Fortbildung Psychiatrische Kasuistik Depression: Alternative bei Therapieresistenz Testen Sie Ihr Wissen! In dieser Rubrik stellen wir Ihnen abwechselnd einen bemerkenswerten Fall aus dem psychiatrischen oder dem neurologischen Fachgebiet vor. Hätten Sie die gleiche Diagnose gestellt, dieselbe Therapie angesetzt und einen ähnlichen Verlauf erwartet? Oder hätten Sie ganz anders entschieden? Mithilfe der Fragen und Antworten am Ende jeder Kasuistik vertiefen Sie Ihr Wissen. Die Kasuistiken der letzten Ausgaben (N = neurologisch, P = psychiatrisch): NT 12/2012 P: Zerebrale Angiomatose und Borderline-Störung NT 1/2013 N: Neurologisch nicht erklärbare Symptome NT 2/2013 P: Unruhige Nächte und verschlafene Tage NT 3/2012 N: Posttraumatische Epilepsie und Verhaltensstörungen NT 4/2013 P: Schwere postpartale Zwangsstörungen NT 5/2013 N: Alkoholabusus: Gang und Okulomotorik gestört NT 6/2013 P: Depression: Alternative bei Therapieresistenz Das Online-Archiv finden Sie auf den Homepages der Berufsverbände unter www.bvdn.de www.neuroscout.de www.bv-psychiater.de 56 E twa 60 % der Patienten mit depressiven Störungen profitieren in nicht ausreichendem Maß von einem ersten Therapieversuch, auch nach mehreren Therapieversuchen verbleiben etwa 15 – 30 %, die weiter unter depressiven Symptomen leiden [1]. Eine erfolgreiche Behandlung depressiver Störungen beinhaltet dabei manchmal Strategien, die außerhalb der üblichen Behandlungsalgorithmen liegen. Die akute antidepressive Wirksamkeit von Ketamin konnte in der Vergangenheit mehrfach gezeigt werden [2]. Dabei gibt es Anhaltspunkte, dass bereits die einmalige intravenöse Gabe des NMDA-Rezeptorantagonisten bei therapieresistenten depressiven Patienten zu einer Verbesserung der affektiven Symptomatik führen kann [3–5]. In den letzten 50 Jahren standen Monoamine im Fokus der Forschung und der abgeleiteten Therapiemöglichkeiten depressiver Störungen, sodass der N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor (NMDA-R) und der Alpha-Amino-3-Hydroxy5-Methyl-4-Isoxazol-Propionsäure-Rezeptor (AMPA-R) neue Zielstrukturen im Modell der Depression und ihrer Behandlung darstellen [6–7]. Anamnese Bei einem 65-jährigen pensionierten Angestellten besteht seit etwa 24 Jahren eine rezidivierende depressive Störung mit bislang vier abgrenzbaren depressiven Episoden. Mit Ausnahme einer Adipositas ersten Grades bestehen keine internistisch relevanten Vorerkrankungen. Die aktuelle stationäre Aufnahme erfolgte zur Therapieoptimierung, insbesondere zur Indikationsprüfung und Durchführung einer Elektrokonvulsionstherapie (EKT) bei zuletzt therapie- resistenter, mittelgradig ausgeprägter depressiver Episode. Die depressive Symptomatik hatte vor 17 Monaten vor dem Hintergrund mehrerer psychosozia­ ler Belastungsfaktoren (Pensionierung, Verlust eines nahen Angehörigen, Umzug) begonnen. Im Vordergrund der klinischen Symptomatik stehen niedergedrückte Stimmung, Anhedonie, Antriebsmangel, Probleme bei der Tagesstrukturierung, Rat- und Hoffnungs­ losigkeit und ausgeprägter Libidoverlust. Zu Beginn der aktuellen depressiven Episode hatte der Patient einen Suizidversuch durch versuchtes Ertrinken unternommen. Insgesamt waren während der aktuellen depressiven Episode bereits seit sechs Monaten stationäre psychiatrisch-psychotherapeutische Behandlungen in zwei Kliniken erfolgt, ohne dass es zu einer Remission gekommen war. Darüber hinaus befand sich der Patient bei Aufnahme seit einem halben Jahr in ambulanter tiefenpsychologisch-fundierter Psychotherapie. Die aktuelle Medikation besteht aus Tranylcypromin (40 mg/d), Olanzapin (7,5 mg/d) und Lorazepam (1,5 mg/d). Auf der Hamilton-Depressionsskala (HAMD17-Item-Version) erreichte der Patient zum Aufnahmezeitpunkt 22 Punkte. Psychiatrische Vorgeschichte Die Erstdiagnose einer Major Depressive Episode (MDE) wurde im Alter von 42 Jahren gestellt. Bis dahin war der Patient psychisch beschwerdefrei. Die erste MDE dauerte etwa ein Jahr an, nach einer teilstationären Behandlung und einer anschließenden ambulanten tiefenpsychologisch-fundierten Psychotherapie kam es ohne psychopharmakologische Behandlung zu einer stabilen Remission. NeuroTransmitter 2013; 24 (6) Psychiatrische Kasuistik – Abbildung 1 – Symptomreduktion 25 Beginn Esketamin 20 HAMD-17 15 Beginn EKT Ende EKT Ende Esketamin 10 Beginn Nortriptylin 5 abgebildet im HAMD-17 0 1 2 3 4 5 6 7 Soziobiografische und Familienanamnese Der Patient lebt zusammen mit seiner ebenfalls pensionierten Ehefrau. Zu dem gemeinsamen, erwachsenen Sohn besteht guter Kontakt. In seiner Freizeit geht der Patient verschiedenen kulturellen und sportlichen Interessen nach. Die Familienanamnese ist positiv für rezidivierende Depressionen mütterlicherseits und für Morbus Parkinson väterlicherseits. Therapieverlauf Nach Anamnese, klinischer Untersuchung und paraklinischer Diagnostik (Labor, cMRT, EEG, standardisierte Psychopathometrie) führten wir nach Been- 8 9 Wochen 10 11 12 13 14 15 ©© D. Piber Eine zweite MDE begann neun Jahre später. Nach einer sechswöchigen vollstationären Behandlung erfolgte die Entlassung in Remission, wobei nicht zu eruieren war, unter welcher psychopharmakologischen und psychotherapeutischen Behandlung diese erreicht werden konnte oder ob eine Rezidivprophylaxe durchgeführt worden war. Eine dritte MDE entwickelte sich erneut neun Jahre später und remittierte nach einem zwölfwöchigen stationären Aufenthalt unter kognitiver Verhaltenstherapie und antidepressiver Behandlung mit Citalopram. Unter ambulanter tiefenpsychologisch-fundierter und psychopharmakologischer Behandlung mit Citalopram war der Patient bis zum Beginn der aktuellen, vierten MDE über vier Jahre stabil remittiert. Im Rahmen der aktuellen MDE erfolgte eine Vielzahl antidepressiver Behandlungsversuche, unter anderem mit Citalopram, Escitalopram, Fluvoxamin, Bupropion, Mirtazapin, Venlafaxin, Duloxetin und Tranylcypromin, jeweils in adäquater Dosierung über einen ausreichenden Behandlungszeitraum, ohne dass eine Remission erreicht werden konnte. Auch eine Augmentation mit Sulpirid, Olanzapin und Lithium hatte in der Vorgeschichte keine Symptomverbesserung erbracht. Seit einem Jahr wurden zusätzlich anhaltend Benzodiazepine (Lorazepam) verordnet. Fortbildung digung der Vormedikation bei therapieresistenter depressiver Episode eine EKT durch. Auch nach insgesamt 20 EKT-Sitzungen (unilaterale Stimulation, Frequenz dreimal/Woche) zeigte sich bei guter Tolerabilität keine wesentliche Besserung der depressiven Symptomatik (HAMD-17 in Woche 1:22 Punkte, in Woche 9:20 Punkte; Abbildung 1), sodass wir dem Patienten bei weiterhin therapieresistenter depressiver Episode einen individuellen Heilversuch mit Esketamin anboten. Bei guter Datenlage hinsichtlich der Response auf Ketamin in der Akutbehandlung von therapieresistenten Depressionen führten wir nach Aufklärung und Einverständnisgabe des Patienten von der 9. bis zur 14. Behand– Fragen – 1. Welche Aussage(n) zu Ketamin ist/sind zutreffend? b N MDA-Rezeptoren fungieren als wichtige exzitatorische Rezeptoren. d B ei einer Dauer der aktuellen Episode über sechs Monate. a Ketamin steht in der klinischen c K etamin ist ein nicht kompetitiver Agonist am NMDA-Rezeptor. 4. Welche Aussage(n) zu Ketamin ist/sind zutreffend? Anwendung als Enantiomer und als Racemat zur Verfügung. b D ie Plasmahalbwertszeit liegt zwischen 2 und 4 Stunden. c K etamin wurde initial in der Veterinärmedizin zur Sedierung von Pferden verwendet. d K etamin unterliegt in Deutschland dem Betäubungsmittelgesetz. 2. Welche Aussage(n) zu NMDA-Rezeptoren ist/sind falsch? a N MDA-Rezeptoren gehören zu den metabotropen Glutamat-Rezeptoren. NeuroTransmitter 2013; 24 (6) d D er NMDA-Rezeptor ist Zielstruktur auch anderer Substanzen (wie z. B. Amantadin oder Phencyclidin) 3. Wann spricht man in der Behandlung einer Depression meistens von Therapieresistenz? a B ei fehlender Response auf wenigstens drei Antidepressiva in ausreichender Dosis und Therapiedauer. b B ei fehlender Response auf wenigstens zwei Antidepressiva mit ausreichender Dosis und Therapiedauer. c B ei fehlender Response auf eine EKT. a Z u den häufigsten Nebenwirkungen einer subanästhetischen Gabe von Ketamin gehört Blutdruckabfall. b E ine mögliche Nebenwirkung unter einer subanästhetischen, intravenösen Ketamin-Gabe sind psychotische Symptome. c E in Laryngospasmus ist eine häufige, gefürchtete Nebenwirkung von Ketamin-Gabe. d K etamin und Esketamin sind in Deutschland nicht zugelassen. 57 Fortbildung Psychiatrische Kasuistik ©© Yuri Arcurs / Shutterstock.com In der Akutbehandlung therapieresistenter Depressionen gibt es für die Response auf Ketamin eine gute Datenlage. lungswoche eine intravenöse Therapie mit 0,25 mg/kg KG (21 mg) Esketamin über einen 45-Minuten-Perfusor durch. Initial verabreichten wir die ersten drei von insgesamt acht Esketamin-Infusionen mit einer Frequenz von dreimal/Woche, danach mit einer Frequenz von einmal/Woche. Der HAMD-17-Wert zeigte unter der Esketamin-Infusionsbehandlung wöchentlich eine deutliche Reduktion (Abbildung 1), wobei wir – entgegen der vorbeschriebenen, bereits nach einmaliger Gabe auftretenden Response – diese erst zwei Wochen nach Beginn der Esketamin-Therapie verzeichnen konnten. Im weiteren Verlauf remittierte die depressive Symptomatik unter der Esketamin-Behandlung vollständig. In der dritten Woche der Esketamin-Behand- lung begannen wir parallel eine Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe mit Nortriptylin bis zu 150 mg/d. Der Patient konnte remittiert (HAMD-17:3 Punkte) in die ambulante psychiatrische und verhaltenstherapeutische Weiterbehandlung entlassen werden. Unter diesem Therapieregime zeigt sich der Patient seither über neun Monate stabil remittiert; der HAMD-17-Wert bei der letzten ambulanten Vorstellung betrug vier Punkte. Diskussion Der berichtete Fall ist der eines therapieresistenten depressiven Patienten, der bei Non-Response auf verschiedene Antidepressiva unterschiedlicher Klassen (SSRI, SSNRI, NDRI, MAO-I, NaSSA, teils mit Antipsychotika- und LithiumAugmentation) sowie auf 20 EKT-Sitzungen nach acht Esketamin-Infusionen eine Remission der depressiven Symptomatik zeigte. Bei der EKT ist der antidepressive Wirkmechanismus nicht vollständig geklärt. Es gibt mehrere Wirkungshypothesen, wie etwa die „Herstellung einer hemisphärischen Balance“, die „Erhöhung der Neurogeneserate“ oder die „Induktion langanhaltender Heraufregulierung serotonerger und Herabregulierung muskarinerger zentraler Rezeptoren“ [8]. Für die intravenöse Verabreichung von Ketamin in subanästhetischer Dosis konnte eine rasche antidepressive Wirkung auch in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt werden. Auch hier ist der zugrunde liegende Wirkmechanismus letztlich unklar. In erster Linie wird von einer Modulation des glutamatergen Systems ausgegangen, da Ketamin vor allem als nicht kompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor, aber auch als Antagonist am AMPA-Rezeptor bindet. Ketamin tritt besonders bei nicht-EKT-responsiven Patienten in den therapeutischen Fokus [9], wobei die zusätzliche Gabe von Ketamin im Rahmen einer EKT bei insgesamt widersprüchlichen Ergebnissen teilweise ebenfalls als wirksam beschrieben wird [10–13]. Es existieren einige Daten zur antidepressiven Behandlung mit Ketamin-Racemat, allerdings liegen nur wenige Daten zum antidepressiven Effekt von Esketamin vor. Vorläufige Ergebnisse zei– Lösungen – 1abc, 2ac, 3b, 4bc zu Frage 1 Richtig sind die Antworten a, b und c. Ketamin ist in Deutschland ein verschreibungspflichtiges Medikament, das nicht in den Anlagen I bis III zu § 1 BtMG aufgeführt ist. Ketamin unterliegt somit nicht den betäubungsmittelrechtlichen Bestimmungen, jedoch den Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes (AMG). zu Frage 2 Richtig sind die Antworten a und c. NMDA-Rezeptoren gehören zu den 58 ionotropen Glutamat-Rezeptoren. Sie sind nicht selektive Kationenkanäle, die sowohl ligandenabhängige Aktivierung als auch eine Spannungsabhängigkeit zeigen. Ketamin ist ein nicht kompetitiver Antagonist am NMDA-Rezeptor. zu Frage 3 Richtig ist Antwort b. Von Therapieresistenz spricht man klinisch bei fehlender Response auf wenigstens zwei Antidepressiva mit ausreichender Dosierung und Therapiedauer. Dabei ist eine ausreichende Therapiedauer in der Regel definiert als ein Zeitraum von mindes- tens vier Wochen. Die Mindestdosierungen variieren je nach Substanzklasse. Zu Frage 4 Richtig sind die Antworten b und c. Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer subanästhetischen Ketamin-Gabe gehören Blutdruckanstieg, Herzfrequenzsteigerung, Aufwachreaktionen (unangenehme Träume, psychotische Symptome), Hyperreflexie, Laryngospasmus und Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstands. Ketamin und Esketamin sind in Deutschland zugelassene Anästhetika. NeuroTransmitter 2013; 24 (6) Psychiatrische Kasuistik gen, dass Esketamin (i. v. oder p. o.) mit wenigen Nebenwirkungen assoziiert ist und gut toleriert wird. Ein antidepressiver Effekt wurde dabei schneller bei der intravenösen Applikation als bei der oralen Gabe beobachtet [14–16]. Die bisher publizierten Studien untersuchten sowohl die Einmalgabe als auch die serielle Infusion von Ketamin. In welcher Anzahl, welcher Frequenz oder über welche Dauer solch eine Therapie erfolgen soll, ist jedoch wenig erforscht. Ähnliches trifft für die Erhaltungstherapie nach erfolgter Remission unter einer i. v.-Gabe von Ketamin zu: Analog zu den Relapse-Raten bei Remission unter EKT (ohne anschließende Rezidivprophylaxe) ist ein Relapse nach KetaminTherapie (ohne weiterführende psychopharmakologische Behandlung) sehr wahrscheinlich, wobei das größte Risiko für einen Rückfall innerhalb der ersten Tage nach Ende der Ketamin-Therapie liegt [5]. Kürzlich durchgeführte Studien beschäftigten sich zunehmend mit der wiederholten Gabe von Ketamin [17, 18]. Dem Glutamatmodulator Riluzol wird eine mögliche Rolle in der Erhaltungstherapie nach Ketamin-Gabe zugesprochen, wobei der Vorteil von Riluzol zu Placebo in bisherigen Studien nicht signifikant war [19, 20]. Darüber hinaus könnte möglicherweise der Einsatz von Tianeptin, das ebenfalls Glutamat-modulatorische Eigenschaften besitzt, in der Erhaltungstherapie nach erfolgreicher Ketamin-Therapie wirksam sein. Hierzu existieren jedoch bislang keine Untersuchungen. Weiter ist anzunehmen, dass eine evidenzgestützte Psychotherapieform, zum Beispiel eine kognitive Verhaltenstherapie, wie sie auch bei unserem Patienten angewandt wird, ebenfalls zum Remissionserhalt beiträgt. Fortbildung Insgesamt ist festzuhalten, dass zur Beantwortung der Frage, welche Erhaltungstherapie nach angewandter Ketamin-Akutbehandlung sinnvoll erscheint, weiterhin dringender Forschungsbedarf besteht. In unserem Fall konnte eine erfolgreiche Erhaltungstherapie durch eine Gabe von Nortriptylin erreicht werden. LITERATUR www.springermedizin.de/neurotransmitter Dr. med. Dominique Piber (Korrespondenz) Dr. med. Francesca Regen Dr. med. Franziska van Hall Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Eschenallee 3, 14050 Berlin E-Mail: [email protected] Anzeige NeuroTransmitter 2013; 24 (6) 59 Literatur 1. Rush AJ et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163:1905–1917 2. Aan Het Rot M, Zarate CA Jr, Charney DS, Mathew SJ. Ketamine for depression: where do we go from here? Biol Psychiatry. 2012;72(7):537–47 3. Berman RM et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47:351–354 4. Diazgranados N et al. A randomized add-on trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant bipolar depression. Arch Gen Psychiatry. 2010;67:793–802 5. Zarate CA et al. A randomized trial of an Nmethyl- D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:856–864 6. Sanacora G et al. Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders. Nature Reviews Drug Discovery. 2008;7:426–437 7. Maeng S et al. Cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine: role of a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acidreceptors. Biological Psychiatry. 2008;63:349–352 8. Holtzmann J et al. ECT: from neuronal plasticity to mechanisms underlying antidepressant medication effect. Encephale. 2007;33:572–578 9. Ibrahim L et al. Rapid decrease in depressive symptoms with an N-methyl-d-aspartate antagonist in ECT-resistant major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2011;35(4):1155–9 10. Okamoto N et al. Rapid antidepressant effect of ketamine anesthesia during electroconvulsive therapy of treatment-resistant depression. Comparing Ketamine and Propofol Anesthesia. Journal of ECT. 2010;26(3):223–227 11. Wang X, Chen Y, Zhou X, Liu F, Zhang T, Zhang C. Effects of propofol an ketamine as combined anesthesia for electroconvulsive therapy in patients wit depressive disorder. J ECT. 2012;28(2):128–32 12.Järventausta K et al. Effects of S-Ketamine as an Anesthetic Adjuvant to Propofol on Treatment Response to Electroconvulsive Therapy in Treatment-Resistant Depression: A Randomized Pilot Study. J ECT. 2013;Epub ahead of print 13. Abdallah CG, Fasula M, Kelmendi B, Sanacora G, Ostroff R. Rapid antidepressant effect of ketamine in the electroconvulsive therapy setting. J ECT. 2012;28(3):157–61 14. Paul R, Schaaff N, Padberg F, Möller HJ, Frodl T. Comparison of racemic ketamine and Sketamine in treatment-resistant major depression: report of two cases. World J Biol Psychiatry. 2009;10(3):241–4 15. Paslakis G, Gilles M, Meyer-Lindenberg A, Deuschle M. Oral administration of the NMDA receptor antagonist S-ketamine as add-on therapy of depression: a case series. Pharmacopsychiatry. 2010;43(1):33–5 16. Bjerre J & Fontenay C. Ketamine in melancholic depression. Ugeskr Laeger. 2010;172(6):460–1 17. Szymkowicz SM et al. A 12-month naturalistic observation of three patients receiving repeat intravenous ketamine infusions for their treatment-resistant depression. J Affect Disord. 2013;147(1-3):416–20 18. Murrough JW, Perez AM, Pillemer S, Stern J, Parides MK, Aan Het Rot M, Collins KA, Mathew SJ, Charney DS, Iosifescu DV. Rapid and Longer-Term Antidepressant Effects of Repeated Ketamine Infusions in Treatment-Resistant Major Depression. Biol Psychiatry. 2012; Epub ahead of print 19. Mathew et al. Riluzole for relapse prevention following intravenous ketamine in treatment resistant depression: a pilot randomized, placebocontrolled continuation trial. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 2010;13:71–82 20. Ibrahim L et al. Course of Improvement in Depressive Symptoms to a Single Intravenous Infusion of Ketamine vs Add-on Riluzole: Results from a 4-Week, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Neuropsychopharmacology. 2012;37:1526–1533