pharma skript - Leipzig

FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­1­ PHARMA SKRIPT Die ideale Ergänzung zum Klausurenskript © Fachschaft Medizin Klinik der CAU Kiel Wintersemester 1993/94 Überarbeitung des Layouts WS1997/1998 Allg.Pharma Skript Vers. 1.1 INHALT Sympathicus Par asympathicus Spa smolytika Vasod ila tantien Den glatten Muskel err egende Phar maka Biogene Amine 2 3 5 5 5 6 Asthma­Therapie Hyp er tonie Her z, pos. in otrope Substanzen 6 6 6 Her z, Antiar rhythmica Her z, Angina pectoris Blut, Anämien Blut, Fibrinolyse Diuretika Salu retika Ver dauungskana l Antidiar rh oica Motor isch e En dpla tte Nozizeptives System Eicosa noid ­System M ittel zur Behandlung der Gicht Gehir n Psychopha rmaka Endok rine Drüsen Antiinfektiöse Therapie Antimykotische Ther apie Therapie der Protozoen­Infektion Anthelmin th ische Th er apie Antivira le Thera pie Chemotherapie der Tumor en 7 8 9 10 11 11 12 13 14 15 17 19 20 22 25 29 32 32 33 33 34 Desinfektionmittel Ver giftu ngen 35 37
1 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­2­ Sympa thicus indirekt sympathomimetisch wirkende Substanzen Hemmstoffe der MAO treffen die in den Mitochondrien lokalisiserte MAO und bewirken dadurch eine verstärkte Ausschüttung von NA, die in die Synapsen wiederaufgenommenen Katecholamine werden nicht abgebaut und stehen für eine erneute Ausschüttung zur Verfügung. Gleichzeitig steigt auch im ZNS der zur Verfügung stehende Gehalt an Dopamin (und Serotonin)an, da auch diese beiden durch die MAO abgebaut werden. Zu den MAO­Hemmern gehört Tr ancylpr omin. Eine weitere Möglichkeit der ind. symp. Wirkungserzeugung ist die Hemmung der Wiederaufnahme von freigesetztem NA, dies erreicht z.B. Cocain. Daneben gibt es Stoffe, die über eine Kombination der 3 Effekte verstärkte Freisetzung, Hemmung der Aufnahme und Hemmung des Abbaus wirken, zu dieser Gruppe gehören z.B. Amphetamin, Metamphetamin und auch die, diesen chemisch sehr ähnlichen, sog. Appetitzügler Fenflur amin und Mazindol. direkt sympathomimetisch wirkende Substanzen Die direkten Sympathomimetika erregen selbstständig die postsynaptischen Rezeptoren des Sympathicus, sie wirken dadurch wie die Überträgerstoffe A und NA. Man kann nach der vorherrschenden Rez.­Wirkung unterscheiden in: Stoffe, die vorwiegend auf b­Rez. wirken, z.B. Adr enalin, Dobutamin, Or cipr enalin, Isopr enalin (starker Bronchodilatator), Buphenin (Uterusrelaxation); Salbutamol, Ter butalin und Fenoter ol (alle vorwiegend
b2­Rez.)und Stoffe, die vorwiegend auf a­Rez. wirken, z.B. Dopamin, Nor adr enalin, Nor fenefr in, Phenylephr in und Etilefr in.
a­Sympathomimetika und ­ lytica a­Sympathomimetika: gehören alle zur Gruppe des NA, sie zeichnen sich durch eine oder mehrere Hydroxy­Gruppen und einen möglichst kleinen Substituenten am Stickstoff aus. Ihre Indikation liegt bei bestimmten Formen eines zu niedrigen systemischen Blutdrucks und bei lokaler Anwendung zur Abschwellung von Schleimhäuten. Daneben können sie als Zusatz zu Lokalanästhetika deren Abdiffundieren verhindern. Zu dieser Gruppe gehören Phenylephr in, Oxymetazolin, Xylometazolin, Tetr yzolin und Naphozolin. Nach dem Abklingen der Wirkung kommt es aber zu einer reaktiven Hyperämie in den betroffenen Gebieten. Bei chronischer Anwendung kann die hypoxämische Schädigung des Gewebes so stark sein, daß es zu Nekrosen kommt. a­Sympatholytica: Man unterscheidet bei den a­Blockern, die bei zu hohem systemischen RR eingesetzt werden können, solche, die eine unspezifische Hemmung der a­Rez. vornehmen (und dadurch auch die präsynaptischen
a2­Rez. hemmen, die für einen Stop der NA­Ausschüttung zuständig sind)von solchen, die speziell die a1­ Rez. hemmen. Zur ersten Gruppe, der unspez. Hemmer gehören Phentolamin und Phenoxybenzamin, zur zweiten Gruppe, den spezifischen Hemmer n gehört Pr azosin. a­Sympatholytica: die Gruppe der sog. "b­Blocker" umfaßt solche Substanzen, die das Herz durch eine Blockade der b1­Rez. vor einer sauerstoffzehrenden Wirkung des Sympathicus abschirmen. Eine Steigerung der Herzarbeit ist nach Einnahme dieser Stoffe nicht mehr möglich, das Herz läuft im Schongang. Neben der
2 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­3­ Anwendung bei der Prophylaxe der Angina pectoris und bei Tachycardie haben die b­Blocker auch eine antihypertensive Wirkung, deren Mechanismus unklar ist. Absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit b­Blockern ist die Herzinsuffizienz, da bei dieser Erkrankung das Herz auf die ständige sympathische Stimulation angewiesen ist; die Bradycardie und der AV­Block, das Asthma bronchiale (da es zum Bronchospasmus kommen kann), die Hypoglycämie bei Diabetes mellitus (da die Adrenalin­Ausschüttung zu einer Glucose­Freisetzung führt)und Durchblutungsstörungen, da hier der erhöhte RR essentiell für eine ausreichende Organperfusion und Versorgung ist. Daneben haben b­Blocker eine anxiolytische Wirkung, die auf der Unterdrückung der sympathisch vermittelten Angstzeichen beruht. In der Gruppe der b­Blocker findet eine weitere Unterscheidung nach dem vorwiegenden Wirkort statt, man unterscheidet solche Blocker, die auf alle b­Rez. wirken (z.B. Pr opr anolol)von solchen, die eine gewisse Kardioselektivität haben, wie z.B. Metopr olol, Acebutolol, Atenolol und Bisopr olol. Der Substanz Pindolol kommt eine kleine Sonderrolle zu, da sie eine sogenannte intr insische sympathomimetische Aktivität (ISA)hat, d.h. ein partieller Agonist ist. Bei sehr hoher Dosierung haben die b­Blocker auf Grund ihrer Lipophilie einen membranstabilisierenden Effekt. Antisympathotonika Die Stoffe dieser Gruppe wirken über eine direkte Verminderung des Sympathotonus auf der Ebene des ZNS. Ihre Verwendung wird aber durch ihre umfassenden NE eingeschränkt. Clonidin: ein a2­Rez. Agonist, der auf Grund seiner hohen Lipophilie gut die Blut­Hirn­Schranke überwindet. Die Erregung postsynaptischer a2­Rez. bewirkt eine Dämpfung des Vasomotoren­Zentrums, so daß dieses einen niedrigeren RR toleriert. a­Methyl­Dopa: wird als Aminosäure aktiv in das Gehirn aufgenommen und dort zu a­Methyldopamin decarboxyliert und schließlich zu a­Methyl­NA hydroxyliert, somit wird ein Teil der Decarboxylase­ Aktivität gebunden und ein falscher Transmitter synthetisiert, dieser hat eine höhere Affinität zu den a2­Rez. und löst dadurch eine ähnliche Wirkung wie Clonidin aus. Reser pin: ein pflanzliches Alkaloid, das das Speichervermögen für biogene Amine aufhebt (neben NA auch Dopamin und Serotonin betroffen). In geringerer Konzentration hemmt es auch die Freisetzung von A aus dem NNM. Bei hoher Konzentration kommt es zu einer irreversiblen Schädigung der Speichervesikel. Als NE treten bevorzugt Störungen der Extrapyramidalmotorik, der Alertheit sowie der Libido auf. Als Folge der Einnahme kann es zu einer Schwellung der Nasenschleimhaut kommen ("Reserpinschnupfen"). Guanethidin: Es besitzt eine hohe Affinität zu den Transportsystemen für NA in den axonalen Membranen, dadurch wird es an Stelle von NA in die Vesikel eingelagert. Da es nicht auf das NNM wirkt, kann es bei einer Ausschüttung von A zu einer RR­Krise kommen (höhere Empfindlichkeit der Rez. bei langer Abwesenheit von NA). Para sympa thicus Der P. setzt sich, ebenso wie der S. aus einem prä­ und einem postganglionären Anteil zusammen. Überträgerstoff ist jedesmal ACh, das jedoch je nach Anteil auf verschiedene Rez. trifft. Lokalisation Agonist Ende des 2.Neurons vom Parasympathicus
Antagonist Rez­Typ ACh, Muscarin 3 Atropin m­ACh Ende des 1.Neurons von Sympathicus u. Parasym. FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­4­ ACh, Nicotin Hexamethonium n­ACh motorische Endplatte ACh, Nicotin d­Tubocurarinn­ACh Die Auswirkungen von ACh an den unterschiedlichen Geweben stellen sich wie folgt dar:
· an den glatten Muskelzellen; an den Drüsen; wird die Permeabilität in erster Linie für Natrium erhöht, d.h. das Membranpotential sinkt ab, die Erregbarkeit steigt
· an den Schrittmachergeweben im Herz wird in erster Linie die Leitfähigkeit für K gesteigert, d.h. es kommt zu einer Hyperpolarisation in deren Folge sich die Depolarisation der Diastole verlangsamt ­> die Frequenz sinkt. Parasympathomimetika dir ekte P.: zu dieser Gruppe gehören der Cholinester Car bachol, (auf die mACh­Rez.)der nicht von der ACh­Esterase gespalten werden kann und am Auge, bzw. bei Darm­ und Blasenatonie eingesetzt wird; sowie die Alkaloide Pilocar pin und Ar ecolin, die auf Grund ihres tertiären Amins (Onium­Verbindung: tertiärer oder quartärer Stickstoff mit einer Ladung)ZNS­gängig sind (liegt bei physiologischem pH in geladener und ungeladener Form vor). indir ekte P.: hierbei handelt es sich um Hemmstoffe der ACh­Esterase die entweder zur Gruppe der Ester der Carbaminsäure (Carbamate wie Physostigmin (ist zentralgängig)und Neostigmin)oder um Ester der Phosphorsäure (Organophosphate wie Par aoxon und Nitr ostigmin). Diese Stoffe reagieren wie ACh mit der ACh­Esterase und können deshalb als falsche Substrate aufgefaßt werden. Sie werden im Komplex mit der ACh­Esterase gespalten, wobei bei ACh der geschwindigkeitsbestimmende Schritt die Deacetylier ung, bei den Carbamaten die Decar baminoylier ung und bei den Organophosphaten die Dephosphor ylier ung ist, letztere ist nahezu unmöglich, weshalb das Enzym auch irreversibel blockiert ist. Indikationen für die ind.P. sind die Therapie der Atropin­Vergiftung (nur mit Physostigmin weil es ZNS­ gängig ist), die Behandlung der postoperativen Darm­ und Blasenatonie, bzw. des rel. ACh­Mangels bei der Myasthenia gravis (Neostigmin), die Beendigung der muskelrelaxierenden Wirkung einer Curarisierung und lokal am Auge zur Behandlung eines Glaukoms. Parasympatholytica Als Musterbeispiel dieser Gruppe dient das Atropin. Wie alle Substanzen aus dem Bereich der P. hat es keine Organspezifität sondern wirkt systemisch. Die Möglichkeiten der Beeinflussung sind: 1. lokale Applikation; Ipr atropium bei Asthma bronchiale, N­Butylscop olamin bei Gallen­ oder Nierenkolik, Homa tr opin un d Tropica mid bei Weitstellung der Pupille, Atr opin zur Hemmung der Bronchialsekretion während der Narkose, als Aerosol. 2. Wahl von Wirkstoffen mit günstiger Membrangängigkeit; Ipra tr op ium bei Bradycardie oder AV­Block, dringt wegen seiner quartären Ammoniumverbindung nicht in das ZNS ein. 3. Gabe von Rez.­Subtyp spezifischen Wirkstoffen; z.B. Pir enzepin zur Hemmung der Magensäuresekretion durch Blockade von M1­Rez. des muscarinischen Typs, die im Magen die Säuresekretion stimulieren.
4 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­5­ Die Gabe von Atr opin ist daneben indiziert bei drohendem Herzstillstand durch recurrente Vagus­Erregung (Magenspülung, Intubation, endoskopische Eingriffe). Scopolamin gibt man zur Prophylaxe einer Kinetose. Da es einen pK­Wert von 7, 2 hat, durchdringt es die Blut­Hirn­Schranke schneller als Atropin (pK=9)da ein größerer Anteil in der ungeladenen, membrangängigen Form vorliegt. In Form von Pflastern ist es auch transdermal applizierbar. Daneben besteht noch eine Indikation für die Anwendung bei Erregungszuständen (zentral dämpfende Wirkung), z.B. in der Prämedikation vor OP's. Ein weiterer Stoff dieser Reihe ist das Benzatr opin, es hilft, das relative Überwiegen des ACh im Corpus striatum beim M.Parkinson zurückzudrängen. Bei gleicher zentraler Wirkung wie Atropin sind die peripheren NE weniger ausgeprägt. Kontr aindikationen für alle Parasympatholytica sind: 1. Glaukom 2. Miktionsstörungen 3. (Tachycardie) Die peripheren Symptome einer Atr opin Ver giftung (selten, da hohe therapeutische Breite)sind Tachycar die, Mundtr ockenheit, Hyper ther mie und Opstipation. Die zentralen Effekte sind Ver wir r ung und Halluzinationen, Tobsuchtsanfälle und psychische Stör ungen. Als Therapie erfolgt neben den "normalen" Mitteln wie Magenspülung, Wärmeableitung... auch die Gabe von Physostigmin als Gegenmittel. Es existieren eine Vielzahl von Stoffen, die atropin­artige NE haben, z.B. trizykl. Antidepressiva, Neuroleptika, Antihistaminika, Antiarrhythmica und Anti­Parkinson­Mittel. Ihre Gabe kann insbesondere bei alten und cerebralsklerotischen Menschen zu Verwirrtheitszuständen und Halluzinationen führen (paradoxer Effekt der besonders bei gleichzeitiger Einnahme von Coffein oder anderen zentralen Stimulantien eintritt). Spasmolytika Papaver in: rein muskulotrop, keine Wirkung auf die Skelettmuskulatur, zu 70 % erfolgt eine präsystemische Elimination, am Herzen chinidinartige Wirkung, d.h. Verminderung der Leitungsgeschw., Verlängerung der Refraktärperiode, ev. werden auch Arrhythmien ausgelöst. Theophyllin: wirkt broncholytisch, ev. auch drucksenkend im Lungenkreislauf, muß parenteral langsam gegeben werden, da es sonst zu Nebenwirkungen kommen kann (Tachycardie, Atemnot, Hitzegefühl). Vasodila ta ntien Dihydr alazin: Wirkungsmechanismus nicht bekannt, es kommt zu einer direkten Erweiterung der Arteriolen und dadurch zu einer RR Senkung, als Nebenwirkungen treten Nausea, Erbrechen, B6­Mangelzustände und ev. Lupus erythematodes auf. Zur gleichen Gruppe gehört Minoxidil . Diazoxid: chemisch ein Vertreter der Saluretika vom Benzothiadiazin­Typ, der jedoch keine diuretische Wirkung hat, dafür aber den Tonus von Gefäßen (vor allem Arteriolen)vermindert ­> RR Senkung. Die Injektion muß dafür aber schnell erfolgen (Bolusinjektion), bei peroraler Gabe kommt es dagegen zu einer Hemmung der Insulinausschüttung (Gabe bei Hyperinsulinismus). Nitr opr ussid­Na: senkt den Tonus von Kapazitäts­ und Widerstandsgefäßen, dadurch sinken RR sowie Vor­ und Nachlast. Im Organismus erfolgt eine schnelle Umwandlung zu Rhodanid über eine Cyanid Zwischenstufe. Bei langdauernder Zufuhr kommt es deshalb zu einer Überlastung des Enzyms und zu einer Cyanidvergiftung (metabolische Acidose wg. anaerobem Stoffwechsel).
5 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­6­ Ca­Antagonisten Nifedipin: gut resorbierbar (lipophil), hohe Bindung an Plasmaeiweiß, in therapeutischer Dosierung senkt es den Tonus der glatten Muskulatur, besonders im arteriellen Schenkel der Strombahn. Eine Beeinträchtigung des Herzens oder seiner Kontraktionskraft findet normalerweise nicht statt. Ver apamil: wasserlöslich, aber mit hoher präsystemischer Elimination, lagert sich an der Wasser­Lipid­ Interphase an (in der geladenen Form). In therapeutischer Dosierung interferiert es nicht nur mit dem Ca­ Einstrom in die glatte Muskulatur sondern auch mit der am Herzmuskel ­> Hemmung der Depolarisation am AV­ und Sinusknoten, es resultiert ein antiarrhythmischer Effekt, Bradycardie bis zum AV­Block. Zur gleichen Gruppe gehören noch Gallopamil und Diltiazem. Den glatten M uskel err egende Phar mak a ADH: Vasopressin aus dem HHL, führt zu einer systemischen Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur mit daraus resultierendem RR Anstieg dies gilt bei physiologischen Dosierungen nicht für die Herzkranzgefäße, sie werden erst bei höheren Dosen verengt. Methyser gid: aus der Gruppe der Mutterkornalkaloide (Lysergsäurederivate)wirken durch ihre Strukturähnlichkeit mit Serotonin, Dopamin und Adrenalin. M. selbst ist ein Serotonin­Antagonist, der eine Vasokonstriktion der Gefäße bewirkt, dies wird zur Therapie der Migräne und als Zusatz zu Lokalanästhetika ausgenutzt. Zur gleichen Gruppe gehören Er gometr in, Er gotamin, Er gotoxin und Methyler gometr in. Coffein scheint die Resorption von diesen Stoffen zu verbessern. Biogene Amine Histamin: vermittelt allergische Reaktionen, stellt die Gefäße weit und erhöht die Permeabilität, die Freisetzung erfolgt aus Gewebs­ und Blutplasma­zellen. Man unterscheidet 2 Rez. H1 und H2, die allerg. Reaktionen sind H1 vermittelt (Bronchokonstriktion). H2 Rez. finden sich in großer Anzahl im Magen, wo sie die Säuresekretion mitsteuern. Cr omoglykat: baut sich in die Membranen der Mastzellen ein und verhindert die Freisetzung von Histamin (allerdings erst nach längerer Gabe), es handelt sich um ein prophylaktisch zu gebendes Mittel, das wegen seiner guten lokalen Wirksamkeit im Speiseröhrenbereich häufig bei Lebensmittelallergien eingesetzt wird. Phenir amin: gehört zur Gruppe der H1 Antihistaminika, diese sind kompetitive Hemmstoffe an den H1 Rez., sie greifen nicht in die Freisetzung oder den Abbau des Histamins ein. Neben ihrer eigentlichen Wirkung haben sie verschiedene NE, von denen einige therapeutisch genutzt werden, dazu gehören eine zentrale Dämpfung und Sedation (Rezeptfreie Schlafmittel), leichte lokalanästhetische Wirkung, Magen­ Darm Beschwerden (Agonisten an H2 Rez.)und Miktionsstörungen. Zu dieser Gruppe gehören Diphenhydr amin, Meclozin, Ter fenadin, Astemizol und Oxatomid, letzteres soll auch die Histaminfreisetzung vermindern. Cimetidin: gehört zu den H2 Antihistaminika, ihre Gabe hemmt die Magensäureproduktion weshalb sie bei peptischen Ulcera eingesetzt werden oder beim Zollinger­Ellison­Syndrom (Histamin produzierende Tumoren). Als NE treten auf Verwirrung und Halluzinationen (bei älteren Pat. oder eingeschränkter Nierenfunktion), Herzarrhythmien, eingeschränkte Durchblutung der Leber (Veränderung der Pharmakokinetik anderer Stoffe) und Schädigung der Blutbildung. Zur gleichen Gruppe gehören Ranitidin und Famotidin.
6 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­7­ Asthma ­Ther apie Es gibt drei hauptsächliche Substanzgruppen aus denen Wirkstoffe für die Asthmatherapie genommen werden können, es handelt sich um die b­Sympathomimetika, die Parasympatholytika und die Antihistaminika. Hyper tonie Die sog. "Antihypertensiva der ersten Wahl" entstammen den Pharmakongruppen der Thiazid­Diuretika, der ACE­Hemmstoffe und der Sympatholytika. Captopr il: es handelt sich um einen ACE­Hemmstoff, der die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II durch das ACE verhindert, indem er sich an das Enzym anhängt und es dadurch blockiert. Die Umwandlung erfolgt in der Lunge aber auch in anderen Geweben. Pr azosin: gehört zur Gruppe der a­Blocker des Sympathicus. Im Gegensatz zu Phentolamin und Phenoxybenzamin blockiert es aber selektiv die a1 Rez. und verhindert dadurch, daß über eine Blockade der a2 Rez. eine ungehemmte NA Ausschüttung ev. systemische Folgen haben kann (hypertone Krise bei starken Aufregungen). H er z, pos. inotrope Substa nzen Her zglycoside: die H. lagern sich spezifisch und mit hoher Affinität an die Na/K­ATPase in den Herzmuskelzellen an, dort führen sie zu einer Hemmung, die mit einem Anstieg der intrazellulären Na­Ionen Konzentration einhergeht. Die Anlagerung ist nur bei einer spezifischen Konformation während des Pumpzyklus möglich. Durch den Na Verlust erfolgt eine Senkung des Membranpotentials und eine Neigung zu Spontanerregungen, gleichzeitig erhöht sich der intrazelluläre Ca­Gehalt der Zelle und die Kontraktionskraft verstärkt sich (pos. inotroper Effekt). Im Unterschied zu den Wechselwirkungen anderer Stoffe mit ihren Rezeptoren ist die Bindung also a) abhängig von der Frequenz der Erregung (je höher, desto öfter tritt eine bindungsfähige Konformation auf) b) vergiftungsfähig, da bei zu vielen Bindungen die Na/K­ATPase zu stark gehemmt wird und c) abhängig von der K­Konzentration im Plasma, je niedriger die K­Konzentration desto höher ist die Affinität der Glycoside. Ist die Konzentration der Glycoside an der Na/K­ATPase zu hoch kommt es zu Vergiftungserscheinungen (therapeutische Breite 1, 5­3). Diese gehen einher mit Herzarrhythmien bis hin zum Kammerflimmern, Erbrechen, Störungen der Farbempfindung und bei schweren Vergiftungen Konfusion, Halluzinationen, Delirien und Krämpfen. Allergische Reaktionen auf Cardiosteroide werden nicht beobachtet. Die Therapie der Vergiftung besteht in einer Erhöhung der K­Konz. im Plasma (geringere Affinität der Glycoside), symptomatischer Behandlung und, was einen enormen Fortschritt darstellt, in einer Therapie mit Fab­Fragment Antikörpern, die freies Glycosid binden können und es einer renalen Elimination zuführen. Zur symptomatischen Behandlung gehört die Vagusdesensibilisierung durch Atropin, die Einsetzung eines temporären Schrittmachers, die Gabe von Lidocain bei Kammerflimmern, eine Sedierung des Patienten und die Gabe von Phenytoin. Bei der Therapie mit anderen Mitteln kann es zu starken Wechselwirkungen kommen, so z.B. bei der gleichzeitigen Gabe von b­Blockern oder Ca­Antagonisten (gleichzeitige Wirkung auf die Überleitungszeit), bei der Gabe von adsorbierenden Pharmaka (Carbo medicinalis, Colestyramin) und ev. von Antacida, die
7 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­8­ Glycosid­Wirkung kann erhöht sein bei der Gabe von Pharmaka die die Verweildauer im Magen­Darm­Trakt erhöhen (Cholinolytika, Antidiarrhoica) oder erniedrigt bei der Gabe von Metoclopramid. Daneben kann der metabolische Abbau verändert werden, z.B. durch Enzyminduktion in der Leber durch Barbiturate und Rifampicin oder durch Phenytoin. Digitoxin: lipophil, 100% Resorption, 95% Plasmaeiweißbdg., kaum renale Elimination, HWZ 5­7 d Digoxin: mäßig lipophil, 50­80 % Res., 30­40% Pl.bdg., renale Eli. mäßig, HWZ 2­3 d g­Str ophantin: hydrophil, < 1% Res., Pl.bdg. 0, renale Eli. hoch, HWZ 9 h Her z, Antiar rhythmica Man unterscheidet in der Regel 4 verschiedene Mechanismen, die einen antiarrhythmischen Effekt auslösen können: a) Stoffe, die scheinbar mit Na­Ionen in Konkurrenz treten und dadurch den schnellen Na­Einstrom hemmen, sie lagern sich an der Innenseite der Zellmembran oder an der Interphase zwischen Fettsäureresten und Poreneiweißen des Na­Kanals an. b) Stoffe die sich unspezifisch in die Membran oder die Interphase einlagern und die Membran dadurch " träge " machen. c) Stoffe, die die Ruheleitfähigkeit für K verschieben und über einen vermehrten K­ Ausstrom das Membranpotential erhöhen bzw. stabilisieren. d) Stoffe, wie die hydrophoben b­Blocker Propranolol und Alprenolol, die sich bei sehr hohen Konzentrationen auf Grund ihres ampiphilen Charakters in die Zellmembran einlagern. Zu a): Lidocain: ein häufig angewandtes Lokalanästheticum, das vorwiegend auf die Aktionspotentiale des Purkinje­Systems wirkt und die Potentiale des Sinus­ und AV­Knotens vergleichsweise weniger beeinflußt. Zur gleichen Gruppe gehören Mexiletin und Pr ocainamid . Als NE treten Hemmungen der Erregungsausbreitung und Überleitungsblock auf, bei peroraler Gabe kommt es häufig zu gastrointestinalen Beschwerden, bei chronischer Zufuhr kann es zu einem Lupus erythematodes­ artigen Krankheitsbild kommen. Zu b: Disopyr amid: ähnelt dem Chinidin und hat eine ausgeprägtere unspezifische Wirkung auf die Zellmembran als die oben genannten Substanzen. NE sind Atropin­artig (Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen, Obstipation, Harnverhaltunng). Die Beeinträchtigung der mech. und elektr. Eigenschaften ist stärker ausgeprägt als beim Chinidin. Pr opafenon: eine Mischung aus b­Blocker und Chinidin­artigen Effekten, daneben auch lokalanästhetische Komponenten. Chinidin: aus der Rinde des Chinabaumes, es beeinflußt alle Qualitäten des Herzens negativ und darf deshalb nur bei einem suffizienten Herz eingesetzt werden. Daneben setzt es den zentralen Vagustonus herab ­> Tachycardie möglich, AV­Überleitung verbessert­> bei einem bestehenden Vorhofflattern kann es nach Chinidingabe zu einer synchronen Mitbeteiligung der Kammern kommen (par adoxer Chinidineffekt). Kontraindikationen sind neben einer Herzinsuffizienz ein totaler oder partieller AV­Block mit Bildung eines Schrittmacherzentrums im Av­Knoten, da Chinidin hier zu einem Herzstillstand führen kann.
8 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­9­ Ca­Antagonisten: da die Refraktärzeit der Schrittmacherzellen auch von dem stattfindendem Ca­Einstrom abhängt, ergibt sich, daß eine Hemmung dieses Einstroms (die eine Verlängerung der diastolischen Depolarisation bewirkt) einen antiarrhythmischen Effekt hat. Die Gabe von Ver apamil oder Gallopamil ist deshalb möglich (die therapeutische Breite ist allerdings gering) CAVE ! eine Vergiftung ist durch Gabe von Ca nicht rückgängig zu machen. Zu c: Phenytoin: gehört zu den Antiepileptika und hat einen stark stabilisierenden Einfluß auf die Zellmembranen von Nerven­ und Herzmuskelzellen indem es den Na und Ca Strom hemmt. Zu d: Sotalol: gehört zu den b­Blockern und hat einen stark membranstabilisierenden Effekt. Amiodar on: sollte nur als ultima ratio eingesetzt werden, da es stark akkumuliert (bei längerer Gabe HWZ 22­50 d) und starke NE auslösen kann (Einlagerung polarer Lipide in die Hornhaut und in die Lunge, Neuropathien, Photosensibilisierung). Zusammenfassend lassen sich Substanzen aus 6 Gruppen für die Therapie der Arrhythmien verwenden. 1. die Gruppe der Lokalanästhetika 2. 3. 4. 5. 6. die Gruppe der b­Blocker die Gruppe der Ca­Antagonisten die Gruppe der Hydantoin­Derivate (Phenytoin) Chindin Amiodaron Herz, Angina pector is Man sollte zuerst zwischen Präparaten unterscheiden, die in der Lage sind einen A.p. Anfall zu kupieren und solchen, die in der Absicht gegeben werden, einen A.p. Anfall zu verhindern. Zur ersten Gruppe gehören Glycer yltr initr at und Nifedipin, zur zweiten Isosor bitdinitr at, Molsidomin, b­Blocker und z.T. Ca­ Antagonisten. Glycer yltr initr at: wird sehr leicht durch die Schleimhaut resorbiert und entfaltet seine Wirkung nach 2­3 Min, es wird sehr rasch abgebaut, so daß ein konstanter Wirkspiegel nur schwer aufrechtzuerhalten ist, außerdem ist die Gewöhnung groß (zur Abspaltung der Nitratgruppe werden Sulfhydryl (SH) Gruppen gebraucht, ev. führt eine Verarmung der Zelle zum Wirkungsverlust). Isosor bitdinitr at: kann sowohl zur Prophylaxe, als auch zur Anfallstherapie eingesetzt werden (Wirkung nach 10 Min., Dauer 1­2 h). Wird enteral ausreichend resorbiert und in der Leber metabolisiert, einige der Metaboliten sind noch wirksam. Molsidomin: wird erst im Organismus zum eigentlichen Wirkstoff umgewandelt, dieser hat ähnliche Wirkungen wie Nitroglycerin aber eine andere Kinetik (Wirkung nach 30­60 Min., HWZ 1, 5 h), da die Freisetzung der NO­Gruppen ohne Sulfhydrylgruppenverbrauch erfolgt, tritt anscheinend keine Gewöhnung ein. Daneben findet sich auch kaum eine Reflextachycar die. Als NE finden sich gelegentlich Übelkeit, Schwindel, Appetitlosigkeit und Kopfschmerzen, da Ratten von Molsidomin Nasenkrebs bekamen ist die Anwendung nur bei sehr alten Menschen und als ultima ratio erlaubt (auch bei A.p. und gleichzeitiger Linksherzins. und Herzinfarkt).
9 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­10­ Zur Gruppe der b­Blocker und der Ca­Antagonisten ist zu sagen, daß man sie immer zusammen geben sollte um ein Auftreten von Vasospasmen (b2­Blockade) bzw. Reflextachycardie zu verhindern, dies gilt nicht für Diltiazem und Ver apamil die beide einen ausgeprägt neg. inotropen Effekt haben und daneben die Überleitungszeit verlängern, hier könnte eine Kombination mit b­Blockern zu einem Herzstillstand führen (und das will ja keiner). Blut, Anä mien Der Eisenhaushalt des Körpers wird in erster Linie durch die enterale Aufnahme von Eisen versorgt (Fe2+, Ferro­Verbindungen) hier kann es zu Störungen kommen, wenn eine Mangelernährung vorliegt oder dem Organismus zuviel Eisen auf anderem Wege verlorengeht (bei Blutungen z.B.). Eine parenterale Zufuhr von Eisen sollte nur in Form von Ferri­Verbindungen (Fe3+, Ferri­Gluconat, ­Sorbit­Citrat) erfolgen. Bei der Therapie von Kleinkindern ist besonders auf die mögliche Vergiftung zu achten (bes. bei parenteraler Zufuhr, Symptome sind Nausea, Herzschmerzen, Kopfschmerzen u. ev. Kollaps). Bei der per niziösen Anämie handelt es sich um eine makrozytäre Mangelanämie, bei der der extr insic factor (Cyanocobalamin Vit. B12) fehlt. Er wiederrum kann nur bei Vorhandensein des intr insic factor s aus dem unteren Dünndarm resorbiert werden. Der intrinsic factor fehlt meist auf Grund einer Degeneration der Magenschleimhaut (histaminrefraktäre Achylie), weshalb die perorale Zuführung von Cyanocobalamin zwecklos ist. Cyanocobalamin: in Einzeldosen bis 100mg mehrmals täglich i.m. geben, NE treten nicht auf, die Erkrankungssymptome gehen zurück (so die Schleimhautentzündung der Zunge und die Blutbildveränderungen, es treten vermehrt Retikulozyten auf). Zur gleichen Gruppe gehört Hydr oxocobalamin. Folsäur e: tritt eine makrozytäre Anämie auf, die nicht auf Cyanocobalaminzufuhr anspricht, kann es sich um einen Mangel an Folsäure handeln, der intrinsic factor ist hier vorhanden, die Magenschleimhaut nicht atrophisch. Die Folsäure ist gut im Darm resorbierbar und wird deshalb peroral zugeführt. Der Mangel an Folsäure kann durch Darmerkrankungen und best. Medikamente wie z.B. Antiepileptika und Kontrazeptiva ausgelöst sein. Das Blutbild bessert sich schnell, CAVE! die Gabe von Folsäure kann einen bestehenden Mangel an B12 verschleiern (Neuropathien möglich). Blut, Blutger innung Es gibt verschiedene Möglichkeiten die Gerinnbarkeit des Blutes zu vermindern, dazu gehören: 1. Ca­Entionisierung (nur in vitro) 2. Heparin­Gabe 3. Cumarin­Gabe Ca­Entionisier ung: die Faktoren X u. II benötigen für ihre Aktivierung freie Ca­Ionen. Diese sind in vitro durch Komplexbildner zu binden, dadurch wird die Gerinnung verhindert, sie kann aber jederzeit durch Gabe von Ca­Ionen wieder in Gang gebracht werden. Stoffe die Ca binden sind Na­EDTA und Natriumcitrat. Hepar in: eine körpereigene Substanz aus den Gewebs­Mastzellen, die aus der Mucosa von Schweinedärmen und Rinderlungen gewonnen wird. Wichtig für die gerinnungshemmende Wirkung ist offenbar die große Anzahl negativer Ladungen, die das Molekül trägt. Die Hemmung erfolgt über eine Aktivierung von Antithr ombin III, es bindet sich irreversibel an die aktivierten Gerinnungsfaktoren X u. II und inaktiviert diese. Die Heparin­Wirkung kann sofort durch Gabe von Pr otaminchlor id­Lsg. überkommen werden, die
10 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­11­ Wirkung von nieder molekular em Hepar in soll nicht so davon betroffen sein (es wirkt über eine Verhinderung der Brückenbildung zwischen Heparin und dem aktivierten Faktor II). Heparinfragmente werden zur Thromboseprophylaxe angewandt (längere Wirkdauer). Cumar ine: die Faktoren II, VII, IX und X werden in der Leber Vit.K­abhängig gebildet (Vit.K als prosthetische Gruppe für ein Enzymsystem das die Faktoren bildet). Vit. K befindet sich in vielen Blattarten und wird auch durch Darmbakterien synthetisiert, ein Mangel kann bei fehlender enteraler Resorption (z.B. bei einem Mangel an Galle), bei fehlender Besiedelung des Darmes (z.B. bei einer vorhergegangenen Antibiotikabehandlung) oder bei Neugeborenen mit noch nicht vorhandener Besiedelung des Darmes auftreten. Die Vit.K­Antagonisten wirken über eine Verhinderung der Rückführung von Vit.K­Epoxid in die reduzierte Form, dabei gilt, je reicher die Leber an Vit.K ist umso später tritt der Effekt nach Gabe der Antagonisten ein, der Effekt kann mit einer Latenz von 2­3 Tagen durch erhöhte Gabe von Vit.K überkommen werden. Bei einer dauernden Rezidivprophylaxe des Herzinfarktes mit Cumarin­Derivaten ist eine ständige Kontrolle des Quick­Wertes erforderlich (sollte ca.15­25% erniedrigt sein), ein festes Dosierungsschema gibt es nicht. In der Gravidität sind Cumarine wegen einer diskutierten Teratogenität kontraindiziert, eine Vergiftung kann sofor t durch Gerinnungsfaktorenkonzentrat oder Frischblut überkommen werden. Blut, Fibrinolyse Fibrinogen ­­> Fibrin ­­> Aggregation ­­> wasserunlöslich ­­> Lyse durch Plasmin (aus Plasmiogen) ­­> lösliche Fibrinspaltprodukte. Plasmin: löst das Fibrin in wasserlösliche Bruchstücke auf, es baut auch Fibrinogen sowie die Faktoren V und VIII ab. Plasmin entsteht aus Plasminogen durch Urokinase. Thr ombin: ist verantwortlich für die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen und für die Aktivierung des Faktors XIII, der die zweite Vernetzung der Fibrinaggregate vermittelt. Ur okinase: ist in der Prostata dem Uterus und einigen anderen Drüsen enthalten, daneben in den Thrombozyten und Erythrozyten. Es handelt sich um Aktivatoren des Plasminogen, die z.Z. aus menschlichen Nierenzellkulturen gewonnen werden und die Bildung von Thromben, bzw. die Lyse solcher bewirken (bis zu 6­8 h). Eine Überdosierung kann sofort durch die Gabe von e­Aminokapronsäure durchbrochen werden. Str eptokinase: es handelt sich um kein Enzym sondern um einen Stoff, der sich über hydrophobe Kräfte an Plasminogen bindet, mit diesem einen Komplex bildet, der dann in der Lage ist anderes Plasminogen zu aktivieren. Die Dosierung ist schwierig, da nicht zuviele Komplexe entstehen dürfen, sonst kommt es zu keiner Plasminbildung mehr. Neuerdings gibt es stabilisierte Komplexe als Fertigpräparat. Gewebsplasminogen­Aktivator (r t­PA): hierbei handelt es sich um einen Endothelzellenfaktor, der bei besonders hohen Fibrinkonz. eine Umwandlung von Plasminogen bewirkt, er soll dadurch besonders an Thromben wirken. Die Gewinnung erfolgt gentechnisch. Plasmin­Hemmstoffe: nach Operationen (vor allem an Prostata und Uterus) kann es zu einer nicht gewünschten gesteigerten Fibrinolyse kommen. Diesem Zustand vergleichbar ist eine Überdosierung von Urokinase oder Streptokinase. Die Therapie besteht in einer Zuführung von Plasmin­Hemmstoffen, wie z.B. e­Aminocapr onsäur e oder p­Aminomethylbenzoesäur e bzw. Tr anexamsäur e. Sie werden im aktiven Zentrum von Plasmin gebunden.
11 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­12­ Apr otinin: unspezifischer Hemmer der Proteinase, der auch Plasmin hemmt. Ancr od/Batr oxobin: es handelt sich um zwei Schlangengifte, die Thrombin­artig wirken und Fibrinogen schneller reduzieren als es gebildet werden kann, als NE können starke Blutungen auftreten, eine Vergiftung kann mit speziellen Antikörpern behandelt werden. Diu retika Mannit/Sor bit: es handelt sich um nicht resorbierbare sechswertige Alkohole, die auf Grund ihrer osmotischen Wirkung eine Diurese (hauptsächlich Wasser) einleiten. Sie eignen sich besonders zur Behandlung der Schockniere und zur Ausschwemmung von Giften aus dem Körper. Man setzt sie bei der Ausschwemmung von Organödemen ein. Man spricht von der Gruppe der osmotischen Diur etika. Acetazolamid: ein Stoff aus der Reihe der Car boanhydr ase­Hemmstoffe, es erfolgt eine Alkalisierung des Urins, eine vermehrte Ausscheidung von Na, K, Bicarbonat und Wasser. Im Organismus entsteht eine Acidose, die die weitere Wirkung der Carboanhydrase hemmt, so daß der Effekt nach 6­12 h vorbei ist. Ev. kommt es durch die Acidose zu einem antiepileptischen Effekt. Salur etika 1. Benzothiadiazidine, die im Beginn des distalen Konvolut wirken Z.B. H ydr ochlor othiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthia zid 2. Schleifendiuretika, die im Anfangsteil des distalen Konvoluts (aufsteigender Teil der Henle'schen Schleife) wirken. Wirken sehr forciert. Fur osemid 3. Etacrynsäure, die im prox.Tubulus, im dicken aufsteigenden Schenkel, der Henle'schen Schleife und im dist. Konvolut wirkt. 4. K­sparende Diuretika die den Austausch von Na gegen K oder H im Endabschnitt des distalen Konvoluts und dem corticalen Abschnitt der Sammelrohre beeinflussen. Triamteren, Amilorid. Thiazide, 1, 2, 4­Benzothiadiazin­Der ivate: Wirkung im distalen Konvolut, es kommt zu einer Hemmung der Resorption von Na und Chlorid auf Grund einer Verminderung der aktiven Aufnahme, daneben ist die K Ausscheidung erhöht. Da es sich um einen Abkömmling der CAH­Hemmer handelt tritt in hohen Dosierungen ein solcher Effekt auf, dies ist bei Leberinsuffizienz zu beachtzen (Verminderung der Ammonium­Ausscheidung). Es kommt daneben zu einer nachhaltigen Gefäßerweiterung und zu einem Absinken des Na­Gehaltes in den Zellen (Diazoxid ist ein Abkömmling der Benzothiadiazidine). Die Aufnahme erfolgt gut (lipophile Stoffe bis auf Chlorothiazid), die Ausscheidung über die Zellen des proximalen Tubulus über aktive Sekretion, die Wirkdauer beträgt 8­12 h, bei Trichlormethiazid bis zu 24 h. Ind. bei cardialen Ödemen, keine Wirkung wenn die renale Filtrationsrate unter 30 ml/min. sinkt. Bei nephrogenem Diabetes insipidus können sie mitunter Durst und Harnmenge vermindern. NE treten selten auf, ev. Magenbeschwerden und Erbrechen, es kann zu einer Hemmung der Insulin­Inkretion kommen. Benzothiadiazin­Analoga: enthalten dieselben Wirkgruppen wie Chlorothiazid und besitzen ähnliche Wirkungen, da sie langsamer resorbiert und im Blut an Plasmaalbumin und Erys gebunden werden, ist ihre Wirkdauer lang (bis zu 2 d), sie eignen sich deshalb für die Dauertherapie bei Hypertonie oder card. Ödemen. Zu dieser Gruppe gehören Chlor talidon, Mefr usid, Indapamid und Xipamid. Fur osemid: gehört zu den Schleifendiuretika, die im dicken aufstei­genden Teil der Henle'schen Schleife wirken und den Na/K­Cl Cotransport hemmen, ihre Wirkung setzt sehr rasch ein und ist stark. Sie wirken auch noch bei glom.Filtr. < 30 ml/min.. Daneben ergibt sich noch ein direkter, erweiternder Effekt auf Kapazitäts­ und Nierengefäße (Therapie bei Herzversagen und Lungenödem). Zur gleichen Gruppe gehören Pir etanid und Bumetanid.
12 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­13­ Etacr ynsäur e: sie besitzt einen völlig anderen chemischen Aufbau als die anderen Diuretika und wirkt wahrscheinlich über eine Reaktion mit SH (Sulfhydryl­) Gruppen, was zu einer Hemmung der membranständigen ATP'asen führt. Es kommt zur Ausscheidung von Na, K und Wasser. Die Wirkung hält einige Stunden an. Kalium­sparende Diuretika Tr iamter en: gehört zu den Kalium­spar enden Diuretika zur gleichen Gruppe gehört Amilor id. Beide wirken von der luminalen Seite her hemmend auf den Austausch von Na gegen K. Dies ist unabhängig von Aldosteron, es kommt zu einer Einsparung von K und einem Verlust von Na (max. 2­3% der primär filtrierten Na­Menge). Beide Substanzen gibt man üblicherweise per os, sie werden unterschiedlich gut resorbiert, es gibt große interindividuelle Unterschiede. Ind. für beide ist die Langzeitbehandlung einer Hypertonie in Verbindung mit Saluretika vom Benzothiadiazin­Typ. Spir onolacton: gehört zu den Aldoster on­Antagonisten (wie auch Canr enon), es wird per os gegeben, da es schlecht wasserlöslich ist, K­Canrenoat kann injiziert werden. Es kommt zu einer Ausscheidung von Na und einer Einsparung von K und Protonen, dieser Effekt ist umso ausgeprägter je mehr Na angeboten wird (Saluretika) und je aktiver das Aldosteron­System ist. Ind. bei nephrotischem Syndrom (Glucocorticoidzufuhr) um die aldosteronartige Wirkung der Glucocorticoide zu durchbrechen. Die Wirkung setzt erst nach einigen Tagen ein, erst dann ist eine endgültige Erhaltungsdosis festzulegen. Bei niereninsuffizienten oder leberkranken Patienten ist S. nicht indiziert. Vasopr essin: wirkt auf das Sammelrohrsystem der Niere und bewirkt hier eine höhere Durchlässigkeit für Wasser, was das Volumen des Harnes vermindert (sonst Diabetes insipidus mit bis zu 20 l Urin /d). Es existiert eine " Schweinevariante " des Hormons das Lypr essin, da es schnell gespalten wird ist es zweckmäßig es in Form eines Öls i.m. zu geben um eine lange Freisetzung zu garantieren. Ver dau ungskanal Adstr ingentien: haben eine leichte denaturierende Wirkung auf Eiweiß, man setzt sie ein um die Ausbreitung von Entzündungen zu begrenzen, besonders bei kleinen Schleimhautläsionen und Wunden. Zu den Adstringentien zählen gerbstoffhaltige Präparate wie Tannin (Tinctura Ratanhiae und Tinctura Myrrhae) und verdünnte Lösungen von Metallsalzen (Argentum nitricium, Zincum sulfuricum, Bismutum subgallicum sowie Aluminium aceticum ­ essig­saure Tonerde). Mittel zur Protection der Gastroduodenal­Schleimhaut Wismut­Ver bindungen: gegen Campylobacter pylori Sucr alfat: ein basisches Aluminium­Salz, das im Magen unter acidem Milieu eine puffernde und adsorbierende Schutzschicht über Läsionen bildet, es wird auf nüchternen Magen genommen und ist gut verträglich, es kann zu Obstipationen kommen, die freiwerdenden Al­Ionen können zu einem kleinen Teil resorbiert werden und sich bei niereninsuffizienten Patienten anreichern, bzw. im Darm mit Phosphat Komplexe bilden, so daß es zu einem Anstieg des Al­Gehaltes des Blutes und einem Abfall des Phosphatgehaltes kommt. Eine gleichzeitige Gabe von Antacida ist zu vermeiden, da S. nur im sauren Milieu wirkt. Mittel zur Hemmung der HCl­Produktion Pir enzepin: ein Parasympatholytikum, siehe dort.
13 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­14­ Cimetidin: gehört zur Gruppe der H 2 ­Antagonisten ebenso wie Ranitidin und Famotidin. Pr oglumid: soll angeblich ein H 2 ­Antagonist sein, Wirkung aber zweifelhaft. Omepr azol: ein Benzimidazolderivat, das in der Lage ist, von der luminalen Seite her die K/H­ATPase nicht kompetitiv zu hemmen, die erfolgende pH­Senkung ist stärker als bei den oben genannten Mitteln. Antacida Als Antacida werden Stoffe eingesetzt, die im Magen eine säureneutralisierende Wirkung entfalten ohne das sie resorbiert werden. Dies ist dann der Fall, wenn das im Magen entstehende Kation im Dünndarm erneut basische Äquivalente bildet und als ausscheidbarer Komplex ausfällt. Dies trifft nicht auf NaHCO3 zu, da es über das resorbierbare Bikarbonat und das Na in den Haushalt des Blutes eingreift. Es ist daher bei Herzinsuffizienz und Hypertonie nicht anwendbar. NaHCO3: geht schnell in Lösung und senkt den pH stark ab, die puffernde und neutralisierende Wirkung ist nur von kurzer Dauer, bei der Neutralisation entsteht gasförmiges CO2, es kann zu einer kompensatorischen Gastrin­Ausschüttung mit vermehrter Säureproduktion kommen. Calciumcar bonat: CaCO3, wirkt mäßig schnell und hält länger an, ev. kommt es zu einer Ca­Ionen stimulierten Überproduktion von HCl. Daneben kann eine Obstipation auftreten und es kann zu einer verminderten Phosphatresorption kommen (Ca­Komplexe mit Phosphat). Magnesiumhydr oxid: Mg(OH)2, wirkt schneller als Calciumcarbonat, es werden weniger als 10% der zugeführten Menge resorbiert. Die aufgenommenen Mg­Ionen werden normalerweise renal eliminiert, d.h. Kontraind. ist eine Niereninsuffizienz (Hypermagnesiämie, Muskelschwäche, Herzarrhythmien und Bewußtseinsstörungen, manchmal Diarrhoe ­ wg. der Mg­Ionen bedingten Cholezystokinin­Freisetzung). Aluminiumhydr oxid: Al(OH)3, wirkt langsamer und länger, bei Nierenins. kann es zu einem Ansteigen des Al­Blutgehaltes kommen (Osteodystrophie, Myopathie und Encephalopathie), manchmal Obstipation, außerdem kommt es zu einer verminderten Phosphatres. aus dem Darm. Laxantien mit darmirritierender Wirkung Oleum Ricini: enthält das Triglycerid der Ricinolsäure, nach der Hydrolyse durch die Lipasen wird die wirksame Ricinolsäure frei. Sie führt nach 2­4 h zu einer sicheren Darmentleerung, nicht für den chronischen Gebrauch geeignet. O.R. wirkt vorwiegend auf den Dünndar m. Anthr achinon­Der ivate: Folia sennae (Sennesblätter), Rhizoma Rhei (Rhabarberwurzeln), Cortex frangulae (Faulbaumrinde), Cascara sagrada und Aloe. Es handelt sich um Glycoside, die langsam im Darm gespalten werden (das entstehende Spaltprodukt bezeichnet man als Emodin), die Abbauprodukte können alkalischen Urin verfärben und über die Muttermilch weitergegeben werden. Bei längerem Hautkontakt kann es zu Reizungen kommen. Im Dünn­ und Dickdarm wird die Resorption von Elektrolyten und Wasser gehemmt (Wirkung nach 6­10 h). Phenolphthalein: wirkt hauptsächlich im Dickdar m und relativ langsam (6­8 h), es hat einige Verwandte, die häufiger benutzt werden, z.B. Bisacodyl und Natr iumpicosulfat (2­4 h). Gallensäur en: gelangen die Gallensäuren in vermehrtem Maße an der Rückresorption im enterohepatischen Kreislauf vorbei haben sie auch eine laxierende Wirkung.
14 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­15­ Füllungsperistaltik auslösende Substanzen Natr iumsulfat und Magnesiumsulfat: Glauber­ und Bittersalz, sie wirken über ihre osmotische Wirkung sehr schnell und sicher. Vorsicht ist wegen der Na­Resorption bei Hypertonikern und Herzinsuffizienten geboten. Füll­ und Quellstoffe: Agar­Agar, Carboxymethyl­Cellulose und Leinsamen. Gleitmittel Par affinum subliquidum: unverdauliche aliphatische Kohlenwasserstoffe, sollte nur kurzzeitig angewandt werden, da es zur Resorption kommen kann (Fremdkörperreaktionen im Bauchraum und in der Lunge), die gleiche Wirkung hat auch Natr ium­dioctyl­sulfosuccinat. Carminativa Dimethylpolysiloxan: es handelt sich um ein Silikon, das das Gas­Flüssigkeitsgemisch im Darm entschäumt, wodurch das Gas besser abgeführt werden kann. Antidiar rhoica Eine Diarrhoe besteht bei Entleerung von mehr als 600 g Stuhl/die. Man kann verschiedene Ursachen unterscheiden, wichtig ist, daß bei einer enterotoxin­bedingten Diarrhoe das Na/Glucose­Cotransport System noch funktioniert, so daß eine perorale Rehydratation möglich ist. Opium: enthält die ganze Palette der Alkaloide des Mohnsaftes, entfaltet systemische Wirkung und unterliegt dem BTM. Loper amid: ebenfalls ein Opioid, jedoch ohne zentrale Wirkung, es steigert die Pendel­ und hemmt die Propulsivmotorik, es kann eine bessere Resorption erfolgen (bei Kleinkindern doch zentrale Effekte­> Naloxon). Car bo medicinalis und Aluminiumsilikat: zur Adsorption von Toxinen und Giftstoffen. Tanninalbuminat: bei einem Teil der entzündlichen Darmerkrankungen wirksam (Adstringens). Ascites: der Ascites wird durch eine drastische Einschränkung der NaCl Zufuhr, bei Gabe von Spir onolacton und Diur etika, therapiert. Die Flüssigkeit sollte nicht zu schnell ausgeschwemmt werden. Leber koma: um die Ammoniak produzierenden Keime zu töten wird eine Therapie mit nicht resorbierbaren Antibiotika durchgeführt (Neomycin und Paromomycin), daneben gibt man Lactulose, da diese im Darm zu sauren Spaltprodukten vergärt wird, die einerseits die Darmflora hemmen und andererseits zu einer Umwandlung von NH3 zu NH4 führen, welches nicht resorbiert wird und daher ungiftig ist. Zur Verödung von Ösophagusvarizen dient Polidocanol (ein oberflächenaktiver, gewebstoxischer Stoff). Gallensekr etion: kann durch die Gabe gallenpflichtiger Stoffe gesteigert werden, z.B. durch Dehydr ocholsäur e (nicht bei Leberparenchymscha­den). Ind. Gallensteingrieß im Ductus choledochus. Cholester insteine: können medikamentös aufgelöst werden durch Chenodesoxycholsäur e und von Ur sodesoxycholsäur e. Sie hemmen die Cholesterinsekretion in die Gallenflüssigkeit und führen zu einer veränderten Zusammensetzung der Steine.
15 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­16­ Antiemetika Sie gehören zu den Cholinolytika (Scopolamin), den zentr al hemmenden Antihistaminika (Meclozin und Dimenhydr inat), den Dopamin D2 Rez.­Antagonisten (Metoclopr amid, Domper idon, Sulpir id und Alizapr id) und zu den Neur oleptika. M otorische Endplatte Muskelrelaxantien Man unterscheidet prinzipiell zwischen solchen M. die über eine intrinsic activity, also eine Depolarisation, wirken und solchen, die über eine Verhinderung der physiologischen Abläufe, also z.B. Rezeptorbesetzung, ihre Wirkung entfalten. Zur letzteren Gruppe gehören die " nicht depolarisierenden " Hemmstoffe der Cur ar e Gruppe. Nicht depolarisierende Hemmstoffe d­Tubocur ar in: eine Entwicklung aus den Alkaloiden von Strychnos­ und Chonodendron­Arten, es beeinflußt nicht nur durch kompetitive Hemmung den postsynaptischen Rez. sondern vermindert auch die Freisetzung von ACh ein wenig. Eine Weiterentwicklung ist das Alcur onium (rel. kurz wirksam). Peroral zugeführt sind beide nicht wirksam, da die Resorption langsamer als der Abbau erfolgt. Als NE können selten einmal Histaminfreisetzungen (RR runter, Bronchialschleimsekretion hoch) auftreten (durch Atropin hemmbar), bei Asthmatikern ist also Vorsicht geboten, daneben findet sich häufig eine Blutdrucksenkung, die durch eine Beeinträchtigung der ganglionären Übertragung ausgelöst wird. Bei einer Überdosierung sind die Wirkungen durch Neostigmin, Pyr idostigmin und Edr ophonium Gabe überkommbar (CAVE! die Wirkung dieser Stoffe ist kürzer als die von d­T.). Pancur onium und Vecur onium: noch weiter entwickelte Abkömmlinge, sie haben keine blutdrucksenkende Eigenschaft (eher umgekehrt) und sind stärker wirksam. Bei gleichzeitiger Gabe von trizyklischen Antidepressiva kann es zu einem überschießenden Sympathicotonus kommen. Atr acur ium ist eine Neueinführung, es soll besser steuerbar sein. Depolarisierende Stoffe Suxamethonium: Succinyldicholin, ca. 10 min. wirksam, gut steuerbar, an NE treten ein Ansteigen des Blutdruckes und Tachycardie, starker Ausstrom von K­Ionen (bis hin zu toxischen Spiegeln) der bei nicht innervierten Muskeln stärker ist (kein Einsatz von S. bei querschnittsgelähmten Patienten) und bei einem angeborenen Mangel an Cholinesterase eine sehr lange Wirkung auf. Dekamethonium: wirkt 5x stärker als S. und etwa 10­15 min. lang, anscheinend hat es einen dualen Wirkmechanismus, erst als depol. Muskelrelaxanz und dann als kompetitiver Hemmer (die depol. Wirkung hält anscheinend nicht lange an). Dantr olen: gehört zur Grupppe der Pharmaka, die den kontraktilen Apparat beeinflussen. Dies geschieht über eine Hemmung des Ca­Einstroms in die kontraktilen Elemente der Muskelfasern, die glatte­ und die Herzmuskulatur sind davon nicht betroffen. Ind. bei spastischen Verspannungen, z.B. als Folge von MS oder Schäden des Rückenmarkes. Nozizeptives System Es gibt prinzipiell drei Möglickeiten die Empfindung " Schmerz " im Körper zu verhindern. Man kann die Impulsentstehung unterdrücken (1. durch Verminderung der Empfindlichkeit der Schmerzrez. durch Inhibitoren der Prostaglandinsynthese, 2. durch Hemmung des Erregungsvorganges in den Schmerzrez. durch Lokalanästhetika), man kann die Impulsleitung unterdrücken (durch Lokalanästhetika oder Opioide)
16 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­17­ und man kann die Bewußtwer dung des Schmerzes unterdrücken (spezifisch durch Opioide, unspez. durch Ketamin, Ethanol, Antidepressiva und Neuroleptika). Lokalanästhetika Sie wirken wahrscheinlich durch eine Behinderung des schnellen Na­Einstroms während der Entstehung eines Aktionspotentials (Na­Kanal Hemmer). Diese Wirkung können sie nur aus der Interphase der Zellmembran heraus entfalten, dadurch erklärt sich, warum die Wirksamkeit eines L. umso größer ist, je hydrophober es ist (bessere Anlagerung in der Interphase) und warum quaternisierte L. nicht wirksam sind (nicht mehr apolar). Die meisten L. liegen deshalb als Salze vor, enthalten eine sek. oder eine tert. Amino­ Gruppe und wandeln sich bei physiologischem pH zum Teil in die freie Base um. Nur diese kann die Gewebsbarrieren durchdringen, ist diese durchdrungen scheint aber wieder die vierbinige (Kation) Form wirksam zu sein. Daraus erklärt sich auch, warum die L. in entzündeten Geweben nicht so wirksam sind (zu niedriger pH). Man unterscheidet die Ober flächenanästhesie, die Infiltr ationsanästhesie, die Leitungsanästhesie und die i.v. r egionale Anästhesie. An NE können folgende zu schweren Zwischenfällen führen: 1. hemmende Wirkung auf das Herz, AV­Block, Herzstillstand ­­> Adrenalin, Isoproterenol oder Orciprenalin + Herzmassage 2. " erregende " Wirkung auf das ZNS auf Grund einer Hemmung inhibitorischer Neurone (bei Überdosierung) ­­> krampfdurchbrechende Mittel i.v. z.B. Diazepam + Beatmung 3. allergische Reaktionen ­­> Glucocorticoide usw. 4. bei einer Überdosierung der zugesetzten Sympathomimetika kann es zu einer Übererregbarkeit des Herzens kommen (Kammerflimmern, Extrasystolie) Ester Pr ocain: das älteste der injizierbaren L., wirkt schnell und wird schnell wieder abgebaut, es ist deshalb nicht zur Oberflächenanästhesie geeignet (Abbau durch Esterasen). Tetr acain: 10x stärker aber auch toxischer, nur für Oberflächena., lange Wirkungsdauer (2­4 h), sollte immer mit Katecholaminzusatz verwandt werden, gleiches gilt für das noch stärkere Dibucain (das zu den Säur eamiden gehört). Säureamide Lidocain: wirkt schneller als Procain und wird langsamer abgebaut, gutes Oberflächena. Pr ilocain: w.o., bei Dosen über 400 mg kommt es zu einer merklichen Methämoglobinbildung. Mepivacain: w.o. wirkt aber länger, wird zur Leitungsa. benutzt, meist ohne vasokonstriktorische Substanzen (gut wenn Katecholamine Gefahren bringen würden). Nahe damit verwandt ist Bupivacain (noch längere Wirkung). Ar ticain: schneller Wirkungseintritt, lange Wirkung (2­3 h), wird für Leitungsa. benutzt. Cocain: wird auf Grund seiner starken systemischen NE nur noch am Auge benutzt. Benzocain: hat keinen protonierbaren Stickstoff, kann als Oberflächena. angewandt werden, mehr experimentelle Bedeutung.
17 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­18­ Opiate, Opioide Man unterscheidet die sog. Endor phine (Enkephaline) und die Wirkstoffe aus dem Saft der Schlafmohnkapsel. An den im Körper vorhandenen Rez. für Opioide und Opium­Alkaloide unterscheidet man folgende Wirkungen: 1. reine Agonisten, Endorphine, Morphin... 2. partielle Agonisten, wirken nur über einen Teil der Rez. z.B. Pentazocin, Buprenorphin, Nalorphin und Levallorphan 3. reine Antagonisten, Naloxon Mor phin: stark analgesierende Wirkung, Sedierung, Euphorie, verminderung der geistigen Fähigkeiten, bei spinaler Applikation kommt es zu einer Betäubung dumpf­bohrender Schmerzen. NE neben den oben genannten vor allem eine Lähmung des Atemzentrums, Morphin ist plazentagängig, es kann auch zu einer Erregung des Brechzentrums kommen, daneben Bradycardie, Miosis, Obstipation, Miktionsstörungen und Veränderung der Inkretion hypophysiärer Hormone. Bei peroraler Zufuhr erfolgt neben einer hohen präsystemischen Elimination eine Umwandlung in Morphin­ 3­glucorunid, das eine gute analgetische Wirkung hat. Die atemdepressive Wirkung kann zur Dämpfung einer unerwünschten Hyperventilation beitragen. Analgetika vom Morphintyp Pethidin: synth. Morphinderivat, schwächer wirksam, schneller abgebaut, geringere Tonuserhöhung der glatten Muskulatur. Levomethadon: wirkt länger (HWZ 24­36 h) und stärker als Morphin, es hat dafür eine emetische Wirkung, die durch atropin­artige Substanzen gehemmt wird (L­Polamidon C). Peroral gut wirksam. Pir itr amid: länger als Morphin, besonders sedierend Tilidin: nur noch in Kombination mit Naloxon (Valoron N) im Handel. Bupr enor phin: gute sublinguale Resorbierung, starke atemdepressorische Wirkung, die durch Naloxon nicht vollständig neutralisiert wird. Pentazocin: guter analgetischer Effekt ohne Euphorie oder starke Sedierung, Therapiefortschritt, bei Vergiftung ist Naloxon nicht vollständig wirksam. Tr amadol: nicht BTM­pflichtig, stärkstes Analgetikum auf Normal­Rezept. Fentanyl: absoluter über­Analgesie­Hammer, nur für Neuroleptanästhesie oder Neuroleptanalgesie (mit Phenobarbital). Naloxon wirkt. Alfentanil: w.o. nur kürzere Wirkdauer. Opioid­Antagonisten Nalor phin: part.Antagonist, wirkt analgetisch aber dysphorisch, ebenso wirkt Levallor phan. Naloxon: Antagonist der Opioide, ebenso Naltr exon, beide nur parenteral, da die präsystemische Elimination hoch ist.
18 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­19­ Dextropropoxyphen und Codein Dextr opr opoxyphen: chemisch mit Levomethadon verwandt, schwache analgetische Wirkung, fast nie Abhängigkeit. Codein: Opium­Alkaloid (Methylmorphin), analgesierend, keine morphinartigen Wirkungen. Gute antitussive Wirkung (ebenso wie Dihydr ocodein, das aber keinen Wirkvorteil hat. Antitussiva Codein: s.o. Nar cotin: Noscapin, gut hustenstillend, keine zentralen Effekte, beste Substanz der Gruppe. Dextr omethor phan: keine Analgesie, keine zentralen Effekte, gute antitussive Wirkung. Nor methadon: typische Opiat­Wirkungen, nicht gut geeignet. Expectorantien N­Acetylcystein: bricht Disulfid­Brücken in den Schleimstoffen auf, so daß diese verflüssigen, nur als Aerosol wirksam. Äther ische Öle: wirken wahrscheinlich über eine reflektorische Vaguserregung (Reizung der Magenschleimhaut), oft hilft schon viel Flüssigkeit. Eicosa noid­System Ausgangssubstanz der verschiedenen lokal­wirkenden Stoffe ist die Arachidonsäure (Eicosatetraensäure, 20 C­Atome, 4 DB). Unter Einfluß der Phospholipase A 2 kann Arachidonsäure aus seiner Bindung in Biomembranen freigesetzt werden. Aus ihr werden 4 verschiedene Substanzgruppen synthetisiert: 1. 2. 3. 4. die Prostaglandine das Prostacyclin die Thromboxane die Leukotriene Prostaglandine PGE2 / PGF2a: die beiden wichtigsten P., PGE bewirkt die typischen Entzündungszeichen, stimuliert die Schleimproduktion und senkt die Säureproduktion des Magens. PGF erweitert die Gefäße und verengt die Bronchien, die Uterusmuskulatur wird unabhängig von der hormonellen Situation stimuliert. Misopr ostol (Ulcus­Therapeutikum) und Sulpr oston (für den Uterus) sind synthetische Prostaglandine. NE sind Nausea, Diarrhoen, bei Sulproston auch Bronchokonstriktion, Blutdruckabfall und Bradycardie. Prostacyclin Verhindert die Thrombozytenaggregation in den kleinen Gefäßen und bewirkt eine Vasodilatation. Wird vom Gefäßendothel gebildet. Thromboxane Funktioneller Antagonist des Prostacyclin PGI2, T. bewirkt eine Vasokonstriktion und eine Thrombozytenaggregation, es wird aus dem Gefäßendothel freigesetzt.
19 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­20­ Leukotriene Die L. tragen zur chemotaktischen Immigration von Leukozyten in entzündetes Gewebe bei. Ein Teil der L. die sog. SLS (slow reacting substances) werden bei einem anaphylaktischen Schock freigesetzt, sie wirken gefäßerweiternd, steigern die Gefäßpermeabilität und verengen die Bronchien. Alle L. entstehen hauptsächlich in den Leukozyten und den Mastzellen. Hemmstoffe der Eicosanoid­Bildung Phenacetin / Par acetamol: antipyretisch und analgetisch wirksam, keine ausgeprägte antiphlogistische Wirkung, gehören zu den p­Aminophenol­Derivaten. Bei Säuglingen kann es zu einer hohen Met­ Hämoglobinbildung kommen. Abbau erfolgt in der Leber unter Verbrauch von SH­Gruppen, bei Vergiftung deshalb SH Donatoren wie Methionin, Cysteamin oder n­Acetylcystein. Keine Kombination mit Hypnotika plus Psychoanaleptika, keine Anwendung bei Nieren­ oder Lebererkrankungen, kein Abusus. Pyrazolon­Derivate Aminophenazon: eines der ältesten synth. Arzneimittel (vor 1900), die wasserlösliche Form ist Metamizol, gut analgetisch und antipyretisch wirksam. A. ist wegen seiner kanzerogenen Wirkung vom Markt genommen, bei M. diskutiert man knochenmarksschädigende Wirkung. M. ist gut bei Kolikschmerzen anwendbar (aber hohe i.v. Dosen). Pr opyphenazon: w.o. Acetylsalicylsäure Nicht bei Allergikern, wegen der erhöhten Leukotrien­Synthese (Folge der gestörten Prostaglandinsynth.). Meist keine oder geringe NE., ist in der Lage einen nach der Geburt offen gebliebenen Ductus Botalli zu verschließen, bei Blutungsneigungen und antithrombotischer Therapie ist sie kontraindiziert, ebenso bei Verdacht auf Ulcus ventriculi oder duodeni. Bei Vergiftung kommt es zur Alkalose und Tod durch Atemlähmung, die Therapie besteht in der Erhöhung des CO2­Gehaltes der Atemluft und der Stabilisierung des Elektrolyt­Haushaltes (Zufuhr von Na­Hydrogencarbonat oder ­lactat). Bei sehr schweren Vergiftungen muß an eine Dialyse oder eine Austauschtransfusion gedacht werden. Säure­Antiphlogistika Alles Abarten der Acetylsalicylsäure, die im Prinzip auch zur Schmerztherapie benutzt werden könnten (es sollten aber nur Napr oxen und Ibupr ofen). Napr oxen: kann als Ausweichmittel bei Nichterfolg einer Therapie mit Acetylsalicylsäure genommen werden. Es ist stark eiweißgebunden und kann deshalb die Therapie mit Cumarinen und oralen Antidiabetika stören. Außerdem beeinträchtigt es die Mucoidsynthese im Magen. Bei bestehender ASS­Empfindlichkeit ist mit Empfindlichkeit gegenüber allen Säure­Antiphlogistika zu rechnen. Ibupr ofen: zur gleichen Gruppe gehören Ketopr ofen, Fenopr ofen, Flur bipr ofen und Fenbufen. W.o. Diclofenac: wird gut enteral resorbiert aber zur Hälfte eleminiert, die Plasmaeiweiß­Bindung liegt bei über 99%. Recht gut verträglich. Indometacin: und Acemetacin sollten chronisch nur bei Versagen der anderen angewandt werden. Ihre NE sind stärker und gefährlicher (besonders bei Kindern). Zur gleichen Gruppe gehören Lonazolac, Pir pr ofen, Tiapr ofensäur e, Tolmetin sowie die Anthranilsäure­Derivate Mefenaminsäur e und Nifluminsäur e.
20 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­21­ Phenylbutazon: und Oxyphenbutazon gehören nicht zu den Säuren, liegen aber bei physiologischem pH in anionischer Form vor. Sie sind nur bei dem akuten Gichtanfall und bei einem akuten Schub von Morbus Bechterew indiziert, geringe therapeutische Breite. Azapr opazon: liegt bei physiologischem pH als Zwitterion vor, es hat geringere NE und soll zur Prophylaxe und Therapie von traumatischen und postoperativen Schwellungen geeignet sein. Wird nur zum Teil in der Leber metabolisiert, deshalb keine Enzyminduktion. Pir oxicam: kumuliert, mehr NE, Scheiß­Medikament, genauso wie Tenoxicam Beeinflussung der lysosomalen Funktion Durch Einbau von Gold­Ver bindungen und Einsatz von Chlor oquin über einen langen Zeitraum kann es ev. zu einer Stabilisierung der Lysosomen kommen, die die Freisetzung der Enzyme hindert. Die NE die auftreten können sind extrem stark und eine Indikation zum Therapieabbruch (besonders bei Gold, da es sehr langsam ausgeschieden wird). D­Penicillamin: beeinflußt die mesenchymale Vernetzung von Kollagen Molekülen zu Kollagenfibrillen, dies wirkt sich bei manchen Formen der rheumatischen Erkrankungen günstig aus. Es handelt sich wegen der starken NE um ein Mittel der letzten Wahl. Auch die Zytostatika Azathiopr in und Cyclophosphamid sind ultima ratio. M ittel zur Behandlun g der Gicht Prinzipiell gibt es zwei Möglichkeiten für einen erhöhten Harnsäurespiegel im Blut, 1) den durch einen erhöhten Anfall von Harnsäure bedingten und 2) den durch verminderte renale Ausscheidung bedingten. An beiden Prozessen kann eingegriffen werden. Dabei bieten sich folgende Prinzipien an: a) Verminderung des Harnsäureanfalls durch Diät b) Hemmung der Harnsäurebildung durch Urikostatika c) Steigerung der Harnsäureausscheidung durch Urikosurika Therapie des akuten Gichtanfalls Der akute Gichtanfall ist durch folgenden circulus vitiosus gekennzeichnet: der Harnsäurespiegel im Primärharn steigt an ­> das Löslichkeitsprodukt wird überschritten ­> in bradytrophen Geweben kommt es zu einem Ausfall von Harnsäurekristallen ­> diese werden phagozytiert und den Lysosomen zugeführt ­> durch Anlagerung mindert die Harnsäure die Stabilität der lysosomalen Membranen ­> es kommt zum Platzen der Lysosomen und zur Zerstörung der Zelle ­> es folgt eine entzündliche Reaktion ­> der pH­Wert sinkt ­> es fällt noch mehr Harnsäure im Gewebe aus. Colchicin: es hemmt die phagozytotische Aktivität der Leukozyten durch eine Blockade von Aktin­ ähnlichen Proteinen, die für die Beweglichkeit des Plasmalemm zuständig sind. An NE treten häufig Nausea, Erbrechen, Magenschmerzen und Diarrhoen auf. C. wirkt stark auf die sich schnell mausernde Darmschleimhaut (Mitosehemmer) und kann zu starken Entzündungen führen. Intervalltherapie der Gicht Allopur inol: gehört zur Gruppe der Ur ikostatika , ist dem Hypoxanthin strukturanalog ­> Affinität zur Xanthinoxidase ­> verminderter Abbau und Rückstau von Hypo­ und Xanthin ­> beide gut wasserlöslich, werden renal eliminiert. Zu Beginn der Therapie kann es zur Anfallsauslösung kommen, da die anfallende Alloharnsäure den Säuresekretionsmechanismus der Niere weiter belastet, später kommt dann der Allopurinol­Effekt zum Tragen.
21 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­22­ Pr obenecid: gehört mit Benzbr omar on und Sulfinpyr azon zur Gruppe der Ur ikosur ika. Diese Stoffe hemmen die proximale Rückresorption der Harnsäure in der Niere und bewirken dadurch eine verstärkte Ausscheidung. Bei zu geringer Dosierung überwiegt die Hemmung auf den Säuresekretionsmechanismus ­> Anstieg der Harns.­Konz., die Dosierung muß also hoch genug liegen. Bei Uratsteinen in der Niere ist es bedingt kontraindiziert, da durch das vermehrte Anfallen von Urat die weitere Steinbildung begünstigt sein kann. Die Urikosurika können mit den Urikostatika kombiniert werden, bei gleichzeitiger Therapie mit Pharmaka vom Säuretyp muß mit der Möglichkeit einer Arzneimittelinterferenz gerechnet werden. Gehir n Hypnotika Ethanol: wirkt zwar auch hypnotisch ist aber nicht zu empfehlen. Par aldehyd: kann verwendet werden um agitierte Kranke zu sedieren. Chlor alhydr at: gutes Schlafmittel, schnelle Resorption, Wirkdauer ca. 5 h, schleimhautreizende Wirkung, sollte mit Milch oder Haferschleim, bzw. als Retard­Präparat eingenommen werden. Bei täglicher Zufuhr verliert es rasch an Wirksamkeit. Car br omal, Br omisoval: gehören zu den Monoureiden und enthalten Brom, die Wirkung hält 3­4 h an, die Ausscheidung des Broms dauert aber beträchtlich länger ­> Akkumulation. Die Symptome des Bromismus sind: Akne, Schnupfen, Konjunktivitis, Apathie, Ataxie, Halluzinationen und Manie. Barbitursäurederivate, Barbiturate Es handelt sich um starke Säuren, die meistens dissoziiert vorliegen und in dieser Form, wahrscheinlich wegen der geringeren Fettlöslichkeit der ionisierten Form, nicht wirksam sind. Nach Substitution wird die Dissoziation des Wasserstoffes verhindert, dadurch kommt es zur Wirksamkeit. Der eigentliche Wirkmechanismus der Barbiturate ist nicht geklärt, einige Befunde sprechen aber dafür, daß die Permeabilitäten der Plasma­ und Zytomembranen geändert werden. Barbiturate können zu einer Enzyminduktion in der Leber führen (2­3 fache Aktivität), Hexobarbital nicht, da es zu schnell abgebaut wird. Den langsamsten Abbau besitzt Barbital (20% / die). An Barbituraten sind noch in Gebrauch Hexobar bital, Pentobar bital, Cyclobar bital, Vinylbital und Phenobar bital. Antihistaminika Diphenhydr amin, Doxylamin und Pr omethazin: die beiden ersten sind als rezeptfreie Schlafmittel im Handel, P. gehört zu den Neuroleptika. Besonders bei Kleinkindern und im höheren Lebensalter kann es zu paradoxen Erregungszuständen kommen. Benzodiazepin­Derivate Tr iazolam, Br otizolam: gehören zu den schnell resorbierten und ausgeschiedenen Diazepinen (HWZ 6h). Nitr azepam: und Temazepam, Lor azepam und Lor metazepam wirken wie oben nur etwas länger. Pharmaka gegen Agitiertheit Scopolamin: ausgeprägter parasympatholytischer Effekt, meistens Dämmerzustand mit ausgeprägter retrograder Amnesie (" Wahrheitsse­rum").
22 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­23­ Clomethiazol: das Mittel bei Delirium tremens, kann atemdepressorisch wirken, bei i.v. Zufuhr kann der syst. RR um 10­20 mmHg absinken. Haloper idol: Neuroleptikum vom Butyrophenontyp, kann neben Clomethiazol bei arterosklerotischen Patienten eingesetzt werden, oder bei Versagen von Clomethiazol. Benzodiazepine: wegen ihrer anxiolytischen Wirkung und der einsetzenden Sedierung. Narkotika Gruppe der Inhalationsnarkotika Halothan: siedet bei 50 ºC, gehört zu den Dampfnarkotika, es kommt zu einem schnellen Wirkungseintritt aber auch zu einem starken Absinken des RR. Dies hat seine Ursache in der stark neg. inotropen Wirkung von H. durch Beeinträchtigung der elektromechanischen Kopplung, in der Sensibilisierung der Barorezeptoren, die zu einer Bradycardie und einer Vasodilatation führt und in einer direkten gefäßerschlaffenden Wirkung. Daneben kommt es zu einer starken Freisetzung von Brom­Ionen und es kann zu Leberschädigungen kommen, eine mehrmalige Narkose mit H. innerhalb von 3 Monaten ist ein Kunstfehler. Methoxyflur an wie H. nur mehr NE. Enflur an, Isoflur an: wirken ähnlich wie H., haben aber weniger starke NE. Trotzdem kann es zu Leber­ und Nierenschädigungen kommen (bei I. anscheinend nicht). E. und I. haben wenig kardiodepressive Wirkung, senken aber den peripheren Widerstand, so daß die Auswurfleistung des Herzens erhalten bleibt. Stickoxydul, Lachgas: geringe narkotische, aber gute analgetische Wirkung, zur Narkose nicht gut geeignet, kann aber unter der Geburt zur Analgesie gegeben werden. Beim Erwachen Exzitationsstadium mit Halluzinationen, unter der Narkose kann es zu Interferenzen mit Blutstickstoff kommen (wg. der unterschiedlichen Löslichkeit Probleme mit der Volumenausdehnung in den Körperhöhlen). Injektionnarkotika (Thio­) Bar bitur ate: wirken schnell und kurz (Abbau und Umverteilungsphänomene), ihre Elimination ist von der Leberfunktion abhängig. Da es zu einer Anreicherung im Gewebe kommt soll nicht nachinjiziert werden. Bei der Einleitung tritt ein Exzitationsstadium auf, auch eine reflektorische Übererregung im Vagusgebiet kann auftreten (Atropin oder Scopolamin Prämedikation). Zur gleichen Gruppe gehört Thiopental­Na, es kann bei Injektion schwere Gewebsschäden verursachen. Ketamin: nach Injektion tritt sofort Bewußtlosigkeit auf, die ca. 15 min. anhält, danach eine ca 1h lange Phase der Analgesie und eine mehrstündige Aufwachphase, in der der Patient alptraumhafte Erlebnisse hat, ev. auch Amnesie. Zu Beginn der Narkose steigen Herzfrequenz und RR an (Gabe von b­Blockern), die Muskulatur erschlafft nicht. Kontraind. sind Hypertonie, Herzinsuffizienz, Arteriosklerose und psychatrische Behandlungen. Etomidat: kaum kardio­ oder atemdepressive Wirkung, große therapeutische Breite, schmerzhafte Injektion, ev. RR hoch und Tremor. E. ist ein Hemmstoff der 11­beta­Hydroxylase ­> Verminderung der Cortisol­ Synthese (kann bei Cushing ausgenutzt werden). Pr opofol: Struktur erinnert an Desinfektionsmittel, kurze Wirkung, starke Aufnahme ins Gewebe, kann nachinjiziert werden. Als NE treten eine Venenreizung an der Injektionsstelle auf, es kann zu RR Abfall kommen, bei Bolusinj. manchmal Apnoe.
23 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­24­ Neuroleptanalgesie/­anästhesie Fentanyl + Dr oper idol: D. ist ein Neuroleptikum aus der Gruppe der Butyrophenone. Statt F. kann auch Alfentanil gegeben werden, es reichert sich nicht so stark im Gewebe an. Antiepileptika Sollten nicht in der Schwangerschaft gegeben werden. Häufig kommt es zu Arzneimittelinterferenzen, z.B.: a) Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin rufen eine Enzyminduktion in der Leber hervor ­> Kontrazeptiva und Cumarin­Derivate werden wirkungslos. b) Interferenzen um den Abbau durch konkurrierende Substanzen wie z.B. Sulfonamide, Chloramphenicol, Antiphlogistika wie Phenylbutazon und besonders die Antiepileptika Sultiam und Valproinsäure. c) Verdrängung der Antiepileptika aus der Plasmaeiweißbindung durch andere Pharmaka ­> Anstieg des freien Wirkstoffspiegels des A. (kann bei Phenytoin zu einer verstärkten renalen Elimination, bei Barbituraten zu einer Wirkungsverstärkung führen. Die klassischen Antiepileptika ergeben sich aus folgenden Gruppen: 1. 2. 3. 4. Barbiturate Hydantoine Oxazolidine Succinimide oder aus Substanzen mit anderer chemischer Grundstruktur, z.B.:
· Valproinsäure
· Carbamazepin
· Benzodiazepine Phenobar bital: die hypnotische NE ist leider nicht zu vermeiden, in der Wirkung vergleichbar ist Pr imidon, für beide ist der grand­mal­Anfall die Indikation. Phenytoin: gehört zu den Hydantoin­Derivaten, scheint über eine Hemmung polysynaptischer Reflexe im Rückenmark und eine stabilisierende Wirkung auf Zellmembranen zu wirken. Bei grand­mal häufig in Kombination mit Barbitursäure­Derivaten. Die NE sind Dösigkeit und psychische Beeinträchtigung, Exantheme und endokrine Störungen. Bei Neugeborenen kann es zu knöchernen Deformationen der Hände kommen, auf Vit. D3­Gabe ist zu achten, außerdem macht es Folsäure unwirksam (megaloblastäre Anämie). Tr imethadion: gehört zu den Oxazolidin­Derivaten, besonders bei petit­mal­Epilepsie wirksam, an NE treten Schläfrigkeit , Ataxie und Übelkeit auf, in schlimmen Fällen kommt es zu Sehstörungen, bei Hauterscheinungen ist die Therapie abzubrechen, im schlimmsten Fall Knochenmarksveränderungen. Ethosuximid: bei kindlichen Absencen in 50% der Fälle Anfallsfreiheit, jede Menge zentraler NE, Blutbildbeobachtungen sind nötig. Car bamazepin: kann so wie Phenytoin bei der Migräne­Therapie verwandt werden, soll membranstabilisierend wirken, hat viele heftige NE. Valpr oinsäur e: erhöht die cerebrale Konzentration von GABA ev. durch Hemmung des Abbaus. Schwere Schädigungen von Leber und Pankreas bis hin zum Tod, teratogene Wirkung, bei Vergiftung Hirnödembildung.
24 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­25­ Dexamethason: kann unter Umständen bei Propulsiv­petit­mal der Säuglige erfolgreich angewandt werden (gehört zu den Glucocorticoiden). Behandlung des Status epilepticus Hier kommt es auf eine möglichst schnelle Durchbrechung des Krampfzustandes an, dies kann am besten durch die Einleitung einer starken Sedierung, bzw. einer Narkose geschehen. Psychophar maka Bei der Therapie mit Neuroleptika und Thymoleptika sind grundsätzlich 2 Wirkbilder zu unterscheiden: 1. die akute Wirkung, die meist in einer Distanzierung und Sedierung des Pat. besteht und mit einer Abnahme der Vigilanz erkauft wird, wobei häufig auch noch cholinolytische oder sympathomimetische Wirkungen auftreten. 2. der eigentlichen, antipsychotischen Wirkung, die nur beim Erkrankten auftritt und sich im Laufe von Wochen unter der chronischen Gabe der Mittel entwickelt. Bei Psychosen und der Behandlung von somatischen Erkrankungen ist zu bedenken, daß in erster Linie die Symptomatik, aber nicht die Grunderkrankung gebessert wird. Der Wirkungsmechanismus der Neuroleptika beruht wahrscheinlich auf einer Anreicherung in der Interphase der Zellmembranen und einer Funktionsänderung an verschiedenen Kanälen, daneben beeinflussen viele von ihnen den Dopaminstoffwechsel. Dies erklärt auch eine häufige NE, daß sogenannte Par kinsonoid, es tritt als Folge eines rel. Überwiegens von ACh im Striatum auf und kann durch Dosisreduktion reversibel gemacht werden. Daneben tritt bei Piper azin­substituier ten Phenothiazin­ und den Butyr ophenon­Der ivaten noch eine spezielle Schädigung auf, das dyskinetische Syndr om (unfreiwillige, abnorme Bewegungen im Kopf­, Hals­ und Schultergebiet) auf. Eine andere Form der NE ist die Akathisie, bei der allg. Unruhe, Bewegungsdrang und Trippeln im Vordergrund stehen, diese NE fordern eine Dosisreduktion. Bei der Behandlung mit Chlor pr omazin kann es zu Leberfunktionsstörungen kommen, die jedoch reversibel sind. Chlor pr omazin: zuerst Dämpfung und Distanzierung, dann antipsychotische Wirkung, interessant ist die Hemmung der Trigger­Zone (Area postrema) des Brechzentrums und eine funktionelle Ausschaltung des Wärme­Regulationszentrums im Thalamus, wodurch die Körpertemperatur von der Außentemperatur abhängig wird (künstliche Erzeugung einer Hypothermie bei schwierigen, langen OP's). Chlorpromazin­Verwandte ohne Piperazin­Substitution sind Levomepr omazin und Tr iflupr omazin, sowie Thior idazin und Chlor pr othixen. Phenotiazin­Derivate mit Piperazin­Substituent sind Per azin, Per phenazin und Fluphenazin. Butyrophenone Haloper idol: hat bei gleicher antipsychotischer Wirkung weniger vegetative NE als Chlorpromazin, dafür tritt die Wirkung später ein. NE stammen hauptsächlich aus dem Bereich der dyskinetischen Syndrome. Es gibt eine Reihe von Derivaten, die meist schwächer wirken, dazu gehören Melper on, Pipamper on, Fluanison, Dr oper idol und für die Dauertherapie als Depot­Präparate Pimozid und Fluspir ilen. Antidepressive Therapie Man kann verschiedene Gruppen von Pharmaka einsetzen, Thymoleptika, die die pathologisch gesenkte Stimmung anheben können (meistens sog. trizyklische Antidepressiva), und Thymer etika, die überwiegend antriebssteigernd wirken. Auch bei ihnen läuft der Effekt in den schon bekannten 2 Stufen ab. Imipr amin: Prototyp der trizyklischen Antidepressiva, wirkt erst stark dämpfend und sedierend und dann anxiolytisch und stimmungssteigernd, als NE ergeben sich Obstipation, Miktionsstörungen, Sehstörungen , Tremor und delirante Zustände. Vergiftungen, die durch Tachycardie, Arrhythmien und Krämpfe
25 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­26­ gekennzeichnet sind, werden durch Physostigmin (alle 2 h 2 mg i.v.) behandelt. Zur gleichen Gruppe gehören Clomipr amin, Dibenzepin, Lofepr amin, Mapr otilin und Mianser in, diese Pharmaka nehmen eine Mittelstellung ein zwischen Neuroleptika und Thymeretika. Die Substanzen Pr otr iptylin, Nor tr iptylin und Desipr amin wirken mehr in die thymeretische Richtung, und Melitr acen, Amitr iptylin, Opipr amol, Tr imipr amin und Doxepin mehr in die neuroleptische Richtung, die Substanzen Chlor pr othixen und Thior idazin gehören bereits zu den Neuroleptika. Thymeretika MAO­Hemmer : sind chemisch dem Amphetamin verwandt, lediglich Tr anylcypr omin ist von Bedeutung. Ind. besteht nur noch für Depressionen, die nicht auf andere Mittel ansprechen. Lithium: dringen wie Na­Ionen leicht in die Zelle ein, werden aber nur schwer wieder herausgelassen, es bildet sich ein Gradient über der Membran heraus (eine Erklärung für ihre therapeutische Wirkung existiert bislang noch nicht). Man benutzt sie zur Prophylaxe rezidivierender manisch­depr essiver ­Zustände, deren Phasenfrequenz abnimmt, schizophrene Krankheitsbilder lassen sich nicht beeinflussen. Die volle Wirksamkeit ist nach 6­10 Tagen erreicht, die rezidiv­prophylaktische Wirkung tritt erst nach 6­12 Monaten auf. An NE treten Tremor, gastrointestinale Störungen, Polyurie, Durstgefühl und Müdigkeit, Muskelschwäche und EKG­Veränderungen (Abflachung der T­Welle) auf. Der Tremor läßt sich manchmal durch Propranolol beseitigen. Lithium hat thyr eostatische Wirkung, es läßt sich gut bei einer thyreotoxischen Krise einsetzen. Die Therapie der Lithiumvergiftung besteht in einer forcierten Diurese und ev. in einer Dialyse. Kontraind. ist das Vorliegen einer Herz­ oder Niereninsuffizienz, Störungen des Elektrolyt­Haushaltes und Schwangerschaft. Anxiolytische Therapie Bezüglich des zentralen Wirkungsmechanismus wird angenommen, daß sich die Benzodiazepine mit hoher Affinität an GABA Rezeptoren anlagern, wo sie eine Erhöhung der Affinität dieser Rez. für GABA bewirken. Dadurch verstärkt sich der Einfluß inhibitorischer Neurone in diesen Hirnabschnitten, es kommt zur Beruhigung und Anxiolyse. Prinzipiell unterscheidet man 3 Gruppen von Benzodiazepinen: 1. solche, die an sich unwirksam sind und erst im Organismus in aktive Metabolite überführt werden (Chlordiazepoxid) 2. Substanzen, die selbst pharmakologisch wirksam sind aber auch wirksame Metabolite haben 3. und solche, die selbst Wirkung haben, aber in einem einzelnen oder mehreren sehr schnellen Schritten abgebaut werden Chlor diazepoxid: gehört als Prototyp der ersten Gruppe an, ist selbst unwirksam und wird erst im Organismus in wirksame Metaboliten umgewandelt, in diese Klasse gehören noch Clor azepat, Pr azepam, Camazepam und Flur azepam. Diazepam: ein Musterbeispiel für Stoffe der zweiten Gruppe, wirkt selbst und hat wirksame Metabolite, in diese Gruppe gehören Flunitr azepam und Clobazam. Beide können über ihre Metabolite im Organismus kumulieren. Oxazepam: die Vertreter der dritten Gruppe, zu ihr gehören Br omazepam, Nitr azepam, Tr iazolam, Br otizolam, Clonazepam und Midazolam (letzteres nur als Narkosemittel).
26 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­27­ Für alle Mittel gilt, daß eine Leberfunktionsstörung eine Kontraindikation ist, die Wirkung dauert länger an, die B. selbst bewirken keine Enzyminduktion in der Leber. Da sie plazentagängig sind kann durch Gabe der Medikamente an die Mutter vor oder während der Geburt beim Kind eine Muskelrelaxierung mit Apnoe ausgelöst werden, daß sog. "floppy child" Syndrom. Bei alten Menschen kann es zur Auslösung einer paradoxen Reaktion kommen (Cerebralsclerose). Flumazenil: ist das wirksame Antidot gegen eine Vergiftung mit Benzodiazepinen, es konkurriert mit den B. um die Bindungsstellen im ZNS, es hat selbst fast keine zentralnervösen Wirkungen. Analeptika Man unterscheidet zwischen Analeptika (die die "Psyche" anregen) und Thymoleptika (die Depressionen lösen und die Stimmung aufhellen). Die Analeptika werden oft als Dopingmittel mißbraucht und wirken bei Überdosierung als Krampfgifte. Methylxanthine Coffein: wirkt vornehmlich in der Hirnrinde, die Wirkung hängt von der Ausgangslage des Menschen ab. In großen Dosen regt es das Herz an, der Blutdruck steigt aber nicht, da gleichzeitig die peripheren Gefäße erweitert werden, außerdem fördert es die Glykogenolyse und die Lipolyse. Im ZNS kommt es zu einer Freisetzung von NA und von Adrenalin in den Nebennieren. Die cranialen Gefäße werden durch C. verengt (Einsatz in Migränemitteln). Theophyllin: es erweitert die Bronchien und die Pulmonalgefäße Anorektika, Appetitzügler Fenflur amin: vermindert den Appetit, aber nur für wenige Monate, daneben hat es Amphetamin­artige Wirkungen wenn es in hohen Dosen gegeben wird, der Mechanismus ist unklar. In Verbindung mit Alkohol führt es zu starken psychischen und motorischen Beeinträchtigungen. Nor pseudoephedr in: aus Catha edulis, wirkt psychostimulierend in der Art eines indirekten Sympathomimetikums, in der gleichen Weise wirken Fenpr opor ex, Amfepr amon, Mefenor ex und Mazindol. Unspezifische Analeptika Sie steigern in geeigneten Dosen die Aktivität bestimmter Hirnabschnitte und wirken in hohen Dosen als Krampfgifte. Zu ihnen gehören Pentetr azol, Bemegr id und Doxapr am, die einzige Indikation wäre eine Hemmung des Vasomotoren­ oder des Atemzentrums, die aus vitaler Indikation durchbrochen werden muß. Str ychnin: Alkaloid aus dem Samen der Brechnuß, es entfaltet seine Wirkung am Rückenmark, wo es den Muskeltonus und die Reflexerregbarkeit steigert. Bei höheren Dosen genügt eine kleine Erregung der Neuronen und es kommt zu Krämpfen, der Tod tritt dann in Folge einer Anoxie ein. Der verminderte Widerstand der Reflexbahnung scheint durch eine Enthemmung der Interneurone bedingt zu sein. Die inhibitorische Überträgersubstanz der Renshaw­Zellen, das Glycin, scheint in seiner Freisetzung gehemmt zu werden. Zur Behandlung der Strychnin­Vergiftung (Rattengift) dienen Benzodiazepine, die geeignet sind die gesteigerte Erregungsausbreitung zu hemmen und ein Krampfen verhindern können. Endokr ine Dr üsen Pr olactin: stammt aus den acidophilen Zellen des HVL, es handelt sich um ein Polypeptid, dessen Aufgabe die Regelung der Milchproduktion in der Gravidität und der Stillperiode ist. Es steigert unter Vorliegen von Progesteron, Corticosteroiden, Somatotropin und Insulin das Wachstum des Milchgangsystems und die
27 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­28­ Synthese von Milchproteinen, das Stillen selbst ist ein starker Reiz für die Prolactin­Freisetzung. Diese kann durch Dopamin­Rez.­Agonisten wie z.B. Lisur id oder Br omocr iptin gehemmt werden. Auch eine Behandlung mit Pharmaka die den Dopamin­Stoffwechsel beeinträchtigen kann über eine Enthemmung der Prolactinsynthese zu Effekten führen (Gynäkomastie bei Männern, Spontan­Lactationen bei Frauen). Oxytocin, Vasopr essin: es handelt sich um HHL­Hormone, die im Nucleus paraventricularis bzw. supraopticus gebildet werden und als Nonapeptide vorliegen. Sie werden im HHL vesikulär gespeichert und bei Vorliegen von Ca exozytotisch freigesetzt. Beide sind synthetisch herstellbar und in gleicher Struktur bei vielen Tierarten vorhanden, lediglich beim Schwein findet sich ein etwas differentes Vasopressin, das Lypressin genannt wird. Die Abgabe von Vasopressin (ADH) wird durch Morphin, Barbiturate und kurzfristig durch Nicotin gesteigert, während Alkohol, in der Anstiegsphase der Konz. im Organismus, die Freisetzung hemmt. Schilddrüse Iod­Ionen: bei Vorliegen einer Hyperthyreose wirken größere Mengen an zugeführten Iod­Ionen suppressiv auf die Drüse, der Wirkungsmechanismus ist nicht aufgeklärt. Bei größeren Dosen kann es zum Iodismus kommen, der durch Schnupfen, Konjunktivitis, Bronchitis und Hautexantheme charakterisiert ist. Daneben kann durch Gabe von Iod eine Mangelstruma verkleinert werden, dies entbindet nicht von einer operativen Behandlung. Thyr oxin, Tr iiodthyr onin: letzteres wirkt stärker (4x) und hat die kürzere HWZ (8 d, T4 hat 11­15 d), es kann zur Substitutionstherapie benutzt werden. Im Organismus kommt es zu folgenden Wirkungen: Blutlipide sinken, Herzfrequenz steigt, Muskelschwäche, Nervosität, Überaktivität, Tremor, Kopfschmerz... Daneben kann man durch T3/T4­Gabe eine blande Iod­Mangel­Struma behandeln, indem man die physiologische Hormonmenge exogen zuführt und dadurch die Schilddrüse ausschaltet. Thyreostatika 131I: radioaktives Iod, ein kombinierter b­ und g­Strahler der das Drüsengewebe zerstrahlt und dadurch die Überfunktion behebt. Die Zerstrahlung erfolgt durch die b­Strahlung, die g­Strahlung kann zur Diagnostik benutzt werden. Sollte aber nur bei älteren Menschen durchgeführt werden (in USA wird es bei allen gemacht, die Erfahrungen sind gut). Absolute Kontraindikation ist eine Schwangerschaft. Thiohar nstoff­Der ivate: zu dieser Gruppe gehören Methylthiour acil, Pr opylthiour acil, Methimazol und Car bimazol, letzteres wird im Blut zu Methimazol umgewandelt. Diese Stoffe verhindern den Einbau von Iod in die Aminosäuren bzw. das Thyronin. Daneben vermindern sie die Bildung von freiem Iod durch Hemmung Iodid­oxidierender Enzyme der Schilddrüse. Die Aufnahme von Iod und das Konzentrierungsvermögen werden nicht beeinträchtigt. An NE treten meistens allergische Reaktionen auf, ev. kann es auch zu einer Agranulozytose kommen, der Patient sollte über die Symptome informiert sein (Halzschmerzen, Fieber). Eine ständige Überwachung des Patienten ist erforderlich. Wichtig ist, daß durch die Behandlung die Hormonproduktion nicht zu stark gesenkt wird, da sonst eine Struma entstehen kann. Bei retrosternaler Struma sind die Mittel kontraindiziert, ebenso in der Stillzeit und der Schwangerschaft. Calcitonin, Thyreocalcitonin C. senkt den Blutspiegel von Ca indem es die Osteoklasten hemmt und die renale Ausscheidung für Ca, Phosphat, Mg, K und Na steigert. Bei Normocalcämie hat es keinen Einflüß auf den Ca­Spiegel, wohl aber bei Hypercalcämie. Das zur Verfügung stehende C. stammt entweder aus Lachssperma ! oder aus Schweineschilddrüsen. Die Substanz verschwindet in ca. 10 Min. aus dem Blut, der Effekt auf den Stoffwechsel dauert aber ca. 8 h an.
28 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­29­ Inselzellen des Pankreas Insulin: aus den b­Zellen, wird in Vesikeln gespeichert und in 2 Phasen nach Reizung freigesetzt (1. membrannahe Vesikel, 2. weiter entfernte Vesikel). Parasymp. steigert, Sympathicus hemmt die Freisetzung, bei oraler Stimulierung ist der Effekt besser als bei parenteraler wg. der gastrointestinalen Peptid­Hormone. Angriffsort ist das Plasmalemm, dort finden sich spez. Bindungsstellen, deren Besetzung eine Aktivierung anaboler Enzyme zur Folge hat (Permeabilitätssteigerung für Glucose, Aminosäuren und Fettsäuren). Im Hepatozyten kommt es zu einer Steigerung des Glykogen­Aufbaus, der Protein­Synthese und der Triglycerid­Bildung. Man unterscheidet zwei Mangelzustände: 1. Diabetes mellitus Typ 1, juveniler Diabetes, völliges Fehlen von Insulin, es muß eine Substitutionstherapie mit Insulin durchgeführt werden. 2. Diabetes mellitus Typ 2, Altersdiabetes, es besteht eine relativer Insulinmangel auf Grund einer verminderten Empfindlichkeit der Rezeptoren, diese kann durch eine Diät wieder gesteigert werden. Die Herstellung menschlichen Insulins ist auf zwei Arten möglich, erstens die Umwandlung von Schweineinsulin durch Ersatz einer Aminosäure und zweitens durch gentechnologische Produktion mit Hilfe von Bakterien, vor diesen Methoden wurde/wird mit gutem Erfolg Schweine­ oder Rinderinsulin verwandt. Orale Antidiabetika Wurden aus den Sulfonamiden entwickelt, nach ihrer absoluten Wirksamkeit geordnet lauten sie: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Tolbutamin Chlorpropamid Tolazamid Gliclazid Gliquidon Glibornurid Glipizid Glisoxepid Glibenclamid Sie scheinen über eine Sensibilisierung der b­Zellen gegenüber physiologischen Sekretionsreizen zu wirken, eine Erschöpfung der b­Zellen findet nicht statt. Sie sind nur einsetzbar wenn überhaupt noch Insulin produziert wird und wenn Glucose als natürlicher Stimulus im Extrazellulärraum vorhanden ist. Nebennierenrinde und Gonaden Man unterscheidet prinzipiell die Cor ticoster oide (Glucocorticoide und Mineralocorticoide), die Andr ogene, die Estr ogene und die Gestagene. Sie alle gelangen nach ihrer Freisetzung in das Zellinnere ihres Zielorganes und reagieren dort mit Rezeptorproteinen im Zytoplasma unter Bildung eines Steroid­ Rezeptor­Komplexes. Dieser ändert seine Konformation, wandert zum Zellkern und stimuliert dort die RNS­ Transkription und die Synthese von spezifischen Proteinen. Glucocor ticoide: sie werden physiologisch zu 80% in den frühen Morgenstunden und daneben bei physischen und psychischen Belastungen ausgeschüttet. Sie liegen zu 95% an Transcortin gebunden vor und werden in der Leber und anderen Geweben für eine renale Ausscheidung umgebaut. Die Zufuhr von Hydr ocor tison hemmt die periphere Glucose Verwertung und führt dadurch zu einem Anstieg des BZ, daneben kommt es bei längerer Gabe auch zu Mineralocorticoid­artigen Wirkungen wie einer verstärkten Na­ und Wasserretention. Cortisol hemmt die Aktivität des lymphatischen Gewebes und vermindert die bei Entzündungen ablaufende Freisetzung aggressiver Enzyme, dadurch ergibt sich ein antiphlogistischer Effekt.
29 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­30­ An NE treten bei langer Gabe hoher Dosen eine Nebennierenrindenatrophie auf (über die Hemmung der ACTH­Freisetzung) und es kann zur Osteoporose und Muskelschwäche kommen. Die Verabreichung kleinerer Dosen "im Stück" in den frühen Morgenstunden beeinträchtigt nicht den zirkadianen Rhythmus. Zu den Corticosteroiden mit mineralocorticoider­Wirkung gehören: 1. Hydrocortison (Cortisol) 2. Prednisolon und Prednison 3. Cortison Zu denen ohne mineralocorticoide­Wirkung gehören: 1. Triamcinolon 2. Betamethason und Dexamethason Die Indikation besteht in der Behandlung von chronisch­entzündlichen Prozessen, nephrotischem Syndrom, Iritis, Kollagenkrankheiten... Bei alkoholbedingter Leberschädigung haben sie keine Wirkung. Kontraindikationen sind Hypertonie, Herzinsuffizienz, chron. Nephritis, Diabetes mellitus, Myasthenia gravis, Ulzerationen am Magen­Darm­Kanal... Bei längerdauernder Behandlung kann es zum Glucocorticoid­Diabetes kommen. Mineralocorticoide Aldoster on: steigert die Na­Rückresorption im distalen Tubulus, fördert dafür K heraus. Bei NNR­ Insuffizienz reichen M. alleine nicht, die Basis der Therapie müssen Glucocorticoide sein. Androgene Testoster on: wird von den Leydig'schen Zwischenzellen des Hodens gebildet und im Knochen in Dihydr otestoster on umgewandelt, das die eigentliche Wirkform darstellt. Peroral ist es trotz guter Resorption wegen einer hohen hepatischen Elimination unwirksam. Im Organismus sorgt es für einen starken Eiweißaufbau (anabole Wirkung) und eine pos. Stickstoffbilanz. Bei Frauen kommt es zusätzlich zu einer Virilisierung. Bei Zufuhr hoher Dosen kommt es zu einer hypophysiären Hemmung der Testosteronproduktion und einer Hodenatrophie, wird die Zufuhr unterbrochen kann es bei vorher bestehender herabgesetzter Spermiogenese zu einer verstärkten Spermiogenese kommen. Bei psychisch bedingter Impotenz ist es nicht wirksam. Durch Substitution hat man peroral aufnehmbare Anabolika geschaffen. Cypr oter on ist ein Antagonist der Androgene, es hemmt alle Wirkungen der A. besonders aber Libido und sexuelle Reaktion, es wird für eine chemische Kastration und bei Pubertas praecox benutzt. Ein weiterer Stoff mit antiandrogener Wirkung soll Flutamid sein. Anabolika Drängt man durch gezielte Veränderungen der Struktur die virilisierenden NE der Androgene zurück kommt man zu den Anabolika, sie haben eine vorwiegend eiweißaufbauende Wirkung und können bei schweren Infektionen, Anorexia nervosa, iatrogenem Hypercorticismus, kachektischen Zuständen und Röntgenkater gegeben werden. Im Leistungssport finden sie als Dopingmittel Verwendung. An NE tritt bei Frauen ein Wachstum des Kehlkopfes mit tieferer Stimme (nicht reversibel) und eine Änderung der Behaarung auf, außerdem steigern Anabolika die Libido.
30 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­31­ Estrogene Unter Einfluß von Gonadotropin aus dem HVL werden in den Ovarien 2 unterschiedlich wirksame Substanzen produziert, das Estr adiol (aus den Theka­interna­Zellen) und das Pr ogester on (aus dem Corpus luteum bzw. der Plazenta). Estr adiol: bewirkt die für das weibliche Geschlecht typische Entwicklung und induziert die Proliferationsphase mit charakteristischen Veränderungen in Zervixschleim und Vaginalepithel. In hohen Dosen kommt es zu einer zentralen Hemmung der Gonadotropin­Sekretion, die Ovarien atrophieren, die Follikelbildung und Ovulation werden unterdrückt. Nach Substitution ist es auch peroral zuführbar (geringere Inaktivierung in der Leber). An NE kommt es zu einer Hyperplasie des Endometriums und zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, in der Frühschwangerschaft zu Deziduanekrosen, der Wirkmechanismus der " Pille danach" beruht auf einer schwangerschaftsverhindernden Wirkung der Estrogene. Daneben kann es zu Wasser und Na­Retention kommen, das Risiko eines Endometrium­Karzinoms ist um das 10­fache erhöht. Ihre Indikation liegt bei der ovariellen Insuffizienz als Substitut. Stilben­Der ivate: man unterscheidet solche mit estrogener von solchen mit antiestrogener Wirkung. Erstere sind durch ein gehäuftes Auftreten von Vagina und Zervix­Karzinomen in der F1­Generation belastet, ein Wirkstoff heißt Diethylstilbestr ol, diese Stoffe sind abzulehnen. Zur zweiten Gruppe gehören Clomiphen und Tamoxifen, sie haben einen peripher­antiestrogenen Effekt, der beim Menschen aber durch eine zentral enthemmende Wirkung auf den Hypothalamus überkommen wird, man setzt sie zur Behandlung der Sterilität ein, da die Gonadotropin­Ausschüttung gesteigert wird. Gestagene Sind in ihrer Bildung zyklusabhängig (hauptsächlich Sekretionsphase) ihr Abfall nach der Sekretionsphase löst die Desquamationsphase aus. Daneben ändert es die Beschaffenheit des Zervikalschleimes was ein Penetrieren der Spermien verhindert, es wirkt antiovulatorisch und wird bei den Kontrazeptiva eingesetzt. Auch die G. werden hepatisch stark eleminiert, deshalb sind nur substituierte G. peroral anwendbar, dazu gehören Medr oxypr ogester on, Flumedr oxon, Dydr ogester on, Megestr ol, Ethister on und Chlor madinon. Bei Asthma bronchiale, Epilepsie und Migräne sollten sie nicht eingenommen werden, daneben kann es zur Ödembildung, Nausea, Erbrechen und Verminderung der Libido kommen (deshalb wirken sie wahrscheinlich kontrazeptiv). Indikation ist die Stabilisierung des Zyklus, Endometriose und manche Fälle eines hormonabhängigen Neoplasmas des Uterus. Orale Kontrazeptiva Man unterscheidet Einphasen­ (Simultan­) und Zweiphasen (Sequenz­) ­Präparate. Einphasen­Präparate zeichnen sich durch die gleichzeitige Einnahme von Estrogen und Gestagen über den gesamten Behandlungszyklus (1 ­ 21/22. Tag) aus. Dabei kann das Verhältnis konstant sein (Einstufe­P.) oder es kann 1 oder 2 mal die Gestagen­Konzentration angehoben werden (Zwei­ oder Dreistufen­P.). Die Zweiphasen oder Sequenz­Präparate beginnen mit einer reinen Estrogen­Zufuhr, zu der in der Mitte oder früher ein Gestagen zugeführt wird. Nach dem 21./22. Tag muß die Zufuhr abgebrochen werden um die Abbruchblutung zu erhalten. Die alleinige Zufuhr eines Gestagens (Minipille) wirkt ebenfalls kontrazeptiv (Schleimveränderung), erfordert aber viel Mut und pedantisches Einhalten der Einnahmezeiten, Durchfall und Erbrechen darf frau auch nicht haben. Die sog. 3 Monats­Spr itze ist ein i.m. Depot eines Gestagens, sie ist nicht zu empfehlen, da es bei Versuchstieren zu einem vermehrten Auftreten von Tumoren des Uterus und der Milchdrüsen gekommen ist. Daneben kann ev. eine persistierende anovulatorische Phase vorkommen.
31 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­32­ Alle oralen Kontrazeptiva führen bei langer Einnahme und bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren (Rauchen, über 30 ...) zu einem verstärkten Risiko für thromboembolische Erkrankungen (von der Venenthrombose bis zum Herzinfarkt). Die Wirkung der Stoffe ist immer in Frage gestellt wenn es in der Leber zu einer Induktion abbauender Enzyme kommt (Hydantoin­Derivate, Chloramphenicol, Barbiturate, Rifampicin). Kontraindiziert sind sie bei Hypertonie, schwerem Diabetes mellitus, Thrombosen, Herzinfarkten, Apoplex..., ebenso bei starken Raucherinnen und bei bestehenden Migräneleiden. Antiin fektiöse Thera pie Man unterscheidet bei den verschiedenen Chemotherapeutika nach ihrem Wirkungsmechanismus.
· Beeinflussung der Zellschale: a) Interferenz mit der Synthese von Zellwandbestandteilen:
- Penicilline
- Cephalosporine
- Bacitracin
- Cycloserin
- Fosfomycin b) Steigerung der Cytoplasmamembran­Permeabilität:
- Polymyxine
- und die fungiziden Substanzen Nystatin und Amphotericin
· Hemmung der Proteinsynthese: a) Komplexbildung mit der DNS und damit Hemmung der m­RNS­Synthese:
- Rifampicin b) Hemmung der Aminoacyl­t­RNS­Anlagerung an die Ribosomen:
- Tetracycline c) Verminderung der Affinität der Aminoacyl­t­RNS­Bindungsstelle für aktivierte Aminosäuren bzw. Anlagerung falscher Amino­t­RNS­Moleküle:
- Streptomycin und andere Aminoglycoside d) Hemmung der Peptidyltransferase­Aktivität der Ribosomen (Peptidsynthetase), das Peptid bleibt am Ribosom gebunden:
- Chloramphenicol e) Hemmung der Translokation der Peptid­Kette am Ribosom:
- Erythromycin
· Interferenz mit wichtigen Stoffwechselvorgängen: a) Hemmung der Tetrahydrofolsäure­Synthese:
- Sulfonamide
- 2, 4­Diaminopyrimidine b) Hemmung der bakteriellen Gyrase:
- Derivate der 4­Chinolon­3­carbonsäure Sulfonamide Auf Grund ihrer Ähnlichkeit mit p­Aminobenzoesäure werden sie von einigen Bakterien als Substrat für die Folsäure­Synthese aufgenommen, sie besetzen deren Reaktionsorte und hemmen so die Vermehrung der Bakterien. Die meisten S. werden rasch und vollständig resorbiert, es gibt aber auch nichtresorbierbare S, die der AB­Therapie des Magen­Darm­Kanals dienen, dazu gehören Sulfoguanol und Sulfaloxin.
32 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­33­ Die S. werden z.T. aktiv über die Nieren ausgeschieden, ihre Konz. kann deshalb in den Harnkanälchen beträchtlich ansteigen. Als NE treten Nierenschädigung, Kernikterus (wg. der Verdrängung unkonjugierten Bilirubins aus dem Plasma), Allergien und Arzneimittelinterferenzen auf. Die Ind. besteht nur noch für E.coli Infektionen der Harnwege und des Darmes bei Unverträglichkeit gegen Penicillin und in der Langzeitprophylaxe des rheumatischen Fiebers (ebenfalls nur wenn P. nicht vertragen wird). Cotr imoxazol: Kombinationen von Sulfonamid und 2, 4­Diaminopyrimidin­Derivat zur hintereinandergeschalteten Hemmung der Folsäure­Synthese (Sequentialeffekt). Bakterizider Effekt, bei dem es aber zu einer Störung der Blutbildung kommen kann. Die älteste Verbindung dieser Art ist Sulfamethoxazol mit Trimethoprim, es gibt inzwischen viele Nachfolgepräparate, nur Trimethoprim führt schnell zur Resistenz. Salazosulfapyr idin: dient der Langzeittherapie der Colitis ulcerosa und der Ileitis terminalis, es wird nicht resorbiert und in Sulfapyridin und 5­Aminosalicylsäure gespalten, wobei letztere die Wirkung trägt. Dies hat zur Entwicklung des Azodisalicylat geführt, das 2 Moleküle 5­Aminosalicylsäure enthält und beide nach Spaltung freisetzt. Penicilline P. wirken auf die Synthese der Zellwand grampositiver Keime, die zur Hälfte aus Mucopeptiden besteht, die wiederrum aus vernetzten N­Acetyl­Muraminsäure Molekülen besteht. P. verhindert diese Vernetzung. Gramnegative Keime besitzen eine zusätzliche Phospholipid­Doppelschicht die als zusätzliche Diffusionsbarriere dient, außerdem enthalten sie weniger Muraminsäure­haltige­Mucopeptide. Es gibt eine Reihe von Keimen, die b­Lactamase bilden und dadurch den b­Lactam Ring von P. spalten können. Die Anwesenheit dagegen gefeiter P. induziert die vermehrte Bildung der Lactamase. Man kann aber die P. schützen, indem man gleichzeitig Clavulansäur e und/oder Salbuctam gibt. Daneben kann man die Ausscheidung der P. über die Niere hemmen, indem man Pr obenecid gibt, welches den Säuresekretionsmechanismus hemmt und dadurch den Blutspiegel des P erhöht. Penicillin G: gehört zu den biosynthetischen P. ebenso wie Penicillin V. Es ist nur zur peroralen Therapie unkomplizierter Infektionen ohne Problemkeime geeignet, da es schlecht resorbiert wird und nur geringe Plasmaspiegel erreicht. An NE tritt am häufigsten eine allergische Reaktion auf, die Anwendung beschränkt sich auf Streptokokken, Pneumokokken, Meningo­ und Gonokokken... Die lokale Applikation ist nicht zweckmäßig, da eine erhöhte Gefahr der Sensibilisierung besteht (gilt auch für Aerosole). Oxacillin: der Prototyp der Isooxazolyl­Penicilline, es kann oral und parenteral verabreicht werden, muß aber vergleichsweise höher dosiert werden. An Derivaten gibt es Flucloxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin. Anwendung bei Penicillinase­bildenden Staphylokokken. Car benicillin: weder P.'ase fest, noch säurestabil, lediglich parenteral applizierbar, gehört zu den Benzylp., bei den benötigten hohen Dosen besteht eine Na­Belastung. Meist bei Pseudomonas eingesetzt (Verbrennungen, abwehrgeschwächte P.), Ticar cillin ist doppelt so wirksam. Ampicillin: nicht P.'ase­fest, aber säurestabil, peroral applizierbar aber unsichere Resorption. Amoxicillin, ein Derivat das gut enteral resorbiert wird. Ind. Infektionen der oberen Atemwege mit H.influenzae, Strep.pneumoniae...
33 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­34­ Piper acillin: bestes Mittel der P. gegen Pseudomonas und bei komplizierten Harnwegsinf. durch gramneg. Erreger. Bei Mischinfektionen auch mit Cephalosporinen oder Aminoglycosiden zusammen. Cephalosporine gehören auch zu den b­Lactam­Antibiotika und werden teilweise durch die C.'ase zerstört (vorwiegend von gramneg.Keimen gebildet) sie können aber noch wirken, wenn P. schon nicht mehr wirkt. C. sind aber Induktoren der P.'ase. Zu den per or al applizierbaren C. gehören:
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Cefalexin, Cefradin, Cefadur und Cefradoxil Sie sind chemisch dem Ampicillin verwandt und haben das gleiche Wirkspektrum. Daneben sind sie empfindlich gegen die C.'ase. Zu den par enter al zu applizierenden C. gehören:
· Cephalotin, Cefsulodin Cephalotin ist das einzige C. das parenteral appliziert wird und trotzdem noch durch die b­Lactamase abgebaut wird. Die parenteral applizierbaren C. haben mindestens ein so großes Wirkspektrum wie die oralen, meist aber ein größeres. Cefsulodin ist praktisch nur gegen Pseudomonas wirksam (" Schmalspur­C. "). Tetracycline zu ihnen gehören Doxycyclin, Tetr acyclin, Oxytetr acyclin, Chlor te­tr acyclin... . Sie sind per os wirksam und wirken bakteriostatisch auf alle Erreger, die auch P. bekämpft. Viele Keime sind schon resistent gegen sie, man kann sie aber sehr vielseitig einsetzen. Da sie in wirksamer Form ausgeschieden werden, sind sie bei Harnwegsinf. nützlich. Als NE treten eine Reizung von Magen und Darm auf, daneben eine Beeinträchtigung der Darmflora, die zu einer Besiedelung mit untypischen Keimen führen kann. Bei Kleinkindern und in der Schwangerschaft sind sie kontraindiziert, da sie sich gerne mit Ca zu Chelaten binden und dadurch das Knochenwachstum beeinträchtigen, daneben kann es zu einer Gelbfärbung der Zähne und zu Photosensibilität und Leberschäden kommen. Chloramphenicol sie besitzen mit wenigen Ausnahmen das gleiche Wirkspektrum wie Tetracycline, sie können parenteral und oral gegeben werden. Nach Gabe von C. kann es zu schweren Blutschäden kommen (bis hin zur Leukämie). Daneben hemmt es die Bildung von endoplasmatischem Retikulum in der Leber, was zu Funktionseinbußen führt und die Pharmakokinetik anderer Stoffe beeinträchtigen kann (Tolbutamid, Phenytoin, Cumarin). Die Gabe von C. zusammen mit anderen Hemmern der Blutbildung (Sulfonamide, Gold­Präp., Hydantoin­Präp., Phenylbutazon...) muß vermieden werden. Aminoglycoside Gentamicin: ist in seiner Wirkung stark pH­abhängig und wirkt in höheren Konz. bakterizid. Schwerpunkt im gramneg. Bereich. Höhere Blutspiegel sollten wegen der Toxizität vermieden werden, es kann auch nach Absetzen des Mittels noch zu Schäden an der Niere und am Innenohr kommen (Kumulation wg. nicht vorhandener Permeabilität). Es empfiehlt sich G. per infusionem zu geben. Zur gleichen Gruppe gehören Tobr amycin, Sisomycin, Netilmicin, Amikacin. Wegen der schweren NE sollte es nur nach Antibiogramm eingesetzt werden. Neomycin: und Par omomycin dienen der lokalen Applikation, sie sind extrem beständig gegen äußere Einflüsse (Lagerung, Hitze, Verdauungsfermente).
34 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­35­ Polypeptide Bacitr acin: stark nephrotoxisch, nur lokale Anwendung, unwirksam gegen die meisten aeroben gramneg. Bakterien. Nur zur Anwendung auf Haut und Schleimhäuten, keine enterale Resorption. Polymyxin B: nur gegen gramneg. Erreger wirksam, vor allem Pseudomonas, eine Resistenzentwicklung gibt es anscheinend nicht, eine Resorption findet nicht statt. Polymyxin E und Vancomycin , ersteres wie oben, letzteres gegen grampos. Keime, wegen der fehlenden Resorption vor allem im Darm bei pseudomembranöser Colitis. Nitroimidazole Metr onidazol: zur Gruppe gehören noch Or nidazol und Tinidazol, gut gegen Anaerobier und Würmer. Kann prophylaktisch bei möglichem Befall durch Anaerobier eingesetzt werden, z.B. bei Bauch­OP's. In schweren Fällen sollte es parenteral gegeben werden, da die Resorption aus dem Darm unzuverlässig ist. Es führt zur Alkoholunverträglichkeit, nach längerer Gabe kann es zu neurologischen Symptomen kommen. Daneben interferiert es mit anderen stark Plasmaeiweiß­gebundenen Stoffen. Tuberkulostatika Tbc wird mit einer Dreier­Kombination aus Isoniazid, Rifampicin und Ethambutol behandelt. Als Ausweichmedikamente dienen Str eptomycin und bei hochakuten Fällen noch p­Aminosalicylsäur e, deren NE allerdings nicht unbeträchtlich sind. Als Reservemittel dienen daneben Kanamycin, Viomycin, Capr eomycin, Cycloser in und Tetr acycline. Lepra zur Behandlung der Lepra eignen sich, bevorzugt als Kombination, die Stoffe Dapson, Rifampicin und Clofazimin. Dapson gehört zu den Sulfonen (ähnlich den Sulfonamiden, Hemmung der Tetrahydrofolsäuresynthese). Clofazimin ist ein roter Farbstoff dessen Wirkungsmechanismus unbekannt ist. An timykotische Ther apie Man unterscheidet zwischen dem lokalen Befall der Haut oder Schleimhaut und dem systemischen Befall. Die lokale Behandlung ist einfacher, da die Antimykotika meist sehr schlecht systemisch vertragen werden. Man unterscheidet nach dem Wirkort der verschiedenen Mittel:
· Mittel, die auf die Zytoplasmamembran der Zelle wirken: a) durch Einlagerung in die Zellwand und Leckbildung:
- Nystatin
- Amphotericin B b) durch Hemmung der Ergosterin­Synthese (für das Plasmalemm essentiell).
- auf einer frühen Ebene durch Naftifen
- später, durch Imidazol­Derivate
· durch Eingriff in den Kernstoffwechsel:
- Flucytosin (wird zu 5­Fluor­Uracil gegiftet, das mit Uracil um den Einbau in die RNS konkurriert) Imidazol­Der ivate: Clotr imazol, Miconazol, Econazol, Oxiconazol, Isoconazol, Bifonazol und Tioconazol. Haben ein breites Spektrum und können sowohl lokal, als auch systemisch angewandt werden. Ciclopir ox: hat gute lokale Wirkung, durchdringt auch dicke Hornschichten, wird renal ausgeschieden. Naftifin: Tolnaftat, Nystatin (ein Polyen­Antibiotikum), das nicht resorbiert wird und auch als Aerosol angewandt werden kann.
35 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­36­ Pimar icin: auch ein Polyen­A. wirkt wie Nystatin. A. für systemische Infektionen Polyen­Antibiotika, sie lagern sich in die Zellmembran (zusammen mit Ergosterin) ein und schaffen eine Ionophore. Sie wirken nur, wenn Ergosterin vorhanden ist. Amphoter icin B: muß i.v. zugeführt werden, da es peroral nicht wirksam ist (kann aber den Magen­Darm­ Kanal sanieren). I.v. muß es wegen seiner reizenden Wirkung stark verdünnt werden. Als NE treten vor allem Nierenschäden auf, die von der insgesamt applizierten Dosis abhängig sind (ab 2g). Gr iseofulvin: muß vom Blut her an seinen Wirkort gelangen, daher perorale Therapie (lokal soll aber auch gemacht werden), muß über Monate eingenommen werden, da es sich in neugebildetes Keratin einlagert und dieses vor Pilzbefall schützt (soll ähnlich wie Colchicin wirken). Miconazol, Ketoconazol, Flucytosin werden ebenfalls in der antimykotischen Therapie benutzt. Th er apie der Protozoen­Infektion Mittel gegen Trichomonas vaginalis Metr onidazol: aus der Gruppe der Nitroimidazol­Derivate, gut wirksam, häufig ist eine eintägige Behandlung ausreichend, der Sexualpartner muß immer mitbehandelt werden. Zur gleichen Gruppe gehören Or nidazol, Tinidazol, und Nimor azol. Mittel gegen Plasmodien­Infektion Über Jahrhunderte wurde Chinin aus der Chinarinde als alleiniges Mittel gegen Malar ia angewandt, inzwischen gibt es einige andere Substanzen die verwandt werden aber Chinin ist nach wie vor wichtig, da immer mehr Plasmodien auftauchen, die gegen diese neuen Mittel resistent geworden sind. Chlor oquin: kann bei der M.tropica als alleiniger Wirkstoff die Erkrankung beenden, bei den anderen Formen muß mit anderen Mitteln nachbehandelt werden. Es wird schnell vom M.­D.­Kanal resorbiert und kann in den Geweben unterschiedlich hohe Konzentrationen erreichen, in der Leber kann es bis zu 500x höher als im Schnitt konzentriert sein. An NE treten bei kurzfristiger Behandlung Kopfschmerz, Juckreiz und Sehstörungen auf, bei längerer Behandlung kann es auch zu anderen, schwereren NE kommen. Ähnlich wie C. wirkt auch Amodiaquin. Mefloquin: ein relativ neues Mittel, das noch sehr gut wirksam ist und nicht unkritisch eingesetzt werden sollte, um die Wirksamkeit noch zu erhalten. Pr imaquin: hat eine gute Wirkung auf die extraerythrozytären Formen der Plasmodien aber nicht gegen die Blutschizonten, deshalb muß es mit Chloroquin kombiniert werden. Es wird nicht gespeichert. Pyr imethamin: es wirkt über eine Hemmung der Tetrahydrofolsäure­synthese und muß bei akuten Erscheinungen mit Chloroquin kombiniert werden. Es existiert auch ein Kombinationspräparat in der Art des Cotrimoxazol (hier Pyrimethamin+Sulfadoxin), das aber durch schwere NE belastet ist. Es kann auch gegen Toxoplasmosen verwandt werden.
36 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­37­ Anthelminthisch e Ther apie Mittel gegen Bandwürmer Pr aziquantel: wirkt auch bei Schistosomen und tötet die Würmer bei einmaliger peroraler Gabe, es wirkt auch auf die Gewebsformen und hat nur unbedeutende NE. Es wird ebenfalls bei der Bilhar ziose (Trematoden) eingesetzt. Niclosamid: ebenfalls ein gutes Bandwurmmittel, es hemmt die Gluco­seaufnahme in den Parasiten, fördert die Glycolyse und blockiert den Citronensäurezyklus, der Wurm wird sauer und verliert seinen Schutz gegen die Proteasen des Darmes, ein Mittel der zweiten Wahl ist das Antibiotikum Par omomycin. Mittel gegen Rundwürmer Mebendazol: zusammen mit Abendazol ein sehr gutes Mittel gegen die Ascariden, Oxyuren und Necator americanus Infektionen. Es wird enteral kaum resobiert und hat nur unbedeutende NE (auch bei extrem hohen Dosen zur Behandlung der Echinokokkose nicht). Therapie systemischer Infektionen Tr ichinosis: bei Befall mit Trichinen ist Tiabendazol und Mebendazol wirksam. Filar iasis: bei Infektion mit Wuchereria bancrofti, einer Nematoden­Gruppe die in den Lymphgängen lebt, kann Diethylcar bamazin eingesetzt werden. Antivira le Thera pie Amantadin: behindert die Freisetzung der Nucleinsäure in der Wirtszelle, bzw. die Penetration des Virus (kein direkter Angriff auf das Virus). Es hat sich in der Prophylaxe der Virus A2­Grippe (asiatische Grippe) bewährt war aber bei bereits eingetretener Erkrankung wirkungslos. Bei systemischer Applikation kann es zu gastrointestinalen Störungen, leichteren ZNS­Erscheinungen, aber auch zu Halluzinationen, kommen. Ein Derivat, das Tr omantadin findet zur Herpes­Behandlung am Auge Verwendung. Acyclovir : gehört zu den Antimetaboliten des Nucleinsäure und Protein­Stoffwechsels, es handelt sich um ein Guanin­Derivat mit abartiger Struktur (wird auch als Acycloguanosin bezeichnet). Es wirkt gur bei Herpes simplex und Zoster Infektionen, leider können Resistenzen entstehen, deshalb sollte es nur bei schweren Infektionen verwandt werden. An NE kann es zur Auskristallisation in den Nierentubuli, mit Hemmung der Nierenfunktion kommen, sowie zu ZNS Störungen. Trotzdem handelt es sich um das wirksamste und bestverträglichste antivirale Mittel das zur Zeit existiert. Zidovudin: (Azidothymidin), wird zur Behandlung von AIDS eingesetzt, da es ein Hemmstoff der reversen Transkriptase ist. Die humanen Zellen besitzen dieses Enzym normalerweise nicht und werden deshalb nicht betroffen (Virusspezifität), leider sind aber die DNS­Polymerasen des Körpers durch das falsche Substrat beeinträchtigbar und werden auch gehemmt, in ca. 50% der Fälle kommt es deshalb zu einer Knochenmarksdepression. Vidar abin: ein Purin­Derivat, das ebenfalls als falsches Substrat wirkt, es soll eine virusspezifische DNS­ Polymerase hemmen. Leider kann es zu erblichen Schädigungen des ZNS kommen, weshalb die Anwendung nur bei schwersten Infektionen erfolgen sollte. Es kann auch lokal angewandt werden. Idoxur idin: Tr iflur idin, Edoxudin, sind alle Hemmer der DNS­Synthese, wirken zytostatisch und mutagen, ihre Anwendung bleibt der Chemotherapie vorbehalten.
37 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­38­ Inter fer on: ein körpereigener Überträgerstoff, der von virusbefallenen Zellen freigesetzt wird und in den benachbarten Zellen die Bildung eines Proteins bewirkt, das seinerseits die Translation von m­RNS hemmt, diese braucht das Virus um seine Proteine bilden zu können. Die therapeutischen Hoffnungen, die diese Substanz mit sich brachte, haben sich bis jetzt nicht erfüllt, da bei systemischer Anwendung mit starken NE zu rechnen ist. Ch emother apie der Tumoren Die therapeutisch gebräuchlichsten Zytostatika gehören folgenden Gruppen an: 1. Radioaktive Isotope 2. Alkylierende Substanzen (alkylieren DNS­Moleküle und hemmen deren Funktion) 3. Antimetabolite (beeinträchtigen die DNS­Synthese durch Interferenz mit Fol­ oder Nucleinsäure) 4. Alkaloide (hemmen die Mitose durch Störung des kontraktilen Spindelapparates) 5. Zytostatische Antibiotika (schädigen die DNS) 6. sonstige mit verschiedener Wirkung 7. Hormone Alkylier ende Substanzen: sie imitieren die Wirkung energiereicher Strahlung auf chemischem Wege, sind per os applizierbar und haben nur eine geringe Reizwirkung im Magen­Darm­Kanal. Zu ihnen gehört Chlor ambucil, Melphalan, Tr etamin, Thio­TEPA, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Lomustine und Busulfan. Bei Cyclophosphamid muß mit einer schweren Schädigung der Nieren und der Blasenschleimhaut gerechnet werden, bei Busulfan mit einer fibrosierenden Alveolitis. Die NE von Cyclophosphamid läßt sich durch gleichzeitige Gabe von SH­Gruppen haltigen Stoffen (Mesna) abschwächen. C. wirkt über eine Übertragung labiler Alkyl­Reste auf Nucleinsäuren, diese werden dadurch funktionell geschädigt. Antimetabolite Methotr exat: Folsäure­Antagonist, der mit hoher Affinität an die Dihydrofolsäure­Reduktase bindet und dort antagonistisch wirkt. Diese Wirkung kann durch Zufuhr des Endproduktes der Fols.­Synthese, der Folinsäur e (Citrovorum­Faktor), behoben werden. Bei Schwangerschaft führt die Gabe von M. zu einer Absorption des Feten durch das Chorion oder zu mißgebildeten Kindern. Azathiopr in: hier handelt es sich um einen Purin­Antagonisten, der die Nucleinsäure­Synthese hemmt; ein 6­Aminopurin (Adenin) Antagonist ist 6­Mer captopur in, beide finden bei Leukämie und in der immunsuppressiven Therapie Verwendung. Cytar abin: ein Pyrimidin­Antagonist, wirkt wie oben; ein Uracil Antagonist ist 5­Fluor ur acil (es kann bei oberflächlichen Neoplasmen und Keratosen der Haut auch lokal angewandt werden). Alkaloide Colchicin: ein Alkaloid der Herbstzeitlosen, wird auch bei Gicht verwandt, es arretiert die Mitosen in der Metaphase indem es die Funktion kontraktiler Spindelelemente hemmt, daneben hemmt es auch die aktive Beweglichkeit der Leukozyten und deren phagozytotische Befähigung, Derivate sind, Vinblastin, Vincr istin und Vindesin. In Kombination mit anderen Zytostatika wird es bei der Leukämie eingesetzt. Zytostatische Antibiotika Daunor ubicin: wird bei therapeutisch resistenten Leukämien und Lymphomen verwandt, es ist stark car diotoxisch und kann Rhythmusstörungen und Herzglycosid resistentes Myokard­Versagen verursachen.
38 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­39­ Adr iamycin: wie oben, wirkt aber auch gegen solide Tumoren. Bleomycin: beeinflußt vornehmlich Plattenepithelkarzinome und löst bei 10% der behandelten Patienten eine Lungenfibrose aus. Actinomycin D: wirkt besonders günstig auf Wilms­Tumoren bei Kindern und ist besonders KM schädigend. Cisplatin: planares Molekül mit 2­wertigem Platin das zwischen den DNS­Molekülen Brücken bildet und den DNS­Stoffwechsel stört, es wird hauptsächlich bei Hoden­ und Ovarialtumoren eingesetzt. Als NE treten Nieren­ und Ohrschäden auf. Desinfektionmittel Phenol: ein schlechtes Desinfizienz, es besitzt nur noch historisches Interesse, es wird leicht von Oberflächen her resorbiert und fällt Eiweiß (Gewebezerstörung), gleichzeitig wirkt es lokalanästhetisch. Bei Aufnahme großer Dosen kommt es zu ZNS­Krämpfen, Bewußtlosigkeit und Tod durch Atemlähmung. Durch Einführung von Chlor­Atomen und Alkyl­Resten in das Phenol läßt sich seine Wirksamkeit und therapeutische Breite verbessern. Thymol: es ist ca. 30x so wirksam wie Phenol bei geringerer absoluter Giftigkeit, in 5% iger Lösung in Spiritus dient es als Hautdesinfizienz mit besonders starker fungizider Wirkung (Nelkenöl). For maldehyd: hat für die Desinfektion die größte praktische Bedeutung, da es stark reizend wirkt ist es nicht zur Desinfektion lebender Gewebe geeignet. Es kann auch in 0, 05% iger Lösung als Hautdesinfizienz verwandt werden. Die abtötende Wirkung stellt sich im Verlauf vieler Stunden ein. F. hat eine gute adstringierende und schweißhemmende Wirkung, in Form von Hexamethylentetramin in Pasten, wird es durch den sauren Schweiß freigesetzt. Hexachlor ophen: gehört zu den chlorierten Phenol­Derivaten und ist fast wasserunlöslich, es wird langsam durch die intakte Haut aufgenommen und dringt auch in das ZNS ein. Es ist ca. 100x stärker als Phenol, muß aber viel länger einwirken. Es ist Inhaltsstoff vieler desodorierender Seifen, da es die Zersetzung von Schweiß durch Bakterien hemmt. Chlor hexidin: kann nach Katheterisierung zur Spülung benutzt werden, wird aber auch im Mund­ und Rachen­Raum benutzt. Iodtinktur : ist ein Super­Hautdesinfizienz, leider ist der Wirkmechanismus unbekannt, selten kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Inver tseifen: im Gegensatz zu " normalen " Seifen tragen die Invertseifen ihre langkettigen Reste an ein Kation gebunden (sonst handelt es sich um ein Anion), sie wirken über ein Anlagerung in der Grenzschicht der Zellmembran (ein hydrophober Teil drinnen, der hydrophile draußen) die zu einem " leck "­werden der Zelle führt. Acr idin­Der ivate: sind relativ ungiftig aber gut desinfizierend, ihre Farbe ist gelb und man benutzt sie für feuchte Verbände gegen eitererregende Kokken. Ihr Wirkungsmechanismus ist unbekannt, wahrscheinlich wirken sie hemmend in der Atmungskette.
39 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­40­ Vergiftungen Art der Vergiftung Antidot Fertigarzneimittel ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ METALLE Eisen Desferrioxamin Desferal Thallium FeIII­hexacyanoferrat Antidotum Thallii Quecksilber 2, 3­Dimercapto­1­propansulfonsäure Dimaval Blei.Chrom, Eisen, Na2­Ca­Edetat Calciumedetat Kupfer, Mangan Nickel, Quecksilber, Na3­Ca­Pentetat Ditripentat Thorium, Zink Arsen, Gold, Quecksil­Dimercaprol Sulfactin ber, Wismut (Kobalt, Kupfer, Mangan, Nickel, Vanadium Blei, Gold, Kupfer, Penicillamin Metalcaptase, Trolovol Quecksilber, Zink BLAUSÄURE, CYANIDE METHÄMOGLOBIN­ Toluidinblau =Tolonium BILDUNG Opioid Naloxon Benzodiazepin Flumazenil Paracetamol N­Acetylcystein Digoxin, Digitoxin Fa, b­AK­Fragment Organophosphate 1) Atropin 2) Obidoxim Lähmung zentraler choli­ nerger Synapsen, z.B. durch Cholinolytika, Psy­ chopharmaka, Alkohol, Säure Vergiftung 4­Dimethylaminophenol­HCl Toluidinblau 4­DMAP Narcanti Anexate Fluimucil Atropin Toxogonin Trispuffer Elektrolyt­ Konzentrat Tris CO: durch seine hohe Affinität zu Hämoglobin bindet es an Stelle des Sauerstoffes im Hämoglobin und senkt dadurch den, für die Sauerstoffbindung zur Verfügung stehenden, Hämoglobin Anteil (die Affinität ist ca. 220 x größer). Wenn 10­20% des Blutes mit CO gesättigt sind, kommt es zu Schwindel, Ohrensausen, Bewußtlosigkeit, tiefem Koma und Atemlähmung. Die Therapie umfaßt die sofortige Gabe von Sauerstoff und die verschärfte Abatmung des CO (ev. mit bis zu 2 bar Überdruck beatmen). Daneben muß unnötiger O2­Verbrauch durch Ruhigstellung des Patienten vermieden werden, ist das Atemzentrum noch ansprechbar kann durch einen erhöhten CO2­Partialdruck die Atmung beschleunigt werden. Daneben muß zur Bekämpfung eines Hirnödems eine hyperosmolare Diurese eingeleitet werden. Es besteht erhöhte Krampfneigung. Blausäur e: HCN, ist eine farblose und bei Zimmertemp. flüchtige Substanz (Siedepunkt 26 ºC). Die Vergiftung beruht auf einer Ausschaltung eisenhaltiger Fermente, insbesondere der Cytochromoxidasen. Im Körper wird HCN in der Leber in das relativ ungiftige Rhodanid umgewandelt. Zur Therapie muß möglichst schnell 3 wertiges Eisen zur Verfügung gestellt werden, dies geschieht durch die Umwandlung des im Hämoglobin vorhandenen Eisens mittels 4­
40 FS Klinik Allg. Pharma ­Skript­ Seite ­41­ Dimethylaminophenol, Natriumnitrit ginge auch, hat aber Kreislaufwirkungen. Das beste Gegenmittel wäre Hydroxycobalamin (nicht Cyanocobalamin, da es ja schon mit Cyanid abgesättigt ist), das mit dem Cyanid einen Komplex bilden würde, es steht aber meist nicht in den benötigten Gramm­ Mengen zur Verfügung. Blei: ist in Form organischer Verbindungen (Tetraethylblei) gut durch die Haut resorbierbar und lagert sich zu 90% in den Knochen ab (liebt Ca). Die chronische Bleivergiftung führt zu Störungen des psychischen Verhaltens und zu geistiger Retardierung, häufig kommt es zu spastischen Obstipationen. Zur Therapie verwendet man Na­Ca­EDTA und D­Penicillamin (Dimercaprol geht auch). Ersteres bindet Blei vornehmlich extrazellulär, letzteres auch intrazellulär. Säur en und Basen: Verätzungen z.B. durch Kontakt mit Oxalsäure, Kohlendioxid (über 5% ig) oder Fluorwasserstoff werden bei lokalen Schädigungen symptomatisch behandelt, es kommt zu einer Koagula­ tionsnekrose. Wichtig ist bei Aufnahme der Säure ein Ausgleich des Säure/Basen­Haushaltes, z.B. durch i.v. Gabe von Alkali (7­8% ig), besonders günstig wirken Phosphate, da sie die Säureausscheidung über die Niere steigern können, man kann auch Trispuffer geben (CAVE!, wird langsam ausgeschieden, eine Kumulation ist möglich). Verlaugungen, z.B. durch i.a. Injektion von Barbituraten können zu Kolliquationsnekrosen führen, deren Ätzschorf weniger fest ist, so daß die Base tiefer eindringen kann, auch die Narbenbildung ist vermehrt. Durch Einatmen von Ammoniak kann es zu Verätzungen der Lunge kommen. Die Therapie der Verlaugungen besteht in der reichlichen Spülung (außer Magen wg. Perforationsgefahr) und ev. in der Gabe leicht saurer Getränke, z.B. Wasser mit Citronensäure.
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