KNEE
(1x/d)
EINSTEIN
DVT/PE
(1x/d)
RECORD2
HIP
(1x/d)
RECORD4
KNEE
(1x/d)
EINSTEIN
EXTENSION
(1x/d)
ROCKET
AF
(1x/d)
Rivaroxaban: umfangreiches Phase‐II‐Programm
zur VTE‐Prävention
0 mg einmal täglich wurde zur ntersuchung in den vier Phase‐III‐
tudien des RECORD‐Programms usgewählt
Wirksamkeit: TVT, LE und
Gesamtmortalität
Sicherheit: schwere, postoperative
Blutungen
40
30
30
20
p = 0,0852
20
10
10
p = 0,039
0
0
0
5
10
20
30
Rivaroxaban Tagesdosis 1x tägl. (mg)
40
Enoxaparin
40 mg od
Inzidenz – Sicherheit (%)
– keine signifikanten Unterschiede bezüglich schwerer Blutungen
– kein Hinweis auf Lebertoxizität während der 3‐monatigen Therapie
Rivaroxaban einmal täglich, THR*
Inzidenz – Wirksamkeit (%)
mfangreiches Phase‐II‐Programm in er orthopädischen Chirurgie N = 2857) mit einem breiten osisbereich (5–60 mg)
n einem 8‐fachen Dosisbereich sicher
Wirksamkeit/Sicherheit vergleichbar mit Enoxaparin
ie
RECORD Studienstatus
Patientenanzahl
Status
Präsentation
der Ergebnisse
4.541
abgeschlossen
ASH 2007
2.509
abgeschlossen
ASH 2007
2.531
abgeschlossen
ISTH
7/2007
abgeschlossen
Lancet 2009
2.300
geplant
nferioritätsstudie bei Kniegelenksersatz
Tag 13 ± 2
Rivaroxaban 10 mg 1x/d
Tag 42 + 5
Follow-up
Erste Dosis: 6–8 Stunden post-OP
R
OP
2.531
Tag 1 (OP-Tag)
Enoxaparin 40 mg 1x/d
Follow-up
Erste Dosis: 12 Stunden prä-OP am Vorabend
Tag 0
Phlebografie
Studienende
Wirksamkeitsendpunkte
mär
Gesamt‐VTE: jede TVT, nicht‐tödliche LE und Gesamtmortalität bis zum Tag 13 ± 2
kundär
Schwerwiegende VTE: proximale TVT, nicht‐tödliche
LE und VTE‐assoziierte Todesfälle
TVT: Jede, proximal, distal
Symptomatische VTE
Sicherheitsendpunkte
är
chwere Blutungen ab der ersten applizierten Dosis und is 2 Tage nach der letzten Dosis („major bleeding“)
ndär
ede unter der Behandlung auftretende Blutung*
eichtere („non‐major“) Blutungen während der Behandlung*
ämorrhagische Wundkomplikationen*
ardiovaskuläre Ereignisse
aborparameter
RRR 49%
p <0,001
Diese Studie mit Rivaroxaban zeigt die Sicherheit und Wirksamkeit eines oralen, direkten Faktor‐Xa‐
Inhibitors zur Prophylaxe der TVT/LE (VTE) mit einer festen Dosis und ohne Monitoring
Rivaroxaban 10 mg einmal täglich
Enoxaparin 40 mg einmal täglich
RRR 62%
p = 0,016
RRR 66%
p = 0,005
n.s.
on‐Inferioritätsstudie bei Hüftgelenksersatz Tag 36 ± 4
Rivaroxaban 10 mg 1x/d
Tag 65 + 4
Follow-up
Erste Dosis: 6–8 Stunden post-OP
R
OP
4.541
Tag 1 (OP-Tag)
Enoxaparin 40 mg 1x/d
Follow-up
Erste Dosis: 12 Stunden prä-OP am Vorabend
Tag 0
Phlebografie
Studienende
Wirksamkeitsendpunkte
imär
Gesamt‐VTE: Jede TVT, nicht‐tödliche LE und Gesamtmortalität bis zum Tag 36 ± 4
kundär
Schwerwiegende VTE: Proximale TVT, nicht‐tödliche
LE und VTE‐assoziierte Todesfälle
TVT: Jede, proximal, distal
Sicherheitsendpunkte
är
chwere Blutungen ab der ersten applizierten Dosis und is 2 Tage nach der letzten Dosis („major bleeding“)
ndär
ede unter der Behandlung auftretende Blutung*
eichtere („non‐major“) Blutungen während der Behandlung*
ämorrhagische Wundkomplikationen*
ardiovaskuläre Nebenwirkungen
aborparameter
Überlegene Wirksamkeit und vergleichbare Sicherheit
Primärer
Wirksamkeitsendpunkt1
ARR = -2,6% (-3,7; -1,5)
RRR = 69,7% (49–82), p < 0,001
Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt (schwere VTE)1
Schwere Blutungen2
n.s.
ARR = ‐1,74% (‐2,45%; ‐1,03%)
RRR = 88% (66–96), p < 0,001
3,7%
Enoxaparin
40 mg 1x/d
Rivaroxaban
10 mg 1x/d
2,0%
1,1%
0,2%
0,1%
0,3%
6/2209
rioritätsstudie bei Hüftgelenksersatz
Tag 1 (OP-Tag)
Tag 36 ± 4
Rivaroxaban 10 mg 1x/d
509
Follow-up
R
OP
Erste Dosis: 6–8 Stunden post-OP
Tag 13 ± 2
Enox. 40 mg 1x/d Placebo
Follow-up
Erste Dosis: 12 Stunden prä-OP am Vorabend
Tag 65 ± 4
Wirksamkeitsendpunkte
mär
Gesamt‐VTE: jede TVT, nicht‐tödliche LE und Gesamtmortalität bis zum Tag 36 ± 6
kundär
Schwerwiegende VTE: proximale TVT, nicht‐tödliche
LE und VTE‐assoziierte Todesfälle
TVT: Jede, proximal, distal
Sicherheitsendpunkte
är
chwere Blutungen ab der ersten applizierten Dosis und is 2 Tage nach der letzten Dosis („major bleeding“)
ndär
ede unter der Behandlung auftretende Blutung*
eichtere („non‐major“) Blutungen während der Behandlung*
ämorrhagische Wundkomplikationen*
ardiovaskuläre Ereignisse
aborparameter
Überlegenenheit der
verlängerten Prophylaxe
Primärer
Wirksamkeitsendpunkt1
ARR = -7,35% (-9,4; -5,2)
RRR = 78,9%, p <0,001
Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt (schwere VTE)1
Schwere Blutungen2
n.s., p = 0,980
ARR = ‐4,5% (‐6,0%; ‐3,0%)
RRR = 87,8% (66–96), p <0,001
9,3%
Enoxaparin
40 mg od
Rivaroxaban
10 mg od
5,1%
2,0%
0,6%
<0,1%
<0,1%
Prophylaxe nach elektivem Kniegelenksersatz
3148
Tag 1 (OP-Tag)
Rivaroxaban 10 mg
Follow-up
Erste Dosis: 6–8 Stunden post-OP
R
Enoxaparin 30 mg
Follow-up
Erste Dosis: Post-OP
Tag 1 (OP-Tag)
Phlebografie
Studienende
Vergleich mit 2 x 30mg Enoxaparin/d nach Kniegelenksersatz
Überlegenheit von Rivaroxaban zur Prävention von VTE nachgewiesen
Vergleichbare Nebenwirkungen direkte Thrombininhibitoren
e Aktivierung
Faktor X
Faktor Xa
e Aktivierung
Prothrombin
(F II)
Fibrinogen
Thrombin
(F IIa)
Fibrin
Hirudin
Argatroban
Bivalirudin
Dabigatran
Thrombin
Katalysiert Fibrinbildung
Aktiviert Faktoren XI, VIII, V, XIII
Stärkster Thrombozytenaktivator
Extrinsische Aktivierung
Gewebefaktor
Faktor VII
Faktor VIIa
Faktor X
Faktor IX
Faktor XI
Faktor XII
Faktor Xa
Faktor IXa
Faktor XIa
Faktor XIIa
Prothrombin
(F II)
Intrinsische Aktivierung
Faktor V
Faktor Va
Thrombin
(F IIa)
Hirudin
Speichel des Blutegels
Nachteil: irreversible Bindung an Thrombin
Bivalirudin (Angiox)
– Seit 2004 im Rahmen von PCIs zugelassen
– REPLACE 2– Studie: gleich gut wie unfraktioniertes Heparin, weniger Blutungen
– Einsatz: bei Patienten mit HIT im Rahmen einer PCI
Lepirudien (Refludan): rekombinantes Hirudin, – Zulassung als Antikoagulans bei HIT II. – Nachteil: schmales therapeutisches Fenster, erhöhte Blutungsgefahr
Orale direkte Thrombininhibitoren
Ximelagatran: wegen Hepatotoxizität vom Markt genommen
Dabigatran (Pradaxa): in der EU zur Primärprävention von VTEs nach Knie‐ und Hüftgelenksersatz zugelassen
Dabigatran
Antikoagulation nach 30 – 60 min
Max. Plasmakonzentration nach 2 Stunden
Hemmt freies als auch an Fibrin gebundenes Thrombin
Halbwertszeit 12 – 17 Stunden
>80% renale Elimination, Rest biliär
Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion! Kontraindiziert bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion und bei schwer eingeschränkter Leberfunktion
Dabigatran
RE‐NOVATE: Hüftgelenksersatz
RE‐Model: Kniegelenksersatz
RE‐LY: Schlaganfallprävention bei VHFLI:
– 2x110mg: Nicht schlechter als Marcoumar, 20% weniger Blutungen
– 2x150mg: gleiche Blutungsrate, signifikant Reduktion des Risikos für Schlaganfall und systemische Embolien um 34%
Dabigatran
RE‐COVER: Akutbehandlung von VTE
– Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin
– Vergleichbare Häufigkeit schwerer Blutungen
rzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit