Entwicklung neuer Antibiotika

Entwicklung neuer Antibiotika
Prof. Dr. Heike Brötz-Oesterhelt
Institut für Pharmazeutische Biologie und
Biotechnologie
Universität Düsseldorf
BÄK 01.02.2012
Das “goldene Zeitalter” der Antibiotika –
war nur von kurzer Dauer
Einführung neuer
Antibiotikaklassen in
die Therapie
1950
Aminoglycoside
1940
Penicillin
1952
Makrolide
1962
Chinolone
2000
Oxazolidinone
1935
Sulfonamide
1949
Tetracycline
1958
Glycopeptide
1962
Streptogramins
2003
Lipopeptide
1930er
1940er
1950er
1960er
1942
SulfonamidResistenz
1950er
-LactamResistenz
1961
MRSA
Beispiele
bakterieller
Resistenzentwicklung
2
1968
Tetracyclin
Resistenz
1970er
1972
Multiresistente
Salmonella
typhi
1980er
1986
VRE
1990er
1990er
Fluorochinolon
Resistenz
1997
Entdeckung
von VISA
2000er
2000er
Erste
Resistenzen
gegen
Linezolid
und
Daptomycin
2002
VRSA
?
Bakterielle Resistenz ist auf dem Vormarsch …
WHO:
Infektionskrankheiten zurück auf Platz 3 der Todesursachen in den USA
(75% bakterielle Infektionen, 19% HIV)
Resistenz-Inzidenz in US-Krankenhäusern
MRSA: Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, VRE: Vancomycin-resistenter
Enterococcus sp., FQPA: Fluoroquinolone-resistenter Pseudomonas aeruginosa
3
Quelle: IDSA Report 2004 „Bad bugs – no drugs“
… und verschont auch Europa nicht
Methicillin Resistenz in
S. aureus (2011)
4
Carbapenem Resistenz in
P. aeruginosa (2011)
Quelle: European Antimicrobial Resistenz Surveillance
System (EARSS); AMR Datenbank
Zwar ist das Problem erkannt …
23 Nov 2010
Report of the European Centre for Disease Prevention and Control
„Multidrug-resistant bacteria remain a public health issue in Europe“
... new European-wide surveillance data on antibiotic resistance ... With annually
up to 400,000 patients reported to suffer from infections resistant to multiple
antibiotics, the data show that antibiotic resistance remains a public health
problem across the European Union.
... Without effective last-line antibiotics, doctors face the dilemma of not having
any treatment options left.
The focus of this years European Antibiotic Awareness Day is promoting prudent
antibiotic use in hospitals ... only using antibiotics when they are needed, with
the correct dose, dosage intervals and duration of the course. Activities to
promote prudent use of antibiotics are taking place in 36 different European
countries, including all member states of the European Union.
5
… doch neue Entwicklungskandidaten sind rar
 Zahlreiche Pharmafirmen haben ihre Antibiotikaforschung eingestellt.
 Wenige neue Klassen in industrieweiten Entwicklungspipelines, meist früh.
 Besonderer Bedarf fortgeschrittener Substanzen gegen Gram-negative
Bakterien.
 Die Zahl der Patente und Neuzulassungen nimmt ab.
Neuzulassung von systemischen Antibiotika
in den USA pro 5-Jahres Periode
6
Angepasst nach
Boucher et al., CID 2009:48,
IDSA report on development pipeline
Gründe für den Ausstieg von „Big Pharma“
 Geringere Einnahmen durch Antibiotika-Kurzzeittherapie versus
Dauermedikation in anderen Therapiefeldern
 Dennoch F&E Kosten in ähnlicher Höhe (ca. 800 Mio. US $ pro Medikament)
 Starke Konkurrenz des generischen
Antibiotikamarktes, mit gutem Therapiestandard bei empfindlichen Keimen
 Bestrebungen neue Substanzen
als Reserveantibiotika zu schonen
 Niedrige Erfolgsraten bei den
genomischen Screeningkampagnen
der 90er Jahre
Misserfolge in der Forschung,
Schwierigkeiten in der Entwicklung und
geringere Einnahmen bedingen den Ausstieg.
7
Foto: springermedizin.de
Resistenzentwicklung gegen Antibiotika
ist natürlich und unvermeidbar

Alter der Bakterien:
2 Milliarden Jahre

Alter des Neuzeitmenschen
ca. 40.000 Jahre
Generationszeit Mensch: 30 Jahre
 Generationszeit Bakterium: 30 min


1 Generationszeit Mensch = 525 000 Generationszeiten Bakterien
Durch die natürliche Mutationsrate kommt es statistisch in jeder
tausendsten Bakterienzelle zu einer Mutation
8
Ko-existenz mit Antibiotikaresistenz
Antibiotikaresistenz wird nicht einfach wieder vergehen
… wir müssen einen Weg finden, damit langfristig zurecht zu kommen
 Antibiotikaforschung stimulieren
(industriell und akademisch)
 Firmeninteresse (wieder)erwecken
 Neue Substanzen zur Zulassung bringen
 Antibiotika verantwortungsbewusst einsetzten
 Resistenzausbreitung rigoros kontrollieren
 Bewusstsein wecken für Antibiotika als kostbare - und limitierte - Ressource
Etablierte Antibiotika schonen,
neue Klassen mit innovativem Wirkmechanismus suchen
9
Moderne Antibiotikaforschung Im Wettlauf gegen die Resistenzentwicklung
10
Klassischer Ansatz
ergänzt durch moderne Methoden
Ausgangspunkt ist hier
eine neue Substanz mit
interessanter
antibakterieller Wirkung
11
Konzept des modernen Substanz-bezogenen
Ansatzes





12
Suche nach neuen antibakteriellen Verbindungen
Naturstoffe aus neuen Quellen, fokussierte synthetische Bibliotheken
beschleunigte Substanzisolierung und -identifikation
beschleunigte Target-Aufklärung mittels funktioneller Genomik
Derivatisierung mittels moderner Medizinalchemie
Daptomycin – alte Substanz, neuer
Wirkmechanismus, langer Atem in der Entwicklung
Daptomycin (Cubicin®)
Cubist
FDA Zulassung 2003
EMEA 2006
Gram +
Wirkt an der Cytoplasmamenbran, genauer Mechanismus noch unbekannt,
keine nennenswerten Kreuzresistenzen zu etablierten Klassen
i.v. Applikation
Indikationen:
komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)
rechtsseitige Endokarditis durch S. aureus (RIE)
Bakterämie nach cSSTI und RIE
Komplikation Rhabdomyolyse beherrschbar durch 1x tägl. Applikation; CPK
Kontrolle
13
ADEPs – Naturstoff zeigt ein neues
Wirkprinzip auf
A54556A – ADEP1
O
N
Acyldepsipeptide (ADEPs)
Exploratorische Phase
O
O
NH O
O
N
N
Gram +
O
N
H
HN
O
Me
Fehlregulierung
verwandelt eine Bakterieneigene Protease in ein
todbringendes Instrument
ring opening
N
O
OH
NH O
O
N
Me
pH > 7
CO2H
O
i.v. Applikation
hn
O
N
N
H
O
HN
O
Nat. Struct. Mol. Biol.
17, 471 (2010)
14
14
Neuer Wirkstoff, klassisches Target - Plectasin
(Novozymes, zeitweise Sanofi/Aventis)




Erstes Defensin aus einem Pilz (Pseudoplectania nigrella)
Aktiv gegen multi-resistente Staphylokokken und Streptokokken
nur i.v.
Erstes Defensin mit einem spezifischen Zielmolekül = der Zellwandvorstufe
Lipid II (keine Porenbildung in der Membran)
 Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese
 Hoch validiertes Target (auch genutzt von Vancomycin),
neue Bindungsstelle, keine Kreuzresistenz
 Derivat NZ2114, präklinisch, derzeit on hold
Plectasin
15
Science (2010) 328, 1168 - 1172
Der genomische Ansatz
Ausgangspunkt ist das
Target (Zielmolekül), die
antibakterielle Substanz
wird erst nachfolgend
gesucht
16
Erstes bakterielles Genom,
Haemophilus influenzae
Fleischmann et al., Science, 1995
Konzept des Target-basierten Ansatzes







17
Mehr als 1000 vollständig entschlüsselte bakterielle Genome verfügbar
ca. 1500 bis 6000 Gene pro Genom
Darunter vermeintlich mehr als 100 Breitspektrumtargets
nur maximal 20 Targets durch derzeitige Antibiotika adressiert
Auswahl eines neuen geeigneten Targets (Bioinformatik)
Entwicklung eines Testsystems (Molekurbiologie, Biochemie)
Screening nach neuartigen Inhibitoren
Fragment-basiertes Screening /
Strukturelles Design
Cl
Cl
H
N
N
H
Neue Gyrase-Inhibitoren
Pyrrolamide hemmen die GyrB
ATPase (Astra Zeneca)
Bindungstasche1
N
O
F
N
S
OH
O
Bindungstasche2
 Fragment-Bibliothek mit
optimierter Physikochemie
 SAR durch
Kernspinresonanzspektroskopie
 Wiederholte Zyklen von
Röntgenkristallograpie
 <1 µg/ml MHKs S. pneumoniae,
H. influenzae, M. catharralis
 in vivo Aktivität noch schwach
(ICAAC 2008 F-2025-29; 2009 F1-1977)
Rationale Suche nach neuen Inhibitoren für ein validiertes Target
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Breitspektrum  -lactamase Inhibitor für die
Kombinationstherapie
 NXL-104 (Novexel, AstraZeneca; klinische Phase II in Kombination with
Ceftazidime) als potenter Inhibitor von Klasse A ESBLs, Klasse A
Carbapenemasen und Class C –Lactamasen
O
S
H2N
O
N
R
N
+
OSO3 Na
H
NXL-104
tetrahydro-diazepinone core
KPC-2: IC50 35 nM
Ser
O
N
Gut geeignet zur Therapie Gramnegativer Infektionen incl.
Pseudomonas
carbamate
NXL-104 in CTX-M 15
19
JAC (2009), Bnd.. 64, S. 326-329
Optimierung etablierter Antibiotikaklassen
Andere
Other antibiotics
3131 US $ mio
12
%
12%
Penicilline
Penicillins
4156
US
$ mio
1616%
%
Quinolones
Chinolone
4735 US $ mio
19 % 19%
Macrolides
Makrolide
4646 US $ mio
18 % 18%
Dieser Prozess liefert noch
immer die meisten
Neuzulassungen, darunter auch
Resistenzbrecher
20
Cephalosporins
Cephalosporine
7596 US $ mio
30 30%
%
Penems
1226 US $ mio
5%
Peneme
5%
weltweiter
Antibiotikamarkt
Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen
Tigecyclin (Tigacil®)
Glycylcyclin (Tetracylin-Derivat)
Wyeth, Pfizer
Zulassung FDA 2005, EU 2006
N
H
N
N
OH
O
NH2
N
H
OH
O
OH
O
OH
O
Umgeht die Tetracyclin-Resistenzmechanismen „ribosomal protection“ und Efflux
Spektrum: Gram+
Gram- incl. ESBL Enterobacteriaceae
incl. Acinetobacter
ohne Pseudomonas
i.v. Applikation
Indikationen:
amulante Pneumonie
komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
komplizierte intra-abdominale Infektionen
Sept. 2010 FDA erwirkt Änderung der Gebrauchsinformation
„increased risk of mortality“ ... Evtl. durch rein bakteriostatische Wirkung bedingt
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Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen
HN
Telavancin (Vibativ®)
Vancomycin-Derivat
HO
NH
O
O
O
Theravance, Astellas
FDA Zulassung Sept. 2009
EU Sept. 2011
O
O
O
HN
HO
OH
OH
Cl
OH
Cl
HO
O
OH
O
O
H
N
N
H
CO2H
N
H
O
O
H
N
O
N
H
NHMe
CONH2
OH
OH
OH
Dualer Wirkmechanismus:
N
P
H
OH
O
bakterielle Zytoplasmamembran als zweites Target
zusätzlich zum primären Target Zellwandvorstufe --> Membrandepolarisierung und
K+-Efflux
Spektrum: nur Gram+
i.v. Applikation
Indikationen:
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komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (FDA)
nosokomiale Pneumonie, 2nd line (FDA)
Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen
Ceftarolin (Teflaro®)
anti-MRSA Cephalosporin (5. Gen.)
Takeda, Forest, AstraZeneca
H
FDA Zulassung Okt. 2010
EU Sept. 2012
Gram +
Gram- zum Teil (keine ESBL und Anaerobier)
nicht gegen Pseudomonas
Beta-Lactam Antibiotikum mit Wirkung gegen PBP2a von Methicillin-resistenten
Staphylokokken
i.v. Applikation
Indikationen:
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komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
ambulant erworbene Pneumonie
Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen
ACHN-490
Neoglycosid (Aminoglycosid)
Achaogen,
klin. Phase II
H
N
HO
O
H2N
H2N
OH
H
N
NH2
HO
nur Gram einschließlich Pseudomonas
O
O
HO
HN
OH
Sterische Hinderung der Aminoglykosid-modifizierenden (= inaktivierenden)
Enzyme
i.v. Applikation
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Fazit und Ausblick
 Guter Wissensstand und Technologieplattform
 Rückzug zahlreicher Pharmafirmen aus der Antibiotikaforschung,
wiedererwachtes Interesse einzelner Unternehmen
 Gram-positive Therapiemöglichkeiten (derzeit) akzeptabel (Fokus auf
Staphylokokken), jedoch peroral wirksame, bakterizide und gut
penetrierende Wirkstoffe weiterhin nötig
 Gram-negative Pipeline sehr dünn, dort liegt jedoch ein aktueller
Forschungsfokus
 Etablierte Antibiotikaklassen liefern derzeit noch Resistenz-brechende
Derivate
 Massiver Mangel an neuen Wirkstoffklassen
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