Schlaganfallprävention bei non-valvulärem

38
Medizinisches Thema
KV-Blatt 05.2013
Schlaganfallprävention bei non-valvulärem Vorhofflimmern
unter Einsatz neuer Antikoagulanzien
Warfarin und Phenprocoumon werden
seit 1954 als Antikoagulans in der Medizin bei verschiedenen Indikationen verwendet. Die Therapie mit Vitamin-KAntagonisten bei chronischem (nicht
rheumatischem) Vorhofflimmern (VHF)
wird erst seit 1989 empfohlen 1). Drei
große zu dieser Zeit abgeschlossene
Studien konnten dann zeigen, dass die
Apoplexierate durch die orale Antikoagulation im Vergleich zu ASS allein
deutlich verringert werden konnte 2), 3), 4).
2001 erschienen die ersten Guidelines
der großen kardiologischen Gesellschaften ACC/AHA/ESC 5) zum Einsatz
oraler Antikoagulanzien bei non-valvulärem Vorhofflimmern zur Schlaganfallprävention.
Wie auch in unserer Arbeitsgruppe bereits
1971 gezeigt werden konnte 6), steigt die
Häufigkeit des Vorhofflimmerns und
seine Bedeutung mit dem Lebensalter, sodass es bei etwa 17 % der über
80-Jährigen zu erwarten ist 7). Die häufigste Komplikation des Vorhofflimmerns ist der Schlaganfall. Bei ca. 20 %
der Schlaganfallpatienten ist eine kardioembolische Ursache nachweisbar.
Männer erkranken häufiger an Vorhofflimmern, möglicherweise durch ein
höheres kardiovaskuläres Ausgangsrisiko bedingt.
Zur Abschätzung des individuellen Schlaganfalls bei Vorhofflimmern stehen Risikoscores (CHADS2-Score, CHA2DS2VASc-Score) sowie das Blutungsrisiko
(HAS-BLED) als Therapieentscheidungshilfen zur Verfügung 8).
Bei einem CHA2DS2-VASc-Score ≥ 2 Punkten besteht die Indikation zur oralen
Antikoagulation, bei 1 Punkt für OAK
oder ASS, bei 0 Punkten für ASS oder
keine Therapie. Bereits durch die Leitlinie 2010 zum Vorhofflimmern wird
durch die Anwendung des CHA2DS2VASc-Scores die Indikation zur oralen
Antikoagulation eindeutiger.
Durch die Vitamin-K-Antagonisten können zwar 2/3 der Schlaganfälle vermieden werden 9), sie haben aber verschie-
dene Probleme, die sich im Praxisalltag
für uns immer wieder auftun. Dies sind
u. a.:
r Langsamer/-s Wirkungseintritt und
-ende (48–72 Stunden, 5–7 Tage),
r regelmäßige Gerinnungskontrollen
und Dosisanpassungen,
r auf die Dauer schlechte Venenverhältnisse,
r gerinnungsanalytische Probleme
(Zeit von Abnahme bis Analytik),
r enge therapeutische Bereiche,
r schwankende INR-Werte mit Gefahr
ischämischer Schlaganfälle bzw. Blutungskomplikationen einschl. intrakranieller Blutungen, z. B. durch Nahrungseinflüsse und Interaktionen mit
NSAR, Antibiotika, PPI, Psychopharmaka, Ginkgo u. Ä.,
r Compliance des Patienten bezüglich
Einnahme der aktuellen Dosierung,
r hinzutretende auch akute Erkrankungen
r Alkoholkonsum.
Deshalb wurden u. a. einerseits VHF-Patienten trotz eines hohen Schlaganfallrisikos nicht auf orale Antikoagulation
eingestellt oder hatten andererseits aufgrund schwankender INR-Werte keinen
ausreichenden Schutz vor ischämischen
Schlaganfällen oder es bestanden ernste
Blutungskomplikationen (besonders
intrakranielle Blutungen).
Im Durchschnitt lagen die ermittelten
INR-Werte zu 61 % im therapeutischen
Bereich, wobei die Prozentsätze der TTR
(time of therapeutic range) sich zwischen
29 % und 75 % bewegten 10). In der ReLY-Studie lag in der Vergleichsgruppe
die TTR bei 68 %, in ROCKET-HF bei
55 % und in ARISTOTLE bei 62 %.
Durch das INR-Selbstmanagement der
Patienten konnte eine deutliche Senkung sowohl der Blutungen als auch
Thromboembolien erzielt werden 11).
Ein Schritt zur Veränderung dieser Versorgungssituation war die Zulassung des
oralen Thrombin-Hemmers Dabigratanetexilat (Pradaxa®) im August 2011 für
die Schlaganfallprophylaxe bei nicht val-
vulärem Vorhofflimmern. Im Dezember
2011 folgte dann der erste Xa-Hemmer
Rivaroxaban (Xarelto®) und im September 2012 das Apixaban (Eliquis®).
Alle drei Medikamente – und vor allem
Dabigratan – haben in großen Zulassungsstudien ihre Nicht-Unterlegenheit bzw. ihre Überlegenheit zur Standardtherapie mit Warfarin hinsichtlich
der Verhinderung ischämischer Schlaganfälle bzw. der Verhinderung von intrakraniellen Blutungen gezeigt – Dabigratan in RE-LY, Rivaroxaban in ROCKET-AF
und Apixaban in ARISTOTLE und Apixaban auch gegenüber ASS in der AVERROES-Studie.
Dabigatranetexilat ist das „prodrug“
von Dabigatran (Pradaxa®), einem
selektiven, reversiblen, direkten Thrombin-Inhibitor. Es hemmt freies und
fibringebundenes Thrombin. Seine
Halbwertszeit beträgt 12 –14 Stunden.
Der Wirkungseintritt liegt bei 0,5– 2 Stunden. Die Substanz wird zu 85 % renal
eliminiert. Eine zweimalige Gabe/d
ist erforderlich. Es steht in den Dosierungen 110 mg und 150 mg zur Verfügung. Die Standarddosis beträgt
150 mg. Bei Patienten > 75, sicher aber
> 80 Jahre, bei leicht eingeschränkter
Nierenfunktion (CrCl 30 – 49 ml/min)
und HAS-BLED ≥ 3 ist eine Einstellung
auf 110 mg empfohlen 8). Als Nebenwirkungen können Blutungen, Dyspepsien,
Übelkeit, Erhöhung der Nieren- und
Leberwerte auftreten. Unter Dabigratan
in beiden Dosierungen wurde in Re-LY
eine nicht signifikante Erhöhung der
Myokardinfarktrate gefunden 12). Wechselwirkungen mit dem Cytochrom P450
treten nicht auf 13).
Der Faktor Xa-Hemmer Rivaroxaban
(Xarelta®) hat eine Halbwertszeit von
5–13 Stunden, der Wirkungseintritt
ist innerhalb 1– 4 Stunden. Die Substanz wird zu 1/3 renal, zu 2/3 über die
Leber ausgeschieden. Für Rivaroxaban
ist eine Einmalgabe/d in den Dosierungen 15 und 20 mg zugelassen. 15
mg wird empfohlen bei HAS-BLED ≥ 3
und moderater Nierenfunktionsstörung
40
Medizinisches Thema
KV-Blatt 05.2013
Fortsetzung von Seite 38
(CrCl 30 – 49 ml/min) 8). Als Nebenwirkungen wurden bislang Blutungen,
Tachykardien, Nieren- und Leberwerterhöhungen beschrieben.
Apixaban (Eliquis®) hat eine Halbwertszeit von 8 –15 Stunden, der Wirkungseintritt liegt bei 1– 4 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt zu 25 % renal, zu
75 % über den Stuhl. Es ist mit einer
Dosierung von 5mg zweimal/d zugelassen. Bisher berichtete Nebenwirkungen
sind auch hier Blutungen sowie Leberwertanstiege.
Alle drei sind nicht empfohlen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung (CrCl < 30 ml/min 8).
Beide Faktor-Xa-Hemmer gehen Wechselwirkungen mit dem Cytochrom P450
ein 13). Die gleichzeitige Gabe eines
CYP3A4-Enzyminhibitors führt zu erhöhten Wirkspiegeln und verstärkt damit
die Blutungsneigung. Diese Substanzen
sind z. B. Amiodaron, Cimetidin, Clarithromycin, Diltiazem, Azol-Antimykotika, Grapefruitsaft, HIV-Proteinaseinhibitoren, Valproat, Verapamil sowie auch
Dronedarone. Die gleichzeitige Gabe
eines CYP3A4-Enzyminduktors führt im
Gegensatz zu einem verstärkten Abbau
und damit zu einer Wirkungsabschwächung. Zu dieser Gruppe gehören Carbamazepin, Johanniskraut, Phenytoin,
Rifampicin und die Cephalosporine.
Der Einsatz von bzw. die Umstellung
auf Dabigatranetexilat kann erwogen
werden 14):
r bei schwieriger INR-Einstellung unter
Vitamin-K-Antagonisten,
r bei hohem Risiko für hämorrhagische
Insulte oder intrazerebrale Blutungen,
r bei Unverträglichkeit, Kontraindikationen oder Interaktionen von VitaminK-Antagonisten,
r bei einem Alter > 75 Jahren 15),
r bei einem Körpergewicht < 60 kg 15).
Diese Indikationen gelten auch für die
Xa-Hemmer.
Eine Umstellung auf die neuen Substanzen sollte nicht vorgenommen werden
bei Patienten,
r die eine duale Thrombozytenaggregationshemmung benötigen (Blutungsrisiko nicht kalkulierbar),
r mit valvulärem Herzklappenfehler
und künstlichen Herzklappen 16)
r mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (vor allem Dabigratan),
r mit starker Blutungsgefährdung. Bei
Überdosierung und/oder der Notwendigkeit, die Wirkung schnell beenden zu müssen, gibt es für alle zurzeit noch kein spezifisches Antidot.
r Eine Blutung unter Vitamin-K-Antagonisten bei einer INR im Zielbereich ist
keine Indikation für eine Umstellung.
Vor dem Therapiebeginn ist eine Laboruntersuchung der Nierenwerte (Kreatinin, GFR) erforderlich. Auch Medikamenteninteraktionen (s. o.) sind vorab
zu bedenken. Falls eine deutliche Einschränkung der Nierenfunktion (GFR
bis 30 ml/min/1,73 m2) gefunden wird,
kann auf Rivaroxaban oder Apixaban
zurückgegriffen werden.
Der Einwand, dass für die neuen Substanzen keine effektiven Antidots vorhanden sind, ist nicht ohne Gegenargumente. Die Zeit, bis zu der Vitamin K
als Antidot bei Vitamin-K-Antagonisten
wirkt, ist identisch mit der Zeit, mit der
die neuen Antikoagulanzien ausgeschieden werden. Außerdem ergab eine Auswertung der intrakraniellen Blutungen
in der RE-LY-Studie eine identische
Mortalität bei Patienten, die mit Warfarin behandelt (und mit Vitamin K substituiert) wurden, verglichen mit den
Patienten, die mit Dabigatran behandelt wurden. Allerdings war die Zahl
intrakranieller Blutungen unter Dabigatran erheblich geringer als unter Warfarin 17). Antidots sind aber inzwischen in
der Entwicklung. Für Dabigratan wurde
ein Antikörperfragment in präklinischen
Studien getestet, das die Dabigratanwirkung sicher, wirksam und schnell aufheben kann 18). Auch für Rivaroxaban wird
ein Antidot mit dem Namen PRT4445
von Bayer in Phase II getestet 19).
Ist die Entscheidung für die neuen oralen
Antikoagulanzien gefallen, so ist der
Patient darüber aufzuklären, auch darüber, dass keine Gerinnungskontrolle mehr
erforderlich und deshalb die Einnahmetreue des Medikamentes entscheidend
ist sowie auch darüber, dass zzt. noch
kein Antidot zur Verfügung steht. Auch
ist ein Patientenausweis mit Substanz,
Dosierung, Indikation und ärztlichem
Ansprechpartner einschl. Telefonnummer auszustellen.
Steht in einer Akutsituation die Frage der
aktuellen Gerinnungsaktivität im Raum,
so kann für Dabigratan bei normaler
Thrombinzeit ein gerinnungsaktiver
Plasmaspiegel ausgeschlossen werden.
Bei Rivaroxaban und Apixaban sind
normale PTT- und INR-Werte 4 Stunden nach der angegebenen Einnahme
außerhalb therapeutischer Spiegel.
Auch Normalwerte des Anti-Faktor-XaAktivitätstests schließen gerinnungsaktive Plasmaspiegel aus 20).
Ein weiterer Vorteil dieser Substanzen
ist, dass bei notwendigen elektiven
Eingriffen kein Bridging mit niedermolekularem Heparin erforderlich ist. In
Abhängigkeit von der Nierenfunktion
und dem geschätzten Blutungsrisiko
(normal, hoch) und der Schwere des
operativen Eingriffes sollte Dabigratan
bei einer GFR (ml/min/1,73 m2) von
> 80 1–2 Tage, bei > 50 bis ≤ 80 1– 2
bzw. 2–3 Tage und >30 bis ≤ 50 2 –3
Tage bzw. 4 Tage zuvor beendet werden. Der frühestmögliche postoperative
Beginn muss individuell nach Blutungsrisiko entschieden werden.
Die eingeführten Substanzen sind in
den entsprechenden Zulassungsstudien nur gegen Warfarin getestet. Ein
Vergleich der Substanzen untereinander liegt nicht vor, sodass die Praxis den
Stellenwert jeder Substanz in Zukunft
definieren wird 21).
Fazit
Die orale Antikoagulation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern ist eine Säule
im Therapiemanagement zur Prävention von embolischen Schlaganfällen
und arteriellen Embolien bei Patienten
mit nicht valvulärem VHF. Jetzt wird
Medizinisches Thema
KV-Blatt 05.2013
nach fast 60 Jahren mit VKA und 20 Jahren Erfahrungen mit der Antikoagulation in dieser Indikation die Therapie
durch die Einführung des Pradaxa, des
Xarelto und des Eliquis bereichert. Eine
Gerinnungskontrolle ist zwar bei diesen Substanzen nicht erforderlich, aber
umso mehr eine eingehende Aufklärung
des Patienten über die Therapie sowie
eine kontinuierliche Verlaufsbeurteilung
in Zusammenarbeit von Hausarzt und
Kardiologe mit Erfassung von Blutungskomplikationen, Nieren- und Leberwerten, neu hinzugekommenen Medikamenten, Auftreten von Nebenwirkungen
etc. Um unsere Therapiesicherheit zu
erhöhen, sind derzeit noch die Indikationen und Kontraindikationen der Sub-
stanzen absolut streng zu beachten,
auftretende Nebenwirkungen zu melden, um dadurch unsere Erfahrungen
zu vermehren.
Literatur
8. Camm, J. A. et al.: 2012 focused
update of the ESC Guidelines for the
management of atrial fibrillation. An
update of the 2010 ESC Guidelines for
the management of atrial fibrillation.
Developed with the special Management of patients with atrial fibrillation.
European Heart Journal (2012) 33,
2719–2747
9. Hart, R. G., L. A. Pearce, M. I. Aguilar: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann. Intern.
Med. 131 (1999) 492–501
10. Wan Y, Heneghan C, Perera R, Roberts
N, Hollowell J, Glasziou P, Bankhead C, Xu Y.: Anticoagulation control and prediction of adverse events
in patients with atrial fibrillation:
a systematic review. Circ Cardiovasc
Qual Outcomes. 2008 Nov; 1(2):
84–91. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.108.796185. Epub 2008 Nov 5
11. Köfer, R., D. Horstkotte, M. Spannagel,
H. Völler: Orale Langzeitantikoagulation: Wenn Patienten sich selber testen
und einstellen. Dtsch. Ärzteblatt 101
(2004) A-549
12. Hohnloser SH, et al.: Myocardial
ischemic events in patients with atrial
fibrillation treated with dabigatran or
warfarin in the RE-LY (Randomized
Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial. Circulation 2012;
125: 669–676.
13. Dübgen, S., U. Hoffmann, M. Spannagl: Neue direkte Antikoagulanzien
versus Vitamin-K-Antagonisten. Der
Allgemeinarzt 4/2012, S. 42–46.
14. KBV Wirkstoff Aktuell 1/2013: Dabigratanexitelat bei nicht valvulärem
Vorhofflimmern. http://AIS.KBV.DE
15. AkdÄ: Orale Antikoagulation bei nicht
valvulärem Vorhofflimmern. Empfehlungen zum Einsatz der neuen Antikoagulantien Dabigatran (Pradaxa®)
und Rivaroxaban (Xarelto®). Version
1.0, September 2012
16. Rote Hand Brief Boehringer Ingelheim vom 07.01.2013:
Pradaxa®(Dabigatranetexilat) jetzt
kontraindiziert bei Patienten mit
künstlichen Herzklappen, die eine
gerinnungshemmende Therapie benötigen
17. Kritischer Kommentar zu den »Empfehlungen zum Einsatz der neuen Antikoagulanzien Dabigatran (Pradaxa®)
und Rivaroxaban (Xarelto®) der Arzneimittelkommission der deutschen
Ärzteschaft (AKdÄ)« und Gemeinsame
Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der
Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft
(DSG), 18.01.2013
18. (Pradaxa: Antidot in Planung:
Pharmazeutische Zeitung online
(09.11.2012)
19. Bayer Health Care: Rivaroxaban wird
mit Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot geprüft.
Der niedergelassene Arzt 62 (2013)
20. Steiner, T. et al.: Handlungsempfehlungen zum Notfallmanagement bei
Therapie mit den direkten oralen Antikoagulanzien Apixaban, Dabigratan
und Rivaroxaban. Deutsches Ärzteblatt,
September 2012
21. Lip GYH et al.: Indirect comparisons of
new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke
prevention in atrial fibrillation. J Am
Coll Cardiol 2012; 60 : 738–746.
1. Dunn, M., J. Alexander, R. de Silva,
F. Hildner: Antithrombotic therapy
in atrial fibrillation. Chest 95 (1989)
118S–127S
2. Petersen, P., J. Godfredsen, G. Boysen,
E. D. Anderson, B. Anderson: Placebocontrolled, randomized trial of warfarin
and aspirin for prevention of thromboembolic complication in chronic atrial
fibrillation. Lancet 1 (1989) 175–179
3. Boston Area Anticoagulation Trial for
Atrial Fibrillation Investigators: The
effect of low-dose warfarin on the risk
of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med.
323 (1990) 3449–3453
4. EAFT (European Atrial Fibrillation
Trial) study group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischemic attack
or minor stroke. Lancet 342 (1993)
12255–1263
5. ACC/AHA/ESC Guidelines for the
Management of Patients With Atrial
Fibrillation. Circulation. 2001 Oct 23;
104(17): 2118–50
6. Heublein, B. , K. Pocher, R. A. Parsi:
Rhythmusstörungen und Schenkelblöcke – ihre Häufigkeiten bei Befundverdächtigen und Nicht-Befundverdächtigen im Modell Hoyerswerda. Dtsch.
Gesundh.wesen 39 (1971) 1820–1823
7. Heeringa, J., D. A. van der Kulp, A.
Hofman, J. A. Kors, G. van Herpen, B.
H. Stricker, T. Stijnen, G.Y. Lip, J. C.
Witteman: Prevalence, incidence and
lifetime risk of atrial fibrillation: the
Rotterdam study. Europ. Heart J. 8
(2006) 949–953
PD Dr. med. Elke Parsi
Fachärztin für
Innere Medizin/Kardiologie
13053 Berlin
41