2010 - Dr. Falk Pharma GmbH
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Abstracts Aktuelle Viszeralmedizin Bewährtes und Neues für Praxis und Klinik Essen Bremerhaven 24. April 2010 Berlin 13. Februar 2010 Samstag, 3. Juli 2010 8.15 – 16.30 Uhr Veranstaltungsort: Philharmonie Huyssenallee 53 45125 Essen Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. G. Gerken, Essen Prof. Dr. M. Rünzi, Essen Prof. Dr. W. E. Schmidt, Bochum Essen 3. Juli 2010 Halle 21. August 2010 Siegen 17. April 2010 Mainz 20. November 2010 Mannheim 6. November 2010 Augsburg 23. Oktober 2010 Programm 8.15 Uhr Begrüßung und Einführung Prof. Dr. G. Gerken, Essen 1. Ösophagus/Magen/Darm Vorsitz: Prof. Dr. M. Rünzi, Essen Prof. Dr. A. Tromm, Hattingen 8.30 Uhr Refluxösophagitis (ohne Abstract) Prof. Dr. G. Holtmann, Essen 8.45 Uhr Sprue-Syndrom (ohne Abstract) PD Dr. P. Hoffmann, Essen 9.00 Uhr Helicobacter pylori und Ulkuskrankheit Prof. Dr. J. Labenz, Siegen 9.15 Uhr Reizdarmsyndrom Prof. Dr. T. Frieling, Krefeld 9.30 Uhr Reisediarrhö Prof. Dr. B. Lembcke, Gladbeck 9.45 Uhr Evidenzbasierte Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen PD Dr. J. Wehkamp, Stuttgart 10.00 Uhr Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Perspektiven molekularer Therapiestrategien Prof. Dr. E. Cario, Essen 10.15–10.30 Uhr Kaffeepause 2. Gastroenterologische Onkologie Vorsitz: Prof. Dr. M. Betzler, Essen Prof. Dr. M. Heike, Dortmund 10.45 Uhr Barrett-Karzinom: aktuelle Diagnostik und stadiengerechte Therapie PD Dr. P. Hilgard, Mülheim/Ruhr 1 11.00 Uhr Diagnostik und Therapie des Cholangiokarzinoms PD Dr. T. Zöpf, Düsseldorf 11.15 Uhr Gallengangskarzinome: wann und wie operieren? Prof. Dr. G. Otto, Mainz 11.30 Uhr Pankreaskarzinom: wann welche Chemotherapie? Prof. Dr. A. Knuth, Zürich 11.45 Uhr Pankreaskarzinom: wann welche Operation? Prof. Dr. W. Uhl, Bochum 12.00 Uhr Leberzellkarzinom: Diagnostik und lokal ablative Verfahren (SIRT, TACE, RFA) Prof. Dr. J. F. Schlaak, Essen 12.15 Uhr Leberzellkarzinom: Wann Resektion, wann Transplantation? (ohne Abstract) PD Dr. J. Treckmann, Essen 12.30 Uhr Palliative und adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms Prof. Dr. T. Höhler, Recklinghausen 12.45–13.45 Uhr Mittagspause mit Imbiss 3. Aktuelle Hepatologie Vorsitz: Prof. Dr. T. Griga, Dortmund Dr. E. Zehnter, Dortmund 13.45 Uhr Erhöhte Leberwerte – was tun? Welche Algorithmen sind sinnvoll? Prof. Dr. K.P. Maier, Stuttgart 14.00 Uhr Fokale Leberveränderungen: welche Bildgebung? Prof. Dr. G. Antoch, Essen 14.15 Uhr Medikamenten-toxische Leberschäden Prof. Dr. A. Canbay, Essen 14.30 Uhr Leitliniengerechte Therapie der Hepatitis B Dr. D. Hüppe, Herne 14.45 Uhr Behandlung der Hepatitis B bei immunsupprimierten und onkologischen Patienten (ohne Abstract) PD Dr. S. Beckebaum, Essen 15.00 Uhr Leitliniengerechte Therapie der Hepatitis C (ohne Abstract) Prof. Dr. M. Reiser, Marl 2 15.15 Uhr Perspektiven der Hepatitis C 2011plus Prof. Dr. R. Thimme, Freiburg 15.30 Uhr Autoimmune Lebererkrankungen Prof. Dr. C.P. Strassburg, Hannover 4. State-of-the-Art Lecture Vorsitz: Prof. Dr. G. Gerken, Essen 16.00 Uhr Lebertransplantation 2010: Indikationen, Ergebnisse einschließlich Leberlebendspende-Transplantation (ohne Abstract) Prof. Dr. A. Paul, Essen 16.30 Uhr Zusammenfassung und Schlusswort Prof. Dr. W.E. Schmidt, Bochum Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seiten 77–79 3 Helicobacter pylori und Ulkuskrankheit J. Labenz Medizinische Klinik, Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen Indikationen zur Helicobacter-pylori-Eradikation Helicobacter pylori (HP) spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der genuinen peptischen Ulkuskrankheit des Duodenums und des Magens, der Entstehung des distal der Kardia lokalisierten Magenkarzinoms und des gastralen MALT-Lymphoms. Im vergangenen Jahr erschien die deutsche S3-Leitlinie mit entsprechenden Empfehlungen (Fischbach et al., Z Gastroenterol 2009; www.dgvs.de). Notwendige Voraussetzung zur HP-Eradikation ist der sichere Nachweis der Infektion durch entsprechende Tests. Als Ausnahme von dieser Empfehlung kann beim MALTLymphom eine Eradikationstherapie in Einzelfällen auch ohne Keimnachweis durchgeführt werden. Eine Übersicht der aktuellen Indikationen findet sich in Tabelle 1. Die Empfehlung, dass auch eine asymptomatische HP-Infektion eine mögliche Indikation ist, erlaubt die Behandlung in jedem Fall. Dies ist insbesondere vor dem Hintergrund wichtig, dass sich die Datenlage zur Magenkarzinomprophylaxe durch HP-Eradikation ständig ändert. In einer kürzlich publizierten Metaanalyse von 6 Präventionsstudien konnte eine signifikante relative Risikoreduktion um 35% durch eine HP-Eradikation errechnet werden. Auch hat die HP-Eradikation bei Patienten mit funktioneller Dyspepsie langfristig einen gewissen therapeutischen und einen sicheren präventiven Effekt. 5 Tab. 1: Gewichtete Indikationen zur HP-Eradikation Indikation muss Peptische Ulkuskrankheit akut X Peptische Ulkuskrankheit anamnestisch X MALT-Lymphom des Magens X Magenkarzinomprophylaxe sollte kann sollte nicht X + (bei Risikofaktoren ) Funktionelle Dyspepsie X Nicht-untersuchte Dyspepsie* X Asymptomatische HP-Gastritis X Idiopathische thrombozytopenische Purpura X Morbus Ménétrier X Lymphozytäre Gastritis X Eisenmangelanämie X (nach adäquater Diagnostik) + korpusdominante bzw. Pangastritis, Verwandtschaft 1. Grades zu Magenkarzinom- patient, Adenome oder hyperplastische Magenpolypen *Test-and-Treat-Strategie (nicht-invasiver HP-Test, gefolgt von einer Eradikationstherapie bei Testpositiven) Durchführung einer Helicobacter-pylori-Eradikation Tripel-Therapien, bestehend aus einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) und der Kombination des Makrolidantibiotikums Clarithromycin mit Amoxicillin (sog. französische Tripel-Therapie) oder einem Imidazol (in Deutschland zumeist Metronidazol) (sog. italienische Tripel-Therapie) für mindestens 1 Woche, sind der aktuelle und empfohlene Standard. Die Frage, welche Therapie vorzuziehen ist, kann nicht apodiktisch beantwortet werden, da sie maßgeblich vom Risiko einer möglichen Resistenz von HP gegen Metronidazol bestimmt wird. Ist dieses Risiko nicht erhöht (z. B. durch eine frühere Exposition von Metronidazol), kann man aus Gründen der Wirksamkeit und der besseren Verträglichkeit in Deutschland durchaus die italienische Variante vorziehen. Die Erst- und Zweitlinientherapie einer HP-Infektion können empirisch durchgeführt werden, spätestens ab dem 2. Therapieversagen sollte vorab eine Resistenzbestimmung erfolgen. Gemäß der Leitlinie der DGVS empfiehlt sich das in den Tabellen 2 und 3 skizzierte Vorgehen. In Kürze erfolgt vermutlich die europäische 6 Zulassung der Vierfach-Therapie bestehend aus einem PPI und einer Kombination aus Bismutsubzitrat, Tetrazyklin und Metronidazol (in einer Pille). Diese Therapie über 10 Tage war in der Zulassungsstudie signifikant und klinisch relevant wirksamer als eine französische Tripel-Therapie über 7 Tage. Tab. 2: Geeignete Therapieschemata zur Erstlinientherapie der HP-Infektion Name Tag Schema Dosierung Italienische TT 1–7 PPI* 1–0–1 1–7 Clarithromycin 250–500 mg 1–0–1 1–7 Metronidazol 400–500 mg 1–0–1 1–7 PPI* 1–0–1 1–7 Clarithromycin 500 mg 1–0–1 1–7 Amoxicillin 1000 mg 1–0–1 1–5 PPI* 1–0–1 1–5 Amoxicillin 1000 mg 1–0–1 6–10 PPI* 1–0–1 6–10 Clarithromycin 500 mg 1–0–1 6–10 Metronidazol 500 mg 1–0–1 1–7 PPI* 1–0–1 1–7 Clarithromycin 250–500 mg 1–0–1 1–7 Metronidazol 400 mg 1–0–1 1–7 Amoxicillin 1000 mg 1–0–1 Französische TT Sequenzialtherapie Vierfach-Therapie *Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg; TT = Tripel-Therapie 7 Tab. 3: Empfohlene Zweitlinientherapie (empirisch ohne Resistenzbestimmung) Name der Option Tag Schema Dosierung 1 1–10 PPI* 1–0–1 1–10 Amoxicillin 1000 mg 1–0–1 1–10 Levofloxacin 500 mg 1–0–0 Erstlinientherapie Italienische TT/Sequenzialtherapie Penicillinallergie: Rifabutin statt Amoxicillin 2 Französische TT 1 1–10 PPI* 1–0–1 1–10 Amoxicillin 1000 mg 1–0–1 1–10 Rifabutin 150 mg 1–0–1 1–10 PPI* 1–0–1 1–10 Amoxicillin 1000 mg 1–0–1 1–10 Levofloxacin 500 mg 1–0–0 Penicillinallergie: Rifabutin statt Amoxicillin 2 3 Alle Schemata 1–10 PPI* 1–0–1 1–10 Amoxicillin 1000 mg 1–0–1 1–10 Rifabutin 150 mg 1–0–1 1–10 PPI* 1–0–1 1–10 Amoxicillin 750–1000 mg 1–1–1 1–10 Metronidazol 400–500 mg 1–1–1 1–14 PPI** 40 mg 1–1–1 1–14 Amoxicillin 750–1000 mg 1–1–1 *Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Rabeprazol 20 mg **Es liegen nur Studien mit Esomeprazol und Omeprazol vor Ulkuskrankheit: Pathogenese Die wichtigsten Ursachen eines peptischen Ulkus sind die Infektion mit HP und die Einnahme ulzerogener Pharmaka, speziell von NSAR einschließlich ASS. In Einzelfällen kommen aber auch andere (seltene) Ulkusursachen in Betracht wie eine massiv verstärkte Säureproduktion (z. B. Zollinger-Ellison-Syndrom), Tumorer- 8 krankungen, Morbus Crohn und andere entzündliche Erkrankungen, Non-HP-Infektionen (z. B. Helicobacter heilmannii, Zytomegalie), Strahlenschäden, mechanische Schäden (z. B. im 2. Schnürring einer Hernie oder nach endoskopischer Resektion) und Durchblutungsstörungen. Von besonderer Relevanz scheint auch das idiopathische Ulkusleiden zu sein, definiert als peptisches Ulkus ohne Nachweis bekannter auslösender Ursachen, speziell einer HP-Infektion und der Einnahme ulzerogener Pharmaka. In einer prospektiven Kohortenstudie mit 7-Jahres-Nachbeobachtung konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Blutung aus einem idiopathischen Ulkus hinsichtlich Rezidivneigung und Mortalität eine ausgesprochen schlechte Prognose haben. Ulkuskrankheit: Akuttherapie PPI sind die Standardmedikamente in der Behandlung eines Ulcus pepticum. Zahlreiche Studien haben die Überlegenheit zu H2-Rezeptorantagonisten hinsichtlich der Heilungsraten sowohl bei Ulcera duodeni als auch bei Ulcera ventriculi belegt. Handelt es sich um ein HP-assoziiertes Ulkus, ist unabhängig von anderen ulzerogenen Faktoren eine HP-Eradikation absolut indiziert. Eine Fortsetzung der antisekretorischen Therapie nach Abschluss der HP-Therapie ist bei unkomplizierten Ulzera in Abwesenheit einer Komedikation mit ulzerogenen Medikamenten (ASS, NSAR) nicht erforderlich. Ein unkompliziertes, allein durch NSAR induziertes Ulkus würde vermutlich auch allein nach Absetzen der auslösenden Noxe abheilen. In Ermangelung entsprechender wissenschaftlicher Daten wird man dennoch in dieser Situation medikamentös behandeln. Bei dieser Indikation sind PPI den H2-Rezeptorantagonisten und Misoprostol überlegen, eine Steigerung der PPI-Dosis über das Äquivalent von 20 mg Omeprazol hinaus führt nicht zu besseren Behandlungsergebnissen. Handelt es sich weder um ein HP- noch um ein NSAR-assoziiertes Ulkus, ist die wichtigste Maßnahme die Klärung der zugrunde liegenden Ätiologie. In dieser Situation wird ex juvantibus ein PPI verordnet. Das weitere Vorgehen richtet sich dann nach der Ätiologie und kann beispielsweise auch die Kombination aus Medikamenten zur Behandlung der Grundkrankheit mit einem PPI sein, wie es beim Morbus Crohn mit gastroduodenalen Ulzera empfohlen wird. 9 Ulkuskrankheit: Prophylaxe Im Fall einer unkomplizierten oder auch komplizierten HP-Ulkuskrankheit des Magens und des Duodenums ist die Eradikation der Infektion Therapie der Wahl. Hierdurch kann die Rezidivrate drastisch gesenkt werden. Ist eine NSAR-Therapie indiziert und liegt zumindest ein Risikofaktor (s. Tab. 4) für die Entwicklung einer gastrointestinalen Komplikation vor, ist eine präventive Strategie indiziert. Prinzipiell kommen als Optionen der Wechsel von einem nichtselektiven NSAR auf einen Hemmer der Cyclooxygenase-2 (sog. Coxibe) in Betracht oder die begleitende Verordnung eines Medikaments mit Schutzwirkung (H2-Rezeptorantagonist, PPI, Misoprostol). H2-Rezeptorantagonisten in einfacher Standarddosis reduzieren nur das Risiko für Ulcera duodeni, nicht für Ulcera ventriculi, während die doppelte Standarddosis auch das gastrale Ulkusrisiko günstig beeinflusst. In Fällen mit besonders hohem gastrointestinalen Risiko, beispielsweise bei Status nach Blutung aus einem NSAR-Ulkus, kann auch die Kombination aus einem Coxib und einem PPI angezeigt sein. In der Prävention gastroduodenaler Ulzera unter NSAR (einschließlich Coxibe) sind PPI wirksamer als Plazebo und als H2-Rezeptorantagonisten (in einfacher Standarddosis) und vergleichbar in der Effektivität zu Misoprostol bei besserer Verträglichkeit. Eine Dosis-WirkungsBeziehung ist für die PPI-Therapie in der Ulkusprävention nicht belegt. 10 Tab. 4: Risikoeinschätzung für die NSAR-Toxizität des Gastrointestinaltrakts Hohes Risiko 1. Anamnestisch kompliziertes Ulkus, insbesondere wenn kurz zurückliegend 2. Multiple (> 2) Risikofaktoren (s. nächste Zeilen) Moderates Risiko (1–2 Risikofaktoren) 1. Alter > 65 Jahre 2. Hoch dosierte NSAR-Therapie 3. Anamnestisch unkompliziertes Ulkus 4. Begleitende Medikation mit ASS (auch niedrig dosiert), Glukokortikoiden oder Antikoagulanzien Niedriges Risiko 1. Keine Risikofaktoren HP ist ein additiver und unabhängiger Risikofaktor, der gesondert betrachtet werden muss. Niedrig dosiertes ASS (80–325 mg pro Tag) wird häufig zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse eingesetzt. Diese Therapie erhöht das Risiko für gastroduodenale Ulzera und Blutungen. Das Risiko wird durch eine konkomitierende HP-Infektion und ein Alter über 70 Jahre erhöht. Dementsprechend besteht bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren und insbesondere bei Patienten, die bereits ein gastrointestinales Ereignis unter ASS hatten, eine Indikation zur Prävention. In der Primärprävention kann die Ulkusinzidenz durch Komedikation mit einem PPI in Standarddosis signifikant gesenkt werden. Eine Dosissteigerung des PPI verbessert den Behandlungserfolg nicht. Eine effektive Primärprävention ist auch durch eine hoch dosierte Therapie mit Famotidin 2 x 20 mg möglich. In der Sekundärprävention (nach einer Ulkusblutung) ist mittelfristig auch eine HP-Eradikation allein genügend wirksam, langfristig muss aber eine PPI-Komedikation erfolgen, die auch einer Hochdosis-H2-Blocker-Therapie überlegen ist. Bei Patienten unter ASS + Clopidogrel ist eine Ulkusprophylaxe mit einem PPI indiziert, allerdings können PPI die Wirksamkeit von Clopidogrel reduzieren. Klinisch bedeutsam ist dieser Effekt vermutlich nur für Patienten mit genetisch determinierter Minderfunktion des CYP2C19-Isoenzyms (ca. 25% der Bevölkerung). Es ist denkbar, dass das Interaktionsrisiko durch Auswahl eines PPI mit geringer Affinität zum Enzym und die zeitversetzte Einnahme von Clopidogrel und PPI gesenkt werden kann, auch wenn verlässliche Daten hierzu bisher fehlen. 11 Das idiopathische Ulkus mit Blutung hat eine schlechte Prognose hinsichtlich Rezidivblutung und Mortalität. Aus diesem Grund sollte bei jedem Patienten mit nicht geklärter bzw. klärbarer Ulkusgenese eine PPI-Langzeittherapie erfolgen. 12 Reizdarmsyndrom T. Frieling Medizinische Klinik II, HELIOS Klinikum Krefeld Definition, Häufigkeit und Ursachen Funktionelle Darmerkrankungen sind Erkrankungen, bei denen sich mit den gängigen Routineverfahren keine ausreichenden strukturellen oder biochemischen Veränderungen finden lassen (1). Diese Definition wird durch die Tatsache relativiert, dass beim Einsatz spezieller Untersuchungstechniken häufig doch organische Veränderungen nachgewiesen werden können. Als Beispiel sei das postinfektiöse Reizdarmsyndrom genannt, bei dem die spezifische histologische Aufarbeitung vermehrte Entzündungszellen (z. B. Mastzellen) in der Submukosa nachweisen kann, die in der konventionellen HE-Färbung nicht darstellbar sind (2–4). Auch ergeben sich Überschneidungen zum Mastzellmediatorsyndrom, bei dem eine Mastzellüberempfindlichkeit durch Mutationen im C-kit-Rezeptor vermutet wird (5). Auf die Bedeutung von Entzündungsmediatoren weist die interessante Beobachtung hin, dass enterische Nervenzellen durch Dickdarmbiopsatüberstände von Reizdarmpatienten aktiviert werden (6). Funktionelle Verdauungsstörungen gehören zu den häufigsten internistisch-gastroenterologischen Erkrankungen. So berichteten in Deutschland etwa 18% der Befragten innerhalb eines Jahres an Sodbrennen, Völlegefühl, Übelkeit oder Durchfall gelitten zu haben (7). Aktuelle epidemiologische Untersuchungen geben die Prävalenz funktioneller Darmerkrankungen in Deutschland mit 12,5% für den Reizdarm und mit 22% für funktionelle Unterbauchschmerzen an (8). Funktionelle Verdauungserkrankungen wurden früher unter dem Begriff Motilitätsstörungen subsumiert, wobei ihre Definitionen empirisch und relativ rudimentär sind. So werden funktionelle Verdauungskrankheiten zzt. noch überwiegend symptomenbezogen definiert, wie etwa beim Reizdarmsyndrom, bei dem Bauchbeschwerden in Zusammenhang mit Stuhlgangveränderungen als Symptomen-Cluster vorausgesetzt werden. Diese Definitionen wurden im Wesentlichen aus von Psychologen initiierten Symptomen-Clustering epidemiologischen streng genommen Studien nur für entwickelt, das wobei das Reizdarmsyndrom nachgewiesen wurde. Die Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) hat auf Initiative und in Zusammenarbeit mit der Deutschen 13 Gesellschaft für Neurogastroenterologie und Motilität (DGNM) aus diesem Grund aktualisierte S3-Leitlinien für das Reizdarmsyndrom erarbeitet. Die hier enthaltene neue Definition des Reizdarmsyndroms stellt einen Paradigmenwechsel dar, da die strenge Assoziation zwischen Bauchschmerzen und Stuhlgangveränderungen nicht mehr gegeben sein muss (Tab. 1). Tab. 1: Definition des Reizdarmsyndroms nach S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) Definition Reizdarmsyndrom (S3-Leitlinie DGVS 2010) Die Krankheit des Reizdarmsyndroms (RDS; Irritable Bowel Syndrome, IBS) liegt vor, wenn alle 3 Punkte erfüllt sind: • Bei chronischen, d. h. länger als 3 Monate anhaltenden Beschwerden (z. B. Bauchschmerzen, Blähungen), die von Patient und Arzt auf den Darm bezogen werden und in der Regel mit Stuhlgangveränderungen einhergehen. • Die Beschwerden sollen begründen, dass der Patient Hilfe sucht und/oder sich sorgt und so stark sein, dass die Lebensqualität hierdurch relevant beeinträchtigt wird. • Vorausetzung ist, dass keine für andere Krankheitsbilder charakteristischen Veränderungen vorliegen, welche wahrscheinlich für diese Symptome verantwortlich sind. Pathophysiologie Die neueren wissenschaftlichen Ergebnisse zeigen, dass Motilitätsstörungen eine eher untergeordnete Rolle in der Pathophysiologie des Reizdarmsyndroms spielen. Entscheidender sind komplexe Störungen des autonomen und enterischen bzw. zentralen Nervensystems, des Immunsystems, der Modulation gastrointestinaler Funktionen durch verschiedene Neurotransmitter, unter denen das Serotonin eine wichtige Rolle spielt. So weisen hochrangig publizierte Forschungsergebnisse auf die Bedeutung postinfektiöser Veränderungen, morphologischer und funktioneller Nervenveränderungen (Neuroplastie), subklinischer Schleimhautentzündungen mit Erhöhung von Mastzellen und intraepithelialen Lymphozyten, von Entzündungen der Nervenganglien, von veränderten präinflammatorischen Zytokinprofilen, einer vermehrten Schleimhautdurchlässigkeit („leacky mucosa“) bzw. einer veränderten 14 Reiztransduktion mit Erhöhung der enterochromaffinen Zellen (ECC) und Störungen des Serotonin-Reuptake-Transporters (SERT) hin. Hierbei zeigen sich interessante Parallelen zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die neuen Forschungsergebnisse zeigen, dass Grundlagenforschung auch bei funktionellen Erkrankungen unentbehrlich ist. Nur hierdurch können die pathophysiologischen Erkenntnisse als Grundlage für Krankheitsdefinitionen und Symptomenerklärung gewonnen werden. Es deutet sich bereits jetzt an, dass das Kollektiv der Reizdarmpatienten wie auch anderer funktioneller Verdauungskrankheiten wahrscheinlich aus einer sehr heterogenen Ansammlung verschiedener Subgruppen mit unterschiedlichen Pathophysiologien besteht. Die Not der Patienten zur richtigen Diagnose zu kommen Viele Patienten mit Reizdarmsyndrom werden durch die Ärzte in Kliniken und Praxen oft nicht als Reizdarmsyndrom diagnostiziert und häufig nicht als Kranke wahrgenommen. Die Gründe hierfür sind vielfältig und sind u. a. durch Unkenntnis über die Komplexität des Krankheitsbildes bzw. mangelnde Akzeptanz und unzureichende Beschäftigung mit funktionellen Darmerkrankungen bedingt. Trotz ihrer erheblichen klinischen und sozioökonomischen Bedeutung werden funktionelle Verdauungserkrankungen in den Vergütungssystemen des Deutschen Gesundheitswesens immer noch unzureichend abgebildet. Dies erstaunt, da die Fachgesellschaften entsprechende Empfehlungen und Leitlinien über Diagnostik und Therapie erarbeitet und publiziert haben. Eine aktuelle S3-Leitlinie über das Reizdarmsyndrom wurde kürzlich von der DGVS und der DGNM im Rahmen einer Konsensuskonferenz erarbeitet und wird in Kürze publiziert. Diese völlig unzureichende bzw. nicht existente Abbildung neurogastroenterologischer Leistungen im Vergütungssystem von EBM, GOÄ und DRG bedingt, dass es mittlerweile kaum noch niedergelassene Gastroenterologen(-innen) gibt, die aufgrund der unzureichenden Vergütung Funktionsuntersuchungen anbieten. Hinzukommt, dass die Neurogastroenterologie, im Gegensatz zu anderen Ländern, an den Deutschen Hochschulen praktisch nicht mehr vertreten ist, sodass der wissenschaftliche und klinische Nachwuchs bröckelt. Dieses Missverhältnis zwischen epidemiologischem Bedarf der Versorgung einer großen Patientenzahl einerseits und den aufgrund fehlender Vergütung völlig unzureichenden diagnostischen und therapeutischen Einrichtungen andererseits ist nicht akzeptabel. Hier sind die Fachgesellschaften gefordert Lösungen zu erarbeiten. 15 Neue therapeutische Möglichkeiten Die Behandlung des Reizdarmsyndroms muss symptomenorientiert erfolgen und stützt sich auf die 3 Säulen Allgemeinmaßnahmen/Diätetik, psychotherapeutische Behandlung/Entspannungsübungen und die medikamentöse Therapie. In der Regel ist ein multimodaler und individueller Therapieansatz zu wählen, da sich häufig psychische Auffälligkeiten, mehrere Symptome und funktionelle Beschwerden in anderen Organsystemen finden. Entscheidend ist hierbei ein intaktes und vertrauensvolles Arzt-Patienten-Verhältnis. Die Beschreibung funktioneller Darmerkrankungen als prinzipiell organische Erkrankungen ist für viele Patienten nützlich und hilft die Angst als „eingebildeter Kranker“ abgestempelt zu werden, zu nehmen. Therapieziel ist häufig nicht die Beschwerdefreiheit, sondern das Lernen mit den Beschwerden umzugehen. In Deutschland und Europa ist, bis auf das Phytotherapeutikum Iberogast® zzt. kein Medikament speziell für die Therapie des Reizdarmsyndroms zugelassen (Tab. 2). Die neuen 5HT3-Rezeptorantagonisten (Alosetron) und partiellen 5-HT4-Rezeptoragonisten (Tegaserod) wurden vom Markt genommen bzw. sind nur unter strengen Auflagen einsatzfähig. Charakteristisch für das Reizdarmsyndrom sind die Symptomenüberlappung zu anderen funktionellen Darmerkrankungen und die hohe Plazeborate von über 60%, die klinisch genutzt werden sollte. Mittlerweile ist Prucaloprid (Resolor®) der Firma Movetis, das als Koloprokinetikum über eine selektive Stimulation der 5-HT4-Rezeptoren die Obstipation vermindert (9), für obstipierte Frauen, nicht aber explizit für den Reizdarm auch in Deutschland zugelassen. In den USA steht das für das obstipationsdominante Reizdarmsyndrom zugelassene Lubiproston (Amitiza®) der Firma Takeda (10), das spezifische Chloridkanäle (CIC-2) an der apikalen Seite des Epithels stimuliert, zur Verfügung. Neue Erkenntnisse über unterschwellige Entzündungen bzw. über Subgruppen von Patienten mit postinfektiösem Reizdarmsyndrom lassen prinzipiell den Einsatz von antiinflammatorischen Substanzen, die auch bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden, sinnvoll erscheinen. Hier liegen erste Erfahrungen mit 5-ASA-Präparaten, Kortison bzw. Mastzellstabilisatoren in kleineren Patientenkollektiven vor, eine verlässliche Aussage kann aber noch nicht getroffen werden. Auch Probiotika erscheinen rational begründbar, wobei hinzukommt, dass die Bakterienflora im Darm zahlreiche physiologische Stoffwechselvorgänge beeinflussen kann. Hier sind weitere Studien abzuwarten, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Probiotika durchaus unterschiedliche Wirkungen haben können. 16 Tab. 2: Therapiemöglichkeiten bei funktionellen Magen-Darm-Beschwerden Allgemeinmaßnahmen • Gewichtsreduktion • körperliche Aktivität • Diätetik • Suche nach medikamentösen Ursachen • Aufklärung über mögliche Mechanismen • „kleine Psychotherapie“ Quellmittel und Laxanzien • Quellmittel (Flohsamen, lösliche Ballaststoffe) • Osmotische Laxanzien (nicht-resorbierbare Mono- und Disaccharide, salinische Laxanzien, Polyethylenglykole) • Aktive Laxanzien (Diphenylmethanderivate, konjugierte Anthrachinonderivate) Prokinetika • Prucaloprid (Resolor®), zugelassen für Frauen mit Obstipation Sekretionsfördernde Medikamente • Steigerung der Chloridsekretion Lubiproston (Amitiza®), zugelassen für obtipationsdominantes RDS Stuhlfestigende Maßnahmen • Flohsamen, lösliche Ballaststoffe • Loperamid • Tinctura opii • Trizyklische Antidepressiva (Schmerz und imperativer Stuhldrang) • Gallensäurenbinder • Clonidin 5–25 μg (diabetische Diarrhö) Modulation der rektoviszeralen Sensomotorik • Trizyklische Antidepressiva Entblähende Substanzen • oberflächenaktive Substanzen (Dimethylpolysiloxan) • Phytotherapeutika (Iberi Amara/Kamille/Kümmel/Fenchel/Anis/Minze/Melisse/Angelika/Asa foetida), Iberogast®, zugelassen für RDS • Probiotika 17 Literatur: 1. Drossmann DA (2006). Rome III. The functional gastrointestinal disorders. Allen Press, Inc. Lawrence, KS, USA. 2. Guilarte M, Santos J, de Torres I, Alonso C, Vicario M, Ramos L, Martínez C, Casellas F, Saperas E, Malagelada JR. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut. 2007; 56: 203– 209. 3. Gwee KA, Seng Boon Chua A. Functional dyspepsia and irritable bowel syndrome, are they different entities and does it matter? World J Gastroenterol. 2006; 12: 2708–2712. 4. Cremonini F, Talley NJ. Review article: the overlap between functional dyspepsia and irritable bowel syndrome – a tale of one or two disorders? Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20 Suppl 7: 40–49. 5. Alfter K, von Kügelgen I, Haenisch B, Frieling T, Hülsdonk A, Haars U, Rolfs A, Noe G, Kolck UW, Homann J, Molderings GJ. New aspects of liver abnormalities as part of the systemic mast cell activation syndrome. Liver Int. 2009; 29: 181–186. 6. Buhner S, Li Q, Vignali S, Barbara G, De Giorgio R, Stanghellini V, Cremon C, Zeller F, Langer R, Daniel H, Michel K, Schemann M. Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2009; 137: 1425–1434. 7. GFK Marktforschung Nürnberg (2006). Die 100 wichtigsten Krankheiten. Woran die Deutschen nach Selbsteinschätzung leiden. Apothekenumschau 1/2006. 8. Icks A, Haastert B, Enck P, Rathmann W, Giani G. Prevalence of functional bowel disorders and relatetd health care seeking: a population-based study. Z Gastroenterol. 2002; 40: 177–183. 9. Karamanolis G, Caenepeel P, Arts J, Tack J. Association of the predominant symptom with clinical characteristics and pathophysiological mechanisms in functional dyspepsia. Gastroenterology. 2006; 130: 296–303. 10. Johanson JF, Drossman DA, Panas R, Wahle A, Ueno R. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 685–696. 18 Reisediarrhö B. Lembcke Medizinischen Klinik, St. Barbara-Hospital, Gladbeck Etwa 20–50% aller Reisenden in Entwicklungsländer akquirieren eine Reisediarrhö, definiert als 3 ungeformte Stuhlentleerungen (Stuhlform wird durch Aufnahmebehältnis determiniert) pro Tag, meistens verbunden mit Übelkeit, Erbrechen, Tenesmen, Blutbeimengungen und Fieber. Im Allgemeinen treten Symptome bereits am Anfang der Reise auf; ursächlich sind in erster Linie kontaminierte Nahrungsmittel bei schlechten Hygieneverhältnissen, seltener kontaminiertes Wasser. 80% der Reisediarrhö-Episoden werden auf bakterielle Erreger zurückgeführt. Besondere Situationen, in denen virale Infektionen dominieren, sind solche mit hoher Personendichte auf engem Raum (z. B. Kreuzfahrten). Etwa 10% der ReisediarrhöInfektionen werden durch Parasiten verursacht. Risikoregionen: Es werden Gebiete mit hohem (40%), mittlerem (15%) und geringem Risiko (4%) für infektiöse Diarrhöen unterschieden. Hochrisikogebiete sind Afrika (ohne Südafrika), Süd- und Zentralamerika (außer Chile und Argentinien), der mittlere Osten, Süd- und Südostasien und Ozeanien. Ein mittleres Infektionsrisiko besteht in der Karibik, Südafrika, Argentinien, Chile, Osteuropa, Russland, China und Portugal. Individuelle Risikofaktoren, die eine Reisediarrhö begünstigen, sind weibliches Geschlecht, junges Alter, Abenteuerreisen, Aufenthaltsdauer, Immunsuppresssion, Hyp-/Anazidität und (!) – Aufenthalt in 5-Sterne-Hotels. Prävention: Grundsätzlich sind als prophylaktische Maßnahmen (i) gezielte Nahrungsmittelhygiene, (ii) die Einnahme nicht-antibiotischer Substanzen, (iii) eine Antibiotikaprophylaxe und (iv) die Impfung zu nennen. Die traditionelle „rule of prophylaxis“: Boil it, peel it, cook it, - or forget it hat sich nicht wirklich durchgesetzt, d. h. sie wird oft nicht beachtet. Darüber hinaus ließen sich in Restaurants in Mittelamerika auch in gekochten, heiß servierten Gerichten noch coliforme Bakterien nachweisen. Die höchste Erkrankungsrate wiesen diejenigen Reisenden auf, die privat untergebracht waren. Dementsprechend sollte 19 vermehrt auf forcierte Hygiene geachtet werden. Unter den nicht-antibiotischen Substanzen haben Probiotika eine nachgewiesene Wirksamkeit, die jedoch nicht einheitlich alle Regionen betrifft. Prophylaktische Antibiotikagaben sind wirksam, sollten aber eine spezielle Indikation haben (s. u.). Eine spezielle Impfung gegen die Reisediarrhö ist nicht etabliert, allerdings wird spekuliert, dass der Choleraimpfstoff WC/rBS (Dukoral®) kreuzreaktiv eine Wirksamkeit auch gegen ETEC haben könnte. Diesbezüglich liegt die Wirksamkeit jedoch bei < 50%. Pathophysiologie und Klinik Bei sekretorischen und entzündlichen Durchfällen persistiert die Diarrhö auch bei Nahrungskarenz. Häufigste bakterielle Erreger der Reisediarrhö sind enteropathogene E. coli, in erster Linie ETEC (enterotoxinbildende E. coli), EAEC (enteroaggregative E. coli) sowie EIEC (enteroinvasive E. coli). Akute nicht-inflammatorische Diarrhö: kurze Inkubationszeit, oft toxinbedingt (typische Beispiele: Staphylococcus-aureus-Toxin im Softeis, ETEC), keine Erregerinvasion, selten Erbrechen, selten Fieber. Bei Kindern sind 25% der akuten Enteritiden durch Viren bedingt. Oft übersehen: Lambliasis (Giardia lamblia): diagnostische Aussagekraft von Duodenalbiopsie und Duodenalsaft (warm zu untersuchen!) > ELISA > Stuhlmikroskopie. Akute inflammatorische Diarrhö: Campylobacter jejuni (Hähnchen u. a. Fleisch), Enteritis-Salmonellen (endemisch, Eier!), EHEC [biologische Landwirtschaft; Milch]), Amöben, Shigellen (sehr selten). Fieber, oft mit Erbrechen, Calprotectin im Stuhl ++. Blut bei EHEC, Shigellen, Amöben und schweren Verläufen. Bei derartig ausgeprägter Symptomatik ist immer eine umfassende mikrobiologische Abklärung erforderlich, da z. T. komplikationsreich, Zweiterkrankungen (z. B. Leberabszess, hämolytisch-urämisches Syndrom [HUS] bei Kindern) und infektionsepidemiologische Bedeutung (Meldepflicht). Die Reisediarrhö verläuft in der Regel mild; nur 1% der Betroffenen muss ein Krankenhaus aufsuchen. Bei selbstlimitierendem Verlauf beträgt die mittlere Erkrankungsdauer etwa 96 Stunden. Beide Aspekte sind insbesondere bei der Frage einer Antibiotikaprophylaxe zu berücksichtigen. Im Regelfall ist zudem keine 20 Erregeridentifizierung möglich; grundsätzlich sind aber nur bakterielle Erreger antibiotikaempfindlich. Neben der Tolerierung des Spontanverlaufs unter symptomatischer Therapie sind daher die „Standby-Therapie“ (meistens wirksam: Cipro-/Nor-, Ofloxazin, Azitromycin, Rifaximin, oft auch noch Doxycyclin, Cotrim) und die individuelle Antibiotikaprophylaxe als Alternativen anzusehen. Die generelle Empfehlung beinhaltet dabei eindeutig die Standby-Medikation; eine Antibiotikaprophylaxe wird nur in außergewöhnlichen Fällen (z. B. diplomatische Konferenz, Künstlerauftritt u. ä.) sowie bei Grunderkrankungen mit erhöhtem Infektionsrisiko angeraten (z. B. Immunsuppression, alte Menschen, Endoprothesen, Diabetes, BII-Resektion, Achlorhydrie, CED-Patienten, Patienten mit reaktiver Arthritis in der Anamnese). Neben den oben genannten therapeutisch relevanten Antibiotika kommen auch Bismutsubsalizylat (in Europa nicht für diese Indikation zugelassen) und Rifaximin präventive Bedeutung zu. Eigenmedikation „Standby“: Die praktisch häufige Frage des Einsatzes von Loperamid/Lopedium bei der Reisediarrhö kann dahingehend beantwortet werden, dass ein Einsatz bei der nicht-dysenterischen Diarrhö (kein Fieber, kein schleimigblutiger Durchfall) angezeigt, das Vorliegen derartiger Warnzeichen jedoch in der Praxis als Kontraindikation anzusehen ist. Eine Alternative hierzu ist Saccharomyces boulardii. Schwere wässrige Diarrhöen können durch den Enkephalinasehemmer Racecadotril (Tiorfan®) abgemildert werden, ein genereller Einsatz in der Reisemedizin wird jedoch nicht empfohlen. Ein wirksamer Sekretionshemmer ist Zaldaridmaleat (Calmodulinantagonist), die Substanz ist aber noch nicht zugelassen. Die symptomatische Therapie der akuten Diarrhö beinhaltet den adäquaten Flüssigkeitsersatz durch eine orale Rehydratationslösung, die (nach WHO) 90 mval Na+, 20 mval K+, 80 mval Cl-, 30 mval HCO3- und 111 mmol Glukose/l enthält. Da die intestinale Resorptionsleistung des Na+-gekoppelten Glukosetransportes durch die sekretorische Diarrhö nicht gestört ist, kann diese Rehydration durchaus oral erfolgen, sofern dem nicht Erbrechen entgegensteht. Wann Antibiotika? Die unkomplizierte Salmonellose, Campylobacter- oder Yersinieninfektion bedürfen ebenso wie die ETAC-, EHEC- (!) und EPEC-Infektion keiner Antibiotikatherapie. 21 Komplizierte (septische) Verläufe oder extraintestinale Infektionen (Salmonellen, Campylobacter, Yersinien) sollten jedoch konsequent behandelt werden. Der unkritische Antibiotikaeinsatz hat in den letzten Jahren allerdings zu einer bedenklichen Zunahme an Resistenzen bei den Salmonellenisolaten geführt. Die Shigelleninfektion und die durch Clostridium-difficile-Toxin induzierte Diarrhö bedürfen grundsätzlich der antibiotischen Therapie. Neben den nicht seltenen Nebenwirkungen der antibiotischen Therapie und der Resistenzentwicklung ist darauf hinzuweisen, dass toxinbedingte Diarrhöen (präformiert) sowie virale und parasitäre Diarrhöen nicht auf Antibiotika ansprechen. Auch bei fieberhaftem Verlauf sollte differenzialdiagnostisch bedacht werden, dass eine Malaria Fieber und Durchfälle verursachen kann, Gleiches gilt für de Amöbenruhr. In beiden Situationen besteht durch die Antibiotikaeinnahme eine Gefährdung durch eine signifikante Verzögerung der wahren Diagnose. 22 Evidenzbasierte Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen J. Wehkamp Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie, Stuttgart Individuelle Therapieentscheidungen sind in der Medizin unverzichtbar und Basis des ärztlichen Handelns. Auch heute noch relativ neu ist die Entwicklung, sich dabei auf Leitlinien zu berufen. Diese Richtlinien können keine feststehenden, unumstößlichen Regeln sein, sondern müssen als fließender Prozess verstanden werden. Die Empfehlungen werden von „menschlichen“ Experten gemacht und basieren sowohl auf der aktuellen Datenlage unterschiedlicher Qualität als auch auf der Interpretation und Einschätzung dieser Daten. Die Wirksamkeit, insbesondere aber auch die Risiken der einzelnen Therapiekonzepte werden im Ländervergleich ganz unterschiedlich bewertet. Am meisten erregen sich die Gemüter aktuell noch an der Frage, ob früh aggressiv, wie in der Rheumatologie, oder eher langsam eskalierend therapiert werden soll. Die Erarbeitung der Leitlinien und damit einer evidenzbasierten Therapie durch die DGVS (Deutsche Gesellschaft für Verdauungsund Stoffwechselkrankheiten) und die ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation) sind aktuell das wichtigste Forum für diese Debatte und haben so für zukünftige Therapieentscheidungen eine entscheidende Funktion. Die unterschiedlichen Sichtweisen, teilweise auch Streit darüber, sollten somit als wichtige Chance und Motor zukünftiger Innovationen verstanden werden. Ein weiterer „Motor“, der die Notwendigkeit zukünftiger Entwicklungen deutlich macht, ist der auffällige Gegensatz zwischen der Entwicklung beim Krankheitsverständnis und vieler aktueller Therapien. Einerseits besteht weitgehend Übereinkunft, dass die Pathogenese wesentlich auf einer Barrierestörung der Darmmukosa gegenüber luminalen Bakterien beruht. Dies wurde in den letzten Jahren durch Evidenz aus den unterschiedlichsten Gebieten, insbesondere der Genetik, Mikrobiologie, Morphologie und der angeborenen Immunologie belegt. Andererseits ist die evidenzbasierte Therapie, mit Ausnahme der wenigen Indikationen für Anti- oder Probiotika, nach wie vor gegen die Effektoren des adaptiven Immunsystems gerichtet. Glücklicherweise haben wir in den letzten Jahren, besonders durch sogenannte Biologika (wie die antiTNF-Antikörper), wichtige weitere Therapieoptionen hinzugewonnen. Diese Therapien sind mittlerweile klar etabliert, debattiert wird nur die Frage, wann sie im 23 Krankheitsverlauf eingesetzt werden sollen. Trotz dieses Fortschritts ist jedoch auch deutlich geworden, dass wir bei Blockade des adaptiven Immunsystems eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen in Kauf nehmen müssen. In diesem Vortrag werden die wichtigsten Punkte der aktuellen Leitlinien und evidenzbasierten Therapie vorgestellt und diskutiert. Gleichzeitig hoffen wir, dass die evidenzbasierte Therapie von heute nicht stehen bleibt, sondern sich weiter zugunsten der Patienten ändern wird. Unsere Aufgabe wird es sein, in den nächsten Jahren den Gegensatz zu überbrücken und zusätzlich zum jetzigen Angebot der Immunblockade Therapien anzubieten, welche das protektive, angeborene Immunsystem gegen Bakterien stärken und somit die Entzündung im Vorfeld verhindern können. 24 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen – Perspektiven molekularer Therapiestrategien E. Cario Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind in Schüben verlaufende chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED), deren Inzidenz und Prävalenz zugenommen haben. Dysregulationen in der vernetzten Triade „Immunabwehr-Bakterien-Genetik“ sind zentraler Angelpunkt in der CED-Pathogenese und führen zu komplexen Defekten in der mukosalen Barrierehomöostase des Gastrointestinaltrakts (1). Im letzten Jahrzehnt sind bedeutende und biologisch faszinierende Fortschritte bei der Aufklärung der multikausalen Pathogenese der CED durch die genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) gemacht worden (2). So wurden u. a. NOD2/CARD15, IL23R und ATG16L1 als genetische Risikomarker für den M. Crohn identifiziert. Das International IBD Genetics Consortium hat vor Kurzem mehr als 50 Genhits allein bei Colitis ulcerosa identifiziert (3). Einige wesentliche Gene aus dem TH17-Signalweg stellen sich als universelle Risikofaktoren für CED dar. In der postgenomischen Phase hat nun die zell- und molekularbiologische sowie immunologische Detailklärung der CED-assoziierten Gendysfunktionen und ihre pathophysiologische Relevanz Vorrang. Ziel ist die Integration der GWAS-Daten in die funktionelle Biologie, um so individuelle Risikofaktoren und klinisch aussagekräftige Biomarker zu identifizieren. Nicht alle Patienten weisen jedoch Mutationen in diesen Suszeptibilitätsgenen auf. Die pathophysiologische Heterogenität des Krankheitsbildes CED legt nahe, dass verschiedene Patientensubgruppen mit unterschiedlichen Geno-/Phänotypen bestehen. Die Signalvernetzung diverser Gene der angeborenen Immunität und Entzündungskaskaden beeinflusst wechselseitig den Krankheitsverlauf und die Therapieansprechbarkeit entscheidend mit (4). Nach den relativ breiten GWAS stehen nun Cluster-Analysen von Patientensubkohorten und -subphänotypen sowie das „fine mapping“ der Loci an. Es werden aufschlussreiche Ergebnisse von detaillierten Analysen epigenetischer Muster und Kontrollprozesse bzw. deren mögliche Fehlregulation bei CED erwartet. 25 Trotz anfänglicher vielversprechender Ergebnisse im Tierversuch sind viele klinische Studien in den letzten Jahren oftmals erfolglos geblieben (5). Gründe für den Mangel an Wirksamkeit waren vor allem Kohorten-Heterogenität, inadäquate Statistik sowie ineffiziente Kenntnis der Pharmakokinetik und -dynamik der neuen Wirkstoffe. Verbesserte Entwicklungen im Bereich der Applikationsformen (durch z. B. Nanopartikel [6]) eröffnen neue Therapieoptionen. Referenzen: 1. Xavier RJ, Podolsky DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature. 2007; 448: 427–434. 2. Abraham C, Cho JH. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 2009; 361: 2066–2078. 3. McGovern DP, Gardet A, et al. Genome-wide association identifies multiple ulcerative colitis susceptibility loci. Nat Genet. 2010; 42: 332–337. 4. Cario E. Toll-like receptors in inflammatory bowel diseases: a decade later. Inflamm Bowel Dis. 2010; in press, published online DOI 10.1002/ibd.21282. 5. Melmed GY, Targan SR. Future biologic targets for IBD: potentials and pitfalls. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7: 110–117. 6. Laroui H, Dalmasso G, et al. Drug-loaded nanoparticles targeted to the colon with polysaccharide hydrogel reduce colitis in a mouse model. Gastroenterology. 2010; 138: 843–853. 26 2010 2010 Fokussierung Fokussierung auf auf Funktion Funktion und und biologische biologische Relevanz Relevanz der der zentralen zentralen CED-Genhits CED-Genhits Barrierefunktion TH1ļ TH1ļTH2 Angeborene Immunitä Immunität TH17, Autophagie Inflammasome IL23R, ATG16L1 IRGM… NOD2 1988 1996 2001 ZwillingsZwillingsstudien Genomweite Kopplungsanalysen 2007 Kandidatengene Genomweite Assoziationsstudien > 50 bestä bestätigte CEDCED-Loci 2008 Human Microbiome Project 2010 ¾Fokus: zentrale Targets/Signalwege, biologische Funktion/Cluster ¾Subkohorten – Subphänotypen ¾„fine mapping“ der Loci ¾Epigenetische Muster 27 Barrett-Karzinom: aktuelle Diagnostik und stadiengerechte Therapie P. Hilgard Medizinische Klinik, Ev. Krankenhaus Mülheim, Mülheim/Ruhr Einleitung und Pathogenese Das Eponym Barrett-Ösophagus geht auf den in den 50er-Jahren des letzten Jahrhunderts in England tätigen Chirurgen Norman Rupert Barrett zurück, der als erster das Vorkommen von Zylinderepithel im unteren Ösophagus systematisch untersuchte, auch wenn seine Schlussfolgerungen und Hypothesen bezüglich dieses Phänomens zunächst inkorrekt waren. Während er selbst das Phänomen als mögliche Normvariante beschrieb, bei der ein Teil des Magens durch einen kongenital bedingt zu kurzen Ösophagus in den Thorax hineingezogen wird, stellte eine andere Arbeitsgruppe kurze Zeit später den Zusammenhang des Vorkommens von Zylinderepithel im distalen Ösophagus mit einer Refluxösophagitis her – der Name Barrett-Ösophagus blieb dennoch bis heute erhalten. Eine zentrale Bedeutung in der Pathogenese des Barrett-Ösophagus und der damit im Zusammenhang stehenden Karzinogenese hat die Magensäure. So wird heute davon ausgegangen, dass die säureassoziierte Schädigung des Plattenepithels im distalen Ösophagus zur Aktivierung multipotenter Stammzellen in tieferen Schleimhautschichten führt, die dann unter magensaftbedingter Säureexposition fehlerhaft ausdifferenzieren. Während dieses Vorgangs können durch die Säure zusätzlich Strangbrüche in der DNA entstehen und so die Tumorentwicklung induziert werden. Ein einmal entstandener pathologischer Zellklon kann säurebedingt in seinem Wachstum durch die Aktivierung von antiapoptotischen Signaltransduktionswegen wie dem NFțB-Pathway begünstigt werden. Aktuelle Diagnostik Im Mittelpunkt der Diagnose des Barrett-Ösophagus und Barrett-Karzinoms steht die Endoskopie. Die Diagnose des Barrett-Ösophagus erfolgt auf der Basis des endoskopischen Aspekts, der zur Entnahme von Stufenbiopsien führen sollte. Beim Nachweis von dysplastischen Zellveränderungen wird empfohlen, diese Stufenbiopsien nach einem zeitlichen Intervall von 4–6 Wochen mit konsequenter Säuresuppression erneut zu entnehmen, um das Vorhandensein entzündlicher 28 Zellveränderungen, die als Dysplasien fehlgedeutet werden können, auszuschließen. Karzinomverdächtige noduläre Läsionen innerhalb eines Barrett-Ösophagus werden vor evtl. Stufenbiopsien entweder diagnostisch (ggf. auch therapeutisch) mukosektomiert oder, je nach Größe, gezielt biopsiert. Die Histologie liefert dann die definitive Diagnose. Im Gegensatz dazu ist die Bedeutung der Histologie für die Diagnose des BarrettÖsophagus ein Punkt anhaltender kontroverser Diskussionen. Neben dem Vorhandensein von Zylinderepithel wird seit Beginn der 1990er-Jahre das Vorkommen von intestinaler Metaplasie mit spezialisierten Becherzellen im Zylinderepithel zur Diagnose gefordert. Obwohl weiter davon ausgegangen wird, dass das Vorkommen intestinaler Metaplasie innerhalb des Zylinderepithels mit der Entwicklung von Dysplasien und letztlich des Adenokarzinoms assoziiert ist, wird die Bedeutung für die Diagnosestellung zunehmend relativiert. Zum einen ist heute klar, dass die metaplastischen Zellen auch nur fokal vorkommen und damit zu einem „sampling error“ führen können, zum anderen wurde durch histochemische und genetische Untersuchungen gezeigt, dass für die Entwicklung eines Adenokarzinoms prädisponierende molekulare Veränderungen auch in Zylinderepithel ohne Nachweis von intestinaler Metaplasie mit Becherzellen vorkommen können. Da neueste klinische Untersuchungen dies zu bestätigen scheinen, fordern verschiedene Fachgesellschaften nur noch den Nachweis von Zylinderepithel, nicht aber den von Becherzellen (= intestinale Metaplasie) zur Diagnose eines Barrett-Ösophagus. Nach einmal gestellter histologischer Diagnose mit Nachweis von Zylinderepithel werden in Abhängigkeit des Nachweises von Dysplasien („low-grade“ oder „highgrade“ intraepitheliale Neoplasien = IEN) sowohl die Intervalle der endoskopischen Kontrollen mit Entnahme von Stufenbiopsien als ggf. auch die endoskopische Therapie festgelegt. So sollten nach den deutschen Empfehlungen bei fehlendem Nachweis von IEN in Abhängigkeit vom Vorhandensein eines short- (< 3 cm) oder long-segment (> 3 cm) Barrett-Ösophagus die Kontrollintervalle 3 oder 4 Jahre betragen. Bei Nachweis von low-grade IEN sind jährliche endoskopische Kontrollen notwendig, während der Nachweis von high-grade IEN oder nodulären Läsionen innerhalb des Barrett-Ösophagus eine endoskopische Therapie zur Folge hat (s. u.). Ergänzend zur routinemäßigen Entnahme von 4-Quadranten-Stufenbiopsien können verschiedene endoskopische Färbe- und Magnifikationsverfahren zum Einsatz kommen, wobei das narrow-band imaging (NBI) und/oder die Zoomendoskopie mit Essigsäure mittlerweile die größte Verbreitung haben. Diese Verfahren können 29 helfen, dys- bzw. neoplastische Areale innerhalb der Barrett-Zylinderepithelschleimhaut makroskopisch zu erkennen und vor den Quadrantenbiopsien gezielt zu biopsieren. Die Endosonographie hat bei der Diagnostik des Barrett-Karzinoms nur in den höheren Tumorstadien Bedeutung, da sie beim Frühkarzinom nur im Ausnahmefall zusätzliche therapierelevante Informationen beisteuert. Beim fortgeschrittenen Barrett-Karzinom hingegen liefert die Endosonografie mit dem lokalen Staging und dem Lymphknotenstatus für die Planung einer kurativen Therapie (Operation ± neoadjuvante Chemotherapie) entscheidende Informationen. Ergänzend erfolgt zum Staging vor kurativer Therapie des Barrett-Karzinoms die radiologische Schnittbilddiagnostik des Thorax und des Abdomens sowie, aufgrund der hohen Tendenz dieser Tumoren eine peritoneale Aussaat zu entwickeln, eine diagnostische Laparoskopie. Die Bedeutung des PET-CT zum Staging dieser Tumoren bzw. als Parameter des Ansprechens einer neoadjuvanten Therapie wird kontrovers diskutiert. Therapie des Barrett-Karzinoms Die Therapie des Barrett-Karzinoms erfolgt stadiengerecht und muss beim kurativen Ansatz auch die Therapie des verbleibenden nicht neoplastischen Barrett-Areals einschließen. Bei high-grade IEN oder Frühkarzinomen innerhalb der Mukosa steht die kurative endoskopische Therapie im Vordergrund. Die endoskopische Therapie des Barrett-Ösophagus und Karzinoms hat sich in den vergangenen 20 Jahren durch eine Vielzahl von zum Teil großen und randomisierten Studien mit langen Nachbeobachtungszeiten von einer experimentellen zu einer etablierten und von verschiedenen Fachgesellschaften empfohlenen Therapiemodalität entwickelt. Dies basiert vor allem auf der Tatsache, dass sie bei den Frühformen im Hinblick auf den lokalen Therapieerfolg, Rezidiventwicklung und Überleben der klassischen chirurgischen Therapie ebenbürtig ist. Prinzipiell stehen heute verschiedene Methoden zur endoskopischen Therapie zur Verfügung, die alle spezifische Vorteile, Risiken und Limitationen haben. So kann mit den endoskopischen Resektionsverfahren (EMR = endoskopische Mukosaresektion, im Ösophagus meist als Kappen-EMR durchgeführt) zwar eine zuverlässige histologische Aufarbeitung des resezierten Gewebes erfolgen, es ist aber kaum möglich größere Läsionen oder einen kompletten long-segment Barrett-Ösophagus mit multiplen high-grade IEN zu entfernen. Ein sich zunehmend etablierendes 30 Resektionsverfahren stellt alternativ die ESD (endoskopische Submukosadissektion) dar, mit der auch größere Läsionen en bloc reseziert werden können, die jedoch lange Interventionszeiten erfordert und komplikationsträchtig ist. Müssen sehr große Schleimhautareale (z. B. bei multifokalen high-grade IEN) abgetragen werden, kommen Ablationsverfahren zur Anwendung. Früher wurden dazu vor allem Argonplasmakoagulation und multipolare Elektrokoagulation eingesetzt, die jedoch hohe Rezidivquoten und inkomplette Ablationen zeigten. In der Folge hat sich zur flächigen Ablation des Barrett-Ösophagus die photodynamische Therapie (PDT) etabliert, die jedoch aus den gleichen Gründen heute zunehmend durch die zirkuläre Radiofrequenzablation (RFA) abgelöst wird, die eine komplette Ablation des BarrettEpithels am zuverlässigsten herbeizuführen scheint. Die histologische Aufarbeitung des mit diesen ablativen Verfahren zerstörten Gewebes ist natürlich nicht möglich und die Verfügbarkeit dieser Methoden ist zum Teil aufgrund des hohen Preises eingeschränkt (v. a. Radiofrequenzablation). Der kompletteste Ansatz des BarrettFrühkarzinoms ist eine multimodale Therapie mit der gezielten Resektion neo- bzw. dysplastischer Areale (sofern diese makroskopisch identifiziert werden können) und zur Rezidivprophylaxe der flächigen Ablation des umgebenden Barrett-Epithels. Das fortgeschrittene Barrett-Karzinom fällt in die Gruppe der Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs und wird nach den entsprechenden onkologischen Leitlinien behandelt. Während T1-Karzinome mit Submukosabeteiligung und T2-Karzinome ohne Hinweis für regionale Lymphknoten- oder Fernmetastasen primär der chirurgischen Behandlung zugeführt werden, sind die Stadien N1 oder T3 in der Regel Indikationen für eine neoadjuvante platinbasierte (Radio-)Chemotherapie. Bei Vorliegen von Fernmetastasen erfolgt der Einsatz der Chemotherapie unter palliativen Gesichtspunkten. 31 Diagnostik und Therapie des Cholangiokarzinoms T. Zöpf Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Sana Kliniken Düsseldorf, Sana Krankenhaus Gerresheim, Düsseldorf Zusammenfassung Das Cholangiokarzinom entsteht aus dem Gallengangsepithel und findet sich in ca. 60–70% der Fälle im Bereich der Gallenwegsbifurkation (Klatskin-Tumor). Das Cholangiokarzinom gehört mit einer Inzidenz von 3/100.000 Einwohner pro Jahr zu den seltenen Tumoren, weist aber in den letzten Jahren eine zunehmende Tendenz auf. In Europa gilt als Hauptrisikofaktor die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), in Asien Infektionen mit den Leberparasiten Opisthorchis viverrini und Clonorchis sinensis. Das Lebenszeitrisiko eines PSC-Patienten, ein Cholangiokarzinom zu entwickeln, beträgt 10–15%. Klinisches Leitsymptom ist der schmerzlose Ikterus, sonografisch finden sich peripher aufgestaute Gallenwege, wobei der Tumor meist nicht darstellbar ist. Laborchemisch ist neben den Cholestaseparametern häufig der wenig spezifische Tumormarker CA 19-9 erhöht. Im modernen diagnostischen Algorithmus steht die MRCP an erster Stelle. Sie kann nicht nur den Tumor und den konsekutiven Gallestau darstellen, sondern gibt Hinweise auf Gefäßeinbrüche und damit eine Resektabilität und ist darüber hinaus zur endoskopischen Interventionsplanung äußerst hilfreich. Die histologische Sicherung des Tumors gestaltet sich häufig problematisch. Da die Tumoren meist klein sind, versagen die perkutane oder die endosonografische Feinnadelpunktion. Die Cholangiokarzinome weisen häufig einen hohen Bindegewebsanteil auf, sodass die mittels ERC zu gewinnende Bürstenzytologie eine Sensitivität von nur 30% aufweist. Mittels molekularbiologischer Methoden (z. B. FISH) kann die Sensitivität bestenfalls verdoppelt werden. Die fluoroskopisch gesteuerte „blinde“ Zangenbiopsie ist ebenfalls nur wenig besser. Eine Verbesserung könnte die direkte Cholangioskopie darstellen, die einerseits gezielte Zangenbiopsien ermöglicht und andererseits morphologische Malignitätskriterien wie Tumorgefäße zusätzlich darstellen kann. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung sind nur ca. 30% der Cholangiokarzinome resektabel und somit der palliative Therapieansatz dominierend. In der Palliation gilt es, die beeinträchtigenden Symptome, namentlich den Ikterus, schonend zu 32 beseitigen. Die Prognose in der palliativen Situation ist schlecht, mit einer medianen Überlebenszeit von ca. 6 Monaten. Die Methode der Wahl ist die endoskopische Drainage. Meist gelingt dies mittels ERC transpapillär, in seltenen Fällen muss die Drainage von perkutan als PTCD erfolgen. Die optimale Drainagemodalität ist weiterhin umstritten. Hierbei stehen einseitige Drainage der bilateralen Drainage und Plastikprothesen den Metallstents gegenüber. Aufgrund der inkonsistenten Datenlage lässt sich hier keine der Methoden eindeutig favorisieren. Als wichtige Regeln sollte aber berücksichtigt werden, dass jedes, mit Kontrastmittel dargestellte (und damit mit Keimen kontaminierte) Gallenwegsareal auch zwingend drainiert werden muss und dass ein bereits atrophierter Leberlappen nicht mehr drainiert werden sollte. In unserer Klinik vertreten wir eher das Konzept eines „aggressiven“ Stentings. Hierunter lassen sich mediane Überlebenszeiten von ca. 9 Monaten erzielen. Cholangiokarzinome sind wenig chemotherapiesensibel. Dies zeigt sich in Ansprechraten von nur 10–30% und bislang keiner signifikanten Steigerung der Überlebenszeit. Für die sogenannten „Biologicals“ zeigen sich erste vielversprechende Daten. Die Strahlentherapie konnte nach einzelnen ermutigenden Kleinserien bislang keinen signifikanten Effekt erzielen. Zur Chemoembolisation (TACE) und zur selektiven internen Radiotherapie (SIRT) gibt es bislang nur Kleinserienuntersuchungen, die eine gültige Aussage noch nicht zulassen. Bei nicht-metastasiertem Cholangiokarzinom konnte die photodynamische Therapie (PDT) bislang als einzige Methode eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit erzielen. In 2 randomisierten Studien zeigte sich im Median eine Verdreifachung der Überlebenszeit. Allerdings sind auch hier die Patientenzahlen noch sehr klein. In einer jüngst vorgestellten eigenen klinischen Serie ließ sich bei 53 Patienten eine mediane Überlebenszeit von 630 Tagen erzielen. 33 Gallengangskarzinome: wann und wie operieren? G. Otto Abteilung für Transplantationschirurgie, Universitätsmedizin der Johannes- Gutenberg-Universität, Mainz Die prinzipielle Unterteilung von Gallenwegskarzinomen erfolgt in extra- und intrahepatische Tumoren. Intra- und extrahepatische Gallenwegskarzinome sind histomorphologisch und hinsichtlich der Tumormarker identisch. Die intrahepatischen Cholangiokarzinome machen ca. 10% aller Lebertumoren aus und kommen vorwiegend in einer nicht-zirrhotischen Leber vor. Die Diagnose erfolgt in den meisten Fällen, wenn der Tumor symptomatisch wird, Frühsymptome fehlen gewöhnlich. Kernspin- und Computertomografie (CT) sind für die Diagnostik unerlässlich. In der CT-Untersuchung sind Tumorlokalisation, Gefäßanatomie und das Verhältnis des Tumors zu wichtigen Strukturen besser einschätzbar. Etwa 40% der Patienten sind von vornherein inoperabel. Bei der Laparotomie ergibt sich im Allgemeinen eine Resektionsrate von 50–70%. Überleben nach Resektion bei intrahepatischem Cholangiokarzinom in Abhängigkeit vom Lymphknotenbefall; Patienten der Abteilung für Transplantation/HBP-Chirurgie Mainz (n=105) p<0.001 Das wichtigste prognostische Kriterium ist der Lymphknotenbefall, der bei dieser Tumorart in ca. 30% aller Patienten vorhanden ist (Abb. 1). Das 5-Jahres-Überleben liegt bei 25–35% der resezierten Patienten. Chemotherapie, SIRT (selektive interne Radiotherapie) und Chemoembolisation sind palliative Therapiemöglichkeiten. Die extrahepatischen Cholangiokarzinome stellen die größere chirurgische Herausforderung dar. Während Tumoren im unteren und mittleren Drittel in der Regel wie das duktale Pankreaskopfkarzinom operiert werden, also durch eine kephale 34 Duodenopankreatektomie, ist das Vorgehen im Hilusbereich differenzierter. Die Ergebnisse von Tumoren im unteren und mittleren Gallengangsdrittel sind nicht besser als die des duktalen Pankreaskarzinoms. Offenbar sind hier die besonderen anatomischen Beziehungen, die durch die Lokalisation des Tumors gegeben sind, ursächlich für die schlechte Prognose anzusehen. Tumoren im hilären Bereich erfordern eine besondere präoperative Diagnostik. In unserer Einrichtung wird in der überwiegenden Zahl der Patienten eine präoperative perkutane transhepatische Cholangiografie (PTC) durchgeführt. Neben der CT, bei der Gefäßinfiltration und Größe der beiden Leberhälften exakt zu beurteilen sind, ist die Längsausdehnung des Tumors entlang der Gallenwege hinsichtlich der Resektion entscheidend. Auf der Basis dieser Diagnostik kann bei ca. 80% aller Patienten die chirurgische Strategie (rechtsseitige versus linksseitige Resektion) richtig vorhergesagt werden. Standard ist die (erweiterte) Hemihepatektomie, grundsätzlich unter Mitresektion der Segments 1. Hiläres Cholangiokarzinom. Vergleich Überleben: keine Chirurgie, Exploration, Resektion; Patienten der Abteilung für Transplantation/HBP-Chirurgie Mainz (n=182) Proportion Patienten p<0.001 Keine Chirurgie Exploration Resektion n = 22 n = 37 n = 123 Tage Die Prognose wird hier ebenfalls vom Lymphknotenbefall entscheidend beeinflusst, daneben stellt die Radikalität des chirurgischen Vorgehens einen wichtigen prognostischen Faktor dar (R0-Resektion). Das 5-Jahres-Überleben liegt auch bei dieser Tumorart nicht wesentlich über 20%. Im eigenen Krankengut betrug es 23%. Das mediane Überleben war jedoch nach R0-Resektion und selbst nach palliativer Resektion (858 Tage und 639 Tage) signifikant höher als ohne Resektion (197 Tage). Die Resektion ist der einzige kurative Therapieansatz, für andere Therapieformen ist eine signifikante Verlängerung des Überlebens wahrscheinlich. Hier ist vor allem die photodynamische Therapie (PDT) zu nennen, während die Chemotherapie einen unklaren Stellenwert besitzt. 35 Pankreaskarzinom: wann welche Chemotherapie? A. Knuth, D. Zardavas Klinik und Poliklinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich, Schweiz Karzinome des exokrinen Pankreas belegen in den westlichen Industrienationen die vierte Stelle der krebsassoziierten Mortalitätsstatistiken. Die Diagnose wird meist in fortgeschrittenen Krankheitsstadien gestellt, ohne kurative Optionen durch lokale Interventionen. Palliative Maßnahmen inklusive Chemotherapie stehen dann im Vordergrund. Nach chirurgischer Resektion in kurativer Absicht bietet sich die Möglichkeit einer postoperativen adjuvanten Nachbehandlung mit dem Ziel, die rezidivfreien Intervalle und das Gesamtüberleben zu verlängern. 5-Fluorouracil (5-FU)- oder Gemcitabinbasierte adjuvante Therapieregime wurden geprüft, mit oder ohne begleitende Radiotherapie. Aufgrund der verfügbaren Daten aus kürzlich abgeschlossenen Phase-III-Studien lässt sich schließen, dass Gemcitabin 5-FU-basierten Therapieregimen überlegen ist. Der über viele Jahre postulierte Wert der adjuvanten Radiochemotherapie konnte in neueren Studien nicht bestätigt werden. Trotz Fortschritten in der adjuvanten Therapie der Karzinome des exokrinen Pankreas erleidet die Mehrzahl der Patienten einen Rückfall der Erkrankung. Gemcitabin aus der Gruppe der Nukleosidanaloga ist seit 1997 das wichtigste Chemotherapeutikum in der palliativen Chemotherapie des Pankreaskarzinoms. Bei nicht vorbehandelten Patienten hat Gemcitabin im Vergleich zu 5-FU eine deutliche Überlegenheit bezüglich des Gesamtüberlebens und der Lebensqualität gezeigt. In der Folge wurden verschiedene Kombinationen mit anderen Chemotherapeutika geprüft. Zusammen mit Platinderivaten war kein signifikanter Überlebensvorteil zu erreichen. Bei Patienten mit gutem Performancestatus hat sich in der Kombination mit Capecitabin ein Trend für ein verlängertes Gesamtüberleben gezeigt. Nach Therapieversagen mit Gemcitabin gibt es derzeit keine akzeptierte Standardtherapie. Capecitabin, Oxaliplatin und 5-FU allein oder in Kombination sind vertretbare Alternativen. Die Blockade von Signalwegen über Rezeptortyrosinkinasen mit niedermolekularen Substanzen hat in den letzten Jahren die klinische Krebsforschung beflügelt, auch beim Pankreaskarzinom. Eine 2007 veröffentlichte Studie zur Kombination von Gemcitabin mit Erlotinib, einem Tyrosinkinaseinhibitor, der an den Epidermal Growth 36 Factor Receptor (EGFR) bindet, hat einen Überlebensvorteil in der Kombination gezeigt. Dieses vielversprechende Ergebnis und zugleich neue Behandlungsprinzip konnte mit dem EGFR-spezifischen Antikörper Erbitux bemerkenswerterweise nicht gezeigt werden. Angiogenese und speziell der Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sind validierte Targets bei verschiedenen malignen Erkrankungen wie Brustkrebs, Bronchialkarzinomen und kolorektalen Karzinomen. Auch beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom wurde der VEGF-spezifische monoklonale Antikörper Bevacizumab geprüft, zusammen mit Gemcitabin im Vergleich zu Erlotinib plus Gemcitabin. Ein Überlebensvorteil konnte nicht erreicht werden, ebenso wenig wie mit Axitinib, einem oralen Inhibitor des VEGF-Rezeptors. Die fehlende Wirksamkeit dieser Substanzgruppe ist möglicherweise mit der speziellen Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms erklärbar. Pankreaskarzinome sind meist hypovaskulär mit ausgeprägter Fibrose und Stromavermehrung. Neuere Erkenntnisse zur Molekularpathologie des Pankreaskarzinoms, speziell der dichten desmoplastischen Reaktionen um Tumorzellnester herum, haben therapeutische Ansätze zur Stromadepletion hervorgebracht. Eine besondere Rolle bei der Depletion fibrotischen Stromas spielt die Inhibition des „Hedgehog-Signaling Pathway“ über den sogenannten „Smoothened Receptor“. Die Hypothese ist, dass auf diesem Weg Chemotherapeutika und andere Wirksubstanzen den Tumor besser erreichen können. Klinische Studien mit dem Hedgehog-Signaling Inhibitor GDC0449 kombiniert mit Gemcitabin im Vergleich zu Erlotinib und Gemcitabin laufen derzeit noch. Ein weiterer Weg, das spezielle Mikroenvironment der Pankreaskarzinome zu umgehen, wird gegenwärtig mit nab-Paclitaxel versucht, einem Nanopartikel/Albumin-gekoppelten Paclitaxel, das bereits in der Second-line-Therapie des Mammakarzinoms zum Einsatz kommt. Über den Albuminrezeptor (gp60) in Tumorgefäßen sowie das Stromaprotein SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine, bzw. Osteonectin) wird eine vermehrte Paclitaxelaufnahme in den Tumor ermöglicht. Erfolge der nab-Paclitaxel/Gemcitabin-Kombination mit Verlängerung der progressionsfreien Intervalle in Phase-II-Studien haben Phase-III-Studien präzipitiert, deren Ergebnisse mit Spannung erwartet werden. Auch wird die Kombination von nab-Paclitaxel, Gemcitabin und Hedgehog-Inhibitor GDC-0449 in noch laufenden klinischen Studien geprüft. 37 Ein weiterer aussichtsreicher Weg in der klinischen Forschung um das Pankreaskarzinom ist das Targeting kürzlich beschriebener Tumorstammzellen. Auch hier ist das Targeting der Notch- oder Hedgehog-Signalwege kombiniert mit Zytostatika, Gegenstand klinischer Studien, deren Ergebnisse noch ausstehen. Der bisher erreichte Fortschritt in der Behandlung des Pankreaskarzinoms unter Einsatz von Gemcitabin allein oder in Kombination mit anderen Substanzen hat ein Plateau erreicht. Alle, die Patienten mit Pankreaskarzinomen behandeln, kennen kurze oder sehr kurze, besonders ungünstige Verläufe, aber gelegentlich auch wider Erwarten lange Krankheitsverläufe ohne überzeugende pathophysiologische Erklärung. Nur ein tieferes Verständnis der Molekularpathologie dieser fast immer tödlichen Erkrankung wird Grundlagen für Fortschritte in der Behandlung des Pankreaskarzinoms erbringen. 38 Pankreaskarzinom: wann welche Operation? W. Uhl Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, St. Josef-Hospital, Bochum Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom haben nach wie vor eine schlechte Prognose. Die 5-Jahres-Überlebensrate wird auch in neueren Publikationen mit genauer histologischer Aufarbeitung der Operationspräparate bei 10% angegeben. Echte 5-Jahres-Überlebende scheint man nicht zu kennen, sodass man sich fragen kann, inwieweit die komplexen und morbiditätsträchtigen Operationen beim Pankreaskarzinom sinnvoll sind, wenn man auf der anderen Seite mit einer palliativen Chemotherapie ein medianes Überleben von bis zu 12–15 Monaten erreichen kann und von einigen Pankreaszentren reale R1-Resektionsraten von über 85% beim Pankreaskarzinom beschrieben werden. Nach wie vor ist aber die radikale Tumorentfernung die einzige kurative Option und die 5-Jahres-Überlebensrate bei begrenztem Tumorausmaß (pT1–2) ohne Lymphknotenmetastasierung (N0) liegt bei 25–40%. Eine randomisierte kontrollierte Studie aus Japan, die bei resektablem Pankreaskarzinom die Patienten in eine operative und eine Strahlen-/Chemotherapiegruppe randomisiert hat, zeigte ein signifikant besseres medianes Überleben bei den resezierten Patienten (> 17 vs. 11 Monate, p < 0,05). Darüber hinaus haben gerade adjuvante Chemotherapiekonzepte nach Resektion des Pankreaskarzinoms zu einer deutlichen Prognose- und Lebensqualitätsverbesserung geführt. Gerade die multimodalen Therapiekonzepte haben und werden in der Zukunft dazu beitragen, dass immer mehr Patienten mit einem operierten duktalen Pankreaskarzinom 2 Jahre zumindest rezidivfrei und bei Lokalrezidiv und/oder Organmetastasierung 5 Jahre und mehr leben werden. Zunehmend gibt es Publikationen über diese Patienten, die diese 5-Jahres-Hürde bewältigen, und auch 10 Jahre das Pankreaskarzinom überlebt haben. Die Chirurgie ist deshalb wichtigster und integraler Bestandteil eines multimodalen Therapiekonzepts beim Pankreaskarzinom. Dringend geprüft werden sollten angesichts der R1-Diskussion sinnvolle neoadjuvante Therapiekonzepte. Pankreaseingriffe sind aber komplex und schwierig und mit einer hohen postoperativen Morbidität und Letalität verbunden. Die Erfahrung des Chirurgen und der Klinik bei diesen Operationen und das postoperative Management spielen deshalb eine sehr wichtige Rolle, sodass die Patienten in entsprechenden 39 spezialisierten Zentren behandelt werden sollten. Werden mehr als 16 Pankreasresektionen pro Jahr in einem Zentrum durchgeführt, liegt die perioperative Letalität unter 4%, bei weniger als 3 Resektionen liegt diese demgegenüber bei inakzeptablen 15–20%. Aber nicht nur die Letalität ist in den sogenannten „high volume“-Zentren geringer, sondern auch die Komplikationsrate. Das Ganze hat dann einen weiteren signifikanten Einfluss auf die postoperative Lebensqualität und das Gesamtüberleben. Bezüglich der Operationsmethoden konnten in der Vergangenheit verschiedene Fragen mittels randomisierter kontrollierter Studien und Metaanalysen geklärt werden. Die Pylorus-erhaltende Pankreaskopfresektion hat, wenn keine Kontraindikation besteht (z. B. Infiltration des Pylorus), eine gleiche Morbidität, Letalität und Prognose wie die klassische Whipple-Operation mit zusätzlicher distaler Magenresektion. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte der Magen-/Pylorus-erhaltenden Operationstechnik der Vorzug gegeben werden. Was die Lymphadenektomie betrifft, so kann diese begrenzt in den ferneren Kompartimenten (mesenterial und interaortokaval) ausfallen. Diese Strategie ist sogar besser als eine ausgedehnte oder erweiterte Lymphadenektomie, da postoperative Lymphfisteln und eine lang anhaltende und schwer zu therapierende Diarrhö dadurch vermieden werden können. Die Prognose wird durch eine erweiterte Lymphadenektomie definitiv nicht verbessert. Die Pankreaslinksresektion umfasst neben der Splenektomie die Lymphknotendissektion bis und mit dem Truncus coeliacus. Das Resektionsausmaß mit oder ohne Gefäßinfiltration muss differenziert betrachtet werden. Aus onkologischen Gründen oder bei nicht anastomosenfähigem Restpankreas (weiches oder adipöses Pankreasgewebe) oder aufgrund einer komplexen Gefäßinfiltration z. B. der Vena portae oder des Truncus coeliacus kann eine totale Pankreatektomie notwendig machen. Diese hat heute eine geringere Morbidität und Letalität als früher, auch die Einstellung des pankreopriven Diabetes mellitus gelingt heute leichter, sodass die Lebensqualität nur gering eingeschränkt ist. Eine isolierte Gefäßinfiltration durch den Tumor am portal-venösen System stellt heute keine Kontraindikation zur Resektion dar, da bei entsprechender Erfahrung diese mit dem Tumor reseziert werden kann und eine direkte End-zu-EndAnastomose vorgenommen oder eine ringverstärkte Gefäßprothese interponiert werden kann. Beim arteriellen System bestehen nach wie vor aber chirurgische Grenzen auch in den Pankreaszentren; lediglich die sogenannte Appleby-Operation mit Resektion des Truncus coeliacus bei einem lokal fortgeschrittenen Pankreas40 korpuskarzinom kann sinnvoll sein. Hierzu ist aber erforderlich, dass die Arteria mesenterica superior nicht einbezogen und die Leberdurchblutung über die A. gastroduodenalis erhalten ist. Insgesamt muss man aber eingestehen, dass diese Operationen Ausnahmen sind und vor allen Dingen bei jungen Patienten indiziert sein können. Wichtig ist aber eine genaue Verfolgung dieser Patienten (Follow-up), um mehr Erfahrung für diese Grenzindikationen zu erhalten. Dasselbe gilt für die Mitresektion von Lebermetastasen beim Pankreaseingriff. Bei intraoperativer Feststellung der Nicht-Resektabilität sollte bei einem Pankreaskopf-/korpuskarzinom bei Ikterus oder nach Gallengangsstenting entsprechend klinischer Studien, einer Metaanalyse und eigener Daten neben der Hepaticojejunostomie ein simultaner Magenbypass (palliativer Doppelbypass) angelegt und insbesondere die Galleflüssigkeit auf Keime untersucht werden. Bei einem präoperativen Stenting sind nahezu 100% der Galleflüssigkeiten bakteriell kontaminiert, in der heutigen Zeit auch mit resistenten Keimen. Letzteres Wissen ermöglicht postoperativ eine zielgerichtete Therapie bei Cholangitis oder infektiösen Problemen. Literatur: Carpelan-Holmström et al. Does anyone survive pancreatic ductal adenocarcinoma? A nationwide study re-evaluating the data of the Finnish Cancer Registry. Gut. 2005; 54: 385–387. Imamura et al. A randomized multicenter trial comparing resection and radiochemotherapy for respectable locally invasive pancreatic cancer. Surgery. 2004; 136: 1003–1011. Katz et al. Long-term survival after multidisciplinary management of resected pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2009; 16: 836–847. Büchler et al. Pancreatic cancer surgery is probably one of the most complex and risky surgical procedures. J Am Coll Surg. 2007; 205: 81–86. Verbeke et al. Redefining resection margin status in pancreatic cancer. HPB. 2009; 11: 282–289. Reddy et al. Total pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma: evaluation of morbidity and long-term survival. Ann Surg. 2009; 250: 282–287. Diener et al. A systematic review and meta-analysis of pylorus-preserving versus classical pancreatico-duodenectomy for surgical treatment of periampullary and pancreatic carcinoma. Ann Surg. 2007; 245: 187–200. 41 Chromik et al. Distal pancreatectomy: radical or spleen-preserving? Chirurg. 2008; 79: 1123–1133. Hüser et al. Systematic review and meta-analysis of prophylactic gastroenterostomy for unresctable advanced pancreatic cancer. Br J Surg. 2009; 96: 711–719. Herzog et al. Bacteribilia after preoperative bile duct stenting: a prospective study. J Clin Gastroenterol. 2009; 43: 457–462. 42 Leberzellkarzinom: Diagnostik und lokal ablative Verfahren (SIRT, TACE, RFA) J.F. Schlaak Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehört weltweit zu den häufigsten Karzinomen und wird in Deutschland zu den 10 häufigsten tumorbedingten Todesursachen gezählt. Meist stellt das HCC eine Komplikation einer viral oder nicht-viral bedingten Leberzirrhose dar, wobei jedoch auch Fälle in nicht-zirrhotischer Leber beobachtet werden. Da dieser Tumor oft erst in einem relativ späten Stadium der Erkrankung diagnostiziert wird, sind in vielen Fällen kurative Therapieansätze nicht mehr möglich. Um die Inzidenz und Mortalität des HCC zu senken, sollte daher zunächst angestrebt werden, durch präventive Maßnahmen dessen Entstehung zu verhindern sowie durch konsequentes Screening von Risikopatienten die Früherkennung zu verbessern. Das Screening beschränkt sich zurzeit auf die Bestimmung von Alphafetoprotein (AFP) sowie auf Ultraschalluntersuchungen der Leber in (3–)6 monatigen Abständen bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines HCC aufweisen. Kürzere Untersuchungsintervalle sind nicht sinnvoll. Eigene und bisher nicht veröffentlichte Daten zeigen, dass durch die zusätzliche Bestimmung von AFP-L3 sowie von Des-Gamma-Carboxy-Prothrombin (DCP) die Sensitivität bez. der serologischen Detektion eines HCC von etwa 30% auf knapp 70% erhöht werden kann (Ertle et al., in Vorbereitung). Dies bestätigt erstmals ähnliche Daten aus dem asiatischen Bereich auch für kaukasische Patienten, sodass diese Testverfahren einen wichtigen neuen Baustein im Rahmen des HCC-Screenings darstellen könnten. Die Abdomensonografie ist jedoch unverändert der Standard bei den apparativen Screeningverfahren, die routinemäßige Durchführung von Schnittbildverfahren sollte in dieser Indikation nur besonderen Fällen vorbehalten bleiben. Ist ein unklarer Leberrundherd entdeckt worden, so können verschiedene Techniken, angefangen von der Kontrastmittelsonografie, über CT- bzw. MRT-Verfahren bis zur Angiografie und PET/CT, durchgeführt werden. Da HCCs klassischerweise hypervaskularisiert sind, zeichnen sie sich in dynamischen KM-Verfahren (Ultraschall oder Schnittbild) durch eine Hypervaskularisation in der arteriellen Phase sowie durch einen sogenannten „wash-out“ in der venösen Phase aus. Bei fokalen 43 Läsionen > 2 cm und/oder AFP > 200 ng/ml reicht 1 bildgebendes Verfahren mit diesem KM-Verhalten aus, um die Diagnose zu stellen (s. Abb. 1). Bei Läsionen zwischen 1–2 cm wird der Nachweis mittels zweier Verfahren gefordert und bei Patienten mit Läsionen < 1 cm werden Ultraschallkontrollen alle 3–4 Monate empfohlen. Bei unklaren Befunden sollte eine Histologie angestrebt werden. Abb. 1: Diagnostischer Algorithmus Ist ein HCC manifest geworden, ergeben sich in Abhängigkeit vom Tumorstadium verschiedene therapeutische Optionen (s. Abb. 2): 44 Abb. 2: Therapeutischer Algorithmus 1. Chirurgische Therapieverfahren: Bei kleineren HCCs, lokalisiertem Befall und kompensierter Lebererkrankung kann eine Leberresektion mit oder ohne nachfolgende Lebertransplantation erwogen werden. 2. Lokal ablative Verfahren: Kommen Resektion oder Transplantation nicht infrage, bzw. soll ein Downstaging vor Transplantation erfolgen, so sind zunächst Chemoembolisation (TACE) oder thermoablative Verfahren (RFTA) Mittel der Wahl. Sind diese technisch nicht mehr durchführbar bzw. sinnvoll, kann die selektive interne Radiotherapie (SIRT) zum Einsatz kommen. 3. Systemische Chemotherapie: Eine systemische Chemotherapie kann erwogen werden, wenn chirurgische oder lokal ablative Verfahren nicht indiziert sind bzw. bereits eine Metastasierung eingetreten ist. Hier ist Sorafenib der aktuelle Therapiestandard. Die RFTA kommt insbesondere bei kleineren HCCs bis etwa 3 cm Größe zum Einsatz, wobei die besten Ergebnisse bei Tumoren < 2 cm erzielt werden. Hier können auch sehr gute Langzeitergebnisse erzielt werden. Neben der Größe des zu behandelnden Herdes ist oft dessen Lokalisation (subkapsulär, Gefäßnähe, …) limitierend. 45 Ist eine RFTA nicht mehr möglich, sollte eine TACE erwogen werden. Diese kann auch bei größeren Herden eingesetzt werden. Dann muss diese Behandlung in mehreren Sitzungen durchgeführt werden. Liegt jedoch eine Pfortaderthrombose (PVT) oder eine Leberzirrhose im Stadium Child B oder C vor, so ist von diesem Verfahren Abstand zu nehmen. Bei sehr ausgedehnten Tumoren, die für eine RFTA oder eine TACE nicht mehr infrage kommen, stellt die SIRT eine attraktive Therapiealternative dar. Hier sind 2 Verfahren (SirSpheres, Fa. Sirtex; TheraSphere, Fa. MDS Nordion) verfügbar, wobei das TheraSphere-Verfahren auch bei Patienten mit PVT geeignet ist. Zur Publikation eingereichte Daten aus der eigenen Klinik zeigen, dass eine TheraSphere-Behandlung von HCC-Patienten im Stadium BCLC B und C zu einem deutlichen Überlebensvorteil führt, wobei sich Anzahl und Schwere von Nebenwirkungen der Behandlung in Grenzen halten. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass primär eine Prophylaxe und Prävention des HCC angestrebt werden sollte. Ist ein HCC hingegen manifest geworden, kommen in Abhängigkeit vom Tumorstadium und vom Stadium der Grunderkrankung neben chirurgischen oder chemotherapeutischen Verfahren insbesondere auch lokal ablative Methoden zum Einsatz. Dieses multimodale Therapiekonzept hat dazu geführt, dass sich die Prognose des HCC in den letzten Jahren deutlich verbessert hat, sodass therapeutischer Nihilismus der Vergangenheit angehören sollte. 46 Palliative und adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms T. Höhler Medizinische Klinik I, Prosper-Hospital, Recklinghausen Palliative Therapie Die Entscheidung metastasiertem über das therapeutische Kolonkarzinom sollte Vorgehen interdisziplinär bei zur Patienten Beurteilung mit der Resektabilität in einer Tumorkonferenz getroffen werden. Die komplette Metastasenentfernung stellt für einen Teil der Patienten eine Heilungschance dar. Grundsätzlich können folgende Therapiesituationen unterschieden werden: 1. Patienten mit primär resektablen Leber- und/oder Lungenmetastasen, 2. Patienten mit einer Indikation für eine intensivierte systemische Therapie, 3. Patienten mit Leber- und/oder Lungenmetastasen, potenziell resektabel nach Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie und klinisch operable Patienten, 4. Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress, 5. Patienten mit der Möglichkeit für eine weniger intensive Therapie, 6. Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für eine Resektion nach Metastasenrückbildung, ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität. Die therapeutischen Optionen umfassen die Chemotherapeutika Irinotecan, Oxaliplatin, 5-FU, orale 5-FU-Prodrugs, den VEGF-Antikörper Bevacizumab und die EGFR-Antikörper Cetuximab und Panitumumab. Der Einsatz der EGFR-Antikörper kann nur bei Patienten ohne aktivierende Mutation im k-Ras-Gen erfolgen, da Patienten mit Mutationen im k-ras-Gen nicht auf eine EGFR gerichtete Therapie ansprechen. Die Wahl des Therapieregimes orientiert sich dabei am jeweiligen Therapieziel, d. h. am Erreichen einer guten Remission und möglicherweise sekundären Resektabilität oder der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei guter Lebensqualität. Bei der Entscheidung sind das spezifische Nebenwirkungsprofil der einzelnen Chemotherapeutika, etwaige Komorbiditäten (z. B. KHK, chronische Diarrhöen), aber auch die persönliche und berufliche 47 Lebenssituation des Patienten zu beachten. Durch Kombination der Chemotherapie mit einem der Antikörper kann ein verbessertes Ansprechen und ein verlängertes progressionsfreies Überleben erzielt werden. Bei Tumorprogress erfolgt in der Regel die Umstellung auf eine Zweit- oder Drittlinientherapie. Die Überlebenszeiten in der metastasierten Situation betragen aktuell knapp 2 Jahre, wenn die Patienten im Therapieverlauf Zugang zu allen medikamentösen Optionen haben. Adjuvante Therapie Die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie ist für Patienten mit einer Lymphknoten-positiven Erkrankung (UICC-Stadium III) mit einer signifikanten Überlebensverbesserung im Vergleich zur alleinigen Operation assoziiert. Für die adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III soll eine Oxaliplatinhaltige Therapie in Kombination mit infusionalem 5-FU oder Capecitabin eingesetzt werden. Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) sollten Oxaliplatin-haltige Kombinationen mit Vorsicht eingesetzt werden, da diese Patientengruppe z. T. ähnliche krankheitsfreie Überlebenszeiten mit einer alleinigen 5-FU/Capecitabin-Therapie erzielt und stärker unter den Nebenwirkungen der Kombinationschemotherapie leidet. Im Stadium II (T3-Tumor, tumorfreie Lymphknoten) kann eine Chemotherapie durchgeführt werden. Eine alleinige 5-FU-basierte Therapie führt zu einem absoluten Überlebensvorteil von ca. 3% nach 5 Jahren. Bei Patienten im Stadium II, die zu einer Risikogruppe gehören (T4, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten < 12) sollte eine Oxaliplatin-haltige adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden. Weder für Irinotecan-haltige Chemotherapien noch für die Antikörper Cetuximab und Bevacizumab konnte eine ausreichende Wirksamkeit in der adjuvanten Situation gezeigt werden. 48 Erhöhte Leberwerte – was tun? Welche Algorithmen sind sinnvoll? K.P. Maier Expertenzentrum – Hepatologie, Diakonie-Klinikum, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Tübingen, Stuttgart 1. Einleitung Die Anzahl möglicher Untersuchungen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen ist außerordentlich hoch. Dies stellt den Arzt nicht selten vor die Frage, welche Auswahl er bei der Blutuntersuchung eines chronisch Leberkranken treffen soll. In der folgenden Übersicht werden solche Untersuchungsverfahren genannt, welche, in jeder Praxis leicht durchzuführen, dazu geeignet sind, das jeweilige Krankheitsbild differenzialdiagnostisch wesentlich einzuengen. In diesem Zusammenhang ist es ratsam, zunächst nur 3 Leberwerte zu messen: GPT (GOT), alkalische Phosphatase (AP), Gamma-GT (Ȗ-GT). Je nach Ausfallen der Ergebnisse der Bestimmung dieser 3 Laborwerte kann der Arzt eine wesentliche Weichenstellung vornehmen: Ein „Nekrosemuster“ wird sich zu erkennen geben durch – im Vergleich zur AP und zur Ȗ-GT – deutlich erhöhte Transaminasen und umgekehrt wird ein „Cholestasemuster“ dadurch erkannt, dass – im Vergleich zu den Transaminasen – die Aktivitäten der AP und der Ȗ-GT deutlich erhöht sind. Somit gestattet eine erste Näherung die Differenzierung von 2 unterschiedlichen Abklärungsstrategien: – Abklärungsstrategie „Nekrose“, – Abklärungsstrategie „Cholestase“. 2. Abklärungsstrategie „Nekrose“ Viren Im Rahmen der Abklärung eines Nekrosemusters denkt der Arzt in erster Linie an eine chronische Virushepatitis, vor allem an eine chronische Hepatitis B oder C. Zusammen mit einer erhöhten GPT bedeutet HBsAg-Positivität zunächst, dass eine chronische Hepatitis B kausal sein kann. 49 Zusammen mit einer erhöhten GPT-Aktivität bedeutet Anti-HCV-Positivität zunächst das Vorhandensein einer chronischen Hepatitis C. Metabolische Erkrankungen Bei Patienten mit „ungeklärter Hepatopathie“ ist, wiewohl selten, der aktive Ausschluss einer Kupferstoffwechselstörung (Morbus Wilson) essenziell. Zusammen mit erhöhten Transaminasen ist eine Erniedrigung der Coeruloplasminkonzentration (< 20 mg/dl), eine Erhöhung der Kupferausscheidung im Urin (> 100 g/24 Std.) bzw., ophthalmologisch mit der Spaltlampe untersucht, ein KayserFleischer-Cornealring richtungsweisend für die Annahme eines M. Wilson. Die Frequenz einer hereditären Hämochromatose (HH) als Ursache einer Transaminasenerhöhung wird unterschätzt. Typischerweise sind bei einer HH die Transaminasenaktivitäten, wenn auch nicht stark, erhöht. Die zusätzliche Untersuchung der Transferrinsättigung (über 62%), die Bestimmung der Ferritinkonzentration (über 700 μg/l) lassen bereits den dringenden Verdacht auf eine HH erhärten. Die zusätzliche Bestimmung des HFE-Gens gestattet dann eine weitere Eingrenzung. Cholestatische Hepatopathien PBC und PSC sind cholestatische Hepatopathien, welche sich dominant durch eine Erhöhung der Cholestaseparameter, nicht durch eine dominante Erhöhung der Transaminasen zu erkennen geben. Demzufolge werden diese Erkrankungen nicht unter der Überschrift der Abklärung von Nekrosemustern, sondern von Cholestasemustern (s. u.) besprochen. Medikamentös-toxische Hepatopathien Die große Zahl von Medikamenten, die viele Patienten täglich einnehmen, kann zu erheblichen Veränderungen der Leberwerte führen. Abbildung 1 informiert über eine Auswahl derjenigen Medikamente, Heilkräuter und Toxine, die für eine medikamentös-toxische Hepatopathie, eingegrenzt durch die entsprechende Anamnese, verantwortlich sein können. 50 Abb. 1 Erhöhung der GPT-Aktivität Medikamente, Heilkräuter, Toxine Acetaminophen Alpha-methyldopa Amoxicillin-clavulanic acid Amiodarone Carbamazepine Dantrolene Disulfiram Fluconazole Glyburide Halothane Heparin HMG-Co A reductase inhibitors Isoniazid Ketocanazole Labetolol Nicotinic acid Nitrofurantoin Nonsteroidal anti-inflammatory drugs Phenylbutazone Phenytoin Protease inhibitors Sulfonamides Trazadone Troglidazone Valproic acid Zafirlukast Herbs/Alternative medications Chaparral leaf Ephedra Gentian Germander Senna, Kavakava Scutellaria (skullcap) Shark cartilage Vitamin A Illicit drugs Anabolic steroids Cocaine Ecstasy (MDMA) Phencyclidine (PCP) Toxins Carbon tetrachloride Chloroform Hydrazine Hydrochlorofluorocarbons 2-Nitropropane Trichloroethylene Toluene R.M. Green, S. Flamm Gastroenterology. 2002;123:1367-84 Übergewicht Zunehmend kommen Patienten mit einem metabolischen Syndrom in die Klinik und in die Praxis, nicht selten mit erhöhten Nekroseenzymaktivitäten. Der Body-MassIndex (BMI), die meistens doppelt so hohe GPT im Vergleich zur GOT und Zusatzerkrankungen (Diabetes mellitus, Hypertonie, Hyperurikämie, Fettstoffwechsel- störungen) führen auf die richtige Fährte einer nicht-alkoholischen Hepatopathie (NASH). Alkoholische Hepatopathien Transaminasenerhöhungen bei Alkoholikern sind die Regel. Eine MCV-Vermehrung und eine Vermehrung der IgA-Konzentration im Serum sind Laborparameter, die den Verdacht auf eine ethanolische Genese der zugrunde liegenden Hepatopathie aufkommen lassen. Die Fremdanamnese ist hilfreich. Seltene Lebererkrankungen Viele Patienten mit Sprue sind oligo- oder ganz asymptomatisch. In seltenen Fällen ist eine Sprue die zugrunde liegende Erkrankung für unklar erhöhte Transaminasen. Die Transglutaminase-AK-Bestimmung und die Dünndarmbiopsie helfen differenzialdiagnostisch weiter. 51 Sehr selten ist die Riesenzellhepatitis des Erwachsenen, bei Kindern wird die Erkrankung häufiger beschrieben. Granulomatöse Hepatitiden Transaminasenerhöhungen, die auf eine granulomatöse Hepatitis zurückzuführen sind, sind außerordentlich schwierig zu diagnostizieren. Grundsätzlich kommen ein M. Boeck, die Frühform einer PBC, natürlich Medikamente, seltener Infektionen (z. B. Salmonellen) und in ganz seltenen Fällen (ca. 1%) auch einmal eine HepatitisC-Viruserkrankung infrage. Autoimmunhepatitis (AIH) Autoimmunhepatitiden werden oftmals übersehen. Zur einfachen Abklärung erhöhter Leberwerte, insbesondere der Transaminasen, gehört daher die zusätzliche Bestimmung der Serumelektrophorese: Eine Gammaglobulinvermehrung und auch eine IgG-Vermehrung grenzen die Verdachtsdiagnose ein, die dann durch zusätzliche immunologische Titerbestimmungen antinukleärer Antikörper, Antikörper gegen glatte Muskulatur usw. spezifiziert werden kann. Abbildung 2 fasst die wesentlichen ätiologischen Momente einer dominanten GPTErhöhung zusammen. Abb. 2 Erhöhte Leberwerte Abklärungsstrategie „Nekrose“ * Elektrophorese (IgG) ANA, SMA, LKM, LP Virushepatitis B, C AIH * HBsAg Anti-HCV M. Wilson HH Granulomatöse Hepatitis „Erhöhung der Leberwerte“ (GPT) Coeruloplasmin KF-Cornealring Cu++ i. U. Transferrinsättigung, Ferritin HFE-Gen PSC (Cholestasemuster) Medikamente MCV, IgA Fremdanamnese 52 (Anamnese)* Sprue Alkohol * Leberbiopsie * PBC (Cholestasemuster)* *Riesenzellhepatitis Transglutaminase-AK (Dünndarm-PE) * NASH (BMI, GOT/GPT-Verhältnis)* Isolierte GOT-/GPT-Erhöhungen müssen nicht zwangsläufig mit einer Lebererkrankung korreliert sein. Tabelle 1 zeigt, wie eine zugrunde liegende Myopathie laborchemisch weiter aufgeschlüsselt werden kann. Tab. 1 „Isolierte“ GOT/GPT-Erhöhung Cave: Myopathie ! → Aldolase → CK → (LDH) 3. Abklärungsstrategie „Cholestase“ Abbildung 3 zeigt die Abklärungsstrategie, wenn bei einer laborchemischen Untersuchung eine Cholestase dominant ist. In solchen Fällen hat die Sonografie einen entscheidenden Stellenwert. Durch dieses Verfahren werden hinsichtlich der weiteren Abklärung Weichen gestellt: 53 Abb. 3 Patient mit gering erhöhten Leberwerten Abklärungsstrategie „Cholestase“ Alkalische Phosphatase ↑ γ-GT erhöht? Nein Ja Extrahepatische Ursache Sonografie Gallengänge erweitert? Ja Nein ERCP MRCP AMA (IgM) Tumor/Metastasen? Ja Weitere Diagnostik LAP/PE Primär biliäre Zirrhose (PBC) Dominante Erhöhungen der Cholestaseparameter sind ein typisches Merkmal einer PBC. Die zusätzliche Bestimmung der antimitochondrialen Antikörper (in mehr als 95% der Fälle positiv) und/oder die zusätzliche Messung der IgM-Konzentration im Serum grenzt laborchemisch die Verdachtsdiagnose ein. Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Hier dominiert ebenfalls ein Cholestasemuster. Wenig hilfreich, weil vieldeutig und auch bei einer Colitis ulcerosa ohne PSC-Beteiligung der Leber vorkommend, ist die Bestimmung der p-ANCAs. Somit ist man zur Diagnosesicherung weniger auf die Laborchemie als vielmehr auf das Ergebnis der MRCP/ERCP zusätzlich zur Leberhistologie angewiesen. Bereits jetzt sollte darauf hingewiesen werden, dass eine endoskopische Untersuchung des gesamten Kolons bei Verdacht auf PSC aufgrund der sehr häufigen Assoziation mit einer CED, vor allem vom Typ einer Colitis ulcerosa, obligat ist. 54 Medikamentös-toxische Ätiologie Eine dominante Cholestase kann durchaus medikamentös-toxisch bedingt sein. Abbildung 4 fasst einige Medikamente zusammen, die grundsätzlich mit einer Erhöhung der Aktivität der AP einhergehen können. Abb. 4 Erhöhung der Aktivität der AP im Serum Medikamente Anabolic steroids Allopurinol Amoxicillin-clavulanic acid Captopril Carbamazepine Chlorpropamide Cyproheptadine Diltiazem Erythromycin Estrogens Floxuridine Flucloxacillin Fluphenazine Gold salts Imipramine Indinivir Iprindole Nevirapine Methyltestosterone Methylenedioxymethamphetamin Oxaprozin Pizotyline Quinidine Tolbutamide Total parenteral hyperalimentation Trimethoprim-sulfamethoxazole R.M. Green, S. Flamm Gastroenterology. 2002;123:1367-84 Granulomatöse Lebererkrankungen Wie auch im Falle einer dominanten GPT-Erhöhung, können sich granulomatöse Hepatitiden durch eine lang dauernde Cholestase zu erkennen geben. Hier ist man wesentlich auf die Laparoskopie/Leberbiopsie zur Diagnoseeinengung angewiesen. 4. Zusammenfassung Als Basislabor zur Abklärung einer Hepatopathie empfiehlt sich die Bestimmung der Transaminasen, der AP und der Ȗ-GT. Die Ergebnisse dieser Messungen gestatten eine Einteilung in 2 laborchemische Muster: – Nekrosemuster (GPT, GOT dominant erhöht), – Cholestasemuster (AP, Ȗ-GT dominant erhöht). Im Fall des Nekrosemusters kann durch die zusätzliche Bestimmung der Virusparameter (HBsAg, Anti-HCV), der Ferritinkonzentration und Transferrinsättigung, der 55 Serumelektrophorese, der Kupferbestimmung im Urin und der Coeruloplasminmessung im Serum bereits vom Hausarzt eine gute laborchemische Einengung der zugrunde liegenden Erkrankung vorgenommen werden. Identisches gilt für die Abklärung des Cholestasemusters (dominante Erhöhung der AP und der Ȗ-GT): IgM, antimitochondriale Antikörper und mit reduzierter Aussagekraft auch die Messung von p-ANCA helfen laborchemisch weiter. Die Sonografie hat hinsichtlich der Abklärungsstrategie einen weichenstellenden Wert, vor allem bei cholestatischen Patienten. Ungewöhnlich schwierig kann die Abklärung isolierter Enzymaktivitäten sein. Im Falle isoliert erhöhter Transaminasen muss an eine Muskelerkrankung als Ursache gedacht werden. Eine isolierte Ȗ-GT-Erhöhung ist oft exogen-toxischer Natur, kann jedoch außerordentlich vieldeutig sein (Diabetes, Schilddrüsenfunktionsstörung, Medikamente etc.). Oftmals ist die Leberbiopsie/Minilaparoskopie zur Diagnosesicherung und auch zur prognostischen Bewertung unerlässlich, wobei auf eine Mindestgröße des Biopsiematerials zur Verbesserung der Einordnung des Schweregrads (Grading und Staging) besonders hingewiesen werden soll. 56 Fokale Leberveränderungen: welche Bildgebung? G. Antoch Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Neuroradiologie, Universitätsklinikum Essen Für den Nachweis und die differenzialdiagnostische Betrachtung fokaler Leberläsionen stehen verschiedene Schnittbildverfahren zur Verfügung. Die Sonografie, die Computertomografie (CT), die Magnetresonanztomografie (MRT) und gelegentlich auch hybride Verfahren wie die PositronenemissionstomografieComputertomografie (PET/CT) werden bei fokalen Leberläsionen eingesetzt. Die kontrastmittelverstärkte MRT hat eine hohe Spezifität bei der Charakterisierung und ist gleichzeitig die Methode mit der höchsten Sensitivität bei Detektion von Lebertumoren. Im direkten Vergleich zeigt sie eine höhere diagnostische Genauigkeit zu anderen radiologischen Verfahren wie der CT. Auch im Vergleich zur PET/CT konnte für die MRT eine höhere diagnostische Genauigkeit, insbesondere beim Nachweis kleiner hepatischer Läsionen, gezeigt werden. Zudem führt der Einsatz neuer Gadolinium-Präparate zu einer weiteren Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit. Die Wirkungsweise dieser neuen Kontrastmittel (z. B. Gd-EOB-DTPA) beruht auf der spezifischen Aufnahme des Kontrastmittels durch die Hepatozyten und macht so das gesunde Lebergewebe sichtbar. Primäre und sekundäre Tumoren der Leber reichern das Kontrastmittel nicht an und lassen sich so leichter nachweisen und lokalisieren. Diese Form der Bildgebung wird in einer sogenannten „leberspezifischen Phase“ durchgeführt. Abhängig vom verwendeten Kontrastmittel ist diese leberspezifische Phase 20–60 Minuten nach intravenöser Gabe des Kontrastmittels. Zusammenfassend stellt die MRT heute die Methode der Wahl bei Nachweis und Differenzialdiagnose fokaler Leberveränderungen dar. Verfügbarkeit und Kostenaspekte machen aber auch heute die Sonografie und die CT zu sinnvollen Alternativen. 57 Medikamenten-toxische Leberschäden A. Canbay Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinik Essen Medikamenten-induzierte Leberschäden sind mit einer Inzidenz von ca. 8/100.000 Einwohner pro Jahr eine häufiges Ereignis. Mehr als 50% akuter Leberversagen (ALV) sind Medikamenten-induziert und gehen mit einer hohen Mortalität einher. Die Ätiologie des ALV in den Industriestaaten ist nach aktueller Literatur im Wandel begriffen. Galt in den 1980er-Jahren noch die akute Hepatitis-B-Infektion als wichtigster Auslöser, ist in jüngster Zeit ein prozentualer Zuwachs der toxischen Leberschädigungen, vor allem durch Acetaminophen (Paracetamol), zu beobachten. So sind nach Angaben der amerikanischen „Acute Liver Failure Study Group“ in einem Kollektiv von 1147 Patienten (1998–2007) mit ALV rund 46% auf Paracetamol-Intoxikation und weitere 11% auf andere Noxen zurückzuführen, während nur 7% durch eine Hepatitis-B-Infektion bedingt waren. Weiterhin bleibt in diesem Kollektiv jedoch bei rund 15–20% der Leberversagen die Ursache unklar. In kleineren Kollektiven fand sich in Großbritannien und Dänemark sowie in einem Kollektiv von 279 Patienten in Schweden ebenso die akute Intoxikation mit Paracetamol mit 42% als häufigste Ursache. Gleichzeitig sind Medikamentenbedingte Leberwerterhöhungen der häufigste Grund für die Rücknahme der Zulassung neuer Arzneimittel. Bei den Medikamentös-toxisch-bedingten Leberschäden werden dosisabhängige und nicht-dosisabhängige Mechanismen unterschieden. Bei den nicht-dosisabhängigen Toxizitäten (ideosynkratisch) kann eine geringe Dosis eines Medikaments zur Leberschädigung und zur Leberwerterhöhung führen. Hierbei sind insbesondere genetisch Voraussetzungen notwendig, die dann eine immunologische Kaskade (NK-, dendritische-, Kupffer-, hepatische Sternzellen und T/B-Lymphozyten) einleiten, was zum Zelltod führt und letztendlich ins akute Leberversagen münden kann. Bei vielen Patienten kann bei genetischer Suszeptibilität eine unerkannte Lebererkrankung (z. B. Autoimmunhepatitis) durch ein bestimmtes Medikament zum Vorschein treten. Bei den dosisabhängigen Mechanismen, wie z. B. Paracetamolinduzierter Leberschädigung, hängt der Grad der Schädigung von der Dosis, aber auch vom Leberzustand ab. Dies bedeutet, dass bei Vorschädigungen (z. B. NAFLD oder AFLD) geringere Dosen ein Leberversagen auslösen können. 58 In der Mehrzahl der veröffentlichten und hier zitierten Publikationen zum Medikamenten-toxisch-induzierten ALV finden sich Frauen häufiger betroffen als Männer (52–63%). In unserem Zentrum befand sich beim ALV unter den toxischen Ursachen überwiegend die Paracetamol-Intoxikation. Bemerkenswert sind hierbei jedoch 9 Fälle von akutem Leberversagen unter Therapie mit Phenprocoumon (Marcumar). Dieser Zusammenhang wurde zuvor schon von mehreren, vor allem deutschsprachigen Gruppen beschrieben. Im englischsprachigen Raum finden sich hierüber kaum Berichte, da hier vor allem Warfarin zur Antikoagulation verwendet wird. Auch Phytotherapeutika und Anabolika kommen mehr und mehr als Ursache für eine Leberwerterhöhung infrage. Daher sind sie in den Fragenkatalog der Medikamentenanamnese unbedingt mit einzufügen. Entscheidend in der Diagnostik ist die Herstellung eines zeitlichen Zusammenhangs zwischen Einnahme des Medikaments und den erhöhten Leberwerten unter Ausschluss anderer Lebererkrankungen. 59 60 Leitliniengerechte Therapie der Hepatitis B D. Hüppe Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis, Herne Einleitung Die chronische Hepatitis B gehört zu den quantitativ und prognostisch wichtigsten Lebererkrankungen in Deutschland. Auch wenn die Anzahl der Neuerkrankungen nach Einführung der Testung von Blutprodukten auf Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis C Virus (HCV) sowie HIV zurückgegangen sein dürfte, kann die Prävalenz der Erkrankungen bisher nur aus Stichproben geschätzt werden. Epidemiologen gehen davon aus, dass 500.000–1.000.000 Personen in Deutschland an einer chronischen viralen Hepatitis (B und C) erkrankt sind. Nur 20–30% der Erkrankten sind bisher diagnostiziert. Die Dunkelziffer ist somit hoch. Noch vor einem Jahrzehnt wurden die meisten Patienten mit chronischer HBVInfektion in Krankenhaus- und Universitätsambulanzen betreut. Die Versorgungssituation hat sich jedoch in den letzten Jahren gewandelt. Aktuell dürften nach Schätzungen aus Versorgungsstudien und Arzneimittelverordnungen 60–70% dieser Patienten (außerhalb von Medikamentenstudien) durch ambulante Praxen betreut werden. Zu dieser Entwicklung haben eine Reihe von Faktoren beigetragen: In den letzten 10 Jahren wurden neben Interferon mittlerweile 5 Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen, die den Krankheitsverlauf bei fast allen Patienten weitgehend kontrollieren und die Prognose günstig beeinflussen können. Aufgrund einer möglichen Resistenzentwicklung dieser Medikamente bedarf ihr Einsatz differenzialtherapeutischer Kenntnisse und einer regelmäßigen Therapieüberwachung. Diese Voraussetzungen, gepaart mit hoher Praxispersonal-Konstanz, schaffen die Grundlage für einen hohen Therapieerfolg in der Praxis. Das Therapiemanagement ist jedoch komplex und setzt Expertise der Therapeuten und eine hohe Therapietreue (Adherence) der Patienten voraus. Epidemiologische Aspekte der chronischen HBV-Infektion in Deutschland Eine Meldepflicht für die chronische HBV-Infektion (im Gegensatz zur akuten HBVInfektion) besteht in Deutschland nicht. Exakte Daten zur Prävalenz liegen nicht vor, Schätzungen gehen von weniger als 1% der Bevölkerung aus. Regionale Unterschiede in der Prävalenz ergeben sich durch den jeweiligen Anteil von 61 Personen mit Migrationshintergrund. Die Übertragungswege sind gut charakterisiert, entsprechende Maßnahmen wie das Screening von Blut und Blutprodukten ist seit Jahren in Deutschland etabliert. Eine sexuelle Übertragung ist weiterhin relevant, für Migranten stellt immer noch die perinatale Übertragung und eine Infektion im Rahmen medizinischer Maßnahmen ein großes Problem dar. Auch eine intrafamiliäre Übertragung ist möglich. In einer Studie des „Berufsverbandes niedergelassener Gastroenterologen“ (bng) in Deutschland konnte der Migrationshintergrund und die zunehmende Bedeutung der e-Antigen-negativen Verlaufsform der HBV-Infektion erfasst werden Ingesamt wurden 1535 Individuen mit chronischer HBV-Infektion erfasst. Bei ca. 75% der Patienten bestand eine aktive, d. h. mit signifikanter Virus-Replikation vergesellschaftete HBV-Infektion. Aus Deutschland stammten lediglich 36% der Betroffenen, aus der Türkei 21% und aus der ehemaligen UDSSR 13%. Für die betreuende Praxis ergibt sich somit das Problem, trotz häufig fehlender Sprachkenntnisse eine zuverlässige Arzt-Patienten-Kommunikation zu gewährleisten. Relevant scheint zudem der hohe Anteil von Individuen mit normaler GPT/ALT. Für ein Screening in einer allgemeinärztlichen Praxis mit einem hohen Migrantenanteil ist daher weniger die Bestimmung der GPT als vielmehr die des HBs-Antigens (HBsAg) sinnvoll. Vereinfacht gilt: ohne HBsAg keine HBV-Infektion. Eine Ausnahme stellt die okkulte HBV-Infektion bei Immunsuppression dar, die z. B. im Rahmen einer geplanten Chemotherapie eine prophylaktische Therapie erfordert. Diagnostik der chronischen HBV-Infektion in der Praxis Besteht aufgrund anamnestischer Hinweise oder aufgrund pathologischer „Leberwerte“ der Verdacht auf eine chronische Virushepatitis, stellt die Bestimmung von HBsAg (und von anti-HCV zur Erkennung der Hepatitis-C-Infektion) den ersten Schritt der Diagnostik dar. Bei positivem Resultat erfolgt die übliche serologische Diagnostik, vor allem die quantitative Bestimmung der HBV-DNA und von e-Antigen. Die körperliche Untersuchung, die Bestimmung klinisch-chemischer Parameter und eine Ultraschalluntersuchung sollten immer folgen. Die HBV-Genotyp-Analyse ist nur dann sinnvoll, wenn a priori eine Interferon-Therapie möglich erscheint. Die Bedeutung der HBsAg-Quantifizierung ist in der Diskussion. Die Kinetik dieses Parameters könnte eine prognostische Bedeutung für die Chancen der Ausheilung der Erkrankung gewinnen. 62 Seltene extrahepatische Manifestationen (z. B. eine Glomerulonephritis) oder der Verdacht auf ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) erfordern weitere diagnostische Schritte (z. B. ein Staging mittels bildgebender Verfahren), die ebenfalls überwiegend in der Praxis erfolgen können. Hepatitis-B-Impfung Die Prävention muss Priorität vor einer Therapie haben. Durch die Hepatitis-BImpfung kann die Infektion und damit die chronische Erkrankung mit ihren Folgen verhindert werden. Praxen, die sich um die Behandlung HBV-Kranker kümmern, sollten sich gleichzeitig für die Prävention einsetzen. Eine HBV-Impfung kann mittlerweile nicht nur für Kinder und Jugendliche kostenfrei zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) verordnet werden. Therapie der chronischen HBV-Infektion in der Praxis Versorgungsforschungsergebnisse zur Therapie der chronischen HBV-Infektion in Deutschland liegen im Gegensatz zur Hepatitis C bisher nicht vor. Grundsätzlich erfolgt in der Praxis die Behandlung gemäß den Leitlinien der Fachgesellschaften (DGVS 2007). Unterschieden wird die HBV-Wildtyp-Infektion von der Behandlung der e-Ag-negativen (Präcore-Mutante) Verlaufsform. Therapie der HBV-Wildtyp-Infektion Kurzfristiges Ziel der Therapie und bedeutsamster serologischer StellvertreterParameter ist der Verlust von e-Antigen bzw. die komplette Serokonversion zu antiHBe. Prognostisch relevant ist mittelfristig der Verlust von HBsAg, langfristig die Vermeidung von Folgekrankheiten wie Leberzirrhose und HCC. Die Indikation zur antiviralen Therapie und die Medikamentenauswahl sind in den Leitlinien ausführlich dargestellt. Pegyliertes Interferon-Į (PEG) ist lediglich für die Wildtyp-Infektion zu empfehlen, insbesondere wenn eine Infektion mit dem HBV-Genotyp A vorliegt. Bei günstiger Konstellation (z. B. nicht zu hohe Virämie, stärkere entzündliche Aktivität) kann innerhalb eines Jahres eine HBeAg-Serokonversion bei bis zu 50% der Behandelten erzielt werden. Diese ist in der Regel stabil. Nur ca. 3% aller Patienten mit chronischer Hepatitis B werden aktuell in Deutschland mit PEG behandelt Der Vorteil einer zeitlich begrenzten Interferon-Behandlung (von maximal einem Jahr) sollte bei der Medikamentenauswahl berücksichtigt werden. Während die Verordnung von 63 oralen Nukleos(t)idanaloga in der Praxis aufgrund ihres Nebenwirkungsprofils unproblematisch ist, erfordert die Behandlung mit PEG eine umfangreiche Aufklärung und Unterweisung der Patienten. Verlaufskontrollen sind zu Beginn der InterferonTherapie in kürzeren Intervallen (ca. 14-täglich) sinnvoll, danach individuell festzulegen, jedoch monatlich anzustreben. Bei der oralen HBV-Therapie mit Nukleos(t)idanaloga sind 3-monatige Intervalle unter der Behandlung sinnvoll, obligatorisch ist jeweils die quantitative Messung der HBV-DNA im Serum, um Resistenzentwicklungen rechtzeitig zu erkennen. Die Sicherstellung der Compliance ist von großer Bedeutung. Einerseits fördert fehlende Compliance (z. B. eine intermittierende Therapie) die Entwicklung von resistenten Virusmutanten, andererseits kann eine unregelmäßige Medikamenteneinnahme mit ansteigender Serum-HBV-DNA nur schwerlich von einer bereits manifesten Virusresistenz, trotz regelmäßiger Medikation, abgegrenzt werden. Therapie der e-Antigen-negativen Verlaufsform (Präcore-Mutante) Die Behandlung erfolgt in der Praxis mittels Nukleos(t)idanaloga. Aktuell stehen 5 Pharmaka zur Verfügung. Initial wird heute eine Monotherapie bevorzugt. Neue Arzneimittel mir hoher Resistenzbarriere (wie Entecavir und Tenofovir) sollten bei hochvirämischen Patienten und bei solchen mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung (z. B. einer Zirrhose) bevorzugt eingesetzt werden. In der Regel sind 3-monatige Kontrolluntersuchungen ausreichend. Pharmaökonomische Gesichtspunkte können bei der Auswahl eines Medikaments unter dem Gesichtspunkt einer oft jahrelangen Behandlung nicht unberücksichtigt bleiben. Kurzgefasst: Trotz effektiver Schutzimpfung stellt die chronische Hepatitis B in Deutschland weiterhin ein relevantes medizinisches Problem dar. Neue Therapiemöglichkeiten (Nukleos(t)idanaloga) tragen dazu bei, die Komplikationen (Leberzirrhose, HCC und Transplantation) zu reduzieren. 64 Perspektiven der Hepatitis C 2011plus R. Thimme Abteilung für Innere Medizin II, Medizinische Universitätsklinik Freiburg In den letzten Jahren hat es sehr große Fortschritte auf dem Gebiet der Hepatitis-CVirus (HCV)-Infektion gegeben, die von neuen Markern zur Prognoseabschätzung der Therapie bis zu direkten neuen antiviralen Therapieansätzen führen könnten. IL28B-Polymorphismen als Prognoseparameter Kürzlich wurde ein genetischer Polymorphismus in der Nähe des IL28B-Gens, das für Interferon-lambda (IFNȜ) kodiert, beschrieben. In diese Untersuchungen wurden mehr als 1600 therapienaïve Patienten eingeschlossen, die im Rahmen der IDEALStudie für mindestens 12 Wochen mit der Kombinationstherapie aus Peg-IFNĮ und Ribavirin behandelt wurden. Es zeigte sich, dass das dauerhafte virologische Ansprechen (SVR) deutlich mit einem Polymorphismus in der Nähe des IL28B-Gens assoziiert war. So wurde ein SVR etwa doppelt so häufig beobachtet (ca. 80%), wenn an einer bestimmten Stelle des IL28B-Gens Thymidin (T) durch Zytosin ersetzt war (C/C-Allel) (Abb. 1). T/T- und T/C-Allelträger zeigten hingegen nur SVR-Raten von ca. 40%. Die der protektiven Wirkung des C/C-Allels zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht bekannt. Es erscheint aber wahrscheinlich, dass das Genprodukt des IL28B-Polymorphismus an der natürlichen Immunantwort gegen HCV beteiligt ist. 65 Abb. 1: 100 SVR (%) 80 60 40 20 0 T/T T/C C/C Dauerhaftes virologisches Ansprechen (SVR) bei einer Therapie der chronischen Hepatitis C Genotyp 1 mit Peg-IFN/Ribavirin, abhängig vom IL28B-Polymorphismus. Telaprevir und Boceprevir Telaprevir ist ein Proteaseinhibitor, der spezifisch die Replikation von HCV hemmt und in Kombination mit Peg-IFNĮ und Ribavirin bei Patienten mit einer chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion SVR-Raten zwischen 61% und 69% aufweist. Telaprevir kann auch bei Patienten, die zuvor nicht auf eine antivirale Therapie angesprochen hatten, zu guten SVR-Raten führen und zwar abhängig von dem vorherigen virologischen Ansprechen: So lag die SVR-Rate bei Patienten mit einem NichtAnsprechen bei 39%, bei einem virologischen Durchbruch bei 57% und bei einem Relaps bei 69%. Der Proteaseinhibitor Boceprevir befindet sich ebenfalls in fortgeschrittener klinischer Prüfung. Eine Monotherapie mit Telaprevir oder Boceprevir führt zu einem raschen Auftreten von Resistenzen, die teilweise auch gegenüber der jeweils anderen Substanz wirksam sind, sodass die Kombination mit der Standardtherapie aktuell noch notwenig ist. Neue antivirale Therapieansätze Kürzlich konnte ein erster Inhibitor des HCV-NS5A-Proteins, das keine bekannten enzymatischen Funktionen aufweist, identifiziert werden. Sowohl in der Zellkultur als auch in einer klinischen Phase-1-Studie zeigten sich signifikante antivirale Effekte, sodass in Zukunft ein Einsatz in Kombination mit anderen HCV-Inhibitoren erwartet werden kann. Ein weiterer neuer Therapieansatz stellt auch das therapeutische 66 Ausschalten der MicroRNA-122 dar, die in der Leber exprimiert wird und essenziell an der Akkumulation von HCV in Leberzellen beteiligt ist. So konnte tierexperimentell gezeigt werden, dass ein Ausschalten der MicroRNA-122 über komplementäre modifizierte Oligonukleotide die HCV-Replikation über einen Zeitraum von 12 Wochen hemmt, ohne dass dabei das Auftreten von Virusresistenzen beobachtet wurde. Zusammenfassung Für die Vorhersage auf ein Ansprechen auf eine IFN-Therapie steht mit dem IL28BPolymorphismus ein interessanter Marker zur Verfügung. Neue antivirale Substanzen wie Telaprevir oder Boceprevir führen zu deutlich höheren Ansprechraten als die Standardtherapie. Sie müssen aber weiterhin in Kombination mit der Standardtherapie und nicht als Monotherapie gegeben werden, um das Auftreten von Resistenzen zu verhindern. Langfristig kann über eine Kombination verschiedener HCV-Inhibitoren mit einer IFN-freien Therapie der HCV-Infektion gerechnet werden. 67 Autoimmune Lebererkrankungen C.P. Strassburg, M.P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover Die autoimmunen Lebererkrankungen werden in 3 Krankheitsbilder unterteilt: die Autoimmunhepatitis (AIH), die primär biliäre Zirrhose (PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) (11). Sie zeigen unbehandelt eine Progression zur Leberzirrhose. Die AIH war die erste chronische Lebererkrankung, bei der eine konservative Therapie eine dauerhafte Remission erreichen konnte. Definition und Diagnose der Autoimmunhepatitis Die Diagnose der AIH ist gekennzeichnet durch eine Ausschlussdiagnostik anderer Lebererkrankungen (1). Die serologische Subklassifikation der AIH hat keinen Einfluss auf die Therapiestrategie. Es sind zu 70–80% Frauen betroffen. Die Immunglobuline im Serum sind erhöht (7, 12). Hinweisend sind Autoantikörper, die überlappend auftreten können und auch bei viralen Hepatitiden vorkommen. Die AIH ist serologisch heterogen und kann prinzipiell in 3 Untergruppen unterteilt werden: die, die antinukleäre Autoantikörper und Antikörper gegen glatte Muskelzellen (ANA, SMA) aufweisen (AIH Typ 1), die, die durch Leber-Niere mikrosomale Autoantikörper (LKM-1) gekennzeichnet sind (AIH Typ 2), oder die, bei der Antikörper gegen lösliches Leberantigen/Leber-Pankreas-Antigen (SLA/LP) nachweisbar sind (AIH Typ 3). Am häufigsten ist die ANA-positive AIH (AIH Typ 1) (12). Standardtherapie der AIH: Ziel der Therapie ist die Induktion und Erhaltung einer Remission. Sie ist indiziert, wenn die Aminotransferasen erhöht sind, histologisch multilobuläre oder Brückennekrosen auftreten oder auch wenn erhebliche hepatische oder extrahepatische Symptome vorliegen. Gleich effektiv ist die Monotherapie aus Prednisolon oder die Kombinationstherapie mit Azathioprin. Die Entscheidung zur Kombinationstherapie orientiert sich am Risikoprofil des Patienten (Schwangerschaft, metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, Osteoporose). Eine Remissionsinduktion gelingt in 87% der Fälle innerhalb von 3 Jahren. Allerdings ist die Rückfallrate mit 70% innerhalb von 3 Jahren nach Absetzen der Immunsuppression erheblich. Das 68 10-Jahres-Überleben in Remission beträgt 90%. Wird keine Remission erreicht und schreitet die Erkrankung fort, bleibt die Lebertransplantation. Abb. 1 Induktion einer Remission Induktion einer Remission Standard Therapie: Steroide Azathioprin 20% 80% NonNonresponder responder Remission Remission Das Problem der Remissionsinduktion: In etwa 10–20% der Fälle gelingt eine Remissionsinduktion nicht. Hier werden alternative immunsuppressive Therapeutika eingesetzt: Ciclosporin A, Cyclophosphamid, Mycophenolsäure, Tacrolimus (FK506). Diese Immunsuppressiva sind wegen ihres ungünstigen Nebenwirkungsprofils jedoch Studien an hepatologischen Zentren vorbehalten. 69 Abb. 2 Induktion einer Remission: Wann muss man an Alternativen Denken ? Standard Therapie: Steroide Azathioprin Induktion einer Remission 20% 80% NonNonresponder responder Alternative Medikamente: - Cyclosporin - FK 506 - Mycophenolate/MMF - Cyclophosphamid - Rapamycin - Budesonid Remission Remission Alvares, J Hepatol 1999 Van Thiel, Am J Gastroenterol 1995 Richardson, J Hepatol 2000 Kanzler, Z Gastroenterol 1997 Kerkar, Am J Transplant 2005 Wiegand et al. Liver International 2005 Das Problem der Remissionserhaltung: Mit dem Ziel des Steroidsparens konnte gezeigt werden, dass eine Remissionserhaltung (aber nicht eine Remissionsinduktion) mit Azathioprin-Monotherapie (2 mg/kg KG/Tag p. o.) erreicht werden kann. Eine weitere Möglichkeit zur potentiellen Verminderung von Steroidnebenwirkungen ist die Anwendung des topischen Steroids Budesonid. Dessen Vorteile werden in einem über 90%igen hepatischen First-pass-Metabolismus gesehen, was bei portosystemischen Shunts und fortgeschrittener Zirrhose eingeschränkt ist. Eine kürzlich abgeschlossene multizentrische Studie zum Budesonid zeigt, dass Budesonid in Kombination mit Azathioprin die Remission induzieren kann, mit weniger steroidspezifischen Nebenwirkungen. Ein Wechsel nach 6 Monaten von Prednison auf Budesonid konnte die steroidspezifischen Nebenwirkungen bei Erhalt der Remission reduzieren (17, 18). 70 Abb. 3 ERHALT DER REMISSION Nach Drug Withdrawal 15% 85% Langzeit Langzeit Relaps Relaps Langzeit Therapie: Azathioprin 2 mg/kg Prednis(ol)on 5 – 15 mg Budesonid ??? 1-2 x 3 mg Remission Remission Diagnose der primär biliären Zirrhose Die Diagnose der PBC erfolgt durch den serologischen Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA mit PDH-E2- oder BCKD-E2-Spezifität), das cholestatische Leberenzymprofil, histologischen eine Immunglobulin-M-Erhöhung Nachweis einer im entzündlichen Serum sowie durch Gallenwegsbeteiligung den (10). Sonografisch und in der endoskopisch retrograden Cholangiografie (ERC) sind die Gallenwege nicht erweitert. Auffällig ist die hohe Anzahl von extrahepatischen Erkrankungen (Tab. 1). 71 Tab. 1: Diagnostik der primär biliären Zirrhose Serologische Befunde Autoantigene Antimitochondriale Autoantikörper Pyruvatdehydrogenase (PDH-E2) Verzweigtkettenketosäuredehydrogenase (BCKD-E2) Antinukleäre Autoantikörper anti-SP100 anti-gp210 anti-Laminin-B-Rezeptor anti-nucleoporin p62 Extrahepatische Manifestationen Sicca-Syndrom/Sjögren-Syndrom rheumatoide Arthritis Autoimmunthyreoiditis mixed connective tissue disease (MCTD) CREST-Syndrom Polymyalgie chronisch entzündliche Darmerkrankungen systemischer Lupus erythematodes (SLE) Leberhistologie bei AMA-Negativität: zur Unterstützung der Diagnostik (Gallenwegsbeteiligung? Granulome?) bei AMA-Positivität: fakultativ, nur für Fibrosegrad („Staging“) und entzündliche Aktivität („Grading“) Die Reihenuntersuchung (Screening) der AMA erfolgt durch Immunfluoreszenz, die durch Western blot und enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) spezifiziert werden. In 5% treten AMA-negative Fälle auf, in denen ANA zur weiteren Diagnosefindung beitragen können. Die extrahepatischen Manifestationen können den Symptomen der PBC zeitlich deutlich vorausgehen. 72 Standardtherapie der primär biliären Zirrhose: Eine immunsuppressive Behandlung der PBC ist in der überwiegenden Mehrzahl der Patienten nicht erfolgreich. Die Standardbehandlung besteht aus der oralen Gabe von 13–15 mg/kg KG/Tag Ursodeoxycholsäure (UDCA). Sie führt zur Besserung der biochemischen Serumparameter einschließlich des Bilirubins (Mayo-Prognosemodell), des Überlebens, aber nicht der portalen Hypertension. Die Datenlage zum Einfluss von UDCA ist kontrovers, allerdings ist besonders bei früher Behandlung ein prognostisch günstiger Effekt zu erwarten. Durch UDCA wenig beeinflusst werden Müdigkeit und Osteoporose (9). Diagnose der primär sklerosierenden Cholangitis Die PSC zeichnet sich durch eine progressive Destruktion großer intra- und extrahepatischer Gallenwege aus und betrifft in 64% der Fälle Männer mit einem Altersmaximum zwischen 25 und 45 Jahren. Auffallend häufig ist die Colitis ulcerosa (CU) (England 71%, Schweden 72%, eigene Patienten Hannover 52%) mit der PSC assoziiert, seltener der Morbus Crohn (eigene Patienten Hannover 11%) (2, 16). CED-Patienten mit auffälligen Leberwerten (ca. 5%) sollten auf eine PSC untersucht werden. Die CU bei PSC-Patienten ist häufiger durch eine klinisch inapparente Pankolitis, eine „backwash ileitis“ und durch rektale Aussparung gekennzeichnet. Das Dysplasierisiko ist deutlich erhöht. Das Krankheitsbild der PSC ist durch Oberbauchbeschwerden, Pruritus, Anorexie und Fieber gekennzeichnet, wobei bis zu 50% der Patienten asymptomatisch sein können. Die Diagnose gründet sich neben der Cholestase auf die charakteristischen Befunde in der ERC sowie der Leberbiopsie (Ringfibrose der Gallenwege). Serologisch können atypische antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper (xANCA) bei bis zu 80% der Patienten nachgewiesen werden, die allerdings zur Diagnosesicherung wenig beitragen. In einer Untergruppe liegt eine sogenannte „small bile duct PSC“ vor (3), bei der in der ERC keine Gallenwegsauffälligkeiten nachweisbar sind und die eine bioptische Sicherung erfordert. Beurteilung der PSC als Präkanzerose: Anders als bei AIH ist bei der PSC das Karzinomrisiko erhöht (2). Die Diagnose des Cholangiokarzinoms (CCC) des PSCPatienten ist ein unbefriedigendes klinisches Problem (16), da Stenosen entzündlich bedingt sein können, biochemische Tests und bioptische Verfahren wenig Sensitivität und Spezifität aufweisen und bildgebende Verfahren bei intramural wachsenden 73 Tumoren insensitiv sind. Das CCC-Risiko des PSC-Patienten beträgt 1,5% pro Jahr und ist damit 161-fach höher als bei Gesunden. Darüber hinaus besteht eine 10-fache Erhöhung des Kolorektalkarzinomrisikos und eine 14-fache Erhöhung des Pankreaskarzinomrisikos (2). Die Diagnostik der PSC sollte jährliche koloskopische Untersuchungen und Ultraschalluntersuchungen des Abdomens einschließen. Standardtherapie der primär sklerosierenden Cholangitis: Die PSC ist durch medikamentöse Maßnahmen nicht heilbar. Die Therapie der Wahl ist trotz aller Kontroversen die UDCA (15–25 mg/kg KG/Tag p. o.) (5). Niedrigere Dosierungen (unter 10 mg/kg KG/Tag) scheinen weniger wirkungsvoll zu sein. Eine Studie zur UDCA-Therapie bei PSC mit höherer UDCA Dosierung (25–30 mg/kg) wurde aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Andererseits scheint unter UDCA das Risiko einer Kolondysplasie vermindert (14). Bei rezidivierenden Cholangitisschüben, steigendem Bilirubin und fortschreitender portaler Hypertension bleibt die Lebertransplantation, wobei die PSC im seit 2006 eingeführten „model of end-stage liver disease“ (MELD) nur unzureichend abgebildet wird. Endoskopische Therapie: Endoskopische Dilatationen dominanter Stenosen können die Cholestase verbessern. Die Kombination mit UDCA-Therapie führt zu einer signifikanten Verlängerung des transplantationsfreien Überlebens (9). UDCA allein erreicht diesen Effekt nicht. Overlap-Syndrome Überlappende Syndrome zwischen PSC und AIH sowie PBC und AIH kommen in ca. 10% der Fälle vor. Verbindliche Diagnostik- oder Therapierichtlinien gibt es nicht. Es empfiehlt sich eine histologische Evaluation, eine Bestimmung des Autoantikörperprofils (13). Klinisch wird zunächst die führende Komponente behandelt: Steroide bei ausgeprägter Hepatitis, UDCA bei Cholestase. Beide Behandlungen können kombiniert werden. Lebertransplantation AIH, PBC und PSC sind anerkannte Indikationen für eine Lebertransplantation. Bei der PSC liegt das 10-Jahres-Überleben bei 70% (4), bei der PBC zwischen 67% und 88% (6) und bei der AIH bei 80–90% (16). Die Rezidivrate aller 3 Krankheitsbilder nach Lebertransplantation beträgt rund 25%. 74 Literatur: 1. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, Chapman RW, Cooksley WG, Czaja AJ, Desmet VJ, Donaldson PT, Eddleston AL, Fainboim L, Heathcote J, Homberg JC, Hoofnagle HH, Kajumu S, Krawitt EL, Mackay IR, MacSween RN, Maddrey WC, Manns MP, McFarlane IG, Meyer zum Büschenfelde KH, Zeniya M. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1999; 31: 929–938. 2. Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, Kornfeldt D, Loof L, Danielsson A, Hultcrantz R, Lindgren S, Prytz H, Sandberg-Gertzen H, Almer S, Granath F, Broome U. 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Betzler Chirurgie Alfried Krupp Krankenhaus Alfried-Krupp-Str. 21 45131 Essen Prof. Dr. A. Canbay Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen Prof. Dr. E. Cario Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Laboratorien/Institutsgruppe I Universitätsklinikum Essen Virchowstr. 171 45147 Essen Prof. Dr. T. Frieling Medizinische Klinik II HELIOS Klinikum Krefeld Lutherplatz 40 47805 Krefeld Prof. Dr. T. Griga Innere Medizin Knappschafts-Krankenhaus Wieckesweg 27 44309 Dortmund Prof. Dr. M. Heike Innere Medizin – Gastroenterologie Klinikum Dortmund Beurhausstr. 40 44137 Dortmund PD Dr. P. Hilgard Medizinische Klinik Ev. Krankenhaus Mülheim Wertgasse 30 45468 Mülheim/Ruhr PD Dr. P. Hoffmann Innere Medizin Kliniken Essen-Mitte Ev. Huyssens-Stiftung Henricistr. 92 45136 Essen Prof. Dr. T. Höhler Medizinische Klinik I Prosper-Hospital Mühlenstr. 27 45657 Recklinghausen Prof. Dr. G. Holtmann Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen Dr. D. Hüppe Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Herne Wiescherstr. 20 44623 Herne Prof. Dr. G. Gerken Gastroenterologie/Hepatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen 77 Prof. Dr. A. Knuth Klinik und Poliklinik für Onkologie Universitätsspital Zürich Rämistr. 100 8091 Zürich Schweiz Prof. Dr. J. Labenz Medizinische Klinik Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus Wichernstr. 40 57074 Siegen Prof. Dr. B. Lembcke Innere Medizin St. Barbara-Hospital Barbarastr. 1 45964 Gladbeck Prof. Dr. Dr. h.c. K.P. Maier Expertenzentrum – Hepatologie Diakonie-Klinikum Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Tübingen Rosenbergstr. 38 70176 Stuttgart Prof. Dr. G. Otto Transplantationschirurgie Universitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-Universität Langenbeckstr. 1 55131 Mainz Prof. Dr. A. Paul Allgemein-/Transplantationschirurgie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen Prof. Dr. J.F. Schlaak Gastroenterologie/Hepatologie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen Prof. Dr. W.E. Schmidt Innere Medizin I St. Josef-Hospital Ruhr-Universität Bochum Gudrunstr. 56 44791 Bochum Prof. Dr. C.P. Strassburg Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Prof. Dr. R. Thimme Innere Medizin II Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. 55 79106 Freiburg PD Dr. J. Treckmann Allgemein-/Transplantationschirurgie Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen Prof. Dr. A. Tromm Innere Medizin Ev. Krankenhaus Hattingen Bredenscheider Str. 54 45525 Hattingen Prof. Dr. M. Reiser Innere Medizin, Klinikum Vest Paracelsus-Klinik Marl Lipper Weg 11 45770 Marl Prof. Dr. W. Uhl Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie St. Josef-Hospital Bochum Klinikum der Ruhr-Universität Gudrunstr. 56 44791 Bochum Prof. Dr. M. Rünzi Gastroenterologie Kliniken Essen Süd Pattbergstr. 1–3 45239 Essen-Werden PD Dr. J. Wehkamp Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institut für Klinische Pharmakologie Auerbachstr. 112 70376 Stuttgart 78 Dr. E. Zehnter Gastroenterologische Fachpraxis Am Oelpfad 12 44263 Dortmund PD Dr. T. Zöpf Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie Sana Kliniken Düsseldorf Sana Krankenhaus Gerresheim Gräulinger Str. 120 40625 Düsseldorf 79
