Skript Klinische Pharmakologie von Christiane Noelke topaktuell
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Klin nische Pharm makolo ogie Herz­Kreislauf­Erkrankungen Erkrankungen des Herzens Überblick • • • gängige Herzerkrankungen stehen in pathogenetischem Zusammenhang (eines entwickelt sich aus dem anderen) Sequenz o arterielle Hypertonie o → KHK (Angina pectoris) o → MI (ACS) o → HI (Dyspnoe, Lungenödem, Zyanose) HRST nehmen eigenen Punkt ein o kommen bei Gesunden vor o oder sind Folge einer kardialen/extrakardialen Krankheit o kardiale Ursachen KHK und MI Myokarditis, Kardiomyopathien o hämodynamische Ursachen Volumenbelastung durch Klappeninsuffizienz oder Shunt Druckbelastung durch Hypertonie, Stenosen o extrakardiale Ursachen ELyte‐Störungen Hyperthyreose Medikamente Alkohol, Coffein, Drogen, Toxine Therapiestrategien • • • • • Hypertonie: Verminderung des kardiovaskulären Risikos (KHK mit folgender pathogenetischer Sequenz) KHK: Beseitigung der CVRF, AP‐Therapie, Revaskularisation MI: Reperfusion, Prophylaxe einer Rethrombise, Therapie der Komplikationen HI: Entlastung des Herzens (ACE‐Hemmer, AT‐II‐Blocker, β‐Blocker, Nitrate, Diuretika…) HRST: Antiarrhythmika , Prophylaxe von Thrombembolien Therapie der arteriellen Hypertonie Überblick • • • • Bluthochdruck ab 140/90 mmHg systolischer Blutdruck korreliert am meisten mit Schlaganfallrisiko Formen o Essentielle H.: Ursache unbekannt, oft gemeinsam mit metabolischem Syndrom o Sekundäre H.: renal, endokrin, Schlafapnie, Aortenistmusstenose Komplikationen: R ISIKO FÜR CV‐E RKRANKUNG VERDOPPELT SICH MIT JEDEM A NSTIEG 20/10 MMH G (A USGANG < 120/80 MMH G ) o Hypertensive Krise/hypertensiver Notfall o frühzeitige Arteriosklerose o Druckhypertrophie linker Ventrikel → Insuffizienz; KHK o zerebrale Ischämie, Hirninfarkt, hypertonische Massenblutung Therapieziele • • V ERMINDERUNG DES KARDIOVASKULÄREN R ISIKOS ! < 140/90 mmHg generelles Ziel, < 130/80 bei Hochrisikopatienten (KHK, NI, DM) Therapie • • Allgemeinmaßnahmen: Gewicht ↓, salzarme undmediterrane Kost, Regulierung Lebensweise, Ausdauersport, B ESEITIGUNG CVRF Medikamentöse Therapie (→ Tabelle): Stufentherapie oder primäre Kombitherapie in niedriger Dosierung medikamentöse Therapie der Hypertonie Monotherapie: bei Stadium 1 und gering erhöhtem CVR‐Profil Zweifach‐Kombination: Thiazid + β‐Blocker oder ACE‐Hemmer bzw. AT‐II‐Hemmer oder Calciumantagonist Dreifach‐Kombination: Thiazid + ACE‐Hemmer + Calciumantagonist oder β‐Blocker FIRST LINE DIURETIKA (THIAZIDE) BETABLOCKER ACE‐HEMMER AT‐II‐HEMMER SUBSTANZEN Hydrochlorothiazid (HCT) Metoprolol Bisoprolol Captopril Enalapril Losartan Valsartan WM Na+/Cl‐Kotransp.‐Hemm. → Osmose → H2O‐ und K+‐ Ausscheidung β1‐selektiv ohne ISA neg. ino‐,bathmo‐, chromo‐, dromotrop; O2‐Verbrauch ↓, HMV ↓ IND Hypertonie Herzinsuffizienz Ödeme Niereninsuffizienz K+ ↓, Na+ ↓, Ca2+ ↓ Hypertonie chron. Herzinsuffizienz MI, HRST AV‐Block dekompensierte HI Asthma bronchiale Hemmen Wirkung von AT‐II am AT1‐Rezeptor Vasokonstriktion ↓, Katecholamine ↓, renale Durchblutung ↑ bei Husten durch ACE‐Hemmer KEINE KOMBI MIT ‐‐ Ca2+‐Antagon. vom Typ Diltiazem und Verapamil NICHT GEBEN BEI Diabetes mellitus BEMERKUNG Diabetes mellitus Asthma bronchiale pAVK Carvediol ist nicht kardioselektiv Blockierung Angiotensin‐ Converting‐Enzyme (AT‐I in vasokonstr. AT‐II) periph. Gefäßwiderstand ↓, Katecholamine ↓, Volumen ↓ Hypertonie Herzinsuffizienz Z. n. MI Grav + Still Niereninsuffizienz dekompensierte HI Aorten‐/Nierenart.Stenose Kaliumsparende Diuretika, Ciclosporin Wi‐hemmung bei NSRA (ggf. Dosisreduktion bei Diabetikern) linksventr. Hypertrophie ↓, nephroprotektiv (DM!), Prognose ↑ bei HI, Mortalität ↓ KI CALCIUMANTAGONISTEN NIFEDIPIN‐TYP Amlodipin Nifedipin langwirksame L‐Kanal‐ Antagonisten → Senkung des peripheren Widerstandes (Nachlast ↓) Hypertonie stabile KHK wie ACE‐Hemmer HI (NYHA III + IV) instabile AP/ akuter MI Grav + Still Grapefruitsaft (CYP450): BV ↑ (ggf. Dosisreduktion bei Therapie mit Herzglykosiden) D ILTIAZEM‐ UND VERAPAMIL‐TYP (kurzwirksam) nie mit β‐ BLOCKERN kombinieren Therapie der KHK Übersicht • • • • Manifestatation der Artherosklerose in den Herzkranzarterien Flusslimitation → Minderversorgung O2 → Myokardischämie asymptomatisch KHK (stumme Ischämie) symptomatische KHK o AP (40%) o MI (40%) mit Komplikationen: Ischämische Muskelschädigung mit Linksherzinsuffizienz HRST (v.a. ventrikulär bis Kammerflimmern) Plötzlicher Herztod (20%) Angina pectoris • • Stabile AP o regelmäßig, reproduzierbar durch bestimmte Trigger o gutes Ansprechen auf Nitrate Instabile AP = Präinfarktsyndrom → AKUTES INFARKTRISIKO (20%) o jede Erstangina o zunehmende Schwere → Erhöhter Verbrauch an antianginösen Medikamenten o Ruhe‐Angina Therapie der stabilen AP • • • Ausschalten der CVRF (Lebensstiländerung, ggf. medikamentös) Basistherapie: Verhinderung MI und Letalität ↓ o ASS (100mg/d) oder Clopidogrel (75 mg/d) o Betablocker o Statine antianginöse Therapie: S ENKUNG DES O 2‐V ERBAUCHS KRITERIEN SUBSTANZ EFFEKT PROGNOSE NW KI BEMERKUNG NITRATE BETABLOCKER Glycerolnitrat Metoprolol O2‐Verbrauch ↓ v.a. Vorlast ↓ Vasodilatation (peripherer Widerstand ↓, RR ↓) bessere Durchblutung durch myokardiale Wand‐ spannung ↓ rein symptomatisch O2‐Verbrauch ↓ v.a. Nachlast ↓ durch Senkung peripherer Wiederstand Kopfschmerzen, RR ↓, reflektorische Tachykard. Hypotonie, Schock keine Kombi mit Sildenafil → MI‐Risiko Bronchokonstrikion AV‐Block Asthma bronchiale AV‐Block Molsidomin ähnlich den Nitraten, aber keine Toleranzentwicklung nicht mit Ca2+‐ Antagonisten (Verapamil‐, Diltiazem‐Typ) kombinieren Senkung der Letalität IVABRADIN CA2+‐ANTAGONISTEN Procoralan bei KI β‐Blocker O2‐Verbrauch ↓ f‐Kanalblocker der Schrittmacherzellen Effekt durch Senkung der HF nicht Blutdrucksenkend o.ä. wie β‐Blocker rein symptomatisch Nifedipin Amlodipin O2‐Verbrauch ↓ v.a. Nachlast ↓ und HF ↓ Sehstörungen Bradykardie HF < 60/min, Schock ACS incl. instabile AP HI NYHA III‐IV QT‐Verlängerung Metabolisierung über CYP 3A4 → keine Kombi mit starken Induktoren (Rifampicin) oder Inhibitoren (Erythromycin) Flush, Kopfschmerz Knöchelödeme ACS incl. instabile AP HI NYHA III‐IV ?? wenn β‐Blocker nicht ausreichend oder KI Therapie des ACS Akuttherapie eines kreislaufstabilen MI Erstmaßnahmen • Rettungswagen und Notarzt alarmieren für Transport ins Krankenhaus • i.v.‐Zugang legen, Sauerstoff: 4‐8l/min über Nasensonde • EKG anlegen, CPR‐Bereitschaft zu verabreichende Medikamente Wirkstoffgruppe Medikament Dosierung Thrombozytenaggregationshemmer ASS 500 mg i.v. + Clopidogrel 300 mg p.o. Glyceroltrinitrat Nitroglycerin 0,8 mg s.l. Betablocker Metoprolol 5 mg i.v. Opioid Morphin Antikoagulation Heparin (unfrakt.) Effekt Prognose ↑ weitere Prognose ↑ Vorlast und LVEDP ↓, O2‐Verbrauch ↓ bei nitrorefraktärer AP, inhibiert endogene Katecholamine, senkt O2‐Verbrauch O2‐Verbrauch ↓, Katecholaminbelastung ↓ 5 mg i.v. (Wdh.) 5000 IE i.v. Vermeidung weiterer Thrombosierung der Infarktläsion Fibrinolytika • Fibrinabhängig (direkte Plasminogen‐Aktivatoren): t‐PA • Fibrinunabhängig (indirekte Plasminogen‐Aktivatoren): Streptokinase, Alteplase KRITERIEN WM STREPTOKINASE aktiviert über einen Komplex Plasminogen zu Plasmin APPL./KINETIK zur i.v. lange HWZ IND. MI Lungenembolie TBVT Blutungen Allergie erhöhtes Blutungsrisikp Streptokinasetherapie < 6 Mo „Ur‐Produkt“ UAW KI BEM ALTEPLASE (RT‐PA) körpereigene Serinprotease (phys. Plasminogenaktivator, gentechn. hergestellt) Kurzinfusion wird sehr schnell in Leber metabol. HWZ 2‐3 min MI Lungenembolie Schlaganfall innerhalb 3 Std. Blutungen, v.a. ZNS RETEPLASE (R‐PA) rekombinant produzierte Alteplase kein Vorteil ggü. Alteplase Vorteile ggü. Streptokinase weniger allergische Reaktionen fibrinselektiv früherer Beginn Heparin i.v. möglich kein Blutdruckabfall Vorteile ggü. Streptokinase weniger allergische Reaktionen fibrinselektiv, Lyse wiederholbar früherer Beginn Heparin i.v. möglich kein Blutdruckabfall Anschlusstherapie nach MI • • • • • ASS Betablocker Statine ACE‐Hemmer bei LV‐Dysfunktion → kardiales remodeling ↑ Phenprocoumon (Marcumar®) bei VHF → Thrombembolierisiko ↓ Rezept zur Folgetherapie bei Z.n. MI Dr. med. Junger Beispielarzt, Musterstraße 1, 12345 Musterhausen Facharzt für Kardiologie Herr Armer Patient, geb. 1.1.1945 • ASS 100 mg Tbl. 1‐0‐0 N1 • Clopidogrel 75 mg Tbl. 1‐0‐0 N1 • Metoprolol 100 mg Tbl. 1‐0‐0 N3 • Captopril 12,5 mg Tbl. 1‐0‐1 N3 • Simvastatin 20 mg Tbl. 1‐0‐1 N3 • Nitrospray b.Bed. 2 Hub N1 Datum: 21.07.2009 Unterschrift Therapie der Herzinsuffizienz Übersicht • • • • • Unfähigkeit des Herzens aufgrund einer ventrikulären Funktionsstörung das benötigte Herzzeitvolumen zu fördern Akute HI o myokardiales Pumpversagen (ACS, MI, hypertone Krise, Myokarditis..) o akut auftretende Insuffizienz‐/Shuntvitien (Ventrikelseptumdefekt o. Papillarmuskelabriss bei MI) o mechnische Behinderung (Perikardtamponade) o HRST Chronische HI (Entwicklung über Hypertonie und KHK): kompensiert oder dekompensiert Folgen der Pumpschwäche o Vorwärtsversagen → Muskelschwäche, gesteigerte Ermüdbarkeit o Rückwärtsversagen → links: Lungenstauung bis Lungenödem; rechts: Ödeme, Stauungsleber, evtl. Aszites o PG: kardiale Ödeme: Vorwärtsversagen → Herzminutenvolumen ↓ → Verminderung Glomerulumfiltrat, Verminderung des + zirkulierenden Blutvolumens mit RAAS‐ und ADH‐Aktivierung → Na ‐ und H2O‐Retention → Ödeme Rückwärtsversagen → gesteigerter hydrostatischer Druck → Ödeme Komplikationen HI: o Rhythmusstörungen (Ursache oder Folge) 80% NYHA III‐IV VERSTERBEN AN TACHYKARDEN HRST! o Venöse Thrombose LUNGENEMBOLIE , S CHLAGANFALL ! o Lungenödem o Kardiogener Schock Therapie der akute Herzinsuffizienz GENERELL: KONTRAINDIZIERT : Sauerstoff, ggf. Intubation und Beatmung ALLE C A 2+‐A NTAGONISTEN! Morphin 3mg i.v. bei Unruhe und Dyspnoe ACE‐H EMMER ERST NACH HÄMODYNAMISCHER S TABILISIERUNG GEBEN ! Nitrate i.v. in Kombination mit Schleifendiuretikum i.v. KATECHOLAMINE: bei peripherer Minderperfusion trotz optimaler Nitrat‐Diuretikum‐Kombi wenn Gabe notwendig: alles andere Absetzen! > 100 mmHg Nitrate AKUTE HERZINSUFFIZIENZ: SYSTOLISCHER BLUTDRUCK? 80‐100 mmHg Doputamin (ggf. + PDE‐Hemmer) ggf. + Nitrate bei fehlendem Ansprechen: weiter wie 80‐100 mmHg < 80 mmHg Doputamin u/o Dopamin u/o Noradernalin fehlendes Ansprechen: Erhöhung der Inotropika, wenn unzureichend: Noradrenalin erwäge machanische Intervention (IABP, linksventr. Assistenzsysteme Therapie der chronischen Herzinsuffizienz KRITERIEN NYHA I NYHA II keine Beschwerden Beschwerden bei stärkerer KLINIK körperlich belastbar ACE‐Hemmer/AT‐II‐Anta. Belastung ACE‐Hemmer/AT‐II‐Anta. β‐Blocker ohne ISA BESOND. IND. bei Hypertonie Thiazide β‐Blocker ohne ISA z.N. MI Aldosteronantagonist β‐Blocker ohne ISA bei Tachyarrhythmie Herzglykoside BEM. bei Flüssigkeitsretention Thiazide Schleifendiuretika z.N. MI Aldosteronantagonist Herzglykoside bei Tachyarrhythmie perisitierende Symptome unter ACE‐Hemmer + Diuretika β‐Blocker nur bei stabilen Patienten, langsam einschleichen, engmaschige Kontrolle IND. NYHA III NYHA IV Beschwerden bei leichter Beschwerden in Ruhe Belastung ACE‐Hemmer/AT‐II‐Antagonist β‐Blocker ohne ISA Diuretika: Thiazide, SchleifenD., Aldosteronantagonist Herzglykoside Thiazide potenzieren die Wirkung des Schleifendiureti‐ kums (gewollt!) β‐Blocker nur bei stabilen Patienten, langsam einschleichen, engmaschige Kontrolle Akuttherapie der dekompensierten Herzinsuffizienz • • • • • physiologische Kompensationsmechanismen sichern initial eine adäquate Perfusion irgendwann kippt das System → zunehmende Vasokonstriktion führt zu Circulus vitiosus mit Versagen der Pumpfunktion Je stärker die Kompensationsmechanismen aktiviert sind (durch keine/mangelhafte Behandlung), desto mehr kommt es durch Vasokonstriktion und Volumenretention zu einer Progression der HI und desto schlechter ist die Prognose aus dem Ruder gelaufener Sympathikus: exzessiv erhöhte Katecholamine führen zu o Vasokonstriktion (Nachlast ↑) o Toleranzentstehung (β1‐Rezeptoren ↓ → verminderte Kontraktilität) o HRST‐Neigung ↑ → C AVE : PLÖTZLICHER H ERZTOD ! aus dem Ruder gelaufenes RAAS: Angiotensin II führt zu o Vasokonstriktion o Volumenretention (durch Aldosteronsekretion ↑) und ADH‐Sekretion ↑ → H YPONATRIÄMIE Akuttherapie Maßnahme i.v. Zugang Schleifendiuretikum i.v. Nitrate unter stationärer Aufsicht: akute Antikoagulation KONTRAINDIKATIONEN : Medikament Effekt Furosemid Nitroglycerin / Molsidomin Dobutamin + Dopamin Heparin i.v. dann Marcumar β‐B LOCKER ACE‐H EMMER AT‐II‐A NTAGONISTEN Ausschwemmung Lungenödem, Vor‐ und Nachlast ↓ Vasodilatation, Vor‐ und Nachlast ↓ positiv inotrop Antikoagulation Therapie der Herzrhythmusstörungen (→ Tabelle) Übersicht • • • • • HRST kommen bei Gesunden vor oder sind Folge einer kardialen/extrakardialen Krankheit kardiale Ursachen o KHK und MI o Myokarditis, Kardiomyopathien hämodynamische Ursachen o Volumenbelastung durch Klappeninsuffizienz oder Shunt o Druckbelastung durch Hypertonie, Stenosen extrakardiale Ursachen o ELyte‐Störungen o Hyperthyreose o Medikamente o Alkohol, Coffein, Drogen, Toxine Klinik • • • subjektive Beschwerden: Herzstolpern (Palpitationen), Herzrasen objektive Symptome (durch Verminderung des Herzzeitvolumens) o zerebral: Schwindel, Synkope, Verwirrungen, Hirninfarkt etc. o kardial: AP, Verschlechterung HI, MI o generalisiert: kardiogener Schock, Kreislaufstillstand Arterielle Embolien Adenosin Indikation • Notfallmedikament • Unterbrechung paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardien • v.a. AV‐Reentry Tachykardien Pharmakokinetik • HWS von nur 10 Sekunden, dann bereits desaminiert bzw. in Zellen aufgenommen • sehr kurze Wirkdauer Verlängerung des QT­Intervalls • • • hervorgerufen durch bestimmte Medikamente dadurch können Arrhythmien entstehen folgende Medikamente können dies als Nebenwirkung haben: o Haloperidol o Erythromycin o Terfenadin (Antihistaminikum) Therapie bei Vorhofflimmern Frequenzkontrolle • Herzglykoside: Digitalis • Betablocker: Carvediol, Propanolol • Calcium‐Antagonist: Verapamil Rhythmuskontrolle • Natriumkanal‐Blocker Klasse Ia (Ajmalin) • Kaliumkanal‐Blocker (Amiodaron) Therapie der HRST ‐ Nein, Bitte Kein Calcium! TYP SUBSTANZ WM IND KLASSE IA KLASSE IB KLASSE IC Natriumkanal‐Blocker Ajmalin Lidocain Betablocker Flecainid hemmen spannungsabhängige Na+‐Kanäle → Depolarisation verlangsamt Leitungsgeschwindigkeit ↓, relative Refraktärzeit ↑ Unterdrückung früheinfallender Impulse AP‐Dauer ↓ schwache Hemmung schneller AP‐Dauer unverändert + Na ‐Einstrom starke Hemmung Na‐Kanäle Leitungsverbesserung (AP ↑) + hemmen auch K ‐Kanal rasche Reaktivierung der Kanäle kreisende Erregung ventrikuläre Tachykardie kreisende Erregung (?) neg. inotrop Vasodilatation UAW neg. inotrop Vasodilatation anticholinerge UAWs KI Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV → Na ‐Kanal‐Blocker wirken alle neg. inotrop! Bradykardie AV‐Block neg. inotrop Vasodilatation BEM C AVE : QT‐Z EIT‐V ERLÄNGERUNG (T ORSADE DE P OINTES) DURCH + K ‐H EMMUNG proarrhythmogen < 3 Mo nach MI EF < 35% + je tachykarder, desto wirksamer KLASSE II NICHT BEI VES proarrhythmogen < 3 Mo nach MI EF < 35% KLASSE III Kaliumkanal‐Blocker KLASSE IV 2+ Ca ‐Antagonisten Propanolol, Carvediol Amiodaron Verapamil, Diltiazem komp. Hemmung adrenerger Substanzen am Rezeptor O2‐Verbrauch ↓ Extrasystolen ↓ verzögerte diast. Depol ↓ Hemmung von K‐Kanälen in Vorhof und Ventrikel Refraktärzeit ↑ AP‐Dauer ↑ (QT‐Dauer ↑) → kreisende Erregungen und Extrasystolen unterbunden Hemmung L‐Typ‐Kanal → 2+ Hemmung Ca ‐abhäng. Depol (Phase 0) im Vorhof → Überleitung wird langsamer Sinustachykardie alle Arten supraventr. Tachyk. VES ohne kardiale Grunderkr. (Hypertonie, KHK, chron. HI) durch β1‐Block hemmt Lipolyse (TAG ↑, Lipoproteine↑) durch β2‐Block Bronchokonstriktion peripher Durchblutung ↓ Mastzelldegranulation ↑ ausserdem GIT, Sedierung, Kopfschmerz.. Asthma bronchiale AV‐Block, Bradykardie dekomp. HI therapieresistente supraventr. und ventr. HRST Notfalltherapie i.v. persist. Kammerflimmern QT‐Z EIT‐V ERLÄNGERUNG (T ORSADE DE P OINTES) Anreicherung in Hornhaut, Lungenfibrose (irrev.) akute Pankreatitis Hypo‐/Hyperthyreose Frequenzkontrolle von Vorhofflimmern supraventr. HRST Obstipation ZNS negativ inotrop keine Kombi mit Makroliden, Neuroleptika, Ia‐AA (QT ↑) Schilddrüsenerkrankungen Frauen gebärf. Alter MAO‐Therapie p.o.: Wi nach 4‐10d, max. nach 4 Wo, HWZ 4 Wo i.v.: Wi nach min, max. nach 15 min, innerhalb 4 Std. Umverteilung Fett vor Therapiebeginn und später alle 6 Mo Schilddrüsenwerte checken HI ventrikuläre Arrhythmien je höher Sympathotonus, desto ausgeprägter der Effekt Mortalitätssenkung Z.n. MI und KHK V ERSCHLEIERT H YPOGLYKÄMIE R EBOUND ‐E FFEKT! AUSSCHLEICHEN ! NIE MIT β‐B LOCKERN K OMBINIEREN!!!! Antikoagulation SUB. WM COX‐HEMMER THROMBOZYTENAGGR.H. CUMARINE HEPARIN IIB/IIIA‐ANTAGONISTEN ASS Clopidogrel Marcumar Heparin Abciximab Aktivierung von Antithrombin III → Block Proteaseaktivität von Xa und IIa (Thrombin) → Fibrinolyse ↑, Thrombozytenaggr. ↓ MI 5000 IE i.v. Einstellung auf Marcumar Thromboseprophylaxe bei Immobilisation Vollheparinisierung stationär Blutungsneigungen HIT I und HIT II Transaminasen ↑ Osteoporose Verhindert Bindung von Fibrinogen an Thrombozyt → Aggregation ↓, Thrombusbildung ↓ Antidot: Protamin (sehr langsame Injektion!) sauteuer!!! (500€/10mg) irreversible COX‐Hemmung → kein Thromboxan A2 Hemmung ADP‐abhäng. Thrombozytenaktivierung durch irrev. Block P2Y12‐ Rezeptor Vitamin‐K‐Antagonist Hemmung der Gerinnungsfaktoren „1972“ IND. MI 500 mg Prophylaxe 100mg/d bei CV‐ Risikopatienten UAW Ulcera Erosionen Blutungsneigung Bronchokonstriktion Vorhofflimmern (> 65 J, länger 48 Std) schwere HI künstliche Herzklappen Phlebothrombose Blutungen Cumarin‐Nekrosen KI Asthma bronchiale Allergie MI 300 mg 2nd‐Prophylaxe 75mg/d (Schlaganfall+Stent 6‐12 Mo, PAVK lebenslang) bei Pat. mit KI für ASS Blutungen Neutro‐, Thrombopenie GIT‐Symptome Purpura ZNS‐Symptome akute GI‐Blutung ZNS‐Blutung schwere Leberstörungeb BB‐Veränderungen/Diathesen BEM. ASS nicht überlegen Blutungsgefahr (Ulcera, OPs, Apoplexie,..) Sepsis Leberstörungen Thrombozytopenie usw. (sehr viele UAWs) Antidot: Konakion vor Wi kurzeitig gesteigerte Gerinnungsneigung durch Hemmung von Protein S und C → therapeutische Überbrückung mit Heparin Zielwert INR 2‐3 ACS therapieresistente inst. AP NSTEMI vor geplanter akut‐ PTCS/direkt nach PTCA Blutungen Übelkeit und Erbrechen Fieber Kopfschmerz Thrombozytopenie HIT II induz. ~Thrombozytopenie erhöhte Blutungsneigung Apoplexie, intrakr. Erkrank. GIT‐Ulzera Trauma/OP < 6 Wo Leber‐, Nieren‐, Pankreaserkr. maligne Hypertonie Psychiatrische Erkrankungen Antidepressiva NSMRI (Trizyklische Antidepressiva) • nicht‐selektive Monoamin‐Wiederaufnahmehemmer • A MITRIPTYLIN , I MIPRAMIN , Desipramin, Clomipramin • kurzfristige Gabe: Hemmung der Wiederaufnahme von Monoaminen (NA, D, S) • langfristige Gabe: Veränderung der zentralvenösen Rezeptoren o Betarezeptoren ↓ o Alpharezeptoren ↑ • als Schmerztherapie o sie verstärken die Wirkung der Analgetika durch Schmerzdistanzierung o Hemmung zentral aszendierender Schmerzimpulse o zentral und im Rückenmark Faszilitation schmerzhemmender absteigender Impulse o → Schmerzsignale werden abgeschwächt • Nebenwirkungen o Mundtrockenheit (mAch‐Rezeptor) o orthostatische Dysregulation (Alpha‐1‐Adrenorezeptor) o Gewichtszunahme ( 5‐HT‐Rezeptoren) • Amitryptilin: Kontraindikationen o KHK, HI, Z.n. MI, Schenkelblock o Epilepsie o akute Manie o Glaukom SSRI • selektive Serotonin‐Wiederaufnahmehemmer • CITALOPRAM , FLUOXETIN (Prozac) • selektive Hemmung der synaptischen Wiederaufnahme von Serotonin → längere Serotoninwirkung SNRI • selektive Serotonin‐Noradrenalin‐Wiederaufnahmehemmer • atypisches Antidepressivum • V ENLAFAXIN • selektive Hemmung der synaptischen Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin Therapie der bipolaren Depression Akuttherapie einer depressiven Episode • Beginn mit SSRI oder SNRI bevorzugt (geringstes Nebenwirkungsprofil) • agitiert‐ängstlich o SSRI (Citalopram) oder SNRI (Venlaflaxin) + Benzodiazepin o alternativ: Trizyklisches (Amitriptylin) oder Alpha2‐Blocker (Mirtazapin) • gehemmt‐apathisch o SSRI (Citalopram) o Trizyklisches (Desipramin) o MAO‐Inhibitoren (Moclobemid) • cardiovaskuläre Risikopatienten/ältere Patienten o SSRI o keine Trizyklischen wg. SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH‐Sekretion) Akuttherapie einer manischen Episode • Antidepressivum ausschleichen → Gefahr des schnellen cycling • Lithium • alternativ: Valproat, Carbamazepin, Olanzapin • bei wahnhafter Manie ggf. Kombination mit Benzodiazepin oder Neuroleptikum Phasenprophylaxe • LITHIUM (regelmäßige Plasmaspiegelkontrolle) • ggf. in Kombi mit Antiepileptikum: CARBAMAZEPIN oder V ALPROAT Bei Beginn der Therapie mit Antidepressiva dringend zu beachten • • SSRI haben weiger Nebenwirkungen als trizyklische Antidepressiva, sind aber auch weniger potent ausbleibende Wirkung? o SSRI: mögliche Wirklatenz von 2‐3 Wochen o Umstellung des Präparates bei Unwirksamkeit erst nach 6‐8 Wochen antriebssteigernde Wirkung o Antriebssteigerung + Depression = Suizidgefahr o vermehrte Suizidversuche (aber Suizide steigen nicht) o anfangs engmaschige Kontrolle o Benzodiazepine zur Überbrückung (Achtung: Abhängigkeit!) • Schizophrenie KRITERIEN SYMPTOME FIRST‐LINE PLUS‐SYMPTOMATIK Halluzinationen Gedankeninkohärenz bizarres Verhalten Wahnideen H ALOPERIDOL + B ENZODIAZEPIN MINUS‐SYMPTOMATIK Antriebsstörung Affektverflachung sozialer Rückzug sprachliche Verarmung O LANZAPIN + B ENZODIAZEPIN Neuroleptika (→ Tabelle) Nebenwirkungen bei Neuroleptikagabe Bei allen klassischen Neuroleptika • EPMS • Müdigkeit • vegetative Dysregulation • HRST • malignes neuroleptisches Syndrom (selten) Bei allen atypischen Neuroleptika • Gewichtszunahme (bis hin zur Diabetesinduktion) • metabolisches Syndrom • Sedierung • Tachykardie bis HRST • malignes neuroleptisches Syndrom (selten) Extrapyramidalmotorische Störungen (EPMS) EPMS WANN? Frühdyskinesien 5% in den ersten 5 Tagen Parkinsonoid 20% in den ersten 72 Tagen Akathisie 25% in den ersten 72 Tagen Spätdyskinesien 20% in den ersten 3 Jahren POTENTIELL IRREVERSIBEL !!! BIS ZU 50%!!! SYMPTOME Augenzucken Ophistotonus Schluckbeschwerden TICS Rigor, Akinese, Hypomimie, Minderbewegung der Arme bei Laufen Sitzunruhe Stehunruhe Ruhetremor; Bewegungen ungelenk, überschießend, stockend; Krämpfe THERAPIE PROPHYLAXE Biperiden 2 mg i.v. wiederholbar Biperiden retard 2‐4 mg morgens p.o. Biperiden 2 mg i.v. wiederholbar Biperiden retard 2‐4 mg morgens p.o. Akut: Biperiden 2 mg i.v. dann: Benzodiazepine + Betablocker Dosisreduktion Umstellung Neuroleptikum ausschleichen Umstellung auf Clozapin ‐ Biperiden • M1‐Muskarinrezeptor‐Antagonist → Anticholinergikum • Indikationen o medikamentös bedingte EPMS o Begleitmedikation bei Neuroleptikatherapie o Morbus Parkinson o Intoxikation mit Nikotin/organischem Phosphat Benzodiazepine • • • • • • inhibitorische Neurone nutzen GABA als Transmitter → GABA‐Rezeptoren Erregbarkeit ↓ Benzos verstärken GABA‐Wirkung (Barbiturate auch) Substanzen o Midazolam (kurzwirksam) o Lorazepam (mittellang wirksam) o Diazepam (langwirkend) Wirkspektrum Benzos o beruhigend o Schlaf‐anstoßend o Angst‐lösend o Tonus in SkelettMm ↓ o Krampfneigung ↓ o Narkoseeinleitung große therapeutische Breite Antagonist: Flumazenil o wird schnell eliminiert (HWZ 1 Stunde) o ggf. repetitive Gabe Schizophrenie – Neuroleptika STOFFKLASSE KLASS. NEUROLEPTIKA SUBSTANZ POTENZ WIRKMECHANISMUS Haloperidol hochpotent D2‐Rezeptor‐Block INDIKATION Schizophrenie, Psychosen TICs Erregungszustände Schmerzen Erbrechen EPMS (Akathisie) Stereotypie Prolaktin ↑ UAW KONTRAINDIKATIONEN Unverträglichkeit Cave: Interaktionen + Comorbidität ATYPISCHE NEUROLEPTIKA Clozapin niedrig‐potent D4‐Rezeptor‐Block H1‐Rezeptor‐Block Alpha‐1‐Rezeptor‐Block 5‐HT2a‐Rezeptor‐Block 5‐HT2c‐Rezeptor‐Block M1‐ und M4‐Rezeptor‐Block Schizophrenie Olanzapin hochpotent D‐Rezeptor‐Block H‐Rezeptor‐Block Alpha‐1‐Rezeptor‐Block 5‐HT2‐Rezeptor‐Block cholinerge‐Rezeptoren‐Block ADHS Narkolepsie Augmentation bei therapieresist. Depression Gewicht ↑ Diabetesinduktion/Met. Syndrom Müdigkeit (kann man ausnutzen) Prolaktin ↑ anticholinerge Symptome EPMS Diabetes mellitus II Glaukom Schlaflosigkeit Appetit ↑ mit Gewicht ↓ WENN 2 WEITERE ANTIPSYCHOTIKA NICHT GEWIRKT haben/nicht vertragen wurden Appetitsteigerung mit Gewicht ↑ Hypersalivation NUR C LOZAPIN : Agranulozytose EEG‐Veränderungen, Krampfanfall Hypersalivation Hämatologische Erkrankungen Intox schwere Organinsuffizienzen ZENTR. SYMPATHOMIMETIKUM Methylphenidat ‐‐‐ Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin → ZNS‐Stimulation Abhängigkeitsanamnese Depression, Schizophrenie Anorexie, Angsterkrankung UMSTELLUNG VON HALOPERIDOL AUF OLANZAPIN 50j. Patientin, erstmalig paranoider Psychose, 6 Wo Haloperidol, erfolgreich. Jetzt: Denkverarmung, soz. Rückzug. Umstellung auf Olanzapin? Vorteile von Olanzapin gegenüber Haloperidol: Jetzt v.a. Minus‐S. → Wirkprofil; weniger EPMS → Compliance; Akutther. abgeschlossen → für Langzeitther. atyp. N. M.d.W. Ablauf der Umstellung: Haloperidol ↓ in 2 mg Schritten/d; einschleichend Olanzapin in 2,5 mg Schritten/d (> 10 mg erst, wenn Haloperidol komplett ausgeschlichen Dauer der Therapie mit Olanzapin: nach Erstmanifestation mind. 1‐2 J; > 2 Rezidiven: mind. 4‐5 J.; Ziel: Rezidivprophylaxe (nach atyp. N. 70% Rückfall wenn < 4 J. Therapie) Tumorerkrankungen Therapieoptimierung im Rahmen der Chemotherapie • • • • • bessere Verträglichkeit und höhere Effektivität durch selektivere Anti‐Tumor‐Wirkung individualisierte Chemotherapie zielgerichtete molekulare Therapie spezifische Immuntherapie kausale Gentherapie als Zukunftsvision Supportive Therapie • • • • Antiemetische Therapie Antibiotische Therapie Wachstumsfaktoren Schmerztherapie Mamma­CA Chemotherapie • MTX • 5‐FU • Cyclophosphamid • Taxane • Anthrazykline Antikörpertherapie • Trastuzumab (Herceptin) • Antikörper gegen HER2/neu (wenn Patientin Rezeptor überexprimiert) • Wirkmechanismus o Rekrutierung von Immunzellen o Hemmung intrazellularer Signalweiterleitung o Hemmung der proteolytischen Spaltung von HER2 o Antiangiogenese • Nebenwirkungen o Kardiotoxisch, v.a. in Kombi mit Anthrazyklinen o Infusionsreaktionen: Fieber, Schüttelfrost, Husten, Bronchspasmus, Erythem, Pruritus, Hypotension Endokrine Therapie • Antiöstrogen: Tamoxifen o kompetitive Hemmung von Östrogenrezeptoren o Stimulation von Progesteronrezeptoren o durch agonistische Wirkung: Endometriumhyperplasie (cave: Endometrium‐CA) antiresorptive Wirkung am Knochen (Gefahr von Osteoporose sinkt) gesteigertes Thrombembolierisiko • GnRH‐Analoga: Leuprorelin o dauerhafte Überstimulierung der Hypophyse („Superagonisten“) o → Desensibilisierung der Hypophyse (Downregulation der Rezeptoren) o → verminderte LH/FSH‐Sekretion o → verminderte Östrogensynthese (medikamentöse Kastration) • Aromatase‐Inhibitoren: Anastrozol o unterbindet Östrogenbildung im Muskel‐ und Fettgewebe Colon­CA • • • 5‐FU Oxaliplatin Irinotecan Bronchial­CA • • • • • Cyclophosphamid Platin‐Verbindungen Taxane Anthrazykline Etoposid Leukämie/Lymphome etc. • • • • Methotrexat Cyclophosphamid Anthrazykline Teniposid Chemotherapeutika (→ Tabelle) weitere Topoisomerase‐Hemmer • Topoisomerase‐I‐Hemmer: Irinotecan, Topotecan • Topoisomerase‐II‐Hemmer: Etoposid, Teniposid • Besonderheit: Es gibt Resistenzen durch o gesteigerte MDR‐Expression o Veränderung der Aktivität von Topoisomerase II Behandlung/Prophylaxe von Nebenwirkungen Leukovorin‐Rescue bei MTX • Leukovorin = Folinsäure • bei Therapie mit hochdosiertem MTX • zur Nierentubulusprotektion o innerhalb 24 Stunden nach MTX‐Infusion o dann alle 6 Stunden 1 Infusion bis MTX < 0,1 µM Mesna‐Gabe bei Cyclophosphamid • Cyclophosphamid verursacht in 10% hämoragische Cystits, weil toxische Metabolite (Acrolein) werden renal eliminiert werden • Mesna = 2‐Mercaptoethansulfonat‐Na (Uromitexan®) reagiert mit Acrolein in Harnblase • uroprotektiv • prophylaktische Gabe von Mesna und auf gute Diurese (2l/d) achten Prämedikation bei Taxanen • Taxane lösen sehr oft Überempfindlichkeitsreaktionen aus • deswegen am Tag vor der Chemotherapie: o H1‐Blocker o H2‐Blocker o Glukokortikoid (Cortison) Antiemetische Therapie Pathophysiologie • cytotoxische Substanzen wirken auf Angriffspunkte für Antagonisten bei Therapie o Rezeptoren Magenmukosa (5‐HT3‐Rezeptoren) o von da aus über Ncl. tractus solitarii (5‐HT3, NK1, D2) o und/oder direkt auf Area postrema (D2, 5‐HT3) • Schmerz, Geruch, Emotion über Limbisches System • gemeinsame Endstrecke: Brechzentrum o Erbrechen o Schwitzen o Tachykardie und Vasokonstriktion Formen • akut‐toxisch: 0‐24 Stunden nach Chemo • verzögert: > 24 Stunden nach Chemo • antizipatorisch: klassische Konditionierung nach früherer Chemo Behandlung/Prophylaxe nach Emese‐Risiko RISIKO hoch (> 90%) moderat (30‐70%) CYTOSTATIKA Cisplatin Dacarbazin Carmustin Cyclophosphamid 2 (>1,5g/m ) Anthrazykline Carboplatin Cyclophosphamid AKUT VERZÖGERT Aprepitant (NK1) + Odansetron (5‐HT3) + Dexamethason Odansetron +Dexamethason (ggf. + Aprepitant) Aprepitant + Dexamethason Odansetron + Dexamethason (oder nur Dexamethason) → Prophylaxe besser als Therapie: 10‐15 min vor Chemo → Am Vorabend ggf. Benzos zur Anxiolyse und verbesserter Wirkung von antiemetischer Therapie Chemotherapie – Übersicht Zytostatika ANGRIFFSPUNKT SUBSTANZEN WIRKUNG UAW PROPHYLAXE ANTIMETABOLITE 5‐Floururacil (5‐FU) Pyrimidinanaloga (hemmt Dihydrofolat‐ reduktase) KM‐Depression Mukositis Übelkeit, Erbrechen Haarverlust Neuro‐, Kardiotox. Cyclophosphamid Platinverbdg. Stickstoff‐Loss‐Verbdg. DNA‐Alkylantien Interkalationen Leukovorin‐Rescue Antiemese Mesna‐Gabe KM‐Depression wichtiger Bestandteil vieler Kombis immunsuppressiv Myelodepression BEMERKUNG DOSISLIMITIERENDE NEBENWIRKUNGEN ALKYLIERENDE SUBSTANZEN Methotrexat (MTX) Folsäureantagonist (hemmt Dihydrofolat‐ reduktase) Knochenmarkstox. Mukositis NIERENTUBULUS‐ SCHÄDEN Übelkeit + Erbrechen Haarausfall Myelodepression HÄM. C YSTITIS Kardiotox. Cisplatin: STARKES , LANGDAUERNDES ERBRECHEN nephrotox ototox Carboplatin: KM‐Depression Oxaliplatin: neurotox. Antiemese DAS Zytostatikaer‐ brechen Cisplatin Nephrotox. Carboplatin KM‐Depression Oxaliplatin Neurotox. MIKROTUB.‐INH. TOPOISOM.‐INH. Taxane Mitosehemmer (keine Depolymerisa‐ tion) ÜBEREMPFINDLICHKEIT KM‐Suppression PERIPHERE NEUROPATHIE Anthrazykline Antibiotika Strangbrüche + Radikalbildung akt. + chr. Kardiotox. KM‐Suppression LOKALE T OXIZITÄT Prämedikationscocktail Coolpacks Überwachung, dass Infusion nicht para COLON‐CA CYTOSTATIKA 2 UAWs Prävention ANTIKÖRPER 5‐FU (Antimetabolit) Neurotoxisch Kardiotoxisch Neurotoxisch Erbrechen Überempfindlichkeit Knochenmarksdepression Antiemese Cetuximab Bevacizumab Panitumumab (voll human) Avastin (hemmt direkt VEGF) Oxaliplatin (Platinverbindung) Irinotecan (Topoisomerase‐Hemmer) Antiemese H1‐, H2‐Blocker, Cortison Vorabend (?) MAGEN‐CA VORGEHEN 1. Schritt 2. Schritt 3. Schritt MAßNAHME 2 UAWS PRÄVENTION/BEHANDLUNG 3x Neoadjuvante Chemo Epirubicin (Anthrazyklin) + Cisplatin (Platinverbindung) + 5‐FU (Antimetabolit) Tumorresektion Akute + Chron. Kardiotoxizität, lokale Toxizität Starkes langes Erbrechen, nephrotoxisch Neurotoxisch, kardiotoxisch Überwachung, dass nicht para läuft Benzos Vorabend, Aprepitant + Odansetron + Dexamethason Adjuvante Chemo Wieder 3x ECF CHEMOTHERAPIE MAMMA‐CA Cytostatika 2 UAWs Prävention/Behandlung MTX 5‐FU Cyclophosphamid Nierentubulusschäden kardiotoxisch, neurotoxisch hämorrhagische Cystitis 2 Hochrisikoerbrechen > 1,5g/m Überempfindlichkeit periphere Neuropathie lokale Toxizität moderates Risiko Erbrechen Leukovorin‐Rescue Taxane Anthrazykline Mesna‐Gabe Benzos Vorabend; Aprepitant + Odansetron + Dexamethason H1‐, H2‐Blocker, Cortison am Vorabend Cool‐packs bei Infusion um Füße und Hände aufpassen, dass Infusion nicht para läuft! Benzos Vorabend; Odansetron + Dexamethason Endokrine Therapie Mamma‐CA KRITERIEN SUBSTANZ WM ANTIKÖRPERTHERAPIE Trastuzumab (Herceptin) UAW Antikörper vs. HER2/neu Rekrutierung Immunzellen, Hemmung Signaltransduktion, Antiangiogenese Kardiotoxisch, Infusionsreaktion BEM Pat. muss HER2/neu überexprimieren ANTIÖSTROGEN GNRH‐ANALOGA AROMATASE‐INHIBITOR Tamoxifen Leuprorelin Anastrozol kompetitive Hemmung am Östrogenrezeptor; Stimulation Progesteronrezeptor Endometriumhyperplasie, Thrombembolierisiko ↑ antiresorptiv am Knochen (Osteoporose ↓) Superagonist an Hypophyse → Downreg. der Rezepotren → LH/FSH ↓ medikamentöse Kastration unterbindet Östrogenbildung in Muskel‐ und Fettgewebe GIT­Erkrankungen Bildung und Hemmung der Magensäure Das Problem bei NSAR­Gabe • • • hemmen in der Mukosazelle die Prostaglandin‐E2‐Produktion o Hemmung der HCl‐Produktion fällt weg o Durchblutung der Mukosa ↓ — o HCO3 ‐Produktion ↓ o Schleimproduktion ↓ Folge: Ulcus Protektion: Gabe von Protonenpumpenhemmern (PPH’s/PPI’s) Ulcus ventrikuli (UV) und Ulkus duodeni (UD) Gastritistypen • Typ A: Autoantikörper vs. Belegzellen (Corpus) → HCl‐Sekretion ↑ • Typ B: H. pylori‐Infektion (Antrum) • Typ C: Chemisch‐toxisch o NSAR: Prostaglandine ↓ → schützende Schleimschicht ↓ o Cortison: Prostaglandine ↓ → schützende Schleimschicht ↓ + o Nikotin: ACh ↑ → H ‐Ionen ↑ + o Ethanol: Durchblutung Mukosa → H ‐Ionen ↑ Therapie • PPI • H2‐Rezeptor‐Antagonisten • Sucralfat: filmbildende Substanzen (Stressulkusprophylaxe; Achtung: keine Kombi mit PPI!) • Prostaglandinanaloga (Rezidivprophylaxe bei NSAR) • Antazida (Selbstmedikation bei Sodbrennen) • antibakterielle Wismutsalze (bei 4er Therapie gegen H. pylori, starke NW!) Therapie Ulkuskrankheit KRITERIEN PROTONENPUMPENHEMMER H2‐REZEPTORANTAGONISTEN SUBSTANZEN WM Omeprazol, Pantozol Ranitidin, Cimetidin IND UAW KI BEM säurefeste Applikation enterale Resorption → Belegzellen → Aktivierung zu Esomeprazol irreversible Hemmung H+‐K+‐ATPase (Wirkdauer 24 Std.) Gastritis und Ulkuskrankheit Refluxösophagitis NSAR‐Therapie Resorption von Vitamin B12 und Cortison ↓ Resorption von Digoxin ↑ (Gastrinome durch Dauerstimulation der G‐Zellen (fehlendes Somatostatin) Überempfindlichkeit Metabolisierung über CYP2C19/CYP3A: massiver Anstieg UAWs bei poor metabolizern (Schwindel, Kopfschmerz, Diarrhoe, Dysthymie), Marcumar‐ und Diazepam‐Elimination ↓ → gleich Esomeprazol geben kompetitive Hemmung H2‐Rezeptor an Belegzellen keine Stimulation über Histamin aus ECL‐Zellen möglich schnelle Wirkung für ca. 4 Std., dann wieder HCl ↑ Gastritis und Ulkuskrankheit Refluxösophagitis als Add‐on zu PPI um nächtlichen H+‐Anstieg zu vermeiden Obstipation, Diarrhoe Übelkeit, Erbrechen Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Halluzinationen HRST, Blutdruckabfall Grav + Still bei alleiniger Gabe den PPI’s in jeder Hinsicht unterlegen Cimetidin: WW mit Vielzahl anderer Medikamente FRENCH‐TRIPLE ITALIAN‐TRIPLE QUADRUPEL‐RESERVESCHEMA PPI 1‐0‐1 Clarithromycin 500mg 1‐0‐1 AMOXICILLIN 100 MG 1‐0‐1 PPI 1‐0‐1 Clarithromycin 500mg 1‐0‐1 METRONIDAZOL 400 MG 1‐0‐1 PPI 2x 1 Metronidazol 3x 400mg TETRAZYKLIN 4X 500MG WISMUTSALZE 4 X TGL. Dauer 7 Tage, Rezidivrate 50‐70%, hohe Resistenzrate (wenn nichts hilft: Antibiogramm) Chronisch­entzündliche Darmerkrankungen KRITERIEN M. CROHN CHARAKTERISTIKA KONSERVATIVE T. CHIRURGISCHE T. unbekannte Ätiologie und Pathogenese schubweise Befallsmuster alle Darmwandschichte betroffen (transmurale Entzündungen) alle Abschnitte des GIT (häufig: terminales Ileum diskontinuierlich (Gartenschlauch‐Relief) häufig Fisteln keine Präkanzerose supportive Therapie Diät Vitamin D und Calcium Corticosteroide Prednisolon i.v., .p.o. Budesonid rektal Salyzilate (5‐Aminosakizylsäure) Immunsuppressiva (Reservetherapie) Azathioprin (spart Prednisolon) Cyclosporin A: hochdosiert, 1 Wo bei akut therapierefraktärem Schub 6‐Mercaptopurin TNF‐α‐Antikörper (Infliximab) Antibiotika bei Fisteln Metronidazol Ciprofloxacin bei Perforation bzw. akuter Peritonitis elektiv bei rezidivierenden Fisteln COLITIS ULCEROSA unbekannte Ätiologie und Pathogenese Beginn Rektum, dann 50% Ausbreitung Richtung Colon Befallsmuster kontinuierlich Rektum → Sigma → Colon Entzündung der (Sub‐)Mukosa sehr selten Fistelbildung P RÄKANZEROSE supportive Therapie Diät Mangelzustände ausgleichen Salizylate: Medalazin Glucokortikoide wie bei M. Crohn Immunsuppressiva Cyclosporin A bei hochakutem Schub Azathioprin bei therapierefraktärem chronischen Verlauf kurative Resektion der betroffenen Abschnitte: Colektomie + ileoanaler j‐Pouch) Salizylate Substanzen • Suldasalzin o Prodrug, im Colon Abbau zu: o 5‐Aminosalizylsäure o Sulfpyridin (wird ebenfalls weiter zu 5‐Aminosalizylsäure abgebaut) • Mesalazin (5‐Aminosalizylsäure) • Olsalazin (auch prodrug, ebenfalls Abbau zu 5‐Aminosalizylsäure) Wirkmechanismus • Radikalfänger • immunsuppressive Aktivität • Entzündungshemmend: Hemmung der Zytokinsynthese Nebenwirkungen • Sulfasalazin > Mesalazin, Olsalazin • häufig: Kopfschmerzen, GIT‐Beschwerden • selten: o Agranulozytose, Thrombopenie o toxische Lungeninfiltrate o Pankreatitis • Sulfasalazin speziell: o reversible Oligospermie o Nephropathie durch Kristallbildung o toxische Wirkung bei Langsam‐Acetylierern Antidiarrhoika Orale Rehydratation • Elektrolyt‐Zucker‐Lösungen (Elotrans, Oralpädon) • Cola + Salzstangen • Wasser + Salz + Bananen + Backpulver (!?!) Motilitätshemmende Opioide • Loparamid (Imodium akut) o initial 4 mg o 2 mg nach jeder Defäkation o max. 12 mg/d • Opiumtinktur (Tinctura opii): wichtige Kontraindikationen o toxisches Megakolon o Ileus o Schwangerschaft o Stillzeit o Kinder < 2 Jahre Antiemetika Schwangerschaft + Kinetosen Anticholinergika • Scopalamin • transdermales System, wirksam bis zu 72 Std • wirksamstes Medikament bei Kinetosen • Nebenwirkungen o anticholinerg o Sedation o Amnesie H1‐Histaminrezeptor‐Antagonist • Substanzen o Diphenhydramin o Dimenhydrinat o Meclozin (24 Stunden Wirkdauer, v.a. für Schwangerschaftserbrechen) o Promethazin (am potentesten, aber stark sedierend) • Nebenwirkungen o anticholinerg o Sedation o Agranulozytosen (BB‐Kontrollen!) Post­OP­Erbrechen und Gastroenteritis Dopamin (D2)‐Antagonisten • Substanzen o Metoclopramid (Paspertin) (KI: Kinder, SS 1. Trimenon) o Domperidon (peripherer D2‐Antagonist) o Haloperidol • Nebenwirkungen o Müdigkeit, Kopfschmerzen o Diarrhoe, Bauchschmerzen o akute Dystonie o Akathisie o Hyperprolaktinämie o EPMS (nicht bei Domperidon – kann Blut‐Hirn‐Schranke nicht überwinden) Zytostatika­Erbrechen → Tumorerkrankungen Antivirale Therapie Therapie HIV­Infektion Angriffspunkte der HIV‐Medikamente in die Virusreplikation • CCR5‐Inhibitor: M ARAVIROC o HIV dockt über sein gp120 an den Chemokin‐Rezeptor (CCR5) der CD4‐T‐Zelle an o Maraviroc verhindert das • Fusionsinhibitor: E NFUVIRTIDE o HIV bindet mit seinem gp41 an den CCR5‐Rezeptor o Konformationsänderung → Fusion der Virushülle mit der Wirtszellmembran o Enfuvirtide verhindert die Konformationsänderung • Hemmung der Reversen Transkriptase o virale RNA wird durch RT in dsDNA umgeschrieben o Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI): L AMIVUDIN , Z IDOVUDIN werden von der RT mit in die dsDNA eingebaut → Kettenabbruch Lamivudin = Cytidin‐Analoga Zidovudin = Thymidin‐Analoga o Nicht‐Nukleosidische RTI (NNRTI): E FAVIRENZ direkte (allosterische) Inhibition der RT • Integraseinhibitor: R ALTEGRAVIR o wenn virale RNA durch RT in dsDNA umgeschrieben wurde, wird sie über die virale Integrase in das Wirtszellgenom eingebaut o Raltegravir verhindert das • Proteaseinhibitoren: LOPINAVIR in Kombination mit R ITONAVIR ; A TAZANAVIR o nach der Proteinbiosynthese schneidet die Protease das Riesenprotein in funktionelle infektiöse Viruseinheiten o Proteaseinhibitoren führen zur Bildung nicht‐infektiöser Partikel o Lopinavir und Ritonavir nur in Kombi geben: Lopinavir wird über CYP450 metabolisiert Ritonavir blockiert CYP450 → Lopinavir↑ (Booster‐Effekt) Proteaseinhibitoren (PI) • werden über CYP450 metabolisiert • dadurch kann es zu zahlreichen Wechselwirkungen kommen • Rifampicin induziert CYP450: PI‐Spiegel sinkt • PI hemmen den Abbau von: o Statinen o Rifabutin (atyp. Mykobakterien) o Voriconazol (schwere Pilzinfektionen) o Ethinylöstradiol (Kontrazeption) Initialtherapie • 2 NRTI + NNRTI: Zidovudin + Lamivudin + Efavirenz • 2 NRTI + Proteaseinhibitor: Zidovudin + Lamivudin + Lopinavir + Ritonavir Folgetherapie • zahlreiche Kombinationsmöglichkeiten; z.B.: • 2 NRTI + NNRTI + Proteaseinhibitor: Zidovudin + Lamivudin + Efavirenz + Lopinavir Kontraindizierte Medikamente • Antiarrhythmika • Antihistaminika • Sedativa • Cholesterinsenker (HMG‐CoA‐Reduktasehemmer → Statine) • Antimycobakterielle Medikamente Therapiebegleitende Diagnostik • für Therapieerfolg o HI‐Viruslast (soll unter 50 Viruskopien/ml Blut liegen) o T‐Helferzellen • o Drug‐Monitoring: NNRTI, PI o ggf. Resistenztest wegen Nebenwirkungen o Leber‐ und Nierenwerte o Fette o ELyte o Lactat o BNP Therapie der Influenza Virusbesonderheiten • Hämagglutinin: bewirkt Viruseintritt in die Zelle durch Endozytose • Transmembranprotein M2 in Virushülle o im Endosom saurse Milieu + o Virus nimmt H ‐Ionen über M2 Kanal auf o Konformitätsänderung → Freisetzung der Viruspartikel (uncoating) • Neuramidase o spaltet Bindung zwischen Hämagglutinin und Sialinsäure o Trennung von der Wirtszelle → Virusfreisetzung Ionenkanal‐Blocker (Hemmung des Uncoating) • Substanzen: Amantadin, Rimantadin + • Blockade des M2‐Ionenkanals für H ‐Ionen • Indikation o Prophylaxe gegen Influenza A o muss innerhalb 48 Stunden nach Symptombeginn eingenommen werden Neuramidase‐Inhibitoren • O SELTAMIVIR (T AMIFLU ®) o verhindert Influenzavirus‐Freisetzung (strukturelles Analogon zu Sialinsäure) o Prophylaxe und Therapie: Influenza A und B (innerhalb 48 Stunden einnehmen) • Z ANAMIVIR (R ELENZA ®) o pharmakologisch äquivalent o nur zur Inhalation verfügbar Therapie der chronischen Hepatitis B Verläufe • bei 5‐10% aller Infizierten findet sich Chronifizierung • 3 mögliche Verlaufsformen o gutartig (asymptomatisch, Virusträger) o chronisch persistierend Virusvermehrung leichte Leberschädigung o chronisch aggressiv Virusvermehrung Leberzirrhose (Funktionsverlust) primäres HCC • Therapieziele: o Normalisierung der Transaminasen o Reduktion der HBV‐DNA (ideal < 300 Kopien/ml) o Serokonversion von HBe‐Ag zu Anti‐HBe Standardschema I • Interferon‐α für 6 Monate • Pegyliertes (PEG)‐Interferon α‐2a für 48 Wochen Standardschema II • bei Vorliegen einer HBV‐pre‐Core‐Mutante • vor/nach Lebertransplantation • Nukleosidanaloga o o o Lamivudin(Cytidin‐Analogon) Adefovir (Adenosin‐Analogon) oder Entecavir (Guanosin‐Analogon) Interferon α – PEG‐Interferon α2a • MHC‐I ↑ • hemmt Viruseintritt, ‐proliferation, ‐freisetzung • 1x wöchentlich s.c. • Nebenwirkungen o obligat: grippeähnliche Symptome o Suppression der Hämatopoese o Leber‐, Nephrotoxisch o bei Langzeittherapie: neurologische Störungen Endzustand chronischer/fulminanter Verlauf • Lebertransplantation • lebenslange Prophylaxe (Viren persistieren nicht nur in Leber!) Therapie der chronischen Hepatitis C Virusbesonderheiten • hypervariable Region zur Hüllprotein‐Codierung o hohe Chronifizierungsrate o Kein Impfstoff herstellbar Klinikbesonderheiten • 50% verlaufen klinisch inapparent o nur 10% Ikterus o nur „grippaler Infekt“ ohne Ikterus • gefährlich, weil unerkannt! • 85‐100% haben Viruspersistenz • > 70% chronifiziert • davon 20% Leberzirrhose mit HCC‐Risiko Therapie • einzige Möglichkeit: Interferon α + Ribavirin • Therapiedauer abhängig von Genotyp 1. GT 1 (ungünstig) 12 Wochen behandeln → Kontrolle Viruslast ↓ → Weiterbehandlung für 48 Wochen Viruslast unverändert → Therapieabbruch 2. GT 2/3 (günstig): Therapie für 24 Wochen • Therapieziele 1. HCV‐RNA negativ 6 Monate nach Beendigung der Therapie 2. Normalisierung der Transaminasen 3. ? Ribavirin • beachte: o wesentlich schlechter verträglich als alles andere o in Monotherapie nicht virostatisch wirksam! • Wirkmechanismus ungeklärt o hemmt IMP‐Dehydrogenase → zelluläres GTP ↓ o hemmt virale RNA‐Polymerase o Einbau in Virus‐RNA (kein echtes Nukleosidanalogon!) → Nonsense‐Mutation • Nebenwirkungen o hämolytische Anämie, Neutropenie, Thrombopenie o ZNS‐Störungen • Kontraindikationen o kardiale Erkrankungen o Niereninsuffizienz, dekompensierte Leberzirrhose (super, bei chron. HepC…) o Hämoglobinopathie Therapie gegen Herpesviridae Aciclovir • Indikationen o Herpes‐Simplex I und II o Varizella‐Zoster‐Virus • Wirkmechanismus o Guanosin‐Analogon o wird von viraler Thymidinkinase als Substrat akzeptiert o Phosphorylierung zu Aciclovir‐Monophosphat (Ac‐MP) o Ac‐MP als Substrat für virale DNA‐Polymerase Strangabbruch (keine Verknüpfung mehr möglich) DNA‐Polymerase friert am inkompletten Strang fest → für keine neuen Syntheseversuche mehr zur Verfügung • Nebenwirkungen (wird meist gut vertragen) o selten Kopfschmerz, GIT‐Beschwerden, Nephropathie o noch seltener: Enzephalopathie, Überempfindlichkeit mit Exanthem • in der Schwangerschaft o topisch immer o strenge Indikation für p.o. oder i.v. (lieber nicht) o bei Herpes genitalis (HSV‐2) 3 Tage vor Geburt Valaciclovir • Prodrug von Aciclovir, gleicher Wirkmechanismus • Aciclovir‐Resorption ist sehr langsam; Valaciclovir wesentlich schneller o wird in Leber schnell zu Valin und Aciclovir metabolisiert o Bioverfügbarkeit von Aciclovir so 3‐5fach erhöht Ganciclovir • Indikation o CMV‐Infektion (augenlicht‐, lebensbedrohlich) o EBV‐Infektion • Wirkmechanismus o CMV + EBV auch Herpesviren, aber ohne Thymidinkinase (Aciclovir wirk nicht) o Ganciclovir wird durch virale Proteinkinase UL97 aktiviert o dadurch für DNA‐Polymer äse verfügbar → Kettenabbruch • Nebenwirkung o Hämatotoxizität o ZNS‐Störungen Pneumonie (→ Tabelle) AEP (Ambulant Erworbene Pneumonie) = CAP (Comunity Aquired Pneumonia) • • • Entzündung Lungenparenchym nicht im Krankenhaus oder in den 4 Wochen nach Aufenthalt erworben kein Immunsuppression Risikostratifizierung ambulante Versorgung • ohne Risikofaktoren • mit Risikofaktoren o Antibiotika‐Vortherapie o Alter > 65 o Alten‐/Plfegeheimeinrichtung o chronische Lungenerkrankung (Asthma/COPD) o Glucocorticoidtherapie stationäre Versorgung • ohne Risikofaktoren • mit Risikofaktoren: CURB‐65 Index → stationäre Aufnahme wenn 1 positiv o Confusion: Bewusstseinstrübung o Urea: Harnstoff > 7 mmol/l → Niereininsuffizienz? o Respiratory rate: Atemfrequenz > 30 → Totraumventilation → respir. Insuff.? o Blood pressure: < 90/ < 60 → septischer Schock? o 65: Alter > 65 Therapie • Therapieevaluation nach 48‐72 Stunden o Atemfrequenz < 25/min o Sauerstoffsättigung > 90% o Temperaturrückgang um > 1°C Atypische Pneumonie Klinik • häufig bei alten Menschen • langsamer Beginn • subfebril • trockener Reizhusten mit spärlichem/fehlendem Auswurf • Missverhältnis zw. geringem Auskultationsbefund und positivem Rö‐Befund Erreger und Therapie ERREGER BESONDERHEIT THERAPIE obligat intrazelluläre Erreger Tetrazycline Flourchinolone Kinder: Makrolide Zellwandlose (atypische) Bakterien Tetrazycline Flourchinolone Kinder: Makrolide Makrolide Chlamydia psittaci Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Viren gram‐neg. Stäbchen, intrazellulärer Erreger → keine Antibiogramme wg. fehlender Korrelation zu in‐vivo Wirkung je nach Erreger Therapie symptomatisch oder kausal Therapie der Ambulant Erworbenen Pneumonie Einfache AEP Erreger: • Strept. Pneumoniae • H. influenzae • Mycoplasma pneumoniae • Chlamydia pneumoniae • Legionella spp. • Viren Aminopenicillin Amoxicillin 3x 1g Makrolid Clarithromycin Roxithromycin Azithromycin Tetrazykline Doxycyclin kein Ciprofloxacin! 30% Resistenzen bei Pneum. kein Cotrimoxazol: schlecht wirk‐ sam bei Pneumokokken, Nieren‐, Leber‐, Knochenmarkstoxisch AEP mit Risikofaktoren Risikofaktoren: • AB‐Vortherapie • Älter 65 Jahre (→ Gram neg.) • Pflegeheim (→ S. aureus) • Glucocorticoide (→ Pseud., Leg.) • Chron. Lungenerkrankung (→ H. infl., S. aureus, Pseud.) Erreger: • S. pneumonia • H. influenza • S. aureus • Enterobakterien • Legionella Aminopenicillin + ß‐Laktamaseinhib. Amoxicillin + Clavulansäure 3x 1g Gyrasehemmer (Chinolone) Levofloxacin 1x 500mg Moxifloxacin Cephalosporine Grad 2/3 p.o. Cefuroximaxetil 2x 500mg Cefpodoxim 2x 200mg AEP – stationär AEP – Pseudomonas CRB‐65 : • Alter über 65 • Bewusstseinstrübung • AF über 30/min • Blutdruck unter 90/60 • (Harnstoff über 7mg/dl) oder beidseitige Pneumonie Erreger: wie AEP mit Risikofkt. THERAPIE I.V. 3‐5 TAGE! Risikofaktoren: • pulmonal vorbelastet (Mukoviszidose!) • Malnutrition • Aspirationspneumonie • Breitspektrum‐AB‐Ther. PSEUDOMONASWIRKSAME ANTIBIOTIKA! Aminopenicillin + ß‐Laktamaseinhib. Ampicillin + Sulbactam 3x 1,5g oder Cephalosporin Grad 2/3 i.v. Ceftriaxon Cefotaxim Aminopenicillin + ß‐Laktamaseinhib. Piperacillin + Tazobactam oder Cephalosporin Grad 3b i.v. Cefepim Ceftriaxon + Makrolid (Legionella, Enterokokken) Clarithromycin 2x 0,5g Azithromycin oder Gyrasehemmer Monotherapie Levofloxacin Moxifloxacin + Makrolid Clarithromycin Azithromycin Carbapeneme als Reserve‐AB Harnwegsinfekte (→ Tabelle) Erregerspektrum Cystitis • • • • • • E. coli (90%) S. saphrophyticus Proteus mirabilis Klebsiella spp. Enterobakterien Enterokokken • • • Nitrit positiv und Leukos positiv: sicherer bakterieller Infekt Nitrit positiv oder Leukos positiv: wahrscheinlicher bakterieller Infekt • Urethritis Chlamydia trachomatis (30‐40%) → intrazellulärer Erreger! Gonokokken Therapie bei Harnwegsinfekten Unkomplizierter HWI Erreger: • E. coli • S. saphrophyticus • Enterobakterien • Enterokokken Dauer: 1‐3 Tage Rezidive: 10 Tage Sulfonamide/Trimethoprim Komplizierter HWI, Pyelonephritis komplizierende Faktoren: • Männer, Kinder, Schwangere • Harnabflussstörungen • Niereninsuffizienz • Diabetes mellitus • Dauerkatheter • Immunsuppression Erreger: • E. coli • Klebsiella spp. • Proteus mirabilis • S. saphrophytikus BEI SCHWERER KLINIK I.V.! Flourchinolone Trimethoprim 2x 100mg Cotrimoxazol 2x 400mg Ciprofloxacin 1x 250mg Flourchinolone Ciprofloxacin 1x 350mg oder Cephalosporine Grad 2/3 Cefuroximaxetil 2x 500mg Cefpodoxim 2x 200mg in der Schwangerschaft Cephalosporine! Pyelonephritis nosokomial Urosepsis Erreger: • Enterobakterien • Pseudomonas • E. coli • Klebsiella spp. • Proteus spp. orale Anschlusstherapie DOSISREDUKTION BEI NIERENINSUFFIZIENZ! AMINOGLYKOSIDE SIND NEPHROTOXISCH! Erreger: • S. aureus (MRSA!) • Anaerobier • Pseudomonas • Pilze (v.a. Candida) DOSISREDUKTION BEI NIERENINSUFFIZIENZ! Aminopenicillin + β‐Laktamaseinhib. Piperacillin + Tazobactam 3x 4,5g Carbapeneme oder Cephalosporine Grad 3 Ceftriaxon 1x 2g oder Flourchinolone Ciprofloxacin 2x 400mg + Aminoglykoside bei Enterobakterien/Pseudomonas Imipenem Meropenem + Vancomycin bei MRSA oder Cephalosporine Grad 4 Cefepim + Aminoglykosid bei MRSA + Antimykotika Amphotericin B Anmerkungen zu den Antibiotika Cephalosporine • Wirkungslücken o MRSA → Piperacillin + Tazobactam o Enterokokken → Piperacillin + Tazobactam// + Glykopeptid o Legionellen → + Makrolide o Listerien → Penicillin G o Campylobacter o C. difficile (pseudomembranöse Kolitis!) → Metronidazol Makrolide • QT‐Verlängerungen • Hemmen CYP450 → Erhöhung der Konzentration von o Statinen o Benzodiazepinen o Ergotamin • Azithromycin reichert sich besonders stark intrazellulär an → HWZ 2‐4 Tage Flourchinolone • QT‐Verlängerung • nicht bei Epilepsie! • Nebenwirkungen o Sehnenentzündungen o Sehnenruptur o Halluzinationen vor allem bei älteren Patienten! o Verwirrtheitszustände o Psychosen • Moxifloxacin wird zu 80% hepatisch metabolisiert → wirkt bei HWI nicht! Wirkung nach Konzentration und Zeit • zeitabhängige Wirkung o Bsp.: Penicillin G o Dauer der Antibiotikaexposition ist wichtig o Dosissteigerungen bringen keinen besseren Erfolg o deswegen: mehrmals täglich einnehmen • konzentrationsabhängige Wirkung o Bsp. Levofloxacin (Flourchinolone) o Höhe der Antibiotikakonzentration entscheidet o je höher, desto besser die Wirkung o einmalig hohe Dosis pro Tag Analgetika (→ Tabelle) Nicht­Opioid­Analgetika COX‐Induzierte Nebenwirkungen ORGAN MECHANISMUS NEBENWIRKUNG RESPIRATIONSTRAKT bronchodilatatorische PGs ↓ bronchokonstriktorische Leukotriene ↑ verminderte Zytokinprotektion Störung der Magensaftsekretion Bronchokonstriktion „Aspirin‐Asthma“ Magenbeschwerden Erosionen Ulcera Blutungen Aggregationshemmung Vasodilatation MAGEN THROMBOZYTEN Thromboxan A2 ↓ Prostacyclin ↑ (je nach Indikation erwünscht) COX‐Unabhängige Nebenwirkungen ORGAN MECHANISMUS NEBENWIRKUNG SYSTEMISCH HÄMATOLOGISCH allergisch anaphylaktisch toxische Knochenmarksschädigung LEBER hepatotoxisch Urtikaria Photosensitivität aplastische Anämie allergische Agranulozytose Hepatitis Reye‐Syndrom (ASS) Lebernekrosen (Paracetamol‐Intox) Opioid­Analgetika Ceiling‐Effekt • trotz Dosissteigerung keine Zunahme der Wirkung • Dosis‐Wirkungs‐Kurve erreicht Maximum, bevor maximale Dosis erreicht wurde • spielt eine Rolle bei Buprenorphin und Benzodiazepinen Morphinwirkungen WIRKUNG MECHANISMUS/WIRKORT Analgesie spinal und supraspinal (Thalamus) Euphorie Dopaminfreisetzung aus Ncl. accumbens sedativ‐hypnotisch Formatio reticularis atemdepressiv gesteigerte Hyperkapnietoleranz emetisch Stimulation Chemorezeptor‐Triggerzone antiemetisch Hemmung des Brechzentrums Histamin‐freisetzend Juckreiz, Hypotonie, Bronchokonstriktion Vorbeugung der Toleranzentwicklung • Titration • Verbesserung der adjuvanten Pharmakotherapie (v.a. bei Tumorschmerzen) • Opiat‐Rotation Wahl des Applikationsweges • oral (Standard) o Retardpräparat → fixes zeitliches Schema o als Escape‐Medikation → Bsp. Tramadol als Tropfen o jede Neueinstellung hat zunächst oral zu erfolgen! • TTS o nur nach oraler Einstellung → Nachweis der Wirksamkeit des Opioids o nur in Verbindung mit escape‐Medikation! • i.v. und s.c.: bei höchstem Dosisbedarf • intrathekal und epidural: palliative Spezialfälle Nicht­Opioid‐Analgetika (COX‐Hemmer) • GENERELLER WIRKMECHANISMUS • vermindern durch Hemmung der Cyclooxygenase (COX) die Prostaglandinsynthese (PG) o PGs wirken nicht schmerzauslösend, sondern steigern die Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie) o PGs nehmen auch an Entzündungsreaktionen (Mediatoren) teil Wirkqualitäten der COX‐Hemmer: ANALGETISCH, ANTIPYRETISCH, ANTIPHLOGISTISCH COX‐ISOFORMEN COX‐1 COX‐2 konstitutiv Magenschleimhaut Thrombozytenaggregation durch Thromboxan‐A2 SENKT DAS CARDIOVASCULÄRE RISIKO (ASS) KRITERIEN Induktion durch Schmerz, Entzündung; außerdem physiologisch Wundheilung (Ulkusheilung) Thrombozytenaggregations‐Hemmer durch Prostacyclin ERHÖHT DAS CARDIOVASCULÄRE RISIKO UM F KT . 1,5 NICHT‐ANTIPHLOGISTISCH GRUPPE Anilinderivate Pyrazolderivate FREINAME HANDELSNAME COX Paracetamol Metamizol Perfalgan® Novalgin® zentrale COX‐Hemmung ANALGETISCH ANTIPYRETISCH ANTIPHLOGISTISCH INDIKATIONEN ++ +++ ‐‐ leichte/mittlere S. Fiebersenkung +++ +++ ‐‐ starke Schmerzen (vis., Spasmus) Koliken Fieber KI (ÜBEREMPFINDLICH‐ KEIT +) schwere Leberstör. schwere Nierenstör. hepat. Porphyrie Säuglinge < 3 Mo/ < 5 kg ANTIPHLOGISTISCH (NSAR) Salicylate ASS Aspirin® irreversible COX‐1‐ Hemmung +++ ++ ++ leichte/mittlere S. (entz., vis., Knochen, Kopf) Migräneanfall CV‐Prophylaxe Ulkuskrankheit Grav Antikoagulation Arylpropionsäure‐ Arylessigsäure‐ derivate derivate Ibuprofen Diclofenac Dolormin® Voltaren® unselektive COX‐ selektive COX‐2‐ Hemmung Hemmung +++ +++ ++ + ++ +++ leichte/mittlere S. leichte/mittlere S. (entz., vis., Knochen, (entz., vis., Knochen, Kopf) Kopf) Dysmenorrhoe Arthritiden Fieber Schwellungen Rheumatische E. Rheumatische E. Kinder < 6 J 3. Trimenon ( Grav+Still) selektive COX‐2‐ Hemmer Celecoxib Celebrex selektive COX‐2‐ Hemmung ++ ‐‐ ++ S. bei aktivierter Arthrose, chron. Polyarthritis Ulkuskrankheit CV‐Vorerkrankung M. Crohn, Colitis u. Opioid‐Analgetika μ REZEPTOREN κ δ ANALGESIE EUPHORIE LEITSÄTZE Toleranz Analgesie Dysphorie Analgesie ABHÄNGIGKEIT SEDIERUNG ATEMDEPRESSION Miosis Bradykardie Obstipation analgetische Potenz ≠ maximal erreichbare Analgesie Substanzen der Untergruppen (Agonisten/Partialagonisten) nicht abwechselnd oder gemischt verabreichen! Keine klinisch relevante Atemdepression bei schmerzorientierter Opioidgabe! Toleranz Abhängigkeit KLASSIFIKATION/ KRITERIEN AGONISTEN P‐AGONIST ANTAGONIST µ‐Rezeptor: hohe Affinität, hohe intrinsische Aktivität κ‐Rezeptor: geringe Affinität µ: Affinität ↑ Aktivität ↓ kompetitiv an µ, κ und δ FREINAME HANDELSNAME POTENZ WIRKDAUER HWZ BTM IM VGL. ZU MORPH. Morphin Morphin® Eichung: 1 2‐4 Std 2‐3 Std + ‐‐ Fentanyl Fentanyl® 125 20‐30 min i.v. 2‐7 i.v., 20 h TTS + gut lipidlöslich Umverteilung INDIKATIONEN starke/max. Schmerzen KI AtemI., Asthma intrakran. D. ↑ akt. Pankreatitis Colitis ulcerosa Narkose/ITS on demand TTS bei chron S. Grav Still Piritramid Dipidolor® 0,7 6‐8 Std 4‐10 Std + Sedierung ↑ Kreislaufdepr. ↓ Suchtpotenz ↓ starke/max. Schmerzen Dihydrocodein DHC/Paracodein ® 0,2 8‐12 Std 3‐4 Std ‐‐ Wi + NW ↓ stark antitussiv Tramadol Tramal® 0,1‐0,2 4 Std 2‐4 Std ‐‐ Wi + NW ↓ Übelkeit, Erbr. ↑ Reizhusten mäßig/starke S. starke S. Kinder < 1 J. (Grav + Still) Kinder Grav Still retard: Kinder < 12 J. (Grav + Still) Buprenorphin Temgesic® 30‐40 6‐8 Std 3‐5 Std + höchste Rez. Aff. Ceiling‐Effekt NICHT ANTAGON .! starke S. Substitution bei Opioidabhängigk. Kinder Grav Still Naloxon Narcanti® 0 1‐4 Std 1 Std ‐‐ keine intrinsische Aktivität opioidbed. Atem‐ depression CAVE: überschieß. Rkt. Remorphinisier. Berechnung von Dosierungen Ein bislang nicht mit Opioiden behandelter Tumorpatient ist nach einer Kurzinfusion von 10 mg Morphin schmerzfrei. Wie hoch wäre die benötigte parenterale Tagesdosis? Dazu muss man die Wirkdauer von Morphium auswendig wissen: 4 Stunden 24 Stunden : 4 Stunden= 6 10 mg x 6 = 60 mg Morphin als parenterale Tagesdosis Wie hoch ist die orale Tagesdosis? Dazu muss man die orale Bioverfügbarkeit auswendig wissen: 33% 60 mg : 0,33 orale BV = 180 mg Morphin Tagesdosis p.o. Chronische Schmerzen (→ Tabelle) Charakteristika neuropathischer Schmerzen NEGATIVSYMPTOME POSITIVSYMPTOME Hypästhesie Pallhypästhesie Thermhypästhesie Hyperalgesie Parästhesie einschießender Schmerz Brennschmerz evozierte Schmerzen (Allodynie, Hyperalgesie) Adjuvante und antineuropathische Analgetika Glukokortikoide • Wirkmechanismus o Hemmung Phospholipase A2 (eins über COX) o Prostglandine und Leukotriene werden vermindert gebildet • Indikationen o Nervenkompression o Leberkapselschmerz o Zytokinaktivierung Bisphosphonate • Wirkmechanismus: Hemmung der Osteoklasten • Indikationen: Knochenmetastasen, Knochenschmerzen bei Osteoporose Antidepressiva • Wirkmechanismus o Aktivierung nozifensifer Systeme (NA, 5‐HT, DA) o zentrale Schmerzverarbeitung: Natrium‐Kanal‐Blockade (TZA) • Indikationen: neuropathischer Schmerz ANGRIFFSPUNKT IM ZNS SUBSTANZEN 5‐HT‐Wiederaufnahmehemmung Citalopram, Fluoxitin (SSRI) Venlafaxin (SNRI) Clomipramin (TZA) Desipramin (TZA) Reboxetin (selektiver NRI) Amitryptilim, Imipramin (TZA) Duloxetin (SNRI) Bupropion (NDRI) Mitrazapin (Antagonist) MAO‐Hemmer Trimipramin (TZA ohne re‐uptake‐Hemmung Agomelatin (Melanotinrezeptor‐Agonist, DA‐/NA‐Verstärkung NA‐Wiederaufnahmehemmung 5‐HT+NA‐Wiederaufnahmehemmung NA+DA‐Wiederaufnahmehemmung α2‐adrenerger‐Rezeptor sonstiges Chronischer Schmerz ‐ Übersicht KRITERIEN CHARAKTERISTIKA URSACHE ATTRIBUTISIERUNG LOKALISATION BEISPIEL BESONDERHEITEN THERAPIE NOZIZEPTORSCHMERZ (=AKUTER SCHMERZ) Ad‐ und C‐Fasern, polymodale Perzeption „NORMALER SCHMERZ“ adäquates Gewebstrauma/Noxe vorhanden Linderung durch Kühlung/Verstärkung durch Wärme Sensibilisierung der Nozizeption durch: PGE‐2, Histamin, ATP, Bradykinin, Azidose GUT PHARMAKOLOGISCH BEEINFLUSSBAR KLINGT NACH BESEITIGUNG DER NOXE SPONTAN WIEDER AB SOMATISCH VISCERAL ISCHÄMISCH scharf‐stechend dumpf‐brennend hell dumpf‐drückend diffus pochend krampf‐/kolikartig gut lokalisierbar schlecht Extremitäten (Haut lokalisierbar auch visceral Bindegewebe ausstrahlend Muskulatur) diffus postOP akuter S. Gallenkolik Schmerzen bei pAVK Mesenterialinfakt Dauerschmerz m. bewegungs‐ abhängigem DurchbruchS. Paracetamol Metamizol Tramadol Morphin vegetative Begleitsymptome (Dermatome, Head‐Zone) Novalgin + Buscopan + Nachtrag!!! belastungsabhängig Morphium NEUROPATHISCHER SCHMERZ (= CHRON. SCHMERZ) Schmerz durch ektope Impulsentstehung nach Läsion oder Dysfunktion der Neurone primäres afferentes Neuron ist im Verlauf geschädigt → IRREVERSIBLE PERIPHERE UND ZENTRALE V ERÄNDERUNGEN NICHT NUR AM ORT DER SCHÄDIGUNG , SONDERN F ORTLEITUNG primäre Läsion/Dysfunktion peripherer o. zentraler Neurone einschießend elektrisierend brennend im Versorgungsgebiet der betroffenen Nerven Komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS) Phantomschmerz Post‐Zoster‐Neuralgie Allodynie (Schmerzauslösung durch inadäquaten Reiz) Hyperalgesie Dysästhesie Kausal: BZ, Alkoholabstinenz, Entlastung eingeklemmter Nn. Antikonvulsiva (Depolarisationsschwelle ↑) TZA/SSRI (Modulation der Schmerzwahrnehmung) Opioide (wichtiger Kombipartner, aber nicht Mittel 1. Wahl!) Kopfschmerzen Differentialdiagnosen KRITERIEN SPANNUNGS‐ KOPFSCHMERZ Häufigkeit Dauer Lokalisation Intensität Charakter gelegentlich – täglich Std – Tag holoenzephal leicht – mittel dumpf drückend Begleitsymptome keine oder minimal Verhalten während der Schmerzen Provokation Auslöser ‐‐‐ akute Therapie initial Stress Wetterwechsel später kein Trigger Paracetamol Ibuprofen chronische Therapie Amitryptylin zur Nacht Prophylaxe Ausdauersport Entspannungsübungen wirkungslos/KI Triptane SSRI MIGRÄNE 1‐6x/Monat 4‐72 Stunden einseitig, beidseitig schwer pochend hämmernd pulsierend Übelkeit, Erbrechen Phono‐/Photophobie Ruhebedürfnis abgedunkelte Räume Alkohol Stress Hormonschwankung Wochenende Dopamin‐Antagonisten Domperidon Metoclopramid + leicht ASS, Paracet. o. Ibu + schwer p.o. Ergotamin oder Triptan +schwer i.v. Triptan s.c. oder ASS i.v. → Prophylaxe Betablocker 2+ Ca ‐Kanal‐Blocker Valproinsäure Topiramat CAVE: RECURRENCE‐PHÄNOMEN UNTER TRIPTANEN MEDIKAMENTEN‐INDUZ. DAUERKOPFSCHMERZ konstant konstant v.a. beidseitig mittel – schwer pulsierend bohrend dumpf leichte ausgeprägt: Übelkeit Phono‐/Photophobie ‐‐‐ regelmäßige Einnahme von Schmerz‐ und Migränemitteln Medikamentenentzug b.B. Metoclopramid bei Entzugskopfs.: Naproxen oder ASS i.v. Migräneprophylaxe Spannungskopf‐ schmerzprophylaxe Medikamente: max. 10 Tage/Monat max. 3 Tage in Folge Opioide Triptane Secalealkaloide Triptane Substanzen • Sumatriptan (Imigran®) • Naratriptan • Rizatriptan • Zolmitriptan Wirkmechanismus • 5‐HT1B‐(Serotonin)‐Rezeptor‐Agonist o Zielorgan: meningeale Gefäße o Wirkung: über G‐Protein cAMP ↓ und Kaliumleitfähigkeit ↑ o Effekt: meningeale Gefäßkonstriktion • 5‐HT1D‐(Serotonin)‐Rezeptor‐Agonist o Zielorgan: Trigeminus o Wirkung: über G‐Protein cAMP ↓ und Kaliumleitfähigkeit ↑ o Effekt: Hemmung der aseptischen Entzündung durch Hemmung der Neuropeptidfreisetzung Dosierung • 50 mg p.o. • einmalige Wdh. frühestens nach 4 Stunden • max. an 10 Tage/Monat → medikamenten‐induz. Dauerkopfschmerz Nebenwirkungen • v.a. vasokonstriktorisch bedingt • Angina pectoris, Arrhthmien • Parästhesien • Kältegefühl der Extremitäten • Schwindel • medikamenten‐induz. Dauerkopfschmerz Kontraindikationen • KHK, pAVK, Schlaganfall, TIA • Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder • schwere Leber‐ und/oder Niereninsuffizienz Triptane im Vergleich zu Nicht‐Opioiden VORTEILE • • wirken auch während der Attacke Wirkung auch auf Begleitsymptome NACHTEILE • • teurer Recurrence‐Phänomen bei 15‐40% (18 Std. erneutes Auftreten der Symptome; erneute Gabe möglich, wenn Erstgabe hilfreich war) Ergotamine (Ergotamintartrat, Ergo Kranit®) Wirkmechanismus • α2‐Rezeptoren o Partial‐Agonist o geringer Antagonist • Dopamin‐Rezeptoren: Agonist • Serotonin‐Rezeptoren: (Partial‐) Agonist Indikationen • schwerer Migräneanfall (Mittel ferner Wahl, es sei denn, Patient ist bereits gut auf Ergotamin eingestellt) • Recurrence‐Phänomen unter Triptanen • Orthostase‐Syndrom Nebenwirkung • Kopfschmerzen • Übelkeit, Erbrechen • Angina Pectoris, periphere Durchblutungsstörungen (Ergotismus) Kontraindikationen • KHK, pAVK, Hypertonie • Morbus Raynaud • Schwangerschaft, Stillzeit Migränetherapie KRITERIEN SUBSTANZ WM INDIKATION UAWS KI BEMERKUNG TRIPTANE Sumatriptan Naratriptan 5‐HT1B‐REZEPTOR‐AGONIST Zielorgan: meningeale Gefäße Effekt: Gefäßkonstriktion 5‐HT1D‐REZEPTOR‐AGONIST Zielorgan: Trigeminus Effekt: Hemmung der Neuropeptidfreisetzung → aseptische Entzündung ↓ schwere Migräne Angina pectoris, HRST Kältegefühl der Extremitäten Parästhesien, Schwindel med.‐ind. Dauerkopfschmerz KHK, pAVK, Schlaganfall/TIA Grav, Still, Kinder Vorteile wirkt auch während der Attacke Wirkung auch auf Begleitsymptome Nachteile teurer als Nicht‐Opioid‐Analgetika Recurrence‐Phänomen ERGOTAMINE ASS Ergotamintartrat Ergo Kranit α2‐REZEPTOR: Partialagonist, gering Antagonist DOPAMIN‐REZEPTOR‐AGONIST SEROTONIN‐REZEPTOR‐(PARTIAL‐)AGONIST v.a. Migränewirkung: auch über 5‐HT1B/1D Aspirin schwere Migräne Recurrence‐Phänomen unter Triptanen Orthostase‐Syndrom Angina pectoris periphere Durchblutungsstörungen (Ergotismus) Kopfschmerzen Übelkeit, Erbrechen KHK, pAVK, Hypertonie, M. Raynaud Grav, Still Mittel ferner Wahl, es sei denn, Patient bereits gut eingestellt Nachteile geringe Spezifität geringe/stark schwankende Resorption schlechte Gewebegängigkeit relativ lange HWZ leichte Migräne p.o. schwere Migräne i.v. irreversible COX‐1‐Hemmung Bronchokonstriktion („Aspirin‐Asthma“) Ulcera, Erosionen Blutungsneigung Vasodilatation Ulkuskrankheit, Antikoagulation Grav, Kinder < 12 J. (Reye‐Syndrom) Tumorschmerz (→ Tabelle) Schmerzursachen bei Tumorpatienten Tumorbedingt (60‐90%) • Knochen‐/Weichteilinfiltration • Kompression/Infiltration von Nerven, Blut‐, Lymphgefäßen • Tumornekrosen (+ Ulzeration, Perforation) • zusätzlich 5‐10% tumorassoziiert o Paraneoplastische Syndrome o Zosterneuralgie, Pilzinfektionen o Venenthrombose o Dekubitus Therapiebedingt (10‐25%) • Operation o Nervenläsion o Vernarbung o Ödem o Muskelverspannung • Radiatio o Fibrose o Neuropathie o Strahlenosteomyelitis o Mukosis • Chemotherapie o Entzündung o Paravasat o Mukositis o Neuropathie Schmerzarten • überwiegend Nozizeptorenschmerz • je nach Tumor 30‐50% neuropathischer Schmerz Tumorschmerzen – WHO­Schema KRITERIEN PRINZIP STUFE I STUFE II STUFE III NICHT‐OPIOID ± Adjuvans SCHWACH WIRKSAMES OPIOID STARK WIRKSAMES OPIOID + Nicht‐Opioid ± Adjuvans + Nicht‐Opioid ± Adjuvans ANALGETIKA Paracetamol Ibuprofen Diclofenac retard Metamizol Morphin/Morphin retard Fentanyl TTS/Stick ADJUVANS PPI als Magenschutz bei NSAR Dihydrocodein Tramadol Tilidin‐Naloxon Oxycodon Buprenorphin oral/TSS (laut Vorlesung..) PPI als Magenschutz bei NSAR Antidepressiva Metoclopramid bei Übelkeit, Erbrechen Lactulose/Macrogol bei Obstipationsneigung + Suppositorien bei manifester Obstipat. BEMERKUNG Retard‐Präparate schwache Opioide nicht oberhalb der angeg. Dosis einsetzen → Ceiling‐Effekt starkwirksame Opioide titrieren BTM‐Rezept keine Kombination von Opioiden Stufe I + II Ceiling‐Effekt bei Buprenorphin Escape‐Medikation bei TTS PPI als Magenschutz bei NSAR Antidepressiva Metoclopramid bei Übelkeit, Erbrechen Lactulose/Macrogol bei Obstipationsneigung + Suppositorien bei manifester Obstipat. Intoxikationen Antidota Medikament Benzodiazepine Paracetamol Trizyklische Antidepressiva Opioide (Heroin, Morphin, ..) ASS Antidot Flumazenil N‐Actetylcystein Physostigmin Naloxon (Narcanti) Natriumbicarbonat Paracetamolintoxikation Metabolismus Paracetamol • hepatisch durch Glukuronidierung und Sulfatierung • kapazitätslimitiert → zu hohe Dosen reaktive Metaboliten • binden sich an Leberproteine → hepatotoxisch • Konjugation mit Gluthation inaktiviert reaktive Metaboliten • Gluthation erschöpft → Leberzellnekrosen → Toxine entstehen→ akutes Nierenversagen lebertoxische Dosis • > 6 g (7‐15 g bzw. 150‐200 mg/kg KG) • Kinder: 150 mg/kg KG (10 kg Kind: 1,5g!) • Verlauf o unspez. Frühsymptome o nach 1‐2 Tagen Übergangsphase (Enzyme hoch, Quick beginnt zu fallen) o nach 3‐5 Tagen Vollbild Therapie • primäre Entgiftung: Aktivkohle, ggf. Magenspülung bei schwerer Intox • Antidot: N‐Acteylcystein (ACC; Fluimucil) 300 mg/kgKG über 20h 15min o führt SH‐Gruppen → zu Inaktivierung der reaktiven Metaboliten o Indikation großzügig stellen o innerhalb der ersten 12 Stunden nach Ingestion o oral oder i.v.; vor oral aber keine Aktivkohle Intoxikation mit Aspirin • • • • • > 10 g/Tag leichte Salicylatintoxikation o Hyperventilation mit respiratorischer Alkalose: pH ↑, pCO2 ↓ o dadurch erhöhte Bicarbonatausscheidung → Dehydratation, Hypokaliämie, Verlust von Puffersubstanzen o ZNS‐Stimulation: Erregtheit, Unruhe mittelschwere Salicylatintoxikation o Anhäufung von Säuren o schwere Hyperventilation, später Atemdepression durch ZNS‐Depression o → kombinierte metabolische uns respiratorische Azidose schwere Salicylatintoxikation o kombinierte metabolische uns respiratorische Azidose o Hyperthermie o Oligurie → Anurie → akutes Nierenversagen o Lungenödem o Exzitationszustände → ZNS‐Depression → Bewusstseinsstörung → Koma Therapie o primäre Entgiftung mit Aktivkohle und Glaubersalz (Erbrechen) o Hämodialyse sehr effektiv bei schwerer Intoxikation o Korrektur ELyte, WasserHH, Säure/Basen‐HH → Antidot: Natriumbicarbonat o forcierte alkalische Diurese (cave: Volumenüberlastung) Opioid­Intoxikation Symptome • klassisches Trias o Atemdepression (2‐4/min) o Koma o Miosis (cave: Mydriasis bei gleichzeitiger Hypoxie → Atemfrequenz) • ferner o Zyanose o Körpertemperatur ↓ o Bradykardie, Hypotension, Kreislaufdepression o Tonusverlust, Areflexie Therapie • primär symptomatisch o Intubation, kontrollierte Beatmung mit O2 o Schockprophylaxe, Schockbehandlung o Krämpfe: primär Oxygenierung sichern, dann Diazepam • Antidot: Naloxon (Narcanti) o erst s.c. (Depoteffekt und Wirkeintritt innerhalb weniger Minuten falls → i.v. Zugang nicht gelingt) o dann i.v. Zugang mit Titrationsantagonisierung o Wirkmechanismus: kompetitiver Opiatantagonist an µ, κ, δ und ε ‐Rezeptoren) o Nebenwirkungen: Auslösen von Entzugssymptomen; Rebound‐Effekt bei lang wirksamen Opioiden Intoxikation mit Trizyklische Antidepressiva Substanzen • Amitriptylin • Imipramin • Desipramin Symptomatik • hervorgerufen durch Hemmung des Reuptake‐Mechanismus der Monoamine (Noradrenalin, Serotonin, Dopamin) • Anticholinerges Syndrom („Blind wie eine Fledermaus, feuerrot, glühend heiß, strohtrocken und total verrückt“) • Herzrhythmusstörungen • Schock inkl. pulmonaler Komplikationen medikamentöse Therapie • wiederholte Aktivkohlegabe • Natriumbikarbonat o gegen die kardiotoxischen Effekte (QRS‐Verbreiterung, Tachykardie, HRST) o gegen Azidose • Benzodiazepin o gegen Erregung o gegen Krampfneigung AUF KEINEN F ALL : • o Antiarrhythmika: Verstärkung der HRST o Adrenalin bei CPR: Phänomen der Adrenalinumkehr mittlerer und peripherer RR sinken ab peripherer Widerstand sinkt noch weiter Herzfrequenz steigt Verwendung von Aktivkohle JA Paracetamol Alkohol Trizyklische Antidepressiva KONTRAINDIZIERT Säure Laugen Eisensalze Intoxikationen nach Symptomen SYMPTOME Mydriasis HRST Krämpfe Miosis Bradykardie Atemdepression Hyperthermie metabolische Azidose Koma Müdigkeit Ataxie Dysarthrie Speichelfluss Miosis Bradykardie INTOXIKATION VON… Trizyklische Antidepressiva Opioide ASS Benzodiazepine Alkylphosphate Metabolisches Syndrom Diagnostik • • • • • 2 abdominelle Adipositas: BMI > 30 kg/m (Taillie M>102 cm, Frauen > 88cm) TAGs ↑ >150mg/dl HDL ↓ M <40mg/dl, F <50mg/dl Art. Hypertonie > 130/85 mmHg gestörte Glukosetoleranz: Nüchtern‐BZ > 100mg/dl o DM > 126mg/dl nüchtern o DM > 200mg/dl nicht nüchtern/2 Std. nach oGTT Therapie Basistherapie – Reduktion der CVRF • Fette, Kohlenhydrate ↓; ballaststoffreiche Kost • Gewicht ↓ • tgl. körperliche Aktivität • Raucherentwöhung • Alkoholverzicht First‐Line Therapie Diabetes mellitus II BEI ÜBERGEWICHT BEI NORMALGEWICHT trotz laufender Basistherapie HbA1c > 7% nach 3 Monaten Metformin (Biguanide) Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) trotz laufender Monotherapie HbA1c > 7% nach 3 Monaten + Pioglitazon (Glitazon) + Acrabose (Glukosidasehemmer) + Nateglinid (Glinide, nur in Kombi mit Metformin) METFORMIN + G LIBENCLAMID ERHÖHT DIE MORTALITÄT ! K EINE K OMBINATION !!! trotz laufender Kombitherapie HbA1c > 7 % nach 3 Monaten + abendliches Verzögerungsinsulin oder Umstellung auf alleinige Insulintherapie 1) orales AD + abendliches Verzögerungsinsulin (Basalinsulin) 2) Konventionelle Insulintherapie: 2x tägl. Mischinsulin 3) prandiale Insulintherapie: kurzwirksames Insulin in fester Dosis zu Hauptmahlzeiten 4) Intensivierte Insulintherapie: mahlzeitenabhängiger Bolus + abendliches Basalinsulin Begleiterkrankungen beseitigen Makroangiopathien Mikroangiopathien (CVRF ↓; WICHTIGSTER M ORTALITÄTSVORTEIL ) (Prävention Nephropathie) Raucherentwöhung Lipide↓ RR ↓ BZ‐Einstellung Thrombozytenaggregationshemmung • • • Lipidsenker: Statin Blutdrucksenkung: Betablocker Thrombozytenaggregationshemmung: ASS Orale Antidiabetika KRITERIEN SUBSTANZ IND. WIRKUNG VORTEIL KINETIK UAW BIGUANIDE Metformin DM II First Line Übergewicht Insulinsensitizer → Insulinresistenz ↓ HDL ↑ steigert nicht Insulinsekretion → keine Hypoglyc‐Gefahr makro‐ + mikrovas. Ereig. ↓↓↓ keine Gewichtszunahme langsame Resorption (Latenz) unveränderte renale Elimin einschleichen ROSIGLITAZON DM II Kombi Metf./Glibengl. Insulinsensitizer (Aktivierung PPAR‐Rezeptor) Wirkung nur in Gegenwart von Insulin → keine Hypoglyc‐Gefahr gute Resorption sehr langsame Elimination CAVE 2 Tage vor und nach OP/Intervention pausieren (→ Laktatazidose) Gewicht ↑ HI ↑↑, MI ↑↑ (v.a. in Kombi mit Insulin) HI Insulintherapie Hepatopathie Grav UAWs auf Rosiglitazon bezogen → PIOGLITAZON verwenden BEM. Glc‐Verbrauch Mm ↑ (→ Laktat ↑ → bei NI nicht ausgesch.) Glc‐Neog. ↓ Glc‐Resorpt. ↓ TAGs ↓ HDL ↑ Fett: Speicherung TAG ↑ Mm: Glc‐Verbrauch ↑ Leber: Glc‐Abgabe ↓ KI GIT‐Beschwerden (20%) sehr selten Laktatazidose (v.a. bei Nieren‐, Leberinsuff.) alle hypoxischen Erkr. Nieren‐, Leberinsuffizienz Grav GLITAZONE SULFONYLHARNSTOFFE GLINIDE GLUKOSIDASEHEMMER Glibenglamid Nateglinid DM II First Line Normalgewicht/ KI Metf. Bindung an SUR1 β‐Zelle → Insulinsekretion Acrabose DM II Kombi mit orale AD/Insulin Verzögerte Glc‐Resorpt. im Darm keine Hypoglyc‐Gefahr keine Gewichtszunahme mikrovaskuläre Ereignisse ↓↓ direkte Einnahme vor den Mahlzeiten (quasi wie Bolus Insulin) geringere Hypoglyc‐Gefahr gute Resorption renale Elimination hohe Plasmaeiweißbindung! einschleichen! Hypoglyc‐Gefahr!!! Gewicht ↑ (Kreuz‐)Allergie DM I Nieren‐, Leberinsuff. Grav Allergie/Unverträglichkeit Hypoglykämierisiko! Kreuzallergie Thiazide Sulfonamide viel schneller kürzere HWZ keine Resorption Hypoglyc‐Gefahr!!! GIT‐Beschwerden Allergie DM I Ketoazidose schwerste Nieren‐/LeberIns. Blähungen!!! Diarrhoe Malassimilation Grav Still Hypoglykämie bei Auslassen der Mahlzeit Endokrinologie Diabetes insipidus centralis • verminderte Produktion von ADH → Unfähigkeit, Urin zu konzentrieren (Asthenurie) o Schädigung im Hypothalamus o Prozesse im Bereich von Neurohypophyse, Hypophysenstil o 30% idiopathisch Klinik: Polyurie und Polydipsie (3‐15 l/d) • Therapie • kausale Therapie im Vordergrund (z.B. Tumorentfernung) • Vasopressin‐Analoga: Desmopressin o vorsichtige Dosisfindung (Überdosierung: massive Überwässerung + Hyponatriämie) o Zielorgan: Niere o selektiver V2‐Rezeptor‐Agonist o Effekt: Antidiurese anderes Vasopressin‐Analogon: Felypressin • vasokonstriktorischer Zusatz bei Lokalanästhetika • Zielorgan: GEfäßmuskulatur • selektiver V1A‐Rezeptor‐Agonist • Effekt: Vasokonstriktion Panhypopituitarismus • • vollständige Hypophyseninsuffizienz mit Ausfall der Neurohypophyse Komponenten der Substitutionstherapie o Hydrocortison (muss Patient bei starker Belastung selbstständig höher dosieren!) o L‐Thyroxin o Testosteron bzw. FSH und LH o Desmopressin Hyperprolaktinämie Ursachen • Adenom der Hypophyse • idiopathisch • iatrogen durch Medikamente Klinische Zeichen nd • Frau: 2 Amenorrhoe, Fertilität ↓, Galaktorrhoe, Vaginalatrophie, Kopfschmerz • Mann: Hypogonadismus, Potenz ↓, Fertilität ↓, Galaktorrhoe, Kopfschmerz Physiologische Hyperprolaktinämie • Stress • Circidianer Rhythmus • Sex • Corpus luteum‐Phase, Grav + Still Iatrogene Hyperprolaktinämie • v.a. Dopaminantagonisten → Dopamin kann Prolaktin nicht inhibieren • Neuroleptika: Olanzapin, Risperidon, Haloperidol • Antihistaminika: Cimetidin (H2‐Antagonisten) • Antidepressiva: TZA, MAO‐Inhibitoren • zentrale Antihypertensiva: Reserpin, Methyldopa Therapie mit D2‐Rezeptor‐Agonist: Bromocriptin, Cabergolin • Nebenwirkungsprofil (dirty drug: affektiert auch andere D‐, S‐, adrenerge Rezeptoren) o Übelkeit, Erbrechen o Kopfschmerz, Schwindel o Hyperkinesien o Verwirrtheit, psychomotorische Unruhe Schilddrüse (→ Tabelle) Osteoporose • • Formen • • • • fortschreitende Systemerkrankung mit o niedriger Knochenmasse o minderwertiger Mikroarchitektur des Knochens Folge: erhöhte Knochenbrüchigkeit und Frakturneigung idiopathisch juvenil postmenopausal (Typ I) senil (Typ II) sekundär o medikamentös: Glukokortikoide, Ciclosporin, Thyroxin o endokrin‐metabolisch: M. Cushing, Hyperthyreose, Hypogonadismus o onkologisch o Inaktivitätsosteoporose Therapie • Ziele o Knochenbrüche verhindern o Schmerzen lindern o Beweglichkeit erhalten Indikation für Medikation: Errechnung des 10‐Jahre‐Fraktur‐Risiko • Substitution • Calcium: tgl. Bedarf postmenopausal 1500 mg o beachte: Cola und Fleisch reduzieren 2+ o sind phosphathaltig → Hemmung der Ca ‐Resorption im Darm • Vitamin D o 800‐1000 IE/Tag o 0,5 µg Calcitriol oder o 1 µg Alphacalcidol Komponenten der Postmenopausalen Osteoporose‐Therapie (→ Tabelle) • Antiresorptiva: Hemmung des Knochenabbau • osteoanabol: Förderung der Knochenbildung • komplexe Wirkung: anabole/antiresorptive Teilaspekte Akromegalie Ursache • Hypophysenvorderlappen‐Adenom • paraneoplastische Produktion von hGH (Mamma‐, Bronchial‐, Pankreas‐CA) Therapie • Ziel o Beseitigung der Hormonüberproduktion o Beseitigung der Raumforderung o Visuserhaltung o Erhaltung/Wiederherstellen der HVL‐Funktion • First‐Line: Operation • Second‐Line: pharmakologische Therapie o Octreotid (Somastostatin‐Analogon) o Pegvisomant (hGH‐Rezeptor‐Antagonist) • Third‐Line: Radiatio Endokrinologie – Schilddrüse KRITERIEN JODMANGEL‐STRUMA HYPOTHYREOSE PG Vergrößerung durch Jodmangel → diffuses/colloides Struma KLINIK keine Beschwerden Globusgefühl KOMPL. THERAPIE‐ ANSATZ THERAPIE obere Einflussstauung WM Hemmung intrathyreoid. Wachstumsfaktoren Hormonwirkung UAW ind. Hyperthyreose bei Alten mit autonomen Arealen Haut‐/Schleimhautreizung Faktitielle Hyperthyreose Osteoporose bei Langzeit‐ therapie KI Hyperthyreose funktionelle Autonomie Autoimmunthyreoiditis auch für Prophylaxe Akuter MI HRST, KHK, Myokarditis BEM. Mangel an T2/T4 oder ihrer Wirkung durch: 1st: Zerstörung SD 2nd: Fehlen TSH Adynamie, Kälte Gewicht ↑ Haarausfall Konzentration ↓ Hypothyreotes Koma Jodidsubstitution Jodidsubstitution Kaliumjodid Levothyroxin (T4) Wi ↑ von Marcumar Wi ↓ Antidiabetika NIE zur Gewichtsreduktion! HYPERTHYREOSE zuviel T3/T4 durch: 1st: SD‐Adenom (heißer Knoten), M. Basedow (Stimulierende Antikörper) 2nd: TSH ↑↑ (extrem selten) Tachykardie, HRST, Palpitationen Diarrhoe, Gewicht ↓ Unruhe Schlafstörungen Thyreotoxisch Krise Hemmung Jodidaufnahme Natriumperchlorat (Irenat®) kompetitive Hemmung Natrium‐Jod‐Symporter (z.B. zur Kontaminations‐ prophylaxe) Aplastische Anämie Agranulozytose Thrombopenie Nephrotisches Syndrom Gastritis Allergie vor Radiojodanwendung (diagn./interventionell) präoperativ verhindert Plummerung wenn präOP eingenommen Hemmung Hormonsynthese Hemmung Hormonfreisetzung Thiamazol Jodid in Lugol’scher Lsg. Hemmung thyreoidale Peroxidase (bei M. Basedow) Immunmodulatorisch? Haut‐/GIT‐Reaktionen Arthralgie (cave: Thyreostatika‐Arthritis‐ Syndrom) Agranulozytose Pharyngitis + Fieber Leuko‐/Thrombopenie Cholestase Hepatopathie unklar 5mg/d → Plummerung bei thyreotox. Krise und vor (Not‐)OP allergische Reaktion Hypothyreotes Koma (?) nur zur Plummerung, keine Langzeittherapie (?) für Monate keine Radiojodtherapie möglich Wi Thiamazol ↓↓ Postmenopausale Osteoporose – Therapie KRITERIEN ANTIRESORPTIVA GRUPPE FREINAME PRÄPARAT WM Bispohosphonate Alendronat Fosamax® N‐haltiges Bisphosphonat Apoptose von Osteoklasten → Knochenabbau ↓ SERM Raloxifen Evista® Modulator der östrogenen Partialwirkung → Osteoklastenhemmung UAW GIT‐Symptome Ösophagitis Aseptische Osteonekrosen Hypocalciämie Hypophosphatämie Nierenfunktionsstörungen schwere akute GIT‐Entzündungen Hypocalciämie Thrombembolieriskio 3x ↑↑ Hitzewallungen Wadenkrämpfe Grippesymptome periphere Ödeme Thrombembolische Anamnese schwere Leber‐, NierenfktStör. Endometrium‐CA KI BEM. OSTEOANABOL Teriparatid rekombinantes humanes PTH Forsteo® Osteoblastenstimulation bei intermittierender Gabe (sonst osteolytisch!) → Wirbelfrakturen ↓↓ (im Rattenmodell Osteosarkome ↑) dem Alendronat überlegen Kombination mit Alendronat hebt Effekt auf! Aber gut als Anschlussbehandlung Spezialindikationen TEILASPEKTE Strontium‐Ranelat Protelos® noch unklar sowohl antiresorptiv als auch osteoanabol (duales Wirkprinzip) Kopfschmerzen Bewußtseinsstörungen GIT‐Symptome Dermatitis, Ekzeme Thrombembolien schwere Niereninsuffizienz erhöhtes Thromboserisiko Nicht aktuelle Altklausurthemen ADHS Therapie • medikamentös: Methylphenidat (Ritalin®) o strengste Indikationsstellung o ausgeprägtes Nebenwirkungsprofil erfordert viele Kontrollen Appetithemmung → Gefahr der Wachstumsretardierung → Kontrolle Größe und Gewicht sympathomimetisch: Tachykardie, Hypertonie → Kontrolle Kreislaufparameter Unruhe, Erregung, Schlaflosigkeit Missbrauchspotential • nicht‐medikamentöse Verfahren o haben Vorrang o Psychoedukation o Elterntraining o Verhaltenstherapie o Schulpsychologie, Schulwechsel Alkoholdelir Definition Durch Alkoholentzug ausgelöste potenziell lebensbedrohliche akute Folge des chronischen Alkoholismus mit psychotischer und neurovegetativer Symptomatik Klassifikation • Prädelir (= Alkoholentzugssyndrom) o flüchtige Halluzinationen o leichte vegetative Symptomatik (Schlafstörungen, Schwitzen, Tremor) o Grand‐mal‐Anfälle bei 20% • vollständiges Delir o Bewusstseins‐ und Orientierungsstörungen; Übererregung o Halluzinationen o vegetative Symptomatik (Fieber, Hypertonie, Tachykardie, Schwitzen, Tremor) • lebensbedrohliches Delir o wie vollständiges Delir, zusätzlich: o schwere Bewußtseinstörungen o schwere Komplikationen (HRST, Schock, NI, LeberI, Multiorganversagen) Basistherapie • Kontrolle Vitalfunktionen • ruhige Umgebung • Flüssigkeit (bis 4l/Tag) unter Bilanzierung • Ausgleich ELyte‐Störungen spezifische Therapie • Prädelir (Alkoholentzugssyndrom) o Clomethiazol (Sedativum) o Diazepam (Sedativum) o Carbamazepin (Antiepileptikum) • vollständiges Delir o Diazepam + Haloperidol (klassisches Neuroleptikum) o Clomethiazol + Haloperidol o ggf. plus Clonidin (unterdrückt vegetative Symptome) • lebensbedrohliches Delir o Diazepam + Haloperidol i.v. und höher dosiert o ggf. Midazolam statt Diazepam o ggf. Clonidin i.v. Wirkstoffe zur Erhaltung der Abstinenz • Disulfiram (Antabus): löst Alkoholunverträglichkeit aus (Übelkeit etc.) • Acamprosat: Verhindert Craving • Naltrexon: senkt Alkoholkonsum und Rückfallrate Antidota Medikament Benzodiazepine Paracetamol Trizyklische Antidepressiva Opioide (Heroin, Morphin, ..) Methanol ASS Sulfonylharnstoffe Atropin Schwermetalle Antidot Flumazenil N‐Actetylcystein Physostigmin Naloxon (Narcanti) Fomepizol oder Ethanol Natriumbicarbonat Physostigmin Chelatbildner Paracetamolintoxikation Metabolismus Paracetamol • hepatisch durch Glukuronidierung und Sulfatierung • kapazitätslimitiert → zu hohe Dosen reaktive Metaboliten • binden sich an Leberproteine → hepatotoxisch • Konjugation mit Gluthation inaktiviert reaktive Metaboliten • Gluthation erschöpft → Leberzellnekrosen → Toxine entstehen→ akutes Nierenversagen lebertoxische Dosis • 7‐15 g bzw. 150‐200 mg/kg KG • Kinder: 150 mg/kg KG (10 kg Kind: 1,5g!) • Verlauf o unspez. Frühsymptome o nach 1‐2 Tagen Übergangsphase (Enzyme hoch, Quick beginnt zu fallen) o nach 3‐5 Tagen Vollbild Therapie • primäre Entgiftung: Aktivkohle, ggf. Magenspülung bei schwerer Intox • Antidot: N‐Acteylcystein (ACC; Fluimucil) 300 mg/kgKG über 20h 15min o führt SH‐Gruppen → zu Inaktivierung der reaktiven Metaboliten o Indikation großzügig stellen o innerhalb der ersten 12 Stunden nach Ingestion o oral oder i.v.; vor oral aber keine Aktivkohle Opioid­Intoxikation Symptome • klassisches Trias o Atemdepression (2‐4/min) o Koma o Miosis (cave: Mydriasis bei gleichzeitiger Hypoxie → Atemfrequenz) • ferner o Zyanose o Körpertemperatur ↓ o Bradykardie, Hypotension, Kreislaufdepression o Tonusverlust, Areflexie Therapie • primär symptomatisch o Intubation, kontrollierte Beatmung mit O2 o Schockprophylaxe, Schockbehandlung o Krämpfe: primär Oxygenierung sichern, dann Diazepam • Antidot: Naloxon (Narcanti) o erst s.c. (Depoteffekt und Wirkeintritt innerhalb weniger Minuten falls → i.v. Zugang nicht gelingt) o dann i.v. Zugang mit Titrationsantagonisierung o Wirkmechanismus: kompetitiver Opiatantagonist an µ, κ, δ und ε ‐Rezeptoren) o Nebenwirkungen: Auslösen von Entzugssymptomen; Rebound‐Effekt bei lang wirksamen Opioiden Akute Alkoholintoxikation Stadien • • • • Therapie • • • • Exzitationsstadium o Erregung, Aggressivität o Enthemmung o Hyperventilation Rauschstadium (hypnotisches Stadium) o Bewußtseinstörungen, Amnesie o Schmerzwahrnehmung ↓↓ o Hypoglykämie Narkosestadium o Bewusstlosigkeit o maschinenartige Atmung o beginnender Schock Asphyxiestadium o tiefes Koma mit Arfelexie o Schock o Zyanose o Herz‐Kreislaufversagen Sauerstoffgabe, ggf. Beatmung ELyte ausgleichen Glukosegabe medikamentös: o Haloperidol (klassisches Neuroleptika) bei psychomotorischen Erregungszuständen o keine Benzos! Atemdepression, Bewusstlosigkeit Kreuztoleranz: höhere Dosen Benzos werden benötigt o keine Kohle (kaum Bindung, nur bei gleichzeitiger Medikamentenintox) o Magenspülung (Cave: Aspirationsrisiko!), v.a. bei gleichzeitiger Medikamentenintox Intoxikation mit Trizyklische Antidepressiva Substanzen • Amitriptylin • Imipramin • Desipramin Symptomatik • hervorgerufen durch Hemmung des Reuptake‐Mechanismus der Monoamine (Noradrenalin, Serotonin, Dopamin) • Anticholinerges Syndrom („Blind wie eine Fledermaus, feuerrot, glühend heiß, strohtrocken und total verrückt“) • Herzrhythmusstörungen • Schock inkl. pulmonaler Komplikationen medikamentöse Therapie • wiederholte Aktivkohlegabe • Natriumbikarbonat o gegen die kardiotoxischen Effekte (QRS‐Verbreiterung, Tachykardie, HRST) o gegen Azidose • Benzodiazepin o gegen Erregung o gegen Krampfneigung AUF KEINEN F ALL : • o Antiarrhythmika: Verstärkung der HRST o Adrenalin bei CPR: Phänomen der Adrenalinumkehr mittlerer und peripherer RR sinken ab peripherer Widerstand sinkt noch weiter Herzfrequenz steigt Intoxikation mit Aspirin • • • • leichte Salicylatintoxikation o Hyperventilation mit respiratorischer Alkalose: pH ↑, pCO2 ↓ o dadurch erhöhte Bicarbonatausscheidung → Dehydratation, Hypokaliämie, Verlust von Puffersubstanzen o ZNS‐Stimulation: Erregtheit, Unruhe mittelschwere Salicylatintoxikation o Anhäufung von Säuren o schwere Hyperventilation, später Atemdepression durch ZNS‐Depression o → kombinierte metabolische uns respiratorische Azidose schwere Salicylatintoxikation o kombinierte metabolische uns respiratorische Azidose o Hyperthermie o Oligurie → Anurie → akutes Nierenversagen o Lungenödem o Exzitationszustände → ZNS‐Depression → Bewusstseinsstörung → Koma Therapie o primäre Entgiftung mit Aktivkohle und Glaubersalz (Erbrechen) o Hämodialyse sehr effektiv bei schwerer Intoxikation o Korrektur ELyte, WasserHH, Säure/Basen‐HH → Antidot: Natriumbicarbonat o forcierte alkalische Diurese (cave: Volumenüberlastung) Verwendung von Aktivkohle JA Paracetamol Alkohol Trizyklische Antidepressiva KONTRAINDIZIERT Säure Laugen Eisensalze Intoxikationen nach Symptomen SYMPTOME Mydriasis HRST Krämpfe Miosis Bradykardie Atemdepression Müdigkeit Ataxie Dysarthrie Speichelfluss Miosis Bradykardie INTOXIKATION VON… Trizyklische Antidepressiva Opioide Benzodiazepine Alkylphosphate langsam mal merken… Anticholinerge Wirkungen • „Feuchtigkeit“ o Mundtrockenheit (gehemmte Speichelbildung) o trockene Schleimhäute o stark verminderte Schweißbildung → trockene, rote und warme Haut • Herz o Tachykardie o Blutdruckabfall o verminderter Gefäßtonus • Weitstellung der Bronchen • Mydriasis • Harnverhalt • Obstipation • Dat Herz • • • • zentralnervöse Effekte o Unruhe, Erregung o Angst o Halluzinationen o Krämpfe o Atemdepression o Bewußtseinsstörungen bis Koma inotrop: Kontraktilität chromotrop: Frequenz der APs im Sinusknoten (Schlagfrequenz) 2+ dromotrop: Erregungsleitung (pos. durch Ca ↑) bathmotrop: Reizschwelle, Erregbarkeit des Herzens Rheumatoide Arthritis Therapieziele→ früh behandeln! • Besserung der Symptomatik • Stopp der Destruktion • Erhalten der Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit • Vermeidung psychosozialer Folgen • Senkung der Komorbidität Pharmakotherapie • unsicheres Frühstadium: NSAR • gesicherte Diagnose o MTX + Folsäure o Cyclophosphamid bei malignen Verläufen (strenge Indikationsstellung) • Biologicals o Anti‐TNF (Infiximab) o TNF‐Rezeptorersatz (Etanercept) o Antikörper gegen CD20‐tragende Lymphozyten • Biologicals sind super gegen frühzeitige Destruktion, dürfen aber nur gegeben werden, wenn nachweislich 2 andere Mittel versagt haben (Zulassungsbeschränkung)