Update Zulassungen - Universitätsklinikum Ulm
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06.11.2014 Update Zulassungen Ulm 04.11.2014 Katharina Grau Interessenskonflikte Die Vortragende erklärt, dass keine Interessenskonflikte in Bezug auf das Thema des Vortrags vorliegen, keine Mitarbeit an klinischen Prüfungen, kein Anteil an Aktienbesitz bei pharmazeutischen Unternehmen, keine Finanzierung durch pharmazeutische Unternehmen. 1 06.11.2014 Inhalt • Wirksamkeit • Was geschieht ohne Zulassung? Off-label/ Unlicensed use • Zugelassene Medikamente für KJP Sind Psychopharmaka wirkungslos? SMD= Differenz Verum-Placebo/ SD 0,45 [0,370,53] 0,49 [0,410,57] 94 Meta-Analysen (48 „somatische“ Substanzen, 16 psychiatrische Substanzen) Leucht et al., 2012 2 06.11.2014 Sind Psychopharmaka wirkungslos? Bridge et al. 2007: Metaanalyse der SSRI Trials zu MDD, Zwangsstörungen und Angststörungen MDD: 15 Studien (1552): NNT 10 Zwangsstör.: 6 Studien (363): NNT 6 Angststör.: 6 Studien (562): NNT 3 Zulassung Überprüfung : therapeutische Wirksamkeit Unbedenklichkeit pharmazeutische Qualität 3 06.11.2014 Was geschieht ohne Zulassung? Im Rahmen seiner Therapiefreiheit kann der Arzt im individuellen Heilversuch (§41 AMG) ein Medikament verordnen, das in Deutschland noch keine nationale Zulassung hat, und von BfArM für die entsprechenden Altersgruppen oder Indikationen (noch) nicht zugelassen ist. Voraussetzung: - Fehlen bzw. die Erfolglosigkeit von Alternativen - wissenschaftliche Plausibilität des Therapieansatzes - allgemeine und individuelle positive Nutzen-Risiko-Abwägung Was geschieht ohne Zulassung? • Off-label use • Unlicensed use 4 06.11.2014 Was geschieht ohne Zulassung? „Off-label use“ „Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels in einem Anwendungsgebiet, auf das sich die Zulassung nicht erstreckt.“ Cave: Berücksichtigt werden alle in der Zulassung definierten Parameter, z.B. - Indikation - Altersgruppe - Dosierung - Dosierungsintervall - Darreichungsformen - Behandlungsdauer - Begleiterkrankungen Was geschieht ohne Zulassung? „Unlicensed use“: Anwendung eines Arzneimittels • das außerhalb Deutschlands zugelassen ist und in Deutschland der Zulassungspflicht unterliegt oder • das sich zwischen Einreichung eines Zulassungsantrags und Zulassung befindet 5 06.11.2014 Was geschieht ohne Zulassung? Off-Label-Use/ Sozialrechtliches „Problem“ Leistungspflicht der GKV nur in engem Rahmen Bedingungen: 1. 2. 3. 4. schwerwiegende Erkrankung keine andere (zugelassene) Therapie begründete Aussicht auf Behandlungserfolg Kostenübernahmeerklärung ( gem. SGB V, § 2 Abs. 1a ) … … 6 06.11.2014 Aktuelle Zulassungen • ADHS • Affektive Störungen • Schizophrenie • Aggression bei Verhaltensstörung • Akute Erregungszustände ADHS Methylphenidat Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation Unretardierte Formulierungen Tabletten 5 mg 10 mg 20 mg Ritalin®: nur 10 mg Medice (Medikinet®) Novartis (Ritalin®) Shire (Equasym®) TAD Pharma GmbH (Methylpheni TAD®) Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen Narkolepsie (nur Ritalin®) Bei Erwachsenen 7 06.11.2014 ADHS Methylphenidat Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation Retardierte Formulierungen Retardtabletten 18 mg 27 mg (nur Concerta®) 36 mg 54 mg Janssen (Concerta®) Neuraxpharm (Methylphenidathydrochloridneuraxpharm® ´ 10 mg 20 mg 30 mg Hartkapseln 40 mg (nur Ritalin® LA und Medikinet® retard) Medice (Medikinet® retard) Shire (Equasym® retard) Novartis (Ritalin® LA) Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen 50mg 60mg (nur Medikinet® retard) ADHS Atomoxetin Formulierung Dosisstärke Hartkapseln 10 mg 18 mg 25 mg 40 mg 60 mg 80 mg 100 mg Hersteller Lilly (Strattera®) Indikation Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen 8 06.11.2014 ADHS Dexamfetamin Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen, Tabletten 5 mg Medice (Attentin®) „wenn andere medikamentöse und nicht-medikamentöse Maßnahmen nicht ausreichend wirksam sind“ Lisdexamfetamin Formulierung Dosisstärke Hersteller 30 mg (8,9mg) Hartkapseln 50 mg (14,8mg) Indikation Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen, Shire (Elvanse®) 70 mg (20,8mg) „wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltende Behandlung mit Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird“ ADHS Guanfacin Formulierung Dosisstärke Retardtabletten 1mg 2mg 3mg 4mg Hersteller Indikation Shire (INTUNIV®) Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern, Jugendlichen zur Monotherapie oder auch Begleitmedikation bei Stimulanziengabe Zulassung u.a. in den USA Unlicensed use in Deutschland! Full Prescribing Information, INTUNIV®, , 2013 9 06.11.2014 ADHS Guanfacin • • • • • Alpha2A-Rezeptor-Agonist Initialdosis 1mg/d, Steigerung der Dosis 1mg/w auf max. 4mg/d. Erwarteter Effekt bei 0,05-0,08mg/kg/d, Benefit bei Dosissteigerung bis max. 0,12mg/kg/d Bei Absetzen: Ausschleichen durch Dosisreduktion von 1mg/3-7d Metabolisierung via CYP 3A4 Full Prescribing Information, INTUNIV® , 2013 ADHS Guanfacin 10 06.11.2014 ADHS ADHS im Erwachsenenalter ? ADHS im Erwachsenenalter Therapieinitiierung mit Methylphenidat? Aktuell nur 2 zugelassene Präparate in Deutschland! Methylphenidat Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation 5 mg (nur Medikinet® adult) Hartkapseln, retardiert 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg Medice (Medikinet® adult) ADHS bei Erwachsenen Novartis (Ritalin® Adult) 11 06.11.2014 ADHS im Erwachsenenalter Fachinformation Medikinet® adult 2014 ADHS im Erwachsenenalter Außerdem: Strattera® 10mg/- 18mg/- 25mg/- 40mg/- 60mg/- 80mg/- 100mg Hartkapseln Fachinformation Atomoxetin® adult 2013 12 06.11.2014 ADHS im Erwachsenenalter Jedoch: • Concerta® 18mg/- 27mg/- 36mg/- 54mg Retardtabletten • Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm® 18mg/- 36mg/-54mg Retardtabletten „Bei Jugendlichen, deren Symptome bis in das Erwachsenenalter bestehen bleiben und bei denen die Behandlung einen deutlichen Nutzen gezeigt hat, kann es angebracht sein, die Therapie im Erwachsenenalter fortzuführen. Eine Therapieinitiierung mit Concerta/ Methylphenidathydrochloridneuraxpharm ist bei Erwachsenen nicht angezeigt…“ Fachinformation Concerta® 2013 Fachinformation Methylphenidathydrochloridneuraxpharm® 2013 ADHS im Erwachsenenalter Und: • Elvanse® 30mg/- 50mg/- 70mg Hartkapseln „Eine Fortsetzung der Behandlung ins Erwachsenenalter kann bei Jugendlichen angemessen sein, deren Symptome ins Erwachsenenalter persistieren und die von der Behandlung eindeutig profitiert haben…“ Fachinformation Elvanse® adult 2014 13 06.11.2014 ADHS im Erwachsenenalter Zusammenfassung: Initiierung: • Medikinet® adult • Ritalin® Adult • Strattera® Fortführung: • Concerta® • Elvanse® • Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm® lkjbhlhjk Depression Fluoxetin Formulierung Dosisstärke 10mg Hersteller Indikation Neuraxpharm Beta, Neuraxpharm, Stada, Ratiopharm, Teva, Tabletten 20 mg 40mg Hartkapseln 20 mg *Krewel-Meuselbach (Fluxet® 20mg Snap-Tab® ) Neuraxpharm AbZ, Beta, Mylan Dura, Neuraxpharm, KrewelMeuselbach (Fluxet®) Stada, Teva, Kinder und Jugendliche ab 8 Jahren, bei mittelgradiger bis schwerer Episode einer Major Depression, wenn die Depression nach 4-6 Sitzungen nicht auf eine psychologische Behandlung anspricht. *Wörwag (Fluoxgamma®) Lösung zum Einnehmen 20 mg / 5 ml *Ratiopharm *Hinweis in Fachinfo: "Fluoxetin sollte nicht […] unter 18 Jahren angewendet werden" 14 06.11.2014 Depression Johanniskraut • • • • Kinder ab 12 Jahren Zulassung ohne Wirkungsnachweis für leichte bis mittelgradige depressive Störungen Zulassung 2003 Cave: Manche Präparate (z. B. Neuroplant ® aktiv, Texx ®) erst ab 18 Jahren zugelassen! Zwangsstörungen Fluvoxamin Formulierung Filmtabletten Dosisstärke 50 mg 100 mg Hersteller Abbott (Fevarin®), Aliud, Ratiopharm, Teva, Neuraxpharm, STADA Indikation • Ab 8 Jahren • bei Zwangsstörungen keine Zulassung für Depression unter 18 Jahre! 15 06.11.2014 Zwangsstörungen Sertralin Formulierung Dosisstärke 50 mg 100 mg Filmtabletten Hersteller Indikation Pfizer (Zoloft®), ,AbZ, Bluefish, CT, Heumann, Hormosan Krewel-Meuselbach (Sertralon®), Mylan Dura, Ratiopharm, Stada, Teva, Aristo, =>Hinweis in Fachinfo: „ Sollte nicht unter 18 Jahren angewendet werden" Konzentrat zur Herstellung einer Lösung 20 mg/ml • Ab 6 Jahren, • Zwangsstörungen Pfizer (Zoloft®) Manische oder gemischte Episode (Bipolare Störung) Ziprasidon Formulierung Dosisstärke Hersteller Hartkapseln 20 mg 40 mg 60 mg 80 mg 1A Pharma AbZ Aliud Hexal Hormosan Neurax Pfizer (Zeldox®) STADA Suspension zum Einnehmen 10 mg / ml Pfizer (Zeldox®) Injektionslösung 20 mg / ml Pfizer (Zeldox®) Indikation • Ab 10 Jahren • Manische oder gemischte Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen „die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen“ "Die Sicherheit und Wirksamkeit einer intramuskulären Injektion von Ziprasidon wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht." „Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Ziprasidon-Ratiopharm® Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen“ 16 06.11.2014 Manische Episode, Depression und Prophylaxe der bipolaren Störung Lithium Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation • Ab 12 Jahren 400 mg Sanofi (Hypnorex® retard) 12 mmol Vifor (Lithiofor®) • Prophylaxe der bipolaren affektiven Störung und Episoden einer Major Depression sowie die Behandlung der manischen Episode • Bestimmte akute Depressionen (therapieresistent, Unverträglichkeit von AD) Hypnorex® u. Quilonum® Retardtabletten 450 mg GSK (Quilonum® retard) • anfallsweise auftretendem oder chronischem ClusterKopfschmerz (BingHorton-Syndrom) nur Quilonum® Phasenprophylaxe Lamotrigin, Valproinsäure und Carbamazepin Zur Phasenprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen! 17 06.11.2014 Schizophrenie und Manie (Bipolar-I) Aripiprazol Formulierung Dosisstärke Tabletten 5 mg 10 mg 15 mg 30 mg Schmelztabletten 10 mg 15 mg Lösung zum Einnehmen 1 mg / ml Depotinjektionssuspension Injektionslösung Hersteller Indikation • Ab 15 Jahren: Schizophrenie • Ab 13 Jahren: ≤12 Wochen dauernde Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden der Bipolar-I- Störung 200mg/ml Injektionslösung: Hinweis: „..keine Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren“ 7,5 mg / ml Depot: „Die Sicherheit u. Wirksamkeit bei Kinder u. Jugendlichen v. 0-17 Jahren ist nicht belegt. Es liegen keine Daten vor.“ Bristol-Meyer Squibb/ Otsuka (Abilify®) Schizophrenie, Manie (und Tics) Haloperidol (Kinder > 3 Jahre) Tabletten in mg 1 2 4 5 10 12 20 Neuraxpharm Neuraxpharm Hexal Ratiopharm Janssen Hexal Teva Ratiopharm Neuraxpharm Janssen Neuraxpharm Hexal Ratiopharm Janssen Teva Ratiopharm Neuraxpharm Janssen akute u. chronische schizophrene Syndrome, psychomotorischen Erregungszustände psychotischer Genese, akute manische Syndrome Organische Psychosen Tics Erbrechen * * * * * * * * * * * „nach Ausschöpfen aller anderen Behandlungsmöglichkeiten…“ 18 06.11.2014 Schizophrenie, Manie (und Tics) Lösung zum Einnehmen mg/ml 2 Injektionslösung mg/ml 10 5 50 Janssen Teva Ratiopharm Neuraxpharm Janssen Teva Neuraxpharm Janssen Teva Ratiopharm Neuraxpharm Janssen CT akute u. chronische schizophrene Syndrome, psychomotorischen Erregungszustände psychotischer Genese akute manische Syndrome Organische Psychosen Tics * * * * * Erbrechen * * * Schizophrenie Sulpirid Formulierung Dosisstärke 50mg (nicht Dolorgiet, Sanofi, Hennig) Tabletten 100mg (nur Hennig) 200mg Hersteller Indikation Sanofi (Dogmatil® forte) Dolorgiet (Meresa®) CT Hormosan Ratiopharm** Teva** Hennig (Sulpivert®)** Kinder und Jugendliche: • Ab 6 Jahren (Dogmatil forte ab 10 Jahren) • Kapseln 50mg Hormosan Hennig (Sulpivert®) Injektionslösung 50mg/ml Sanofi (Dogmatil®)* Akute und chronische Schizophrenien *die parenterale Darreichungsform wird bei Kindern nicht empfohlen ** 200mg/ für Kinder <10 Jahren nicht geeignet 19 06.11.2014 Schizophrenie Clozapin Formulierung Dosisstärke 25 mg 50 mg 100 mg Tabletten 200 mg (AbZ,CT, Neuraxpharm & Ratiopharm) Hersteller Novartis (Leponex®), Pfizer (Elcrit®), Ratiopharm, CT, AbZ, Mylan Dura, Neuraxpharm Indikation • ab 16 Jahren • therapieresistente Schizophrenie Keine 50 mg von Mylan Dura Suspension zum Einnehmen 50 mg / ml Neuraxpharm Therapieresistenz: „Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mind. 2 verschiedenen Neuroleptika, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden.“ Spätdyskinesien Tiaprid Formulierung Dosisstärke Tabletten 100 mg Tropfen zum Einnehmen 153,21 mg / ml Hersteller Indikation Bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung von Neuroleptika-induzierten Spätdyskinesien, vorwiegend oro-buccolingualer Art. Sanofi (Tiapridex®) Injektionslösung 50 mg / ml "Wegen mangelnder Erfahrung wird die parenterale Anwendung von Tiaprid bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen." Cave: Nur Tiapridex® besitzt Zulassung für Kinder und Jugendliche!!! 20 06.11.2014 Aggression bei Verhaltensstörung Risperidon Filmtabletten in mg 0,25 0,5 Stada, Aliud x x 1 2 3 4 6 8 x x x x x x CT x x x x x x x Dolorgiet x x x x x x x x x Ratiopharm x x x x Wörwag (Risperigamma ) x x x x x x Accord, Hennig, Heumann, Pfizer, Ratiopharm x x x x x x Janssen (Risperdal ), Mylan Dura Hormosan, AbZ, Teva x x x x x Acis, Beta, Mibe (Risocon®), Neuraxpharm x x 1 2 3 4 x x x x x x ® ® Schmelztabletten in mg 0,5 ® Janssen (Risperdal Quicklet) CT, Ratiopharm x Beta x Teva x Indikation • Ab 5 Jahren • Symptomatische Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung x x x Aggression bei Verhaltensstörung Risperidon Lösung zum Einnehmen 1 mg / ml • Ab 5 Jahren • Symptomatische Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) von anhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung ® Aliud, Janssen (Risperdal ), AbZ, Ct, Mylan Dura, Neuraxpharm, Ratiopharm, Stada Suspension zur intramuskulären Injektion 25 mg, 37,5 mg, 50 mg ® Janssen (Risperdal ): "Die Anwendung von RISPERDAL CONSTA bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen." 21 06.11.2014 Akute Erregungszustände Chlorprothixen Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation 15mg 50mg Filmtabletten 100mg * Holsten Neuraxpharm (nur Neuraxpharm) Lösung zum Einnehmen 20 mg/ml • Ab 3 Jahren • Dämpfung psychomotorischer Unruheund Erregungszuständen im Rahmen akuter psychotischer Syndrome, • Behandlung von maniformen Syndromen. Lundbeck (Truxal® **) * „Aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts nicht geeignet.“ / KI: Kinder unter 6 Jahren **"Truxal® wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen." Akute Erregungszustände Pipamperon Formulierung Dosisstärke 40mg Tabletten 120mg (nur Neuraxpharm) Saft/ Sirup 4mg/ml Hersteller Hexal Janssen (Dipiperon®) Neuraxpharm Indikation • Kinder, Jugendliche (und Erwachsene) • Schlafstörungen (insbesondere geriatrische Patienten) • Psychomotorische Erregungszustände Hexal Janssen (Dipiperon®) Neuraxpharm 22 06.11.2014 Akute Erregungszustände • ** Levomepromazin-neuraxpharm® Injektionslsg.: ab 16 Jahren, >50kg Akute Erregungszustände Promethazin Formulierung Dosisstärke Hersteller Tropfen zum Einnehmen 20 mg/ml (1ml = 1 Trpf) Bayer (Atosil®), Aristo (Prothazin liquidum®) Injektionslösung 50 mg / Ampulle Bayer (Atosil®) Filmtabletten 25 mg Indikation • Ab 2 Jahren • Behandlung von Unruheund Erregungszuständen im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen • bei Erbrechen, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren. Atosil® Injektionslösung: + akute allergische Erkrankungen und Reaktionen Bayer (Atosil®), UCB (Prothazin®) Filmtabletten: Hinweis: "wegen hohem Wirkstoffgehalt nicht unter 18 Jahren geeignet" Cave: Keine Zulassung für Schlafstörungen bei Kinder und Jugendlichen! 23 06.11.2014 Anxiolytika/Antikonvulsiva Lorazepam Formulierung Dosisstärke 1,0mg 2,5mg Tabletten nur Tavor®: 0,5mg 2,0mg Tabs Hersteller Dolorgiet (Tolid®), Dura, Neuraxpharm, Pfizer (Tavor®), Ratiopharm Plättchen 1,0mg 2,5mg Pfizer (Tavor® expidet®) Injektionslösung 2,0mg Pfizer (Tavor®) Indikation Kinder/Jugendliche: • ab 6 Jahren • Zur Prämedikation vor chirurgischen Eingriffen; • parenteral: nur m Status epilepticus Off-label bei Angstzuständen und Erregungszuständen! Anxiolytika/Antikonvulsiva 24 06.11.2014 Fazit • Geringe Anzahl zugelassener Psychopharmaka 18 Pharmaka für Kinder (<14 Jahre) 3 Pharmaka zusätzlich für Jugendliche (<18 Jahre) • Nicht alle Generika besitzen geeignete Zulassung für Kinder und Jugendliche! lkjbhlhjk Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 25 06.11.2014 Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie / Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm Steinhövelstraße 5 89075 Ulm www.uniklinik-ulm.de/kjpp Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Jörg M. Fegert 26