Präsentation - Ärztekammer Berlin

Polypharmazie bei älteren Patienten - Arzneimittelinteraktionen
Möglichkeiten zur Optimierung und Reduktion
PD Dr. med. Katrin Farker1 und Dr. med. Michael Freitag2
1 Universitätsklinikum
Jena, Apotheke, Universitäres Zentrum für
Pharmakotherapie und Pharmakoökonomie (UZP)
2 Universitätsklinikum
Jena, Institut für Allgemeinmedizin
3. Fortbildungskongress
der Ärztekammer Berlin und der AkdÄ
Berlin, 28./29.11.2014
1
Erklärung zu Interessenskonflikten
Katrin Farker
•
Keine
Michael Freitag
•
Honorar für Beratertätigkeit der DAK-Gesundheit
•
Mitglied der Leitlinienkommission der Deutschen
Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin
•
Kooptiertes Vorstandsmitglied des Thüringer
Hausärzteverbandes
Berlin, 28./29.11.2014
2
Fallbeispiel
Patientin, 85 Jahre, stat. Einweisung wegen Leukozytenzahl 0,4 Gpt/L
(3,8 – 10)
Anamnese/Vorerkrankungen
Z.n. mikrovaskulären Hirnstamminfarkten 2001 und 2002
Z.n. lakunärem Infarkt im Mediastromgebiet 2006
Z.n. Ulcera ventriculi 2001
Z.n. Knie-TEP links 2000
Hyperurikämie
Hypothyreose
Myasthenia gravis
Medikamente
Berlthyrox 50 Tbl. (Levothyroxin)
Calcilac KT
(Calciumcarbonat)
Cordanum 50 FT
(Talinol)
Cymbalta 60 Kps. (Duloxetin)
Imurek 50 FT
(Azathioprin)
Iscover 75mg FT
(Clopidogrel)
Kalymin 60 Tbl.
(Pyridostigmin)
Lyrica 150 Kps.
(Pregabalin)
Magaldrat 400 Tbl. (Magaldrat)
Moronal Susp.
(Nystatin)
Movicol Pulver
(Macrogol)
Pantozol 40mg Tbl. (Pantoprazol)
Zyloric 300mg Tbl. (Allopurinol)
Torem 5 Tbl.
(Torasemid)
Tramal long 100 RT (Tramadol)
Urbason 40 Tbl,
(Methylprednisolon)
1x 50 µg/d
1x/d
3x 25 mg/d
1x60 mg/d
3x 50 mg/d
1x 75 mg/d
4x 90 mg/d
2x 150 mg/d
1x 400 mg/d
3x 500000 E/d
2x 1 DF/d
1x 40 mg/d
1x 300 mg/d
1x 5 mg/d
2x 100 mg/d
1x 40 mg/d
seit 4 Jahren
seit wann -> unbekannt
seit 4 Jahren
seit 8 Monaten
seit 6 Wochen
seit einem Jahr
seit 3 Monaten
seit 8 Monaten
seit 4 Wochen
seit einem Tag
seit 4 Tagen
seit 6 Jahren
seit einem Monat
seit 1 ½ Jahren
seit 1 ½ Jahren
seit 3 Monaten
Hypothyrheose
Osteoporosephrophylaxe
Neuropath. Schmerzen
Myasthenia gravis
Prävention atherothromb. E.
Myasthenia gravis
Neuropath. Schmerzen
„Magenschutz“
Mykose
Obstipation
„Magenschutz“
Hyperurikämie
Behandl./Vorbeug. kard.
Öde.
Schmerzen
Myasthenia gravis
3
Polypharmazie bei älteren Patienten
• Hausärzte, Fachärzte in Niederlassung und Klinik sind mit
Polypharmazie zunehmend gefordert
• Quelle für Interaktionen und Nebenwirkungen
• Polypharmazie, eine unterschätzte und gleichzeitig wachsende Gefahr
• Werkzeuge zur Reduzierung/Optimierung einer Polypharmazie bei
älteren Patienten wie
 Medikationsplan
 Hausärztliche Leitlinie für Multimedikation
 FORTA-Kriterien
 PIM (Priscus-Liste)
 Start/Stopp-Kriterien
 Medication Appropriateness Index (MAI)
 Wehling, Burkhardt: Arzneitherapie für Ältere
 Medikationscheck
…
4
Arzneiverbrauch je Versicherter in der GKV 2013
1800
1643
1579
1600
1452
DDD je Versicherter
1400
1419
1316
1200
1105
1000
902
800
686
600
492
400
345
251
241
200
142
135
170
77
95
2024
2529
126
171
0
0-4
0-5
1014
1519
3040
3539
4044
4549
5054
5559
6064
6559
7074
7579
8084
8589
>=90
Altersgruppen
Schwabe, Paffrath Arzneiverordnungsreport 2014
5
Arzneiverbrauch je Versicherter in der GKV 2013
1800
1643
1579
1600
1452
1400
1419
1316
DDD je Versicherter
Anteil der Arzneimittelpatienten mit fünf oder mehr Wirkstoffen liegt
in der1200
Altersgruppe ab 65 Jahre bei 36%. (Thürmann,1105
Selke 2014)
1000
902
Polymedikation - Risikofaktor für Einsatz potentiell inadäquater
800
Medikamente
bei älteren Patienten
686
600
492
26,4% aller älteren Patienten hat 2011 mindestens
ein Arzneimittel
der PRISCUS-Liste
verordnet bekommen.
(Thürmann, Selke 2014)
345
400
251
241
170
171 Patienten.
Thürmann,
Selke 2014:
älterer
200
142 Arzneimittelversorgung
135
126
95
In: Klauber, Günster, Gerste, Robra,77Schmacke: Versorgungs-Rreport 2013/2014. Schattauer Verlag, Stuttgart,
2014)
0
0-4
0-5
1014
1519
2024
2529
3040
3539
4044
4549
5054
5559
6064
6559
7074
7579
8084
8589
>=90
Altersgruppen
Schwabe, Paffrath Arzneiverordnungsreport 2014
6
7
Pat. erhielt 4820 Tabletten
in 8 Monaten, d.h. ca. 20
Tabletten pro Tag
DMW 2014;139:1015
8
9
Wie kann es gelingen, Medikationspläne zu
optimieren und die Verordnung von
Medikamenten ggf. sinnvoll zu reduzieren?
Mustermann, Max
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5.8.24
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Mustermann, Max
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Diesen Fragen wollen wir im Workshop mit Hilfe
von aktuell verfügbaren Hilfsmitteln nachgehen
und ein rationales Vorgehen gemeinsam
erarbeiten.
Danke und einen schönen Workshop!
11
Hausärztliche Leitlinie Multimedikation. Empfehlungen zum Umgang mit Multimedikation bei
Erwachsenen und geriatrischen Patienten. Version 1.09 vom 16.04.2014
Umgang mit Multimedikation
Multimedikation
M75 Jahre
1.
Actraphane 30 (Kombinationsinsulin) Innolet {A10AD01} 10-0-10-0 IE
2.
Calcitriol 0.5µg {A11CC04} 1-0-0-0
3.
Calcium 1000 HEXAL Brausetabletten (Calciumcarbonat 1000 mg) {A12AA04} 1-0-1
4.
Delix 5 (Ramipril 5mg) {C09AA05} 1-0-0
5.
Amlodipin 5mg {C08CA01} 1-0-0
6.
Spironolacton 50 {C03DA01} 1-0-0-0
7.
Xipamid 20mg {C03BA10} 1-0-0-0
8.
Simvahexal 40mg (Simvastatin 40mg) {C10AA01} 0-0-1-0
9.
Lyrica 150 Hartkapseln (Pregabalin) {N03AX16} 1-0-1-0
10.
Saroten 50 (Amitrptylin 50 mg) {N06AA09} 0-0-1-0
11.
Madopar 125 (Levodopa 125mg) {N04BA02} 0-0-1-0
12.
Clopidogrel 75 (Clopidogrel-HCl 75 mg) {B01AC04} 1-0-0-0
13.
ASS 100 (Acetylsalicylsäure 100 mg) {A01AD05} 1-0-0-0
14.
Valoron N ret. 100/8 (Tilidin 100mg/Naloxon 8mg) {N02AX} 1-0-1-0
15.
Ranitic 150 {A02BA02} 0-0-1-0
16.
Berodual® Respimat® (Ipratropiumbromid, Fenoterolhydrobromid) {R03CC54} 2-3x/d b. Bedarf
17.
Spiriva (18µg Tiotropiumbromid , Kapsel mit Pulver) {R03BB04} b. Bed.
18.
Oxis Turbohaler (Formoterolfumarat) {R03AC13} b. Bed.
Standard für Therapie 2014
Diabetes mellitus Typ 2 > 10 Jahre, Hypertonie
1. Metformin
9. Analgetikum
2. Insulin
10. Säure-Hemmer
3. ACE-Hemmer
11. Antidepressivum
4. Beta-Blocker
12. Parkinson
5. HCT
13. L-Thyroxin/Thiamazol
6. Calciumantagonist
14. Harninkontinenz/Prostata
7. Statin
15. Spray gegen COPD
8. ASS
16. Schleifendiuretikum
Multimedikation
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
J44.19 Infektexacerbierte COPD
M75 Jahre
Diabetes mellitus Typ 2 seit 1996, Insulin seit 2004, aktuell (HbA1c 7,6%) mit Folgeerkrankungen
I13.90 Hypertensive Herz- und Nierenkrankheit mit Herzinsuffizienz NYHA IV
I25.11 3-KHK, diffuse Koronarsklerose, mehrfach PTCA und Stent
I44.2 AV-Block III° mit Implantation eines biventrikulären ICD am 04.01.2012
N18.3 Chronische Niereninsuffizienz, Stad. III nach K/DOQI (Kreatininclearance 32ml/min)
N17.9 Z. n. kontrastmittelinduziertem akuten Nierenversagen, dialysepflichtig,
I69.3 Zerebrale Ischämie (PRIND) 06/08 (li. Capsula interna Knie), Mediainfarkt links 03/2005 sowie lakunärer
Media-Re-Infarkt links 08/2006, subakuter Kleinhirninfarkt 1-2014
9. I33.0 Endokarditis lenta, protrahierte intravenöse antibiotische Therapie 6/2013
10. E87.6, E20.9 Hypokaliämie bei Verdacht auf Immunparathyreoiditis,
11. E11.74 Z. n. diabetisches Fußsyndrom - rechts: Ulkus Di plantar rechts, links: Ulcus D1,jeweils Wagner
1/Armstrong D
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
G63.2 Diabetische Polyneuropathie
G90.9 V. a. autonome Neuropathie bei asympatikotoner orthostatischer Dysregulation
I70.24 pAVK Stadium 4 vom Unterschenkeltyp,
F03
Beginnendes dementielles Syndrom vaskulärer Genese
I67.3
Ausgeprägte subkortikale artersklerotische Enzephalopathie (SAE), vaskuläre Demenz
G47.31 Mittelgradiges obstruktives Schlafapnoesyndrom
G25.8 Restless leg- Syndrom
M16.9 Z. n. Hüftgelenkstotalendoprothese 2002
E04.9
Euthyreose ohne Substitution bei Z. n. subtotaler Strumektomie bds. in 50iger Jahren
H91.1
Hörschwäche links
Komorbiditäten geriatrischer Patienten
n=70, 82 Jahre
Garfinkel D (2010) Arch Intern Med 170: (18):1648-1654
Geriatrische Syndrome/Symptome
n=70, 82 Jahre
Garfinkel D (2010) Arch Intern Med 170: (18):1648-1654
Polypharmakotherapie
Polypharmakotherapie oder Multimedikation
 Verordnung von >= 5 Wirkstoffen in einem Quartal
 42% der über 65 Jährigen
Kaufman DW, Kelly JP, Rosenberg L, et al. Recent patterns of medication use in the ambulatory adult population of the
United States. JAMA 2002;287(3):337– 44.
Thürmann PA, Holt S, Nink K, Zawinell A. Arzneimittelversorgung älterer Patienten. In: Günster C, Klose J, Schmacke N.
Versorgungs-Report 2012. Schattauer-Verlag Stuttgart 2012: 111-130
Inadäquate Medikation
Amann U (2012) Dtsch Arztebl Int 109: 69–75.
Potentiell inadäquate Medikation (PIM)
 804 400 ältere Versicherte
 25% mindestens eine PIM-Verordnung im Jahr 2007
 8,8 % hatten >=4 wirkstoffgleiche PIM-Verordnungen
 PIM-Prävalenz: Frauen 32%, Männer 23%
 PIM-Prävalenz steigt mit dem Alter
Amann U, Schmedt N, Garbe E: Prescribing of potentially inappropriate medications for the elderly:
an analysis based on the PRISCUS list. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(5): 69–75.
Risiken der Polypharmakotherapie
 Arzneimittel-Nebenwirkungen (adverse drug events)
 Unterbehandlung (underpescribing)
 Fehlbehandlung (inappropriate medication)
 Überdosierung (Niereninsuffizienz, Doppelmedikation)
 Parallelverschreibung durch mehrere Behandler
 Verschreibungskaskaden
(Einsatz weiterer Medikamente gegen
Nebenwirkungen, die teilweise als eigene Krankheitsbilder fehlinterpretiert werden)
nach: Neuner-Jehle S (2013) Less is More – How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: 21 – 27
unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Problemsubstanzen mit häufigen UAW bei Älteren
n. Beers-Liste USA und Priscus-Liste (Auswahl)
Nicht steroidale Antirheumatika
GI-Blutung
Uro-Spasmolytika
Niereninsuffizienz
Antidepressiva
Schwäche
Hypnotika
Neuroleptika
Stürze
Verwirrtheit
Agitation, Schlafstörungen
Aus: Neuner-Jehle S (2013) Less is More – How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: 21 – 27
*Fick DM, Cooper JW, Wade W, Waller JL, Maclean JR, Beers: Updating the Beers criteria for potentially inappropriate
medication use in older adults – results of a US consensus panel of experts. Archives Intern Med 2003; 163: 2716–2724.
*Holt S, Schmiedl S, Thürmann PA: Potentiell inadäquate Medikation für altere Menschen: Die PRISCUS-Liste. Dtsch
Ärztebl Int 2010; 107: 543–551. (Ausführliche Liste unter www.priscus.net)
Risiken der Polypharmakotherapie
% adverse drug reactions
Risk for adverse drug reactions rises with the number of medications
60
50
50
40
28
30
20
10
10
4
0
5 drug
6-10 drugs
11-15 drugs
Beglinger C (2008) Ethics Related to Drug Therapy in the Elderly. Dig Dis 26:28–31
>=16 drugs
Risiken der Polypharmakotherapie
Nach Krankenhausentlassung USA: 11% Arzneimittel-Nebenwirkungen (1/5 schwer, 2/3 Verletzungen, 1/4 vermeidbar)
Forster AJ (2005) Adverse Drug Events Occurring Following Hospital
Discharge. J GEN INTERN MED 20:317–323
Adverse Drug Reaction: Hospitalisation
Substanzgruppen als Ursache von Hospitalisationen wegen
UAW bei über 65-jährigen in USA 2002-2012*
nach: Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL: Emergency hospitalizations for adverse
drug events in older americans. N Engl J Med 2011; 365: 2002–2012.
Selbstmedikation
Self medication and use of dietary supplements in adult
patients with endocrine and metabolic disorders.
Heller T, Müller N, Kloos C, Wolf G, Müller UA (2012) Exp Clin Endocrinol Diabetes. 120:540-6.
428 ambulante Patienten
Nahrungsergänzungsstoffe 41%
Mineralien 60%
Vitamine 57%
Kräuter 35%.
Selbstmedikation: Kölner-Liste
http://www.koelnerliste.com/koelner-liste.html Zugriff 091114
Ursachen der Multimedikation
 Multimorbidität
 Behandlung durch mehrere Therapeuten
 Viele Leitlinien zu einzelnen Krankheiten
 Therapieziele ohne Berücksichtigung von Polymorbidität und Lebensalter
 Absenken von Behandlungsgrenzen (z.B. HbA1c, Blutdruck, Lipide)
 Medikamentöse Behandlung von Symptomen, Laborwerten und
Befindlichkeitsstörungen
 Unkritische Übernahme von Therapie-Empfehlungen aus dem
Krankenhaus für die ambulante Dauertherapie
 Selbstmedikation (Over-the-counter-Medikation OTC)
 Wünsche des Patienten (Medizin als Religionsersatz)
Umgang mit Multimedikation
Strategien zur Vermeidung von Multimedikation
 Beer‘s Liste (USA 1997)
 IPET (Canada 1997)
 STOPP-Liste (Irland 2007)
 Good Palliative Geriatric Practice (GPGP) (Israel 2007)
 FORTA-Liste (Deutschland 2008)
 Priscus-Liste (Deutschland 2010)
 Medication Appropriateness Index (MAI)
The challenge of doing less:
THE CHOOSING WISELY CAMPAIGN
Dyer O (2013) The challenge of doing less. BMJ 347:f5904 doi: 10.1136/bmj.f5904
Unterverschreibung
Unterverschreibung
Barry PJ (2007) Age and Ageing 36: 632–638
Unterverschreibung
Barry PJ (2007) Age and Ageing 36: 632–638
Umgang mit Multimedikation
ARCH INTERN MED/VOL 170 (NO. 18), OCT 11, 2010
discontinued 311 medications in 64 patients with no
significant adverse reactions; 84% of patients reported an
improvement in health.
Umgang mit Multimedikation
Cochrane Review 2014
Interventions to improve the appropriate use of polypharmacy
for older people.
It is unclear whether interventions to improve appropriate
polypharmacy..........resulted in clinically significant
improvement;
however, they appear beneficial in terms of reducing
inappropriate prescribing.
Patterson SM1, Cadogan CA, Kerse N, Cardwell CR, Bradley MC, Ryan C,
Hughes C. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 7;10:CD008165.
Zusammenfassung
Polypharmazie, besonders beim älteren Menschen, ist ein klinisch und
ökonomisch relevantes Problem mit hohem Schadenspotenzial.
 Es existieren validierte Instrumente, welche die Priorisierung zwecks
Kürzung von Medikamentenlisten erleichtern.
Diese muss gemeinsam mit dem Patienten durchgeführt erfolgen (Prinzip
des «shared decision making»).
Reale Informationen über absoluten Nutzen und Schaden von
Pharmakotherapie sind schwer zu erhalten.
Das Absetzen von Dauermedikamenten ist eine anspruchsvolle und im
Vergleich zum «Behandlungsreflex» ungewohnte Intervention.
 Die Datenlage zu Interventionen gegen Polypharmazie bzw. zugunsten
einer adäquaten Medikation älterer Menschen ist (noch) schwach in Bezug
auf klinisch relevante Endpunkte.
 Die Herausforderung ist, vor lauter Reduktion von Polypharmazie, nicht
der Fehl- und Unterbehandlung Vorschub zu leisten.
Aus: Neuner-Jehle S (2013) Less is More – How to Avoid Polypharmacy? Praxis 2013; 102: 21 – 27
Mit steigendem Lebensalter
Multimorbidität
Polypharmazie
Arzneimittelwechsel- und
Nebenwirkungen 
Krankenhausaufnahmen oder Todesfälle
Multimorbidität: Zusammentreffen von drei oder mehr chronischen Erkrankungen
Polypharmazie: gleichzeitige Verordnung von fünf oder mehr verschiedenen Arzneimitteln pro Tag
60
Gefahr von Arzneimittelinteraktionen
wächst exponentiell mit:
 Zahl der gleichzeitig eingenommenen Arzneimittel
 Zahl verschreibender Ärzte
(Bjerrum et al. 2003)
 Zahl der Apotheken
40
35
Interaktionshäufigkeit (%)
 Alter der Patienten
Interaktionshäufigkeit in Relation zum Lebensalter
30
25
20
15
10
5
0
< 20
20-39
40-59
60-79
<80
Lebensalter (Jahren)
61
Einige Daten:
Netzwerk Regionaler Pharmakovigilanzzentren:
altersabhängig steigt Risiko
 aufgrund einer UAW stationär aufgenommen zu werden und
 diese UAW beruhen nicht nur auf einem Arzneistoff, sondern häufig auf einer
Interaktion
Krankenhausaufnahmen durch Interaktionen
Pat. < 70 Jahre
Arzneimittelinteraktionen
Pat. > 70 Jahre
39,8%
P-Wert
54,1%
< 0,001
Blutungskomplikationen unter Phenprocoumon
12,4 % stationäre Aufnahmen wegen Phenprocoumon-assoziierter UAW
davon 85% gastrointestinale Blutungen
bei 1/3 der Patienten Wechselwirkungen mit Thrombozytenaggegationshemmern und NSAR
Schmiedl et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2007, Schmiedl et al. Dtsch Ärztebl Int 2013
62
Arzneimittelinteraktion (Definition EMA)
… Änderung in der Pharmakodynamik und/oder Pharmakokinetik
eines Wirkstoffs, die durch die zeitgleiche Einnahme
eines anderen Arzneistoffs, durch Lebensmittel oder Genussmittel wie
Tabak oder Alkohol hervorgerufen wird.
 Wirkungsabschwächung bis Wirkungslosigkeit der Therapie
 Wirkungsverstärkung bis Intoxikation
Unterscheidung
 erwünscht
Erhöhung Effektivität Kombinationstherapie
Antidottherapie (z.B. Morphinvergiftung  Naloxon)
 unerwünscht
häufige Ursache unerwünschter Arzneimittelwirkungen
63
Wichtige Arzneimittelinteraktionen im Alter
Phenprocoumon
+
NSAID
Makrolidantibiotikum
Fluorchinolonantibiotikum
Blutung
ACE-Hemmer
+
Spironolakton
Kaliumsubstitution
NSAR
Hyperkaliämie
Digoxin
+
Amiodaron
Verapamil
Digitalisintoxikation
64
Arzneimittelinteraktionen
 zwischen mehreren Arzneimitteln
 zwischen Arzneimitteln und Nahrungsbestandteilen
(z.B. Grapefruitsaft, Alkohol)
 mit freiverkäuflichen pflanzlichen Mitteln (z.B. Johanneskraut)
Hinweis für Praxis und Patientenberatung:
Vermeidung von Johanniskraut und Grapefruitsaft bei Patienten
mit komplexer Pharmakotherapie
Ältere Patienten!
65
Berlin, 28./29.11.2014
Quelle: Wille AVP 2014 (41)1
Arzneimittel mit potentiell hoher / sehr hoher
Patientengefährdung durch Interaktion mit Grapefruitsaft
66
Arzneimittelinteraktionen
Es gibt viele und verschiedene Arzneimittelinteraktionen
Wichtigste Regel: Im Zweifelsfall nachschauen!
Etabliertes Warnsystem der potentiellen Interaktionen
für Ärzte:
Fachinformation eines Medikamentes
67
Klinische Relevanz
Die (frühere) Einteilung der Interaktionen erfolgt(e) anhand der klinische
Relevanz:
• schwerwiegend (lebensbedrohlich)  kontraindiziert
• mittelschwer (therapeutische Schwierigkeiten, die Anpassungen
notwendig macht)  vorsichtshalber kontraindiziert
• geringfügig (mittelbare Gefährdung bzw. eingeschränkter
Personenkreis z.B. Niereninsuffizienz)  Überwachung notwendig
• unbedeutend (keine klinische Relevanz trotz Beschreibung) 
Reaktion nicht nötig
nach E. J. Verspohl Interaktionen, 5. Aufl., Deutscher Apotheker Verlag, 2011
68
Maßnahmen
Neuerdings orientiert man sich an den Maßnahmen
(%-Angaben auf Gesamt-Interaktionen von 100% bezogen):
• schwerwiegende Folgen wahrscheinlich  kontraindiziert (ca. 6 %)
• vorsichtshalber kontraindiziert (ca. 11 %)
• Überwachung bzw. Anpassung nötig (Dosisanpassung oder zeitliche
Trennung der Einnahme ) (ca. 46 %)
• in bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
(definierte Risikofaktoren und Prädispositionen bei Patienten; ca. 4 %)
• vorsichtshalber überwachen (theoretischer Hintergrund, aber kein
Beleg; ca. 31 %)
• keine Maßnahmen nötig (ca. 2 %)
nach E. J. Verspohl Interaktionen, 5. Aufl., Deutscher Apotheker Verlag, 2011
69
Berlin, 28./29.11.2014
70
Berlin, 28./29.11.2014
71
Arzneimittel mit hohem Interaktionspotential
und geringer therapeutischer Breite
Arzneimittel
Risiko
Antiarrhytmika
Herzrhythmusstörungen,
Kardiodepression
Immunsuppressiva
(Ciclosporin, Tacrolimus)
Nierenversagen
Digitalisglykoside
Herzrhythmusstörungen
Orale Antidiabetika
Hypoglykämie
Vitamin-K-Antagonisten
(Phenprocoumon)
Blutung
Statine
Rhabdomyolyse
Theophyllin
Herzrhythmusstörungen, Übelkeit,
Erregung, Krämpfe
Zytostatika
z.B. Hämato- oder Neurotoxizität
mod. nach Eschenhagen MMM-Fortschr.Med. 2000
72
Häufige und wichtige Arzneimittelinteraktionen (Auswahl)
(Arzneimittel, die ältere Patienten häufig einnehmen)
Arzneimittel 1
Arzneimittel 2
Möglicher Effekt
NSAR
ACE-Hemmer, Diuretika
NSAR
ASS, Clopidogrel
Blutungsgefahr (MDT)
Phenprocoumon
NSAR
Blutungsgefahr
Phenprocoumon
Makrolidantibiotika
(wie Erythromycin, Clarithromycin)
Blutungsgefahr
Phenprocoumon
Quinolonantibiotika (wie
Ciprofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin)
Blutungsgefahr
ACE-Hemmer
Kaliumpräparate
Hyperkaliämie
ACE-Hemmer
Aldosteronantagonisten
(wie Spironolacton)
Hyperkaliämie
Amiodaron
Digoxin, Verapamil
Bradykardie, Digoxinintoxikation
Theophyllin
Quinolonantibiotika (wie
Ciprofloxacin, Norfloxacin, Enoxacin)
Theophyllinspiegel ↑ (NW!)
Simvastatin
Makrolidantibiotika
(wie Erythromycin, Clarithromycin)
Myopathiegefahr
(hochdosiert)
Nierenfunktionsstörung
73
Beispiel Phenprocoumon
INR-Erhöhung- Blutungsrisiko
INR-Erniederigung-Thromboembolirisiko
Amiodaron
Rifampicin
Ciprofloxacin
Phenobarbital
Metronidazol
Carbamacepin
Fluconazol
Phenytoin
Fluvastatin
Pyrimidin
Fluvoxamin
Tabak
Isoniazid
Johanneskraut
Lovastatin
Phenylbutazon
Sertralin
Gemfibrozil
Ethanol
Carithromycin
Eryrthromycin
nach Roller et al. Wien Med Wochenschr 2010;160/11
Substanzen, welche durch ihren Mechanismus am CYP P450 bei gleichzeitiger
Verabreichung von Phenprocoumon dessen Pharmakokinetik beeinflussen (Auswahl)
74
Arzneimittelinteraktionen
Pharmazeutische
(Inkompatibilität)
 ex-vivo (= in vitro) auftretende physiko-chemische
Prozesse bei unsachgemäßer Anwendung von
galenisch richtig zubereiteten Arzneimitteln
Pharmakokinetische
 führen zu Änderungen des Konzentrations-Zeit-Profils
und damit verbunden zu Änderung konzentrationsabhängiger Wirkungen
• Absorption
• Verteilung
• Metabolismus
• Exkretion
Pharmakodynamische
 führen zu Wirkungsänderungen, ohne das die
Konzentration verändert wurde
• Interferenz am
Rezeptor
• Interferenz am
Erfolgsorgan
• Interferenz in
einem Regelkreis
75
Pharmakodynamische Interaktionen
• teilweise vorhersehbar, da es sich um die Summation von
bekannten, pharmakodynamischen Einzelwirkungen
oder/und NW handelt
Pharmakokinetische Interaktionen
• schwer vorhersehbar, da pharmakokinetische Prozesse
nicht arzneistoffspezifisch sind
Viele Interaktionen sind bekannt (z.B. Fachinformation!)
76
Medikamenteninkompatibilität
Beispiel:
Abb. aus AINS 2014;49:336-342
Ausfällungsreaktion bei „Mischspritze“ Amiodaron und Furosemid
(a) Amiodaron allein; (b) Furosemid allein; (c) „Mischspritze Amiodaron und Furosemid
77
Beispiele für additive und antagonistische
pharmakodynamische Interaktionen (Auswahl)
Substanz I
Substanz II
Möglicher Effekt
Additive, synergistische Interaktionen
Aminoglykoside
Immunsupressiva, z.B. Ciclosporin
Erhöhte Nephrotoxizität
Opioide
Benzodiazepine
Verstärkung der zentral dämpfenden oder der
euphorisierenden Wirkung
Betablocker
Kalziumantagonist Verapamil
Verstärkung der bradykarden Wirkung
NSAID
Phenprocoumon
Erhöhte Blutungsgefahr
NSAID
Glukokortikoide
Erhöhte Magenblutungsgefahr
ACE-Hemmer
Spironolacton, Amilorid
Hyperkaliämie
SSRI
Triptane
Serotoninsyndrom
Chinolone
Makrolide, Citalopram
QT-Zeitverlängerung, Torsade de pointes
Antagonistische Interaktionen
Kardiales Risiko bei
Patienten mit ASSProphylaxe
ASS
Ibuprofen
Wirkungsabschwächung
ACE-Hemmer
NSAID
Wirkungsabschwächung
Phenprocoumon
Vitamin K
Wirkungsabschwächung
Antidiabetika
Glukokortikoide
Abschwächung der blutzuckersenkenden W.
Benzodiazepine
Flumazenil
Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung
mod. nach Cascorbi Dtsch Ärztbl 2012, Hafner et al. Internist 2010
78
Metabolisierung
Cytochrom P450-System
79
Arzneistoff-metabolisierende Enzyme der Leber
Evans et al. 1999
80
Berlin, 28./29.11.2014
Notfallmedizin 2003; 29 (9)
CYP3A4
81
Klinisch relevante starke CYP3A4 Induktoren
Patienten mit
Immunsuppressiva!
CYP3A4-Induktor
Betroffene Zielstrukturen
Bosentan
CYP3A4; CYP2C9
Efavirenz
CYP3A4; CYP2B6
Carbamazepin
CYP3A4; P-Glykoprotein
Johanneskraut (Hyperforin)
CYP3A4; P-Glykoprotein
Phenytoin
CYP1A2; CYP3A4
Phenobarbital
CYP3A4
Rifabutin
CYP3A4
Rifampicin
CYP1A2; CYP2C9; CYP2C19;
CYP3A4; P-Glykoprotein
nach Mikus Therapeutische Umschau 2011
82
Klotz Klinikarzt 2006
83
Klinisch relevante starke CYP3A4 Inhibitoren
CYP3A4-Induktor
Besonderheiten
Cimetidin
Clarithromycin
Erythromycin
Sehr starke Hemmung
Diltiazem
Fluconazol
Hemmung nur im Darm
Indinavir
Itraconazol
Ketoconazol
Sehr starke Hemmung
Ritonavir
Sehr starke Hemmung
Verapamil
Voriconazol
nach G. Mikus Therapeutische Umschau 2011; 68 (1)
Grapefruitsaft
84
Liste mit Wirkstoffen, die Substrate, Inhibitoren oder
Induktoren der Cytochrome-P450-Isoenzyme sind:
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table
85
Arzneimittel, die Aktivität von Leberenzymen induzieren
(Beispiele)
• Barbiturate
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Phenytoin
Rifampicin
Carbamazepin
Griseofulvin
Johanneskraut
(Alkohol, Rauchen)
…
Wirkungsabschwächung von:
oralen Antikonzeptiva, Glucocortikoiden,
Cyclosporin, Theophyllin, Digoxin,
Diclofenac, Losartan, Midazolam, …
Arzneimittel, die Aktivität von Leberenzymen hemmen
(Beispiele)
Allopurinol
Ciprofloxacin
Erythromycin
Glucocorticoide
…
Erhöhte Blutspiegel von:
Theophyllin, tricyclische Antidepressiva,
Antiepileptika, SSRI, …
86
Beispiel Antibiotika
87
Klinisch bedeutsame Medikamenteninteraktionen
Antibiotika/Antiinfektiosa
1. Interagierende
Arzneimittel
2. Arzneimittel, die in ihrer
Wirkung beeinflusst werden
Resultierende Wirkung
Ursache der Wechselwirkung
Aminoglykoside
Neuromuskulär blockierende
Arzneimittel, z.B.
Succinylcholin, Pancuronium
Verstärkte muskelrelaxierende
Wirkung
Synergismus an der
motorischen Endplatte
Schleifendiuretika, z.B.
Furosemid, Etacrynsäure
Erhöhte Ototoxizität
Additiv ototoxische Wirkung der
Diuretika durch Einfluss auf die
Elektrolytzusammensetzung der
Endolymphe des Innenohrs
Andere Nephro- oder Ototoxine,
z.B. Cisplatin, Amphotericin B,
Vancomycin, Ciclosporin,
Cephalosporine
Verstärkte Nephro- oder
Ototoxizität
Cisaprid
Nicht sedierende H1Antagonisten, z.B. Terfenadin,
Astemizol
Plasmakonzentrationen↑,
Toxizität ↑ mit Verlängerung
des QT-Intervalls, ventrikulären
Arrhythmien (Torsades de
pointes)
HMG-CoAReduktaseinhibitoren:
Lovastatin, Simvastatin,
Atorvastatin
Myopathie,
Rhabdomyolyse
Benzodiazepine: Midazolam,
Triazolam, Alprazolam
↑ ZNS-Effekte
Ca2+-Antagonisten: Nifedipin
Bis 4fach erhöhte
Plasmakonzentrationen
Ciclosporin
Bis 4fach erhöhte
Plasmakonzentrationen,
erhöhte Nephrotoxizität von
Ciclosporin
Phenytoin, Carbamazepin
Antiepileptische Wirkung
erhöht, erhöhte Toxizität
z.B.
Gentamicin,
Streptomycin
AzolAntimykotika
z.B.
Itraconazol,
Ketoconazol,
Fluconazol
Makrolide
z.B.
Erythromycin,
Clarithromycin,
Telithromycin
Pharmakokinetische WW
Isoniazid
Bemerkung
Kombination
vermeiden
Kombination
vermeiden
Hemmung des hepatischen
Metabolismus durch CYP4503A4-Inhibitoren
Die angegebenen
Kombinationen sind
kontraindiziert; bei
H1-Antagonisten
ausweichen auf
Loratadin, Cetirizin,
Fexofenadin
Ausweichen auf
Pravastatin,
Fluvastatin
Ggf. Dosisanpassung
Hemmung des hepatischen
Metabolismus
mod. nach Zolk et al. MMW-Fortschr. Med. 2001
88
Klinisch relevante Cytochrominhibitoren (Auswahl)
1A1
2C8
2C9
2C19
2D6
3A4,5,7
Ciprofloxacin
Gemfibrazol
Amiodaron
Fluoxetin
Bupropion
Amiodaron
Cimetidin
Montelukast
Fluconazol
Fluvoxamin
Cimetidin
Cimetidin
Isoniazid
Ketoconazol
Clomipramin
Clarithromycin
Norfloxacin
Lansoprazol
Doxepin
Diltiazem
Ticlopidin
Omeprazol
Duloxetin
Erythromycin
Nicht: Levofloxacin
Ticlopidin
Amiodaron
Fluconazol
Fluoxetin
Grapefriutsaft
Haloperidol
Indinavir
Methadon
Itraconazol
Paroxetin
Ketoconazol
Ritonavir
Nelfinavir
Fluvoxamin
Ritonavir
Telithromycin
Verapamil
Voriconazol
Nicht:
Azithromycin
mod. nach Hafner et al. Internist 2010 89
Interaktionen von Telithromycin mit anderen Arzneimitteln
Stahlmann, Sendzik Pharm. Unserer Zeit 2004
Telithromycin: Hemmstoff von CYP3A4
kann Abbau zahlreicher anderer Arzneistoffe, die über
CYP3A4 metabolisiert werden, hemmen
90
Interaktionen zwischen Simvastatin und Telithromycin
Gleichzeitige Gabe
von Statinen
- Atorvastatin,
- Lovastatin,
- Simvastatin
kontraindiziert!
Alternative:
Azithromycin
(hemmt nicht
CYP3A4)
Stahlmann, Sendzik Pharm. Unserer Zeit 2004
Berlin, 28./29.11.2014
91
Klinisch bedeutsame Medikamenteninteraktionen
Antibiotika/Antiinfektiosa
1. Interagierende
Arzneimittel
2. Arzneimittel, die in ihrer
Wirkung beeinflusst werden
Resultierende Wirkung
Ursache der Wechselwirkung
Aminoglykoside
Neuromuskulär blockierende
Arzneimittel, z.B.
Succinylcholin, Pancuronium
Verstärkte muskelrelaxierende
Wirkung
Synergismus an der
motorischen Endplatte
Schleifendiuretika, z.B.
Furosemid, Etacrynsäure
Erhöhte Ototoxizität
Additiv ototoxische Wirkung der
Diuretika durch Einfluss auf die
Elektrolytzusammensetzung der
Endolymphe des Innenohrs
Andere Nephro- oder Ototoxine,
z.B. Cisplatin, Amphotericin B,
Vancomycin, Ciclosporin,
Cephalosporine
Verstärkte Nephro- oder
Ototoxizität
Cisaprid
Nicht sedierende H1Antagonisten, z.B. Terfenadin,
Astemizol
Plasmakonzentrationen↑,
Toxizität ↑ mit Verlängerung
des QT-Intervalls, ventrikulären
Arrhythmien (Torsades de
pointes)
HMG-CoAReduktaseinhibitoren:
Lovastatin, Simvastatin,
Atorvastatin
Myopathie,
Rhabdomyolyse
Benzodiazepine: Midazolam,
Triazolam, Alprazolam
↑ ZNS-Effekte
Ca2+-Antagonisten: Nifedipin
Bis 4fach erhöhte
Plasmakonzentrationen
Ciclosporin
Bis 4fach erhöhte
Plasmakonzentrationen,
erhöhte Nephrotoxizität von
Ciclosporin
Phenytoin, Carbamazepin
Antiepileptische Wirkung
erhöht, erhöhte Toxizität
z.B.
Gentamicin,
Streptomycin
Pharmakodynamische WW
(synergistisch)
AzolAntimykotika
z.B.
Itraconazol,
Ketoconazol,
Fluconazol
Makrolide
z.B.
Erythromycin,
Clarithromycin,
Telithromyci
Pharmakokinetische WW
Isoniazid
Bemerkung
Kombination
vermeiden
Kombination
vermeiden
Hemmung des hepatischen
Metabolismus durch CYP4503A4-Inhibitoren
Die angegebenen
Kombinationen sind
kontraindiziert; bei
H1-Antagonisten
ausweichen auf
Loratadin, Cetirizin,
Fexofenadin
Ausweichen auf
Pravastatin,
Fluvastatin
Ggf. Dosisanpassung
Hemmung des hepatischen
Metabolismus
mod. nach Zolk et al. MMW-Fortschr. Med. 2001
92
Antimikrobiotika interagieren mit Sulfonylharnstoffen
Hypoglykämie
Parekh et al. JAMA Intern Med 2014
93
Hypoglykämie
Clarithromycin
Levofloxacin
Sulfamethoxazol/Trimethoprim
Metronidazol
Ciprofloxacin
Moxifloxacin
Fluconazol
Odds Ratio (95%CI):
3.96 (2.42-6.49)
2.60 (2.18-3.10)
2.56 (2.12-3.10)
2.11 (1.28-3.47)
1.62 (1.33-1.97)
1.13 (0.65-1.98)
0.92 (0.52-1.61)
Parekh et al. JAMA Intern Med 2014
94
Zusammenfassung
Potenzielle Risikofaktoren für Arzneimittelinteraktionen
von „Patientenseite“
von „Arzneimittelseite“
Multimorbidität
- Polypharmakotherapie
- höheres Lebensalter
- eingeschränkte Nieren-/Leberfunktion
- Langzeittherapie
- mehrere Ärzte
- Selbstmedikation (z.B. Johanneskraut)
- Nahrungseinflüsse (z.B. Grapefruitsaft,
Milchprodukte)
- genetische Polymorphismen
(arzneimittelmetabolisierende Enzyme und
Arzneistofftransporter)
-…
-
-
steile Dosis-Wirkungskurve bzw. enger
therapeutischer Bereich
(z.B. Cyclosporin A, Digitalis)
- gleicher pharmakodynamischer
Angriffspunkt (z.B. Nitrate und Sildenafil)
- Arzneimittel, die vitale Prozesse
beeinflussen (z.B. Blutgerinnung
[Phenprocoumon] , Atmung [Theophyllin],
Herzfunktion [Glykoside], Glukosehomöostasis)
- Induktoren/Inhibitoren von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und
Arzneistofftransportern
-…
beide
mod. nach Klotz Klinikarzt 2006
95
Klinisch pharmakologische Leitsätze des sogenannten
MASTER-System
M
A
S
T
E
R
inimum an Arzneimittel verwenden
lternative Medikamente einsetzen
tarte mit niedriger Dosis/langsame Dosissteigerung
itriere Dosierung nach Wirkung (therapeutisches Monitoring)
rkläre dem Patienten mögliche Probleme
egelmäßige Überwachung von Patient und Arzneimittelwirkungen
Mögliche Interaktionen lassen sich
 frühzeitig erkennen
 auf ein Minimum reduzieren oder
 sogar ganz vermeiden
nach Klotz Klinikarzt 2006
Quellen, wo man sich informieren kann (Auswahl)
• www.micromedexsolutions.com
• www.aidklinik.de
• www.ifap-index.de
• www.drugbase.de
(ABDA-Datenbank, Modul Interaktionen)
• www.arznei-telegramm.de
• www.uptodate.com
(Lexi-Internet)
• www.mediq.ch
•…
Böhm et al. AINS 2014
97
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Berlin, 28./29.11.2014
98