Charakterisierung ungeklärter fokaler

Universitätsklinikum Ulm
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Innere Medizin I
Gastroenterologie, Endokrinologie,
Stoffwechsel, Ernährungswissenschaften,
Nephrologie
(Leiter: Prof. Dr. med. G. Adler)
Charakterisierung ungeklärter fokaler Leberläsionen und
Detektion bzw. Ausschluss von Lebermetastasen mittels
Low-Mechanic-Index-Sonographie unter Verwendung
des Echosignalverstärkers SonoVue®
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
Der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm
vorgelegt von
Atilla Serif Akinli
aus Pfullendorf
2007
Amtierender Dekan:
Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin
1. Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Wolfgang Kratzer
2. Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Andrik Aschoff
Tag der Promotion:
14.02.2008
Einleitung
3
Inhaltsverzeichnis
1
Abkürzungsverzeichnis
5
Einleitung
6
Patientenkollektiv
13
2
Material und Methoden
14
2.1
Studienarm A (Charakterisierung von Lebertumoren)
14
2.1.1
Studienprotokoll
15
2.1.2
Untersuchungen
16
Der Kontrastverstärker SonoVue®
15
2.1.3
Referenzdiagnose
20
2.1.4
Auswertung der Ergebnisse
22
2.2
Studienarm B (Detektion/Ausschluss von Lebermetastasen)
23
2.2.1
Studienprotokoll
24
2.2.2
Untersuchungen (siehe Kapitel 2.1.2)
25
2.2.3
Referenzdiagnose (siehe Kaptiel 2.1.3)
25
2.2.4
Auswertung der Ergebnisse
25
3
Ergebnisse
27
3.1
Studienarm A (Charakterisierung von Lebertumoren)
27
3.1.1
Beschreibung der Befunde
27
3.1.2
Charakterisierung der Leberläsionen nach ihrer Dignität
36
3.2
Studienarm B (Detektion/Ausschluss von Lebermetastasen)
39
3.2.1
Beschreibung der Befunde
39
3.2.2
Detektion oder Ausschluss von Lebermetastasen
42
Inhaltsverzeichnis
4
4
Diskussion
45
4.1
Studienarm A (Charakterisierung zufällig entdeckter
45
ungeklärter fokaler Leberläsionen)
45
4.1.1
Methodendiskussion
45
4.1.2
Ergebnisdiskussion
51
4.2
Studeineam B (Detektion bzw. Ausschluss von Lebermetastasen bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom
55
4.2.1
Methodendisskusion (Vergleiche mit Kapitel 4.1.1)
55
4.2.2
Ergebnisdiskussion
55
4.3
Diskussion gesamte Studie betreffend
59
5
Zusammenfassung
61
6
Literaturverzeichnis
63
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
BMI
Body Mass Index
CT
Computertomographie
D
Diagnose
DD
Differentialdiagnose
DTPA
Diethylene triamine pentaacetic acid
ECI
Ensemble contrast imaging
FFE
Fast Field Echo
FNH
Fokal Noduläre Hyperplasie
Gd
Gadolinium
HCC
Hepatozelluläres Karzinom
KM
Kontrastmittel
MI
Mechanischer Index
MRT
Magnetresonanztomographie
OP
Operation
PIM
Pulse Inversion Mode
PPI
Power puls inversion
RES
Retikulo-Endotheliales-System
RF
Raumforderung
SA
Standartabweichung
TFE
Turbo Field Echo
US1
Nativer Ultraschall
US2
Farb-/Power-Doppler Ultraschall
5
Einleitung
1
6
Einleitung
Die Sonographie spielt bei der Charakterisierung unklarer Leberläsionen sowie bei
der Suche nach Lebermetastasen eine große Rolle, weil sie meistens als das
erste bildgebende Verfahren eingesetzt wird [8]. Bei Patienten mit einer unklaren
Leberläsion ist die genaue Charakterisierung dieser Läsionen (Fokale Verfettung,
Zyste, Hämangiom, Fokal Noduläre Hyperplasie [FNH], Adenom, Hepatozelluläres
Karzinom [HCC], sekundäres Karzinom [Metastase]) für die Prognose sowie für
die weiterführende Therapie wichtig. Bei Patienten mit einem kolorektalen
Karzinom ist u. a. das Staging der Leber hinsichtlich der genauen Diagnose von
Lebermetastasen (Größe, Anzahl und Lokalisation) oder der Ausschluss von
Lebermetastasen wichtig, weil die Überlebenszeit dieser Patienten abhängig vom
Zeitpunkt ihrer Diagnose ist [18].
Die Vorteile der Sonographie bei der Charakterisierung von Leberläsionen oder
der Suche nach Lebermetastasen sind die flächendeckende Verfügbarkeit, die
geringen Kosten gegenüber anderen radiologischen Verfahren und das Fehlen
einer Strahlenbelastung. Präziser im Vergleich zur konventionellen B-BildSonographie sind die technisch weiterentwickelte Ultraschalltechnik mit Tissue
Harmonic Imaging, Computer- bzw. Magnetresonanztomographie [30,67,65,13]
oder intraoperativer Ultraschall [22].
Bei der genauen Differenzierung einer fokalen Leberläsion kann die konventionelle
B-Bild-Sonographie nur in speziellen Fällen zur exakten Klärung beitragen (Zyste,
typische Hämangiome, fokale Mehr- oder Minderverfettungen). Als Beispiel
können sich typische Hämangiome in der konventionellen B-Bild-Sonographie
echoreich, homogen, ohne Halo - Zeichen, rund bis ovalär, mit glatter
Begrenzung, ohne Infiltrationszeichen und mit Schallverstärkung darstellen.
Darüber hinaus gibt es sog. atypische Hämangiome, die z. B. aufgrund ihrer
Größe regressive Veränderungen wie Thrombosierungen aufweisen können.
Diese Hämangiome können sonomorphologisch ein sehr komplexes Bild bieten
und sind von anderen Lebertumoren, insbesondere auch von malignen Tumoren
der Leber, nur sehr schwer zu unterscheiden. Aufgrund dieser Tatsache wird
Einleitung
7
wird deutlich, dass die Diagnose „Hämangiom“ nur in wenigen Fällen anhand des
sonomorphologischen B-Bild gestellt werden darf [8].
Bei der Suche nach Lebermetastasen oder deren Ausschluss reicht eine B-BildSonographie häufig nicht aus. Metastasen können im B-Bild ein variables
Echomuster zeigen, das von der Größe, Art des Primärtumors, den biologischen
Eigenschaften (Grading) sowie sekundär degenerativen Veränderungen (z. B.
Einblutung, Nekrose, Fibrose, Narbenbildung, Verkalkung) abhängig sein kann.
Das Echomuster kann somit echoarm, echoreich, echogleich, kalzifiziert oder
zystisch sein. Zudem können sich Metastasen infiltrierend oder diffus verhalten,
wodurch es in Einzellfällen auch zum Übersehen dieser Metastasen kommen
kann. Kleine Metastasen sind häufig schwächer echogen gegenüber dem
umgebenden Lebergewebe und zeigen schon ab einer Größe von wenigen
Millimetern einen echoarmen Randsaum, das sog. Halo-Zeichen und, somit eine
unscharfe Begrenzung. Das Halo-Zeichen ist aber auch bei manchen gutartigen
Läsionen der Leber nachweisbar. So ist die Unterscheidung von anderen fokalen
Leberläsionen wie atypischen Hämangiomen, HCC, FNH und Adenom oft
schwierig. Aus diesen und oben genannten Gründen ist die B-Bild-sonographische
Detektion oder der Ausschluss einer Lebermetastase nur eingeschränkt möglich
[18].
Ein großer Fortschritt bezüglich der diagnostischen Treffsicherheit konnte unter
der Anwendung von Ultraschallkontrastverstärkern mit neuen Techniken, wie z. B.
Puls-Inversion-Harmonic-Imaging, erzielt werden. Bei diesem Verfahren werden
von jeder Scan-Linie aus phasenverschobene Pulse gesendet (1. Puls und
inverser 2. Puls). Diese Pulse werden nach Reflexion vom Gewebe als lineare
Pulse wieder vom Schallkopf empfangen und anschließend verrechnet bzw. von
einander abgezogen, wobei sich bei linearen Signalen eine Auslöschung ergibt, d.
h.
keine
Darstellung.
Unter
Kontrastmittelnutzung
werden
die
phasen-
verschobenen Pulse als nicht-lineare Signale empfangen (die Schallechos von
den Mikrobläschen sind asymmetrisch und haben daher eine unterschiedlich hohe
Amplitude dieser Wellen zur Folge) und löschen sich dagegen bei der
Verrechnung nicht, sondern werden dargestellt. Speziell die Wideband-Low-MIPuls- bzw. Phaseninversionstechnik ist eine neuere Methode, was die Nutzung
der entsprechenden Kontrastmittel viel besser ausschöpft. Wideband bedeutet,
Einleitung
8
dass das gesamte Frequenzspektrum zur Bildgebung verwendet wird als beim
Puls-Inversion-Harmonic-Imaging
und
somit
ein
besseres
räumliches
Auflösungsvermögen und ein verbessertes Kontrast/Gewebe-Signalverhältnis
erzielt wird. Low-MI bedeutet, dass mit geringem Schalldruck gearbeitet werden
kann
und
somit
weniger
Mikrobläschen
(so
wird
die
Substanz
im
Ultraschallkontrastmittel genannt) zerstört werden, welche dann längere Zeit zur
Beurteilung des parenchymalen Blutflusses zur Verfügung stehen können [21,26].
Ultraschallkontrastmittel kommen schon seit über 30 Jahren zur Anwendung. So
stellten Gramiak und Shah bei Injektion von Indocyaningrün im Ultraschall starke
Echosignale im Blut fest, welche durch Luftbläschen entstanden, die bei der
Bolusinjektion
mit
verabreicht
wurden.
Seitdem wurde
das
Prinzip
der
Sichtbarmachung des echoarmen Blutes im Ultraschall weiterentwickelt.
Die signalverstärkte Sonographie wurde früher hauptsächlich zur Darstellung der
myokardialen Perfusion oder zur Shunt-Diagnostik verwendet, da die ersten
Kontrastmittel zwecks mangelnder Stabilität nicht lungengängig waren. Seit der
Entwicklung der 1. Generation von Kontrastmitteln wie Echovist (1991) und
Levovist (1995), welche lungengängig waren, konnte das diagnostische Spektrum
der Kontrastmittelgestützten Sonographie erheblich gesteigert werden. Nun kann
man neben der Darstellung von kavitären Hohlräumen auch Gefäßsysteme von
vielen Organen darstellen. So ermöglicht die KM-gestützte Sonographie
Ischämiediagnostik, Detektion fokaler Läsionen und Charakterisierung fokaler
Läsionen. Selbst bei schwer schallbaren Organen wie dem Gehirn bei der
transkraniellen Sonographie erlauben Signalverstärker in den meisten Fällen eine
diagnostische Untersuchung mit hoher Aussagekraft. Um diese verschiedenen
Möglichkeiten
unterschiedliche
der
KM-Sonographie
Kontrastmittel
anwenden
entwickelt,
zu
welche
können,
dem
wurden
jeweiligen
Untersuchungmodus speziell angepasst waren. Die o. g. 1. Generation (Echovist,
Levovist) bestand aus einer mit Luft gefüllter Galaktose-Hülle, welche eine recht
kurze Kontrastgebung erzielte. Die weiter entwickelte 2. Generation von
Kontrastmitteln wie z. B. Optison (mit Albuminhülle und Perfluoropropangas) oder
SonoVue® (mit Phospholipidhülle und darin enthaltenem Schwefelhexafluorid)
Einleitung
9
haben eine längere Kontrastdauer, da sich das enthaltene Gas nur schwer im
umgebenden Blut löst. Auch die Gewebsspezifität der KM spielt eine wichtige
Rolle. So werden Levovist®, Sonazoid® und Sonovue® beispielsweise im retikuloendothelialen System von Leber und Milz angereichert, was diagnostisch genutzt
werden kann [26].
In einer Studie, bei der das Kontrastmittel Levovist® im Pulsinversionsverfahren
angewendet wurde, erwies sich diese Methode bei der Differenzierung von fokalen
Leberläsionen als hilfreich. Es konnte die Anzahl diagnostizierter Hämangiome,
FNHs und HCCs gesteigert werden [21]. Ebenso konnte mit diesem Verfahren
eine deutliche Steigerung bezüglich der Anzahl detektierter Lebermetastasen pro
Patient gegenüber konventioneller Sonographie erzielt werden und eine ähnlich
hohe Detektionsrate von Lebermetastasen im Vergleich zum CT gezeigt werden
[27]. Der Nachteil dieses KMs ist der nur kurz andauernde Kontrasteffekt. Als
mögliche Ursache hierfür ist der nötige hohe Mechanische Index zu nennen, der
zu einer relativ schnellen Zerstörung der Mikrobläschen und damit eben zum
Verlust des Kontrasteffektes führt. Für die Beurteilung können nur einzelne
Sweeps der Leber in der jeweiligen Phase nach KM-Injektion oder das
sogenannte Intervall-Delay-Flash herangezogen werden [21,26].
Das neue Kontrastmittel SonoVue®, welches erstmals die kontinuierliche (real
time) KM-gestützte Untersuchung fokaler Leberläsionen über mehrere KM-Phasen
aufgrund der Untersuchungstechnik mit niedriger Sendeleistung (angegeben als
Mechanischer Index [MI]) erlaubt, ergab in Studien vergleichbare Ergebnisse mit
CT und MRT sowie eine erhebliche Verbesserung der Charakterisierung fokaler
Leberläsionen gegenüber B-Bild und Power-Doppler-Sonographie [34] und der
Levovist®-gestützten Sonographie [21,26]. Die SonoVue®-gestützte Sonographie
bei Low-MI erlaubt die Darstellung einzelner Abschnitte der Leber, die mehrmals
in den verschiedenen Ebenen beschallt und dargestellt werden können, ohne
größeren Verlust der Bildqualität zu erfahren. Weitere Studien mit SonoVue®gestützter
Sonographie
konnten
im
Hinblick
auf
die
Detektion
von
Lebermetastasen ähnlich gute Ergebnisse liefern wie die Spiral-CT-Untersuchung
[60].
In dieser Studie zur Detektion von Lebermetastasen bzw. zur Charakterisierung
von unklaren Leberläsionen mittels Ultraschallkontrastmittel soll gezeigt werden,
Einleitung
dass
10
der
klinische
Nutzen
bei
der
Indikationsstellung
der
Kontrastmittelsonographie gegeben sein kann. Andere unizentrische Studien
belegen
bereits
Charakterisierung
den
klinischen
Nutzen
B-Bild-morphologisch
der
unklarer
KM-Sonographie
Leberläsionen
bei
der
sowie
der
Differenzierung zwischen benignen und malignen Raumforderungen der Leber
[63].
Einleitung
11
Es ergeben sich zwei Studienarme mit folgenden Fragestellungen:
Studienarm A:
Charaktersierung ungeklärter fokaler Leberläsionen mittlels Sonovue®-verstärktem
Ultraschall
Hauptziel:
Ermittlung der Konkordanz (Kohen`s Kappa) der konventionellen B-BildSonographie
und
der
echosignalverstärkten
(SonoVue®)
Sonographie
untereinader sowie jeweils mit dem Goldstandart bei der Differenzierung von
ungeklärten fokalen Leberläsionen. Die kombinierten Ergebnisse des 3-PhasenSpiral-CTs, des kontrastverstärkten MRTs und der Histologie sowie weiterer
klinischer Untersuchungen gelten als Goldstandard.
Nebenziel:
Beantwortung folgender Fragestellung:
Können
mit
einer
KM-Sonographie
weitere
kostspielige
und
belastende
Untersuchungen vermieden werden?
Studienarm B:
Lebermetastasendetektion mit Sonovue®-verstärktem Ultraschall bei Patienten mit
einem kolorektalen Karzinom
Hauptziel:
Vergleich der nativen Sonographie und der kontrastverstärkten (SonoVue®) LowMI-Pulsinversions-Sonographie
hinsichtlich
der
Spezifität,
Sensitivität
und
Accuracy – bei der Detektion von kolorektalen Lebermetastasen – mit dem
Goldstandart. Die kombinierten Ergebnisse des 3-Phasen-Spiral-CTs, des
kontrastverstärkten
MRTs
und
der
Histologie
sowie
weitere
klinische
Untersuchungen gelten als Goldstandard.
Auskunft über einen klinisch relevanten diagnostischen Zugewinn in der
Primärdiagnostik mit einer KM-Sonographie der Leber bei Patienten mit einem
Kolonkarzinom.
Nebenziel:
Beantwortung folgender Fragestellungen:
Können mit einer KM-Sonographie weitere kostspielige und belastendende
Untersuchungen vermieden werden?
Einleitung
12
Können mit einer KM-Sonographie Patienten, die unnötig einer operativen
Therapie zugeführt werden, erkannt werden?
Patientenkollektiv Studienarm A und Studienarm B
13
Patientenkollektiv
Im Zeitraum vom Oktober 2003 bis Dezember 2004 wurden insgesamt 43
Patienten (27 Frauen, 16 Männer) in die Studie aufgenommen. Von diesen 43
Patienten wurden 25 Patienten (19 Frauen, 6 Männer) in den Studienarm A
eingeschlossen. Diese Patienten hatten alle eine zufällig entdeckte fokale
Leberläsion und damit die Indikation zur weiteren Abklärung bzw. Differenzierung
bezüglich der Läsionen.
Die restlichen 18 Patienten wurden in den Studienarm B eingeschlossen. Diese
Patienten hatten ein kolorektales Karzinom und somit die Indikation zur StagingUntersuchung (Primärstaging), Verlaufskontrolle oder präoperativer Diagnostik
hinsichtlich der Lebermetastasen.
Vor
Beginn
der
Untersuchungen
wurde
das
Studienvorhaben
von
der
Ethikkommission der Universität Ulm mit einem positiven Votum begutachtet.
Im Folgenden werden Studienarm A und Studienarm B in den jeweiligen Kapiteln
getrennt dargestellt:
Material und Methoden – Studienarm A
14
2
Material und Methoden
2.1
Studienarm A – Charakterisierung unklarer Leberläsionen
Das Durchschnittsalter der 25 Patienten lag bei 55,8 Jahren (Range 26 – 81
Jahre, Median 57 Jahre, Standartabweichung 16,4 Jahre). Bei jedem Patienten
wurde/n bei einem Oberbauchstatus zufällig eine oder mehrere Leberläsion/en
entdeckt. Bei vier Patientinnen war ein Mammakarzinom bekannt und bei einer
Patientin ein Malignes Melanom. Bei diesen Patienten wurden indikationsgemäß
die zufällig entdeckten Leberraumforderungen charakterisiert, wobei sie zusätzlich
nach Lebermetastasen untersucht wurden.
Einschlusskriterien waren:
•
Patienten mit B-Bild-morphologisch ungeklärtem/n Lebertumor/en
•
Schriftliche Einverständniserklärung der Patientin/des Patienten, an der
Studie teilzunehmen, nach ausführlicher Aufklärung sowie Erhalt eines
Informationsblattes
Ausschlusskriterien waren:
•
Schwangerschaft und Stillzeit
•
Gleichzeitiges Vorkommen von 3 unterschiedlichen Leberläsionen
•
Verdacht
•
Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat in den letzten 30 Tagen vor
auf
eine
Überempfindlichkeit
gegenüber
SonoVue®
der Aufnahme in diese Studie
•
Teilnahme an einer anderen klinischen Studie in den letzen 30 Tagen vor
der Aufnahme in diese Studie
•
Jegliche Kontraindikationen gegen eines der Untersuchungsverfahren
(Ultraschall, CT, MRT, Leberpunktion)
Material und Methoden – Studienarm A
2.1.1
15
Studienprotokoll
Bei jedem/r Patienten/in wurde die Leber mit folgenden Untersuchungsverfahren
untersucht:
1. Native Ultraschalluntersuchung
2. Native Power- oder Farbdoppler-Ultraschalluntersuchung
3. Echosignalverstärkte Ultraschalluntersuchung
4. 3-Phasen-Spiral-CT
(nativ,
15,
45
und
90
Sekunden
nach
Kontrastmittelinjektion) und/oder
5. MRT (nativ und mit leberspezifischem eisenhaltigen Kontrastmittel)
und/oder
6. Zytologie/Histologie bei unklarem Leberbefund
Die Lebertumoren wurden alle zufällig im Rahmen einer Oberbauchsonographie
entdeckt. Bei den weiteren Untersuchungsverfahren wurde dann indikationsgemäß nur die Leber untersucht. Vor der kontrastmittelgestützten Sonographie
wurde zur Standardarisierung der Untersuchung von jedem Patienten Blutdruck,
Puls,
Temperatur,
Körpergewicht/-größe
und
der
BMI-Wert
erfasst.
Die
Reihenfolge der bildgebenden Untersuchungen war nicht vorgeschrieben. Alle
Untersuchungen erfolgten jedoch innerhalb von 30 Tagen. In dieser Zeit erhielten
die Patienten keine Therapie (Operation, Chemotherapie, Bestrahlung). Bei
unklaren Leberläsionen wurde zusätzlich eine Feinnadelpunktion durchgeführt.
Der Ultraschalluntersucher war gegenüber den Vorbefunden verblindet.
Bei zwei Patienten konnte bei der MRT neben der üblichen KM-Infusion (GdDTPA) keine zusätzliche Resovist- oder Endorem-Applikation erfolgen. Die
Infusion dieser Kontrastmittel wurde gemäß Studienprotokoll auch nur fakultativ
nach Absprache empfohlen. Bei einem Patienten war der CT-Befund 10 Monate
alt.
Material und Methoden – Studienarm A
2.1.2
16
Untersuchungen
Die Ultraschalluntersuchungen wurden von einem, auch im Einsatz von
Ultraschallkontrastverstärkern, sehr erfahrenen Untersucher durchgeführt.
2.1.2.1
Native Ultraschalluntersuchung
Alle Patienten wurden mit einem HDI 5000 Ultraschallgerät (Philips/ATL, Bothell,
Washington, USA) und einem 2-5 MHz Breitband-Schallkopf untersucht. Zunächst
wurde eine konventionelle B-Bild Ultraschalluntersuchung im Tissue-HarmonicImaging-Modus und SonoCT-Real-time-Compound-Imaging-Modus durchgeführt.
Beim Tissue-Harmonic-Imaging erzeugen die vom Ultraschallkopf ausgesandte
Grundfrequenz im Gewebe sogenannte harmonische Oberschwingungen. Mit dem
Modus Harmonic Imaging werden die nicht-linearen Signale im Frequenzbereich
der 2. harmonischen Frequenz (d. h. der zweifachen Sendefrequenz) durch einen
Filter (Frequenzweiche) abgetrennt. Durch Filterung und selektive Verstärkung der
Oberschwingungen werden diese nicht-linearen Signale neben der Grundfrequenz
zum Aufbau des B-Bildes verwendet. Vorteile dieses Verfahrens sind der
verbesserte Bildkontrast und damit die Abgrenzbarkeit verschiedener Strukturen,
die verbesserte Auflösung bei höherer Eindringtiefe und die Reduktion der
Nahfeldartefakte [26,29,58,62].
Der
SonoCT-Real-time-Compound-Imaging-Modus
entspricht
dem
anderer
tomographischer Verfahren. Durch beschallen einer Struktur aus verschiedenen
Winkeln ergibt sich ein deutlicher Zugewinn an Information. Auch hierdurch
werden eine höhere Auflösung und ein verbesserter Bildkontrast erzielt. Dieses
Verfahren ist bisher jedoch nur in der Anwendung mit Linearschallköpfen
untersucht worden [54]. Aber auch bei der jetzt möglichen Unterstützung von
Curves-Arrey-Schallköpfen (wie sie bei den hier beschriebenen Untersuchungen
verwendet wurden) sollen diese Vorteile überzeugen [23].
Bei den Untersuchungen betrug der Mechanische Index 1,30. Die Fokusposition
sowie die Eindringtiefe wurden individuell angepasst.
In tiefer Inspiration erfolgte in horizontaler und sagittaler
Schnittführung eine
komplette Untersuchung der Leber. Zuerst wurde in Rückenlage und von
Material und Methoden – Studienarm A
17
subcostal untersucht, wobei der Patient den rechten Arm hinter den Kopf nahm.
Konnte so nicht die gesamte Leber beurteilt werden, oder waren die
Schallbedingungen nicht optimal (Meteorismus bzw. Rippenschatten), wurde der
Patient in einer anderen Lagerungsposition oder von interkostal geschallt. Alle
gesehenen fokalen Läsionen wurden vermessen und genau lokalisiert, das heißt
den Lebersegmenten I-VIII (nach Couinaud) zugeordnet. Die Diagnose wurde
anhand bestimmter sonomorphologischer Kriterien gestellt (siehe Lehrbuch von
Becker
D,
Dietrich
CF:
Conscientia
diagnostica
-
Signalverstärkte
Farbdopplersonographie des Abdomens, 1. Aufl, Schnetztor-Verlag, Konstanz).
2.1.2.2
Native Farbdoppler- und Powerdoppleruntersuchung
Bei allen Patienten wurde im Anschluss zur nativen Ultraschalluntersuchung eine
Farbdoppler-
und
Powerdoppleruntersuchung
durchgeführt.
Bezüglich
des
Studienprotokolls werden bei dieser Arbeit aber nur die Patienten des
Studienarmes A in die Auswertung genommen.
Beim Farbdopplerverfahren wird der Blutfluß bzw. die Blutflussrichtung in einem
zweidimensionalen Einzugsgebiet mittels vieler Schallstrahlen erfasst. Auf diesen
befinden
sich
viele
Meßtore,
an
denen
jeweils
die
Dopplerfrequenz
(Dopplerfrequenz ∆f ist abhängig vom Einstrahlwinkel Θ, d. h. ∆f ist umso größer
je mehr parallel der einfallende Schallstrahl zur Gefäßachse ist) errechnet wird.
Die so erhaltene Information wird dem B-Bild farbkodiert überlagert, entweder über
das gesamte B-Bild oder nur über einen Ausschnitt desselben (Farb-Fenster). Das
Powerdoppler verfahren entsteht durch Integration der Farbdopplersignale über
ein Zeitintervall und ist besonders gut für die Perfusionsmustererkennung
geeignet. Der Powerdoppler ist weitgehend winkelunabhängig, d. h. auch bei
senkrechter Ausrichtung des Schallkopfes über dem Gefäß gelingt es noch ein
Signal zu erhalten. Zudem ist der Powerdoppler hochsensitiv bezüglich des
Nachweises von Perfusion in einem Gewebebereich, weil eben die Flußanteile
über ein Zeitintervall integriert werden [31].
Material und Methoden – Studienarm A
18
Auch bei diesen Verfahren erfolgte eine komplette Untersuchung der Leber in
tiefer Inspiration und den rechten Arm hinter dem Kopf liegend. Auch wenn mit
nativem Ultraschall keine Raumforderung in der Leber entdeckt werden konnte, so
könnte sich immer noch eine isoechogene Raumforderung verbergen, welche
durch den Farb- bzw. Powerdopplerverfahren leichter entlarvt werden kann. Alle
erkannten Läsionen wurden vermessen, qualitativ einem Perfusionsmuster
zugeordnet
(chaotische
Radspeichenmuster,
Gefäßanordnung,
zuführende
regelmäßige
Arterie,
Gefäßanordnung,
Gefäßabbrüche,
arterio-venöse
Shuntbildung, keine Gefäße) und die Quantität der Vaskularisation bestimmt
(Hypervaskularisation, Hypovaskularisation). Die Diagnose wurde anhand der
Qualität und Quantität der Perfusionsmuster, welche unten beschrieben sind, und
in Zusammenschau mit der nativen Ultraschalluntersuchung gestellt.
2.1.2.3
Kontrastverstärkte Ultraschalluntersuchung
Unmittelbar nach der nativen Ultraschalluntersuchung (Studienarm B) bzw. nach
der
nativen
Ultraschalluntersuchung
und
nativen
Farbdoppler-
und
Powerdoppleruntersuchung (Studienarm A) führten wir die kontrastverstärkte
Untersuchung durch. Alle Patienten wurden im Puls-Inversion-Harmonic-Modus
unter niedrigem Mechanischem Index (Low-MI) untersucht. Der MI betrug zu
Beginn einer jeden Untersuchung 0,10 und wurde dann im Verlauf der
Untersuchung individuell optimiert. Die Gesamt-Sendeempfängerstärke (Gain)
wurde sehr hoch eingestellt und der Fokus auf Höhe der maximalen Eindringtiefe,
welche wiederum patientenbedingt eingestellt wurde, positioniert. Unter diesen
Einstellungen ist die Leber nativ nur schemenhaft zu sehen.
®
Die Injektion des Konstrastverstärkers SonoVue erfolgte als Bolusgabe über den
Hauptkanal einer Venenverweilkanüle (Venflon 18 bzw. 20 GA), welche an eine
Cubitalvene angelegt wurde. Nach jeder Kontrastmittel-Injektion wurden 5 ml
0,9%-ige Natrium-Chlorid-Lösung nachgespritzt.
Bei
jedem
Patienten
Untersuchungen
konnten
erfolgen.
In
bis
den
zu
zwei
meisten
bis
drei
Fällen
kontrastverstärkte
der
Kontrastmittel-
untersuchungen genügte jedoch eine einmalige Untersuchung mit 4,8 ml. Falls die
Material und Methoden – Studienarm A
19
Beurteilbarkeit nicht ausreichend war oder weitere Leberläsion beurteilt werden
sollte, konnte wieder eine Injektion mit 4,8 ml erfolgen. Es bewährte sich die
Applikation von 4,8 ml gegenüber 2,4 ml bezüglich der Verbesserung der
Untersuchungsbedingungen [32]. Die Gesamtmenge konnte 9,6 ml bzw. maximal
14,4 ml betragen. Zwischen den einzelnen Kontrastmittelinjektionen lag eine
Zeitspanne von mindestens 5-6 Minuten. Vor jeder erneuten Kontrastmittelgabe
wurde der Mechanische Index auf den maximalen Wert von 1,4 eingestellt, um in
der Leber die noch vorhandenen Mikroblasen des Kontrastmittels vollständig zu
zerstören. So waren vor einer zusätzlichen kontrastverstärkten Untersuchung
wieder die Ausgangsbedingungen gegeben. Wie bei der nativen Untersuchung
wurde die komplette Leber in beiden Ebenen durchgemustert, und alle
detektierten Raumforderungen ausgemessen und lokalisiert. Im Falle von
Studienarm A wurde die Diagnose anhand des typischen Vaskularisationsmusters,
der Information aus dem nativen B-Bild und der nativen Farbdoppler- und
Powerdoppleruntersuchung der einzelnen Läsion gestellt. Bei Studienarm B wurde
die Diagnose Metastase anhand des typischen Vaskularisationsmusters und dem
nativen Ultraschallbefund der einzelnen Läsionen gestellt.
Der Kontrastverstärker SonoVue
®
®
SonoVue ist ein Ultraschallkontrastverstärker der zweiten Generation, d. h. die
Gasphase besteht nicht aus Luft, sondern aus einem speziellen Gas. In diesem
Fall ist das inerte, schwer wasserlösliche, nicht toxische Gas Schwefelhexafluorid
von einem weichen Phopholipidmonolayer umgeben. Es zeichnet sich durch eine
erhöhte Druckstabilität und vorteilhafte Schwingungseigenschaften (nichtlineare
Echoantwort) vor allem bei niedrigen Schallenergien (Low-MI) aus. Somit lässt
sich die Gewebeperfusion bei niedrigem Mechanischen Index in Echtzeit (RealTime) untersuchen [32].
In weniger als 10 Sekunden nach Injektion flutet der Kontrastverstärker in den
arteriellen Lebergefäßen an. Diese sogenannte früharterielle Phase geht dann in
die arterielle Phase über (10-15 Sekunden post injectionem). Innerhalb von 30-90
Sekunden nach Kontrastmittelinjektion verläuft die portalvenöse Phase, in der sich
zuerst die Portalvenenäste, schließlich die Sinusoide und damit das ganze
Leberparenchym kontrastieren. Die Postvaskuläre Spätphase beginnt dann ab ca.
Material und Methoden – Studienarm A
20
120 Sekunden. Dieses Enhancement hält ca. vier bis fünf Minuten an [32,26].
Anschließend kommt es durch die zunehmende Zerstörung der Mikrobläschen zur
Verminderung des Kontrasteffektes.
Schallbedingungen
Neben den pathologischen Befunden wurden auch die Schallbedingungen und
Bildqualität beurteilt. Hinsichtlich der Schallbedingungen gab es eine subjektive,
semiquantitative Einteilung in gut, mittelmäßig und schlecht. Außerdem wurde
noch dokumentiert, ob die Leber vollständig beurteilt werden konnte. Diese
Beurteilung wurde zusammen über die native, Farbdoppler-/Powerdoppler- (dieser
Untersuchungsmodus
nur
bei
Studienarm
A),
und
kontrastverstärkte
Ultraschalluntersuchung abgegeben.
2.1.2.4
Computertomographie
27 Patienten (Studienarm A 13, Studienarm B 15) erhielten ein 3-Phasen-SpiralCT, welches mit einem CT Twin der Firma Elscint (Haifa, Israel) erstellt wurde. Vor
der Untersuchung erfolgte eine gesonderte Aufklärung durch den Radiologen,
unabhängig von der Studienaufklärung. Es wurden nichtionische, jodhaltige
Kontrastmittel wie Ultravist 300 (Schering, Berlin, Deutschland) und Solutrast 300
(Byk Gulden, Konstanz, Deutschland) verwendet. Die Patienten erhielten jeweils
140 ml des entsprechenden Kontrastmittels. Als Schichtdicke waren 5mm
vorgegeben. Zuerst erfolgte eine Nativuntersuchung der Leber oder des
Oberbauches. Dann wurden 15, 45 und 90 Sekunden nach Gabe des
Kontrastmittels weitere Aufnahmen angefertigt. Somit wurden CT-Bilder der
arteriellen, früh portalen und sinusoidalen Phase erstellt.
2.1.2.5
Die
Magnetresonanztomographie
magnetresonaztomographische
Untersuchung
wurde
bei
9
Patienten
(Studienarm A 7, Studienarm B 2) mit einem Siemens Magnetom Vision Gerät
(Erlangen, Deutschland) bei 1,5 Tesla durchgeführt. Ebenso wurden diese
Material und Methoden – Studienarm A
21
Patienten über diese Untersuchung gesondert aufgeklärt. Die Aufnahmen
erfolgten nativ und mit leberspezifischen eisenhaltigen Kontrastmitteln: Resovist
(Schering, Berlin, Deutschland) in einer Dosis von 1,4 ml oder Endorem in einer
Dosis von 0,075 ml/kg KG. Die Schichtdicke betrug 5 mm. Bei T1 FFE
Breathholdaxial, evtl. bei T1 water sel. und bei 3D-TFE Dynamik (Breathhold) nativ
– arteriell – portalvenös nach Gd-DTPA-Gabe konnte die Schichtdicke 5-8 mm
betragen. Es wurden im Einzelnen folgende Sequenzen angefertigt:
- axiale Schichtführung:
•
T1 gewichtete Gradientenecho-Sequenzen vor und nach KM-Applikation in
dynamischer Technik (Breathhold) (25, 60 und 180 Sekunden nach KMApplikation) mit wahlweise 5-8 mm Schichtdicke
•
T2 gewichtete Gradientenecho-Sequenzen vor und nach KM-Applikation
(Latenzzeit: ca. 10 min) mit einer Schichtdicke von 5 mm.
•
T2 gewichtete Doppelechosequenz mit Schichtdicke von 5 mm
- coronare Schichtführung:
•
T2
gewichtete
Gradientenecho-Sequenzen
nach
KM-Applikation
(Latenzzeit: ca. 10 min)
2.1.3
Referenzdiagnose
Die Referenzdiagnose wurde zusammen aus den Ergebnissen von CT und/oder
MRT sowie allen weiteren klinischen und diagnostischen Parametern gestellt. Bei
den Patienten, die im Anschluss an die Studienuntersuchung operiert und/oder
biopsiert wurden, sind intraoperative (Palpation) oder zyto- bzw. histologische
Befunde hinzugezogen worden. Die zyto- oder histologischen Befunde galten
dann
als
Referenzdiagnose.
Informationen
aus
den
Befunden
der
Material und Methoden – Studienarm A
Ultraschalluntersuchungen,
nativ,
22
farb-/powerdopplerkodiert
sowie
kontrast-
verstärkt, flossen nicht ein.
2.1.4
Auswertung der Ergebnisse
Die statistischen Berechungen wurden mit Hilfe der Abteilung für Biometrie der
Universität Ulm angefertigt.
Kappa-Koeffizient (zufallskorrigierte Übereinstimmung):
Jeder Patient wurde entsprechend seiner Diagnose folgendem Merkmal
zugeordnet:
•
Gutartig
•
Bösartig
•
Unklar
Anhand dieser 3 Merkmale wurde für jedes diagnostische Verfahren (Nativer
Ultraschall (US 1), Doppler-Ultraschall (US 2), Kontrastverstärktes Ultraschall (US
3) die Vierfeldertafeln aufgestellt, welche zur Veranschaulichung der absoluten
Zahlen im Ergebnisteil aufgeführt sind. Aus diesen Tafeln wurde dann die
zufallskorrigierte Übereinstimmung „Cohen´s Kappa“ der jeweils zu testenden
diagnostischen Verfahren mit der Referenzdiagnose bestimmt. Der CohensKappa-Wert
ist
ein
statistisches
Maß
für
die
Interrater-Reliabilität
von
Einschätzungen von (in der Regel) zwei Beurteilern, d. h. der Cohen’s Kappa-Wert
zeigt inwiefern 2 Methoden übereinstimmen (siehe auch Kapitel 3.1.2)
Auf die Berechnung der Sensitivität, Spezifität und Accuracy der diagnostischen
Verfahren bezogen auf die einzelnen Diagnosen (Hämangiom, FNH, HCC, usw.)
wurde in diesem Studienarm bewusst verzichtet, da die Fallzahl für die jeweiligen
Diagnosen zu gering sind und somit keine Signifikanz zu erwarten wäre. Vielmehr
interessant ist die Einteilung der Leberläsionen in gut- und bösartig und somit der
Vergleich (Cohen´s Kappa) der einzelnen diagnostischen Verfahren (US 1, US 2
und
US
3)
zur
Referenzdiagnose
Zytologie/Histologie, OP-Befunde).
(klinischer
Aspekt,
MRT,
CT,
23
Material und Methoden – Studienarm B
2.2
Studienarm B
Das Durchschnittsalter von 18 Patienten lag bei 66,6 Jahren (Range 45-82 Jahre,
Median 66,5 Jahre, Standartabweichung 10,3 Jahre). Alle Patienten hatten ein
kolorektales Karzinom. Im Durchschnitt war die Erkrankung seit 9,5 Monaten
bekannt (Range 0-60 Monate, Median 1,75 Monate, SA 16,6 Monate).
Von n=18 Patienten waren zum Zeitpunkt der Studienuntersuchungen 10 am
Primärtumor operiert. 8 Patienten waren präoperativ. 1 Patient, der am
Primärtumor schon operiert war, wurde durch eine neoadjuvante Chemotherapie
für eine Leberteilresektion bei Lebermetastasenbefund vorbereitet. Die restlichen
7 Patienten wurden nach den Staging-Untersuchungen einer Operation am
Primärtumor zugeführt, wobei bei einem Patienten anschließend eine adjuvante
Chemotherapie erfolgte. Bei allen 7 präoperativen Patienten wurden keine
Lebermetastasen entdeckt. Die Untersuchungen erfolgten bei 8 Patienten als
Staging-Untersuchung bei den anderen 10 war die Indikation zur Verlaufskontrolle
gegeben. Aufgrund der Befunde und der im Rahmen der Studie durchgeführten
Untersuchungen, wurde bei 1 Patienten Lebermetastasen operativ entfernt.
Es wurden alle 18 eingeschlossenen Patienten ausgewertet. Bei einem Patienten
konnte präoperativ leider keine radiologische Untersuchung (CT/MRT) erfolgen.
Hier liegt nur der Operationsbericht vor (Palpation der Leber).
Einschlusskriterien waren:
•
Patienten mit bekanntem Kolonkarzinom, bei denen entsprechend eines BBild-Sonographischen
Leberbefundes
(keine
Lebermetastasen
oder
resektable Metastasen) eine kurative Therapie vorgesehen ist
•
Patienten mit bekanntem Kolonkarzinom, die aufgrund der kompletten
präoperativen Bildgebung (CT oder MRT) einer Operation zugeführt werden
•
Indikation zur weiteren Diagnostik bezüglich Lebermetastasen (Screening,
Staging, Verlaufskontrolle, Lokalisation)
24
Material und Methoden – Studienarm B
•
Schriftliche Einverständniserklärung der Patientin/des Patienten, an der
Studie teilzunehmen, nach ausführlicher Aufklärung sowie Erhalt eines
Informationsblattes
Ausschlusskriterien waren:
•
Leberzirrhose
•
Sonst wie bei Studienarm A
2.2.1
Hier
Studienprotokoll
wurde
bei
jedem/r
Patienten/in
die
Leber
mit
folgenden
Untersuchungsverfahren untersucht:
1. Native Ultraschalluntersuchung
2. Echosignalverstärkte Ultraschalluntersuchung
3. 3-Phasen-Spiral-CT
(nativ,
15,
45
und
90
Sekunden
nach
Kontrastmittelinjektion) oder
4. MRT (nativ und mit leberspezifischen eisenhaltigen Kontrastmittel)
5. Bei
OP-Indikation
Dokumentation
des
OP-Ergebnisses
ggf.
mit
intraoperativem Befund
Bei allen Untersuchungen wurde jeweils nur die Leber untersucht. Bei einem
Patienten
konnte
wegen
dem
Operationstermin
kein
radiologisches
Bildgebungsverfahren angewendet werden. Hier liegt nur der OP-Bericht vor. Bei
einem weiteren Patienten konnte aus mangelnder Compliance nur eine native CTUntersuchung der Leber durchgeführt werden.
Vor der kontrastmittelverstärkten Sonographie erfolgten hier ebenfalls bei allen
Patienten zur Standardisierung der Untersuchung eine Blutdruck-, Puls- und
Temperaturkontrolle sowie die Dokumentation von Körpergewicht/-größe und BMIWert.
Die Reihenfolge der bildgebenden Untersuchungsverfahren war hier ebenfalls
nicht vorgeschrieben. Alle Untersuchungen erfolgten innerhalb von 14 Tagen.
25
Material und Methoden – Studienarm B
In diesem Zeitraum erhielten die Patienten keine Therapie (Operation,
Chemotherapie, Bestrahlung).
Der Ultraschalluntersucher war, wie oben beschrieben, ebenfalls gegenüber den
Vorbefunden verblindet.
2.2.2
Untersuchungen (siehe Kapitel 2.1.2)
2.2.3
Referenzdiagnose (siehe Kaptiel 2.1.3)
2.2.4
Auswertung der Ergebnisse
Die statistischen Berechnungen wurden hier ebenfalls mit Hilfe der Abteilung für
Biometrie der Universität Ulm angefertigt.
Sensitivität, Spezifität und Accuracy:
Jeder
Patient
wurde
im
Hinblick
auf
Detektion
oder
Ausschluss
von
Lebermetastasen für jedes Verfahren in Bezug auf die Referenzdiagnose einer der
folgenden Gruppen zugeordnet:
•
richtig positiv
•
richtig negativ
•
falsch positiv
•
falsch negativ
Hieraus lassen sich die Vierfeldertafeln aufstellen, welche zur Veranschaulichung
der absoluten Zahlen im Ergebnisteil aufgeführt sind. Aus diesen Tafeln wurde
dann Sensitivität, Spezifität und Accuracy (prozentualer Anteil der Summe aus
richtig positiven und richtig negativen Fällen bezogen auf die Gesamtfallzahl)
berechnet. Für jede Vierfeldertafel wurde die zufallskorrigierte Übereinstimmung
(Cohen´s Kappa = Κ) bestimmt.
Material und Methoden – Studienarm B
26
Die Differenzen der Sensitivitäten, Spezifitäten und Accuracy zwischen nativem
und nativem in Kombination mit kontrastverstärktem Ultraschall einerseits und
nativem in Kombination mit kontrastverstärktem Ultraschall und 3-Phasen-SpiralCT andererseits wurde mit Hilfe des McNemar-Tests auf Signifikanz geprüft
(Signifikanzniveau p = 0,05).
Für den Vergleich hinsichtlich der Sensitivität zwischen nativem und nativem in
Kombination mit kontrastverstärktem Ultraschall wurde zusätzlich das 95%Konfidenzintervall für die absolute Differenz berechnet. Wenn die untere Grenze
des 95%-Konfidenzintervalls die Grenz von 10% übersteigt, gilt die Überlegenheit
der Kombination aus nativem und kontrastverstärktem Ultraschall als bewiesen.
Positiver und negativer Vorhersagewert:
Die Auswertung erfolgte analog zu der von Sensitivität, Spezifität und Accuracy.
Hier wurde ein Test auf statistische Relevanz nicht durchgeführt, da in Anbetracht
der Resultate bei Sensitivität, Spezifität und Accuracy hier keine Signifikanz zu
erwarten ist.
Ergebnisse – Studienarm A
3
Ergebnisse
3.1
Studienarm A
3.1.1
Beschreibung der Befunde
27
Es wurden alle 25 Patienten in die Auswertung aufgenommen. Bei 13 Patienten
(36,1%) wurden Hämangiome diagnostiziert (Referenzdiagnose). Vier Patienten
(11,1%) hatten ein FNH (Referenzdiagnose). Drei Patienten (8,3%) hatten
Leberzysten (Referenzdiagnose). Ein Patient (2,8%) hatte ein Adenom. Drei
Patienten (8,3%) hatten ein Karzinom (HCC, Adenokarzinom) (Referzendiagnose).
Bei Zwei Patienten (5,6%) blieb die Diagnose unklar. Ein Patient (2,8%) hatte
keine Leberläsionen.
Die zur Standardisierung der kontrastmittelgestützten Sonographieuntersuchung
erhobenen Befunde wie Blutdruck, Puls, Temperatur, Körpergewicht/-größe sowie
der BMI ergab folgende Ergebnisse:
Der Durchschnitt vom Blutdruckwert lag bei (systolisch/diastolisch) 130/77 mmHg
(Range sys./dia. 110-160/65-90 mmHg), vom Pulswert bei 75/min (Range 6490/min) und von der axillär gemessenen Temperatur bei 36,6°C (Range 35,937,4°C). Bei jedem Patienten wurden Gewicht und Größe erhoben und der BMI
errechnet. Das Durchschnittsgewicht lag bei 74,2 kg (Range 59-100 kg, Median 70
kg, SA 12,1 kg), die durchschnittliche Größe war 166 cm (Range 157-185 cm,
Median 167 cm, SA 8 cm) und der Durchschnitts-BMI war 26,79 kg/m² (Range
20,80-32,69 kg/m², Median 26,26 kg/m², SA 3,72 kg/m²)
Vergleich von nativem Ultraschall mit Farb-/Powerdoppler-Ultraschall,
kontrastverstärktem Ultraschall und mit der Referenzdiagnose
Der native Ultraschall hat bezüglich der gestellten Diagnosen bei den 25 Patienten
16 Übereinstimmungen mit den Diagnosen aus der Zusammenschau vom Farb/Powerdoppler und kontrastverstärktem Ultraschall. Im Einzelnen sind diese
sieben Übereinstimmungen für die Diagnose Hämangiom, eine Übereinstimmung
für FNH, drei für Leberzysten, eine für Metastase, drei für eine unklare Diagnose
und eine für Fokale Minderverfettung.
28
Ergebnisse – Studienarm A
Mit
der
Referenzdiagnose
hat
der
native
Ultraschall
lediglich
10
Übereinstimmungen. Diese sind fünf für Hämangiome, drei für Leberzysten, eine
für eine Metastase und eine für Fokale Minderverfettung (siehe Tabelle 2).
Vergleich
von
Farb-/Powerdoppler-Ultraschall
mit
kontrastverstärktem
Ultraschall und mit der Referenzdiagnose
Die Diagnosen der Farb-/Powerdoppler-Untersuchung zeigte beim Vergleich mit
den Diagnosen aus kontrastverstärktem Ultraschall 18 Übereinstimmungen von 25
Patienten. Dies sind zwei mehr als beim nativen Ultraschall. Im Einzelnen sind
dies sieben Übereinkünfte für die Diagnose Hämangiom, drei für FNH, drei für
Leberzysten, eine für Metastase, eine für Fokale Minderverfettung und drei für
eine unklare Diagnose. Mit der Referenzmethode gibt es insgesamt 12
Übereinstimmungen für die Diagnosen der Farb-Powerdoppler-Untersuchung.
Diese sind mit fünf für Hämangiome, drei für Leberzysten, zwei für FNH, eine für
Fokale Minderverfettung und eine für Metastase. Somit hat der Farb/Powerdoppler-Ultraschall
im
Gegensatz
zum
nativen
Ultraschall
mehr
Übereinstimmungen mit den Referenzdiagnosen (siehe Tabelle 2).
Vergleich von kontrastverstärktem Ultraschall mit der Referenzdiagnose
Der
kontrastverstärkte
Ultraschall
hat
mit
den
Referenzdiagnosen
18
Übereinstimmungen von 25 Patienten und damit die höchste Anzahl der
Übereinkünfte von allen anderen oben genannten Verfahren. Dabei entfallen neun
für Hämangiome, drei für Leberzysten, drei für FNH, 1 für Leberadenom, eine für
Fokale Minderverfettung und eine für Metastase (siehe Tabelle 2).
In der folgenden Tabelle 1 werden alle Patienten mit den Diagnosen und den
Untersuchungsverfahren vorgestellt. Zur besseren Übersicht wurde die darauf
folgende Tabelle 2 erstellt.
5
4
3
2
1
Patient
Nr.
3 RF Segment
IVa, VI und III
D: Hämangiome
3 RF Segment IVa,
VI und III
D: Hämangiome
4 RF Segment II, III, 4 RF Segment II,
IVb und V
III, IVb und V
D: unklar
D: Atypische
Hämangiome
1 RF Segment III
D: FNH
1 RF Segment III
D: Unklar
DD: Adenom, HCC
1 RF Segment III
D: Unklar
DD: Adenom, HCC,
FNH
3 RF Segment IVa,
VI und III
D: Hämangiome
4 RF Segment II, III,
IVb und V
D: Unklar
3-Phasen-SpiralCT
_
_
_
1 RF Segment IV
D: Atypisches
Hämangiom
DD: Adenom
DD: Niedrig
differenziertes
Karzinom
1 RF Segment IVa 1 RF Segment IV
D: FNH
D: FNH
DD: Adenom
1 RF Segment III
D: Adenom
US 3
1 RF Segment IVa
D: FNH
DD: Adenom
1 RF Segment III
D: FNH
US 2
1 RF Segment IVa
D: unklar
1 RF Segment III
D: Unklar
US 1
_
_
_
_
_
MRT
Zytologie:
D: Keine Malignität
Zytologie: RF
Segment IV
D: Keine Malignität,
Hämangiom möglich
Zytologie: RF
Segment V
D: Kein FNH, Kein
Adenom,
Hämangiom möglich
Histologie: RF
Segment III
D: FNH
Zytologie: RF
Segment III
D: Adenom
Histologie,
Zytologie oder
Intraoperative
Befunde
Fortsetzung
D:
Hämangiome
RF Segment
IV
D:
Hämangiom
RF Segment
III
D: FNH
1 RF Segment
IV
D: FNH
Referenzdiagnose
(aus
Histologie,
Zytologie, CT
oder MRT)
RF Segment
III
D: Adenom
Tabelle 1: Befunde der Patienten mit allen Diagnosen (D= Diagnose, US 1 = nativer Ultraschall, US 2 = Farb-/Powerdoppler – Ultraschall, US
3 = kontrastverstärkter Ultraschall, DD = Differentialdiagnose, RF = Raumforderung, CT = Computertomographie, MRT =
Magnenetresonanztomographie)
29
10
9
8
7
6
Patient
Nr.
2 RF Segment IVa
und III
D: Unklar
1 RF Segment II
D: Unklar
1 RF Segment II
D: Unklar
1 RF Segment III
D: FNH
1 RF Segment III
D: FNH
2 RF Segment IVa
und III
D: Unklar
2 RF Segment IVa
und V
D: Atypische
Hämangiome
1 RF Segment II
D: FNH
US 2
2 RF Segment IVa
und V
D: Atypische
Hämangiome
1 RF Segment II
D: Unklar
US 1
Fortsetzung Tabelle 1
_
2 RF Segment IVa
und III
D: atypisches
Hämangiom
1 RF Segment II
D: Unklar
1 RF Segment III
D: FNH
3-Phasen-SpiralCT
_
2 RF Segment III
und IVa
D: 2 Hämangiome
_
2 RF Segment IVa _
und V
D: Lebermetastasen
1 RF Segment II
D: FNH
US 3
1 RF in Segment II
D: Gefäßanomalie
_
1 RF in Segment
II/III/IV
D: HCC (1 RF in
Segment II/III als
Satellitenherd vom
HCC)
_
_
MRT
Histologie:
D: FNH
Zytologie:
D: HCC oder
Maligne epitheliale
NPL
Histologie:
D: HCC
Zytologie:
D: Keine
Malignität
Histologie:
D: Keine
Malignität
Zytologie:
D: Keine
Malignität
Histologie:
D: FNH
Zytologie:
D: Keine
Malignität
Histologie,
Zytologie oder
Intraoperative
Befunde
Fortsetzung
D1: RF
Segment II
FNH
D:
Hämangiome
D: benigne RF
in Segment III
und V,
Charkterisieru
ng unklar
D: HCC
Segment
II/III/IV mit
Satellitenherd
in II/III
Referenzdiagnose
(aus
Histologie,
Zytologie, CT
oder MRT)
RF Segment II
D: FNH
30
15
14
13
12
11
Patient
Nr.
1 RF Segment IVb
D: Fokale
Minderverfettung
DD: Metastase
2 RF Segment III
und VII
D: Leberzysten
6 RF Segment II, III, 6 RF Segment II,
IVb, V, VII und VIII
III, IVb, V, VII und
D: Leberzysten
VIII
D: Leberzysten
1 RF Segment IVb
D: Fokale
Minderverfettung
DD: Metastase
2 RF Segment III und
VII D: Leberzysten
6 RF Segment II, III,
IVb, V, VII und VIII
D: Leberzysten
Mehrere RF re
Leberlappen
D: Unklar
3-Phasen-Spiral-CT
2 RF Segment III
und VII
D: Leberzysten
8 RF Segment I, III,
IVb, V, VI und VIII(3x)
D: Leberzysten
DD: Zystische Filiae
_
1 RF Segment VI
D: Atypisches
Hämangiom
DD: Metastase
1 RF Segment IVb 1 RF Segment IV
D: Fokale
D: Segmentale
Minderverfettung Mehrverfettung
5 RF Segment im
re. Leberlappen
Segment V, VI, VII
D: Hämangiome
2 RF Segment
IV/VII und VI
D: Hämangiome
5 RF Segment im
re. Leberlappen
Segment V, VI, VII
D: Hämangiome
2 RF Segment IV/VII
und VI
D: Hämangiome
5 RF Segment im re.
Leberlappen
Segment V, VI, VII
D: Hämangiome
2 RF Segment IV/VII
und VI
D: Hämangiome
US 3
US 2
US 1
Fortsetzung Tabelle 1
7 RF Segment I,
III, IVb, V, VI und
VIII(2x)
D: Leberzysten
3 RF Segment II,
IVa/b, VIII
D: Leberzysten
_
_
_
MRT
_
_
_
_
_
Histologie,
Zytologie oder
Intraoperative
Befunde
Fortsetzung
D1: 7 RF
Leberzysten
D:
Segmentale
Mehrverfettun
g
D: 3 RF
Leberzysten
D:
Hämangiome
Referenzdiagnose
(aus
Histologie,
Zytologie, CT
oder MRT)
D: unklar
31
19
18
17
16
Patient
Nr.
1 RF Segment IVa
D: Unklar
3 RF Segment III, IVb
und VI
D: Unklar
DD: Metastase, HCC
3 RF Segment III,
IVb und VI
D: Unklar
DD: Metastase,
HCC
3 RF Segment III,
IVb und VI
D: Unklar
DD: Hämangiom
_
1 RF Segment IVa 1 RF Leberhilus
D: Unklar
D: Gallengangskarzinom
2 RF Segment II und
IV
D: Metastasen;
5 RF Segment II,
III, IVa, VII
D: Metastase
5 RF Segment II, III,
IVa, VII
D: Metastase
3-Phasen-Spiral-CT
1 RF Segment IVa _
D: Hämangiom
US 3
1 RF Segment IVa
D: Hämangiom
DD: Metastase
US 2
1 RF Segment
IVa
D: Unklar
1 RF Segment
IVa
D: Hämangiom
DD: Metastase
5 RF Segment II,
III, IVa, VII
D: Metastase
US 1
Fortsetzung Tabelle 1
_
_
_
Zytologie:
D: Maligner,
epithelialer Tumor
in der Leber
Zytologie:
D: Metastase
Zytologie:
D: Kleinzelliges
Karzinom der
Leber;
Histologie:
D: Adenokarzinom
D: Kein Nachweis _
von RFs, kein
Hämangiom
MRT
Histologie,
Zytologie oder
Intraoperative
Befunde
Fortsetzung
D: alle RFs
maligne,
Adenokarzino
m/Kleinzelliges
Karzinom/Met
astasen
D: RF
maligne,
epithelialer
Tumor
D:
Metastasen
Referenzdiagnose
(aus
Histologie,
Zytologie,
CT oder
MRT)
D: Keine RF
32
25
24
23
22
21
20
Patient
Nr.
1 RF Segment III
D: Hämangiom
1 RF Segment II/III
D: Unklar
3 RF Segment II, III und
IVa
D: Fokale
Minderverfettung
2 RF Segment IVb und
VII
D: Hämangiome
1 RF Segment III
D: Hämangiom
1 RF Segment
II/III
D: Unklar
3 RF Segment II,
III und IVa
D: Fokale
Minderverfettung
2 RF Segment
IVb und VII
D: Hämangiome
1 RF Segment VII
D: Low-flow
Hämangiom
DD: Atypisches
Hämangiom
1 RF Segment III
D: Hämangiom
1 RF Segment
II/III
D: Atypisches
Hämangiom
3 RF Segment II,
III und IVa
D: Low-flow
Hämangiom
2 RF Segment IVb
und VII
D: Hämangiome
1 RF Segment VII 1 RF Segment VII
D: Hämangiom
D: Hämangiom
US 3
1 RF Segment III
D: atypische
dysontogenetische
Leberzyste mit
Verkalkung
US 2
1 RF Segment III
D: Leberzyste
1 RF Segment III
D: Leberzyste
US 1
Fortsetzung Tabelle 1
MRT
2 RF Segment IV
D: Hämangiome
_
1 RF Segment II
D: Hämangiom
2 RF Segment II und
VII
D: Hämangiome
_
_
_
_
4 RF re/li
Leberlappen
D: Atypische
Hämangiome
_
_
_
Zytologie:
D: Keine Malignität
_
1 RF Segment III
_
D: Unklar
DD: Hepatoblastom,
cholangiozelluläres
Karzinom oder
Metastase aus Colon,
Mamma oder Magen
_
2 RF Segment
VI/VII und VI
D: Hämangiome
3-Phasen-Spiral-CT
Histologie,
Zytologie oder
Intraoperative
Befunde
D: 2 RF
Hämangiome
D: 4 RF
atypische
Hämangiome
D:
Hämangiom
D: 2 RF
Hämangiome
D: 2 RF
Hämangiome
Referenzdiag
nose (aus
Histologie,
Zytologie,
CT oder
MRT)
D: Leberzyste
33
34
Ergebnisse – Studienarm A
Tabelle 2 (Studienarm A): Übersicht über die Diagnosen in den einzelnen
Verfahren. Die Übereinstimmung der Diagnosen in den einzelnen Verfahren ist
grau markiert. Legende: 1 = Hämangiom, 2 = Leberzyste, 3 = FNH, 4 = Adenom,
5 = fokale Minderverfettung, 6 = HCC, 7 = Metastase, 8 = keine (weitere) RF,
9=unklar, 10=andere maligne RF; (MRT = Magnetresonanztomographie, CT =
Computertomographie, RF = Raumforderung)
Patient Nr.
Nativer
Ultraschall
Nativer Farb/Powerdoppler
Ultraschall
Echosignalverstärkter
Ultraschall
Referenzmethode
(CT, MRT,
Histologie oder
Zytologie)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
9
9
9
1
9
9
1
3
9
9
1
1
5
2
2
1
7
9
9
2
1
1
9
5
1
3
3
9
1
9
3
1
3
9
9
1
1
5
2
2
1
7
9
9
2
1
1
9
5
1
4
3
3
1
1
3
7
3
1
9
1
1
5
2
2
1
7
9
9
2
1
1
1
1
1
4
3
3
1
1
3
6
9
1
3
9
1
5
2
2
8
7
10
7
2
1
1
1
1
1
35
Ergebnisse – Studienarm A
Die folgende Tabelle 3 zeigt eine Einteilung der gestellten Diagnosen in die Entität
„benigne“, „maligne“ und „unklar“. Mit Hilfe dieser Tabelle wurden im Folgenden die
Vierfeldtertafeln für die verschiedenen Ultraschallmethoden erstellt.
Tabelle 3 (Studienarm A): Einteilung der Leberläsionen in benigne (1), maligne (2)
und unklar (3) in den verschiedenen diagnostischen Verfahren. Die Übereinstimmung
der Entität in den jeweiligen Verfahren wurde grau markiert. Referenzmethode
(Computertomographie und/oder Magnetresonanztomographie und/oder Histologie/
Zytologie)
Patient Nr.
Nativer
Ultraschall
Nativer Farb-/
Powerdoppler
Ultraschall
Echosignalverstärkter
Ultraschall
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
3
3
3
1
3
3
1
1
3
3
1
1
1
1
1
1
2
3
3
1
1
1
3
1
1
1
1
3
1
3
1
1
1
3
3
1
1
1
1
1
1
2
3
3
1
1
1
3
1
1
1
1
1
1
1
1
2
1
1
3
1
1
1
1
1
1
2
3
3
1
1
1
1
1
1
Referenzmethode
1
1
1
1
1
1
2
3
1
1
3
1
1
1
1
3
2
2
2
1
1
1
1
1
1
36
Ergebnisse – Studienarm A
3.1.2
Charakterisierung der Leberläsionen nach ihrer Dignität
Zum Vergleich der einzelnen Verfahren untereinander wurden zunächst für nativen
Ultraschall
(US
1),
farbdopplerkodierten
Ultraschall
(US
2)
und
für
den
kontrastverstärkten Ultraschall (US 3) Vierfeldertafeln aufgestellt. Es wurde jeweils
Bezug auf die Referenzdiagnose genommen.
Anhand der Vielfeltertafeln wurde dann die zufallskorrigierte Übereinstimmung
(Cohen´s Kappa = K) für jedes Verfahren in Bezug auf die Referenzdiagnose
bestimmt. Der Kappa-Wert zeigt als statistisches Maß die Konkordanz (Ausmaß an
Übereinstimmungen) von zwei Methoden, die gegeneinander verglichen werden, an.
Ein Kappa-Wert von <0 bedeutet „schlechte Übereinstimmung“ („poor agreement“).
Ein Kappa-Wert zwischen Null und 0,20 bedeutet „etwas (slight) Übereinstimmung“,
0,21-0,40 bedeutet „ausreichende (fair) Übereinstimmung“, 0,41-0,60 bedeutet
„mittelmäßige (moderate) Übereinstimmung“, 0,61-0,80 bedeutet „beachtliche
(substantial) Übereinstimmung“ und 0,81-1,00 bedeutet „(fast) vollkommene (almost
perfect) Übereinstimmung“.
Die folgenden Tabellen (Tabelle 4, 5 und 6) zeigen jeweils für die 3
Ultraschallmodalitäten Vielfeldertafeln, anhand welcher der Kappa-Wert für das
jeweilige Verfahren errechnet wurde. Die einzelnen Werte werden in der Diskussion
dieser Arbeit weiter erörtert.
37
Ergebnisse – Studienarm A
Die Tabelle 4 mit der Vierfeldertafel für den nativen Ultraschall (US1) im Vergleich mit
der Referenzmethode ergibt einen Kappa- Wert von -0,0324.
Tabelle 4 (Studienarm A): Vierfeldertafel für US 1 (nativer Ultraschall)
(Basis: Referenzdiagnose)
Dignität:
Referenzdiagnose
Benigne/Maligne/
Unklar
US 1
Summe
Benigne
Maligne
Benigne
10
1
3
14
Maligne
0
1
0
1
Unklar
8
2
0
10
18
4
3
25
Summe
Unklar
Cohen´s Kappa: K = -0,0324
In der folgenden Vierfeldertafel in Tabelle 5 wurde für den Vergleich zwischen dem
Farb-/Powerdoppler Ultraschall und der Referenzmethode ein Kappa-Wert von
0,0646 errechnet.
38
Ergebnisse – Studienarm A
Tabelle 5 (Studienarm A): Vierfeldertafel für US 2 (Farb-/Powerdoppler-Ultraschall)
(Basis: Referenzdiagnose)
Dignität:
Referenzdiagnose
Benigne/Maligne/
Unklar
US 2
Summe
Benigne
Maligne
Benigne
13
1
3
17
Maligne
0
1
0
1
Unklar
5
2
0
7
18
4
3
25
Summe
Unklar
Cohen´s Kappa: K = 0,0646
Die Vierfeldertafel in Tabelle 6 zeigt einen Kappa-Wert von 0,3952 für den
kontrastverstärkten Ultraschall im Vergleich zur Referenzmethode.
Tabelle 6 (Studienarm A): Vierfeldertafel für US 3 (kontrastverstärkter Ultraschall)
(Basis: Referenzdiagnose)
Dignität:
Referenzdiagnose
Benigne/Maligne/
Unklar
US 3
Summe
Benigne
Maligne
Benigne
17
0
3
20
Maligne
0
2
0
2
Unklar
1
2
0
3
18
4
3
25
Summe
Cohen´s Kappa: K = 0,3952
Unklar
Erbebnisse – Studienarm B
3.2
Studienarm B
3.2.1
Beschreibung der Befunde
39
Es wurden alle 18 Patienten in die Auswertung aufgenommen. Die zur
Standardisierung der kontrastmittelgestützten Sonographieuntersuchung erhobenen
Befunde wie Blutdruck, Puls, Temperatur, Körpergewicht/-größe sowie der BMI
ergaben hier folgende Ergebnisse: Im Durchschnitt hatten die Patienten einen
Blutdruck (systolisch/diastolisch) von 137/85mmHg (Range sys./dia. 110-190/70-110
mmHg), einen Puls von 74/min (Range 55-85/min) und eine Temperatur von 36,7°C
(Range 35,5-37,5°C).
Zudem wurde bei jedem Patienten Gewicht und Größe
erhoben und daraus der BMI errechnet. Das Durchschnittsgewicht lag bei 77,5kg
(Range 53-118 kg, Median 74,8 kg, SA 17,2 kg), die durchschnittliche Größe war
169cm (Range 153-183 cm, Median 169 cm, SA 7,6 cm) und der Durchschnitts-BMI
war 27,02 kg/m² (Range 17,92-40,58 kg/m², Median 25,74 kg/m², SA 5,83 kg/m²).
Des Weiteren wurden bei den Patienten folgende Befunde in der Referenzdiagnose
festgestellt: Bei sieben Patienten (38,9%) wurde eine metastatische Lebererkrankung
bestätigt. Dies wurde im nativen Ultraschall in vier, im kontrastverstärkten Ultraschall
in fünf und bei den Goldstandarduntersuchungen (CT oder MRT) in sieben Fällen
richtig diagnostiziert. Eine komplette Übereinstimmung aller Verfahren bezüglich
einer metastatischen Lebererkrankung zeigte sich bei 12 Patienten. Dabei konnten
bei 8 Patienten Lebermetastasen ausgeschlossen werden, vier Patienten hatten
Lebermetastasen.
Die sieben Patienten mit Lebermetastasen hatten insgesamt 16 Metastasen. Davon
sind im nativen Ultraschall sechs (37,5%), im kontrastverstärkten Ultraschall neun
(56,3%) und bei der Goldstandarduntersuchung (CT oder MRT) 14 (87,5%) richtig
erkannt worden.
In Tabelle 7 sind für alle 18 ausgewerteten Patienten die Ergebnisse im Hinblick auf
Metastasen mit allen Untersuchungsverfahren aufgelistet.
Vergleich von nativem Ultraschall mit kontrastverstärktem Ultraschall
Der kontrastverstärkte Ultraschall entdeckte bei den sieben Patienten, bei denen die
Referenzdiagnose Metastasen nachwies, vier Metastasen mehr als der native
40
Erbebnisse – Studienarm B
Ultraschall allein. In einem Fall (Patient Nr. 8) wurde beim nativen Ultraschall eine
Metastase und beim kontrastverstärkten Ultraschall zwei Metastasen mehr
diagnostiziert als die Referenzdiagnose nachwies (siehe Tabelle 7).
Vergleich
von
kontrastverstärktem
Ultraschall
mit
der
Gold-
standarduntersuchung (3-Phasen-Spiral-Computertomographie oder Magnetresonanztomographie)
Beim Vergleich
von
kontrastverstärktem Ultraschall
mit
den
Goldstandard-
untersuchungen (S-CT oder MRT) zeigt sich Folgendes: Bei fünf von sieben
Patienten mit Metastasen stimmen beide Verfahren überein. Dabei wurden bei zwei
von diesen fünf Patienten jeweils zwei (bei Patient Nr. 9) bzw. eine (bei Patient Nr.
15) Metastase/n durch den kontrastverstärkten Ultraschall weniger detektiert, und in
einem Fall (Patient Nr. 8) zwei Metastasen mehr diagnostiziert. Bei den übrigen zwei
Patienten (Nr. 2 und Nr. 3) von den insgesamt sieben Patienten mit Metastasen
wurden im kontrastverstärktem Ultraschall keine Metastasen diagnostiziert. Bei
einem Patienten (Nr. 6) wurde beim kontrastverstärkten Ultraschall und im CT eine
Metastase entdeckt, was histologisch nicht bestätigt werden konnte (siehe Tabelle
7.)
41
Erbebnisse – Studienarm B
Tabelle 7 (Studienarm B): Anzahl detektierter Metastasen in den einzelnen Verfahren. (US
1 = nativer Ultraschall, US 2 = Kontrastverstärkter Ultraschall). Dunkelgraue Markierung:
Metastasendetektion per US 2 in Übereinstimmung mit der Referenzdiagnose; Hellgraue
Markierung:
Metastasenausschluss
per
US
2
in
Übereinstimmung
mit
der
Referenzdiagnose; (CT = Computertomographie, MRT = Magnetresonanztomographie)
Histologie,
Zytologie,
ReferenzIntraoperative
diagnose
Befunde,
Verlaufskontrolle
Patient Nr.
US 1
US 2
3-PhasenSpiral-CT
MRT
1
1
1
1
-
2
2
0
0
1
-
1
3
0
0
1
-
2
4
1
0
0
-
0
5
0
0
0
-
0
0 (Zytologie)
6
0
1
1
-
0
0 (Histologie)
7
0
0
0
-
0
0 (Palpation)
8
4
5
-
3
3
9
1
2
4
-
4
10
0
0
0
-
0
0 (Palpation)
11
0
0
-
-
0
0 (Palpation)
12
0
0
0
-
0
13
0
0
0
-
0
14
0
1
1
-
1
15
1
2
3
-
3
16
0
0
-
0
0
17
1
0
0
-
0
0 (Palpation)
18
0
0
0
-
0
0 (Palpation)
1 (Zytologie), 2
(Palpation)
2 (Zytologie)
0 (Palpation)
3 (Histologie,
Pathologie)
42
Erbebnisse – Studienarm B
3.2.2
Detektion oder Ausschluss von Lebermetastasen
Sensitivität, Spezifität und Accuracy:
Um die einzelnen Verfahren untereinander zu vergleichen, wurde zunächst für den
nativen Ultraschall und den kontrastverstärkten Ultraschall eine Vierfeldertafel
aufgestellt. Zum Vergleich wurde jeweils die Referenzdiagnose genommen.
Die Sensitivität, Spezifität und die Accuracy wurden anschließend mit Hilfe der
Vierfeldertafeln berechnet. Außerdem wurde die zufallskorrigierte Übereinstimmung
(Cohen´s Kappa = K [Erklärung siehe Kapitel 3.1.2]) für jedes Verfahren in Bezug auf
die Referenzdiagnose bestimmt.
Die Tabelle 8 zeigt die Vierfeldertafel für die Methode „nativer Ultraschall“ (US 1) im
Vergleich mit der Referenzmethode (CT/MRT/Pathologie). Hieraus ergibt sich der
Kappa-Wert von 0,61. Zusätzlich wurde eine Sensitivität von 57,1 %, eine Spezifität
von 81,8 % und ein Accuracy von 75 % errechnet. (siehe Tabelle 10). Die Bewertung
der Ergebnisse wird im Diskussionsteil besprochen.
Tabelle 8 (Studienarm B): Vierfeldertafel für US 1 (nativer Ultraschall )
(Basis: Referenzdiagnose)
Metastasen
Ja / nein
Referenzdiagnose
Summe
ja
nein
ja
4
2
6
nein
3
9
12
7
11
18
US 1
Summe
Cohen´s Kappa:
K = 0,61
43
Erbebnisse – Studienarm B
In der folgenden Tabelle 9 wird der kontrastverstärkte Ultraschall mit der
Referenzmethode verglichen. Die Vierfeldertafel ergibt hier einen Kappa-Wert von
0,64. Die Berechnung von Sensitivität, Spezifität und der Accuracy ergeben hier
71,4%, 90,9% und 83,3% (siehe Tabelle 10).
Tabelle 9 (Studienarm B): Vierfeldertafel für US 2 (kontrastverstärkter Ultraschall)
(Basis: Referenzdiagnose)
Metastasen
Referenzdiagnose
Cohen´s Kappa:
K = 0,64
Summe
Ja / nein
ja
nein
ja
5
1
6
nein
2
10
12
7
11
18
US 2
Summe
Tabelle 10: Sensitivität, Spezifität und Accuracy der diagnostischen Verfahren (US 1 =
nativer Ultraschall, US 2 = kontrastverstärkter Ultraschall) (Basis = Referenzdiagnose)
US 1
US 2
Sensitivität in %
57,1
71,4
Goldstandart
(CT/MRT/Histologie)
100
(95%-KI in %)
(18,4-90,1)
(29,0-96,3)
(59,0-100)
Spezifität in %
81,8
90,9
100
(95%-KI in %)
(71,5-100,0)
(58,7-99,8)
(71,5-100)
Accuracy in %
75,0
83,3
100
(58,6-96,4)
(74,5-100)
(95%-KI in %)
(58,6-96,4)
44
Erbebnisse – Studienarm B
Vergleich von nativem mit kontrastverstärktem Ultraschall
Sensitivität
Der Vergleich der Sensitivitäten zeigt eine Differenz von nativem Ultraschall zu
kontrastverstärktem Ultraschall von 14,3%.
Spezifität
Der Unterschied der Spezifität bei beiden Verfahren beträgt 9,1%.
Accuracy
Hier ergibt sich ein Unterschied zwischen beiden Verfahren von 8,3%.
Vergleich
von
kontrastverstärktem
Ultraschall
mit
Goldstandard-
untersuchungen (CT/MRT)
Bezüglich Sensitivität, Spezifität und Accuracy ist die Goldstandarduntersuchung
jeweils um 28,6%, 9,1% und 16,7% besser als der kontrastverstärkte Ultraschall.
45
Diskussion – Studienarm A
4
Diskussion
4.1
Charakterisierung
zufällig
entdeckter
ungeklärter
fokaler
Leberläsionen (Studienarm A)
Im Methodikteil der Diskussion werden zunächst die Computertomographie und die
Magnetresonanztomographie gefolgt von den verschiedenen Ultraschall Modalitäten
besprochen.
Die
Diskussion
des
Ergebnisteils
beschäftigt
sich
mit
dem
Patientenkollektiv und dem Vergleich der einzelnen bildgebenden Verfahren sowie
dem Vergleich der Ergebnisse mit den Ergebnissen der Multicenter-Studie.
4.1.1
Methodendiskussion
4.1.1.1
Computertomographie und Magnetresonanztomographie
In der Planung einer optimalen Therapie bei Patienten mit Verdacht auf einen
Lebertumor ist eine bestmögliche Bildgebung von entscheidender Bedeutung. Ziel
sollte es sein, sämtliche Läsionen in ihrer Ausdehnung und Verteilung darzustellen
und zu charakterisieren. Neben den verschiedenen Ultraschalltechniken haben sich
hier vor allem die CT und MRT als bildgebende Modalität etabliert. Goldstandard bei
der Charakterisierung von Leberherden ist nach wie vor die histopathologische
Begutachtung.
Bei der Bewertung von Studien zu CT- und MRT-Untersuchungen ist es bei dem
derzeit schnellen technologischen Wandel entscheidend, die jeweils verwendete
Technik
zu
berücksichtigen.
Zum
jetzigen
Zeitpunkt
gilt,
dass
die
kontrastmittelgestützte CT (dynamisch oder multiphasisch) in etwa der nativen MRBildgebung in ihrer Aussagekraft bei der Charakterisierung von Lebertumoren
entspricht. Wohingegen die kontrastmittelgestützte MRT mit Gadoliniumchelaten,
Eisenoxidpartikeln und Manganchelaten den beiden erstgenannten überlegen ist
[49]. Beispielhaft sei hier die Studie von Hosch WP et al. erwähnt, welche einen
statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Zwei-Phasen-CT und der
46
Diskussion – Studienarm A
dynamischen MRT bezüglich der Tumorcharakterisierung zugunsten der MRT
beschreibt [53].
Outkerk et al. haben im Rahmen einer Multicenter-Studie die Charakterisierung von
Leberläsionen mittels Mehrphasen-CT und manganverstärkter MRT an 145
Patienten verglichen. Hier wurden durch die MRT 74% und mit der CT 57% der
Tumoren korrekt diagnostiziert. Eine korrekte Differenzierung in benigne und maligne
Tumoren gelang mit der MRT in 85% der Fälle und mit der CT ein 68% der Fälle [49].
Ein vergleichbares Ergebnis ergab sich auch bei der Evaluation der Gd-verstärkten
MRT gegenüber der nativen MRT. Hier konnte die korrekte Unterscheidung von
malignen
und
benignen
Läsionen
von
durchschnittlich
78,5%
dank
kontrastmittelgestützter MRT auf 90,7% gesteigert werden [50].
4.1.1.2
Nativer Ultraschall
Die sonographische Untersuchung der Leber kennzeichnet sich durch ihre schnelle
Verfügbarkeit, die geringen Kosten und ihre hohe Aussagekraft bei guter
Verträglichkeit für den Patienten aus. Es ist zu beachten, dass die Qualität des
nativen Ultraschalls an mehrere Faktoren gebunden ist. Dies sind zum einen
physikalische Limitationen von Gerät und Patient, wie zum Beispiel maximale
Eindringtiefe, Luft- und Knochenüberlagerungen sowie Kontrastauflösung. Zum
anderen bedingt die Erfahrung des Untersuchenden das Ergebnis. Bei der
Diagnostik fokaler Leberherde steht die Frage nach der Anzahl der Läsionen als
auch deren Charakterisierung und Artdiagnose im Vordergrund. Die Möglichkeit,
mittels nativen Ultraschalls fokale Leberläsionen zu detektieren, hängt abermals von
mehreren Faktoren ab. So bestimmen Größe, Lokalisation, Echogenität und
Verdrängungseffekte die Höhe der Wahrscheinlichkeit, mit der ein Tumor sich
auffinden lässt. Beispielhaft sei hier die Detektion von HCC innerhalb eines
Risikopatientenkollektivs erwähnt. Die native Sonographie erzielte hier eine
Sensitivität von 58% beim Auffinden der Tumoren und lag damit signifikant hinter den
Ergebnissen aus CT und MRT [25]. Über die Detektion fokaler Leberläsionen
hinausgehend wird der native Ultraschall seit langem auch für die Charakterisierung
dieser Läsionen eingesetzt. So wurden objektive Bewertungskriterien entwickelt, mit
47
Diskussion – Studienarm A
deren Hilfe man zu einer Diagnose kommen konnte. Diese Kriterien beziehen sich
unter anderem auf Echogenität, Randstruktur, Größe, Lokalisation, Verdrängungen
und mögliche Gefäßinfiltration. Auch hier haben Studien dem nativen Ultraschall ein
schlechteres Abschneiden gegenüber anderen bildgebenden Verfahren bescheinigt
[17,34]. Grundsätzlich ist damit der native Ultraschall gegenüber anderen
bildgebenden Modalitäten, wie CT und MRT, in seiner Effektivität als geringer
einzuschätzen. In den letzten Jahren haben jedoch neuartige Techniken die
Untersuchungsmöglichkeiten und damit die Aussagekraft des Ultraschalls erweitert.
Zu nennen sind hier die konventionelle Dopplertechnik, die Power-Dopplertechnik,
der 3D-Ultraschall sowie die verschiedenen Arten des kontrastmittelverstärkten
Ultraschalls (siehe Kapitel 4.1.1.3).
Auch in Zukunft wird damit die Ultraschalluntersuchung ihre feste Position in der
Diagnostik von Lebertumoren behaupten können.
4.1.1.3
Farbdoppler- und Powerdopplersonographie und Kontrastmittelverstärkte Sonographie
Technische
Weiterentwicklungen
der
Sonographiegeräte
und
moderne
Gerätesoftware haben in Kombination mit der Einführung und Verbesserung von
Ultraschallkontrastmitteln die Qualität und das Spektrum der Anwendung des
Ultraschalls deutlich verbessert. Doch auch für den modernen Ultraschall bleiben die
klassischen Limitationen dieses Verfahrens bestehen. Als technisch vorgegebene,
aus der Physik der Schallwellen abgeleitete Grenzen, gelten hier beispielsweise die
Eindringtiefe, die Kontrastauflösung sowie die Visualisierung Luft- oder Knochenüberlagerter Strukturen. Ähnlich wie bei anderen Schnittbildverfahren ist auch bei der
Sonographie der
Einsatz
von
Kontrastmitteln
kritisch
zu hinterfragen.
Als
grundlegendes Argument für den Einsatz dieser Kontrastmittel ist die nach wie vor
beschränkte Aussagekraft des konventionellen Ultraschalls [37]. Zwar wurden bereits
objektive Kriterien für die Charakterisierung von Lebertumoren erarbeitet, doch lässt
sich anhand dieser aufgrund der Vielzahl unterschiedlicher Tumoren und der
Komplexität ihrer Erscheinungsformen nur unzureichend eine artkorrekte Zuordnung
48
Diskussion – Studienarm A
erreichen. Entsprechend der Kontrastmitteluntersuchungen bei CT und MRT werden
beim kontrastmittelverstärkten Ultraschall die Unterschiede in der Vaskularisation
zwischen gesunden Leberparenchym und Tumor dargestellt. Das von malignen
Tumoren gezeigte Verhalten der Angioneogenese führt zu einer entitätsspezifischen
Gefäßarchitektur [24]. Diese Gefäßarchitektur wurde bei der Charakterisierung von
Leberläsionen
entscheidend
berücksichtigt.
Noch
vor
dem
Einsatz
von
Ultraschallkontrastmitteln versuchte man, mittels nativer Doppler- und PowerDoppler-Sonographie die individuelle Tumorvaskularisation zu visualisieren und für
die Differentialdiagnostik zu nutzen [16,36]. Um das Signalverhalten spezifischer
Vaskularisationsmuster („vascular pattern“) zu verbessern und den Blutfluss
innerhalb
von
Tumorgefäßen
zu
quantifizieren,
wurden
sogenannte
Echosignalsignalverstärker eingesetzt. Beide Verfahren erweiterten zwar die
Aussagekraft gegenüber dem konventionellen Ultraschall, konnten jedoch keine
eindeutige Charakterisierung von Lebertumoren gewährleisten. Als nächster Schritt
der technischen Evolution folgte die Verbreitung von Ultraschallkontrastmitteln. Der
Einsatz dieser Kontrastmittel erlaubte nun auch die Darstellung kleinster Blutgefässe,
welche im Rahmen der Doppler- und Power-Doppler-Sonographie aufgrund geringer
Flussgeschwindigkeiten bisher nicht darstellt werden konnten. Hierdurch ergaben
sich zusätzliche Möglichkeiten bei der Differenzierung einzelner Entitäten [5]. So
zeigte eine Studie, dass sich nach Kontrastmittelapplikation bei 19 von 20
Hämangiomen ein charakteristisches zentripetales Kontrastmittelverhalten darstellte,
welches sich bei keinem der insgesamt 41 malignen Tumore nachweisen ließ [40]. In
einer weiteren Studie konnte zum Beispiel mit dem Kontrastmittelverstärker
®
SonoVue die Sensitivität, die Spezifität und der positiv prädiktive Wert beim HCC
auf 88,8%, 89,2% bzw. 91,3%, bei der Lebermetastase auf 81%, 100%, bzw. 100%,
beim Hämangiom auf 94,6%, 100%, bzw. 100% gesteigert werden [68].
Die generelle Möglichkeit der Visualisierung einer Tumorvaskularisation war
Gegenstand einer italienischen Studie. Hierbei zeigte sich, dass Tumoren, welche
bei
der
nativen
Dopplersonographie
avaskulär
erschienen,
nach
kontrastmittelverstärkter Sonographie in 80% der Fälle und in der CT in 93% der
Fälle eine Tumorvaskularisation aufwiesen [15]. Für den Einsatz der Detektion und
Charakterisierung
von
Lebertumoren
haben
sich
in
Deutschland
die
49
Diskussion – Studienarm A
Ultraschallkontrastmittel Levovist® (zugelassen 1995) und SonoVue® (zugelassen
2001) an speziellen Zentren etabliert. Um eine adäquate Detektion oder Ausschluss
von Lebermetastasen oder Charakterisierung von zufällig entdeckten Lebertumoren
zu gewährleisten, war in der von uns durchgeführten Studie eine kontinuierliche
Darstellung der An- und Abflutung des Kontrastmittels von entscheidender
Bedeutung. Aufgrund der physikalischen Eigenschaften der Mikrobläschen ist eine
derartige Bildgebung jedoch nur mit dem Kontrastmittel SonoVue® möglich. Nach der
generellen Entscheidung für ein Ultraschallkontrastmittel muss sich der Untersucher
als nächstes auf die für ihn geeignete Untersuchungstechnik festlegen. In
Abhängigkeit des verwendeten mechanischen Index (MI) des Ultraschallgerätes
handelt es sich entweder um eine blasenzerstörende Technik (high MI) oder um eine
nicht-blasenzerstörende Technik (low MI). Eine zusätzliche Technik stellt die
Visualisierung der leberspezifischen Spätphase „late phase imaging“ dar.
Blasenzerstörende Techniken (high MI)
Bei der blasenzerstörenden Technik (high MI) werden hohe Schalldrücke oberhalb
von 1,0 MI angewendet, welche die Bläschen im Rahmen einer „stimulierten
akustischen
Emission“
(SAE)
zerplatzen
lassen.
Die
Bezeichnungen
der
Geräteeinstellungen lauten hierbei „fundamental color doppler“ oder „fundamental
power doppler“. Mit diesem Verfahren werden kleine Tumorgefäße mit hoher
Sensitivität entdeckt. Nachteil dieser Methode ist, dass das Zerplatzen der Bläschen
(„bubble burst“) zu teils erheblichen Artefakten (Blooming-, Bewegungsartefakte)
führt, welche die Bildqualität deutlich einschränken [55]. Durch die Einführung
moderner Gerätesoftware konnte das Auftreten der beschriebenen Artefakte
reduziert
und
die
Lebervaskularisation
Differenzierung
verbessert
werden
zwischen
[5,47].
Tumorvaskularisation
Hierbei
werden
und
sogenannte
harmonische Frequenzen, welche beim Zerplatzen der Mikrobläschen entstehen,
gezielt aus dem Rückstreusignal breitbandiger Schallköpfe gefiltert und dargestellt. In
Abhängigkeit des Geräteherstellers werden diese Techniken „pulse inversion mode“
(PIM) [4], „phase inversion harmonic imaging“ (PIHI) [5] oder „agent detection
imaging“ (ADI) [69] genannt. Als Einschränkungen dieses Verfahrens gelten eine
50
Diskussion – Studienarm A
diskontinuierliche
Bildakquisition,
eine
fehlende
Erfassung
des
gesamten
Lebervolumens sowie eine limitierte Darstellung der arteriellen Phase [55].
Visualisierung der Leberspezifischen Spätphase (late phase imaging)
Beim sogenannten „late phase imaging“ kommt es am Ende der vaskulären Phase
zur Darstellung von Ultraschallkontrastmittel nach dessen selektiver Aufnahme in das
retikulo-endotheliale System des Leberparenchyms. Ein Effekt, der sowohl für
Levovist® als auch für Sonazid® beschrieben wurde. Die etwa 3 Minuten nach
Kontrastmittelinjektion beginnende Aufnahme findet jedoch nur in gesundem
Lebergewebe sowie in gutartigen Lebertumoren statt. Damit kann die Kontrastierung
in der Spätphase diagnostisch bei der Differenzierung zwischen benignen und
malignen Geschehen genutzt werden [10]. Eine weitere Differenzierung der
entdeckten Tumoren ist jedoch nicht möglich, da eine Darstellung der arteriellen und
portalvenösen Phase entfällt. Des Weiteren lassen sich zum Beispiel HCC und
Metastase, oder FNH und Hämangiom nicht differenzieren, da fast alle malignen
Tumoren in der leberspezifischen Spätphase hypoechogen, und fast alle benignen
Tumoren isoechogen bis hyperechogen erscheinen [5,69,1].
Nicht-blasenzerstörende Techniken (low MI)
Als derzeit etablierte Technik für die Detektion und Charakterisierung von
Lebertumoren
gilt
die
nicht-blasenzerstörende
Technik
mit
sehr
niedrigen
Schalldrücken von 0,1 bis 0,3 MI [3]. Bei diesem Verfahren werden selektiv nichtlineare harmonische Frequenzen, welche von schwingenden Mikrobläschen
entsendet werden, detektiert und dargestellt. Es ist zu berücksichtigen, dass auch
normales Gewebe bei Anregung durch Schallwellen nicht-lineare harmonische
Frequenzen entsendet. Besonders bei hohem MI kann ein starkes Gewebesignal zu
Kontrastverlusten gegenüber den Mikrobläschen führen [6]. Auch bei dieser Methode
haben
Fortschritte
in
der
Gerätetechnologie,
bei
Software
und
Ultraschallkontrastmitteln zu zunehmend besseren Ergebnissen geführt [6,17]. So
werden Ultraschallkontrastmittel der 2. Generation genutzt, deren physikalische
Eigenschaften die Balance zwischen notwendiger Stabilität und ausreichender
Diskussion – Studienarm A
51
Flexibilität für optimales Entstehen harmonischer Schwingungen besitzen. Zusätzlich
haben neue Ultraschallgeräte entsprechende Software wie das „ensemble contrast
imaging“ (ECI, Siemens) oder „power puls inversion“ (PPI, ATL-Phillips) vorinstalliert.
Als wesentlicher Vorteil des „low MI imaging“ erweist sich die kontinuierliche RealTime Darstellung des An- und Abflutens des Kontrastmittels. Damit sind mit nur einer
Injektion und der anschließenden Untersuchung die arterielle, portalvenöse und
späte Phase darstellbar [55]. Der bläschenerhaltende Schalldruck verhindert einen
sukzessiven Signalabfall, wie er sich sonst bei hohem MI ergibt, und ermöglicht
einen fächerförmigen Scan der gesamten Leber. In mehreren Studien wurde
inzwischen der Nutzen der nicht-blasenzerstörenden Technik bei der Detektion und
Charakterisierung von Lebertumoren evaluiert und durchgehend als hoch bewertet
[17]. So ließ sich beispielsweise die Anzahl richtig charakterisierter Lebertumoren
von 65% im nativen Ultraschall auf 92% nach kontrastmittelverstärktem Ultraschall
(niedriger MI) steigern. Die Differenzierung zwischen benignen und malignen
Tumoren verbesserte sich in der gleichen Studie von 68% auf 95% [34]. In einer
zusätzlichen Untersuchung übertraf die Methode des kontrastmittelverstärkten
Ultraschalls die CT bei der Detektion hypoperfundierter Lebertumoren mit einer
höheren Sensitivität von 20 bis 25% [55]. Eine abschließende Entscheidung, welches
die optimale Untersuchungstechnik darstellt, hat es bislang nicht gegeben. Es wird
darauf hingewiesen, dass vorliegende Studienergebnisse stets auch unter der
eingesetzten Gerätetechnik zu bewerten sind [4]. Generell haben sich jedoch in den
vergangenen Jahren die Techniken mit niedrigem Schalldruck („low MI imaging“)
gegenüber den anderen Verfahren durchgesetzt. Als zusätzliche Option findet die
Kombination von dynamischer Erfassung der Tumorvaskularisation mittels anfänglich
niedrigem MI und einem anschließenden „late phase imaging“ mit hohem MI
Erwähnung [5,59].
Diskussion – Studienarm A
4.1.2
Ergebnisdiskussion
4.1.2.1
Zusammensetzung des Patientenkollektivs
52
Das in dieser Studie untersuchte Patientenkollektiv wurde bereits im Ergebnisteil
ausführlich vorgestellt. Im Rahmen der Diskussion ist es notwendig auf die
Zusammensetzung der einzelnen Tumorentitäten sowie den Vergleich der in dieser
Studie verwendeten Untersuchungsmodalitäten einzugehen. Als Einflussgröße ist zu
erwähnen, dass das Patientengut ausschließlich aus dem hochschul-medizinischen
Umfeld des Universitätsklinikums Ulm bestand. Dem Studienprotokoll zu Folge waren
es vor allem Patienten mit einem kolorektalen Karzinom vor oder nach Operation,
oder Patienten mit einem zufällig entdeckten Lebertumor.
Hämangiome gelten als relativ häufige Diagnose im Rahmen des klinischen Alltags.
Dies spiegelt sich auch in unserer Studie mit der anteilsmäßig größten Fraktion
wider. Der ebenfalls relativ häufige gutartige Tumor wie die fokal noduläre
Hyperplasie ist entsprechend ihrer Inzidenz [57] in unserer Studie unterrepräsentiert.
Darüber hinaus bedeutet eine so geringe Anzahl an Untersuchungen eine
Einschränkung der Aussagekraft bezüglich der Ergebnisse dieser Studie. Alle
Aussagen des Ergebnisteils sollten also unter Berücksichtigung der geringen
Fallzahlen betrachtet werden.
Für die Enddiagnose der Tumoren, welche in der Folge den Goldstandard bildete,
war eine histologische Sicherung angestrebt worden. Da dies aber nur bei 14
Patienten im Studienarm A und bei 4 Patienten im Studienarm B gelang, musste bei
11 Patienten (Studienarm A) und bei 14 Patienten (Studienarm B) die Enddiagnose
innerhalb der Verlaufskontrolle durch den klinischen Verlauf und/oder weitere
Bildgebung gesichert werden. Dadurch ergaben sich unterschiedliche Qualitäten bei
der Diagnosesicherung.
53
Diskussion – Studienarm A
4.1.2.2
Ergebnisse der kontrastmittelverstärkten Sonographie
Die qualitativen Ergebnisse aus dem kontrastmittelverstärktem Ultraschall wurden
den Entitäten zugeordnet und im Ergebnisteil besprochen. Das qualitative
Kontrastmittelverhalten von Leberläsionen im Ultraschall war bereits Gegenstand
mehrerer Studien [11,20]. Diese ordneten einzelnen Entitäten ein charakteristisches
Durchblutungsmuster zu. Als etablierte differentialdiagnostische Kriterien gelten
seitdem
beispielsweise
sternförmige
Narbe
das
Irisblenden-Phänomen
(Radspeichenmuster)
bei
der
bei
Hämangiomen,
FNH,
die
die
randständige
Anreicherung bei Metastasen bzw. die Darstellung als sogenannte „Schwarze
Löcher“ in der Spätphase als Zeichen der Nichtspeicherung des Kontrastmittels und
das chaotische Gefäßnetz beim HCC. Diese objektiven Kriterien lassen sich jedoch
bei einer Vielzahl von untersuchten Tumoren nicht oder nur unzureichend
beobachten. So gelang beispielsweise Hohmann et al. der Nachweis von
Radspeichenstrukturen bei fokal nodulären Hyperplasien in nur 5 von 11 Fällen [34].
4.1.2.3
Vergleich der Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungsmethoden
Für die Charakterisierung von zufällig entdeckten Leberläsionen gibt es bereits
mehrere Arbeiten, die zeigen, dass der kontrastmittelgestützte Ultraschall in der
Gruppe der anderen bildgebenden Verfahren wie Computertomographie und
Magnetresonanztomographie
gleichwertig
ist.
Grundsätzlich
müssen
die
im
Studienarm A erzielten Prozentwerte für Sensitivität und Spezifität, Accuracy und
positiver prädiktiver Wert in den vier diagnostischen Verfahren (nativer Ultraschall,
Farb-/Powerdoppler-Ultraschall, Kontrastmittel-Ultraschall, CT/MRT) in Anbetracht
der geringen Fallzahl (n=25) und der daraus resultierenden großen 95%Konfidenzintervallen
kritisch
betrachtet
werden.
Bei
Betrachtung
der
zufallskorrigierten Übereinstimmung von Cohen´s Kappa für die Vierfeldertafeln lässt
sich ein tendenzieller Anstieg von nativem Ultraschall (K = -0,0324/), über Farb/Powerdoppler Ultraschall (K = 0,0646) zu kontrastverstärkten Ultraschall (K =
0,3952) beobachten. Diese Beobachtung lässt lediglich den Schluss zu, dass die
54
Diskussion – Studienarm A
Ergebnisse vom kontrastmittelgestützten Ultraschall weniger dem Zufall unterliegen
als der native und farb-/powerdopplerkodierte Ultraschall.
In einer italienischen Multicenter-Studie konnte ebenfalls die Überlegenheit des
SonoVue®-gestützten Ultraschalls gegenüber dem nativen bzw. Farbdoppler
Ultraschall gezeigt werden [52]. In einer weiteren Arbeit von Leen et al. konnte die
Notwendigkeit
weiterer
bildgebender
Untersuchungen
zur
Abklärung
von
Lebertumoren dank Kontrastmittel-Sonographie reduziert werden [44]. Xu et. al.
zeigte bei relativ hoher Fallzahl eine/einen hohe Sensitivität, Spezifität und positiv
prädiktiven Wert für bestimmte fokale Leberläsionen. So konnte z. B. für den
Nachweis von Leberhämangiomen mittels SonoVue®-gestütztem Ultraschall eine
Sensitivität von über 94%, eine Spezifität von 100% und einen positiv prädiktiven
Wert von ebenfalls 100% aufgezeigt werden [4].
4.1.2.4
Da
die
Diskussion von interessanten Befunden einzelner Patienten
Repräsentativität
der
Ergebnisse
aufgrund
des
kleinen
Kollektivs
eingeschränkt ist, sollen hier einzelne Patienten diskutiert werden.
Ein besonders aus der Sicht des Ultraschalls interessanter Fall stellt Patient Nr. 1
dar. In der nativen Sonographie zeigte sich eine unklare Raumforderung im
Lebersegment III. Die Farb-/Powerdoppler-Sonographie stellte die Diagnose einer
FNH. In der kontrastverstärkten Sonographie war der Befund mit einem Adenom
vereinbar, welcher in der CT nur als Differenzialdiagnose in betracht gezogen wurde.
Favorisiert wurde die Diagnose eines atypischen Hämangioms. Die Diagnose eines
Adenoms wurde jedoch in der Zytologie bestätigt. Bei den Patienten Nr. 22 und Nr.
25 konnte erfreulicherweise in allen 4 Untersuchungsmodalitäten komplette
Übereinstimmung
der
Ergebnisse
gesehen
werden.
Im
nativen,
farb-
/powerdopplerkodierten, kontrastverstärkten Ultraschall und im Spiral-CT konnte die
Diagnose eines Hämangioms gestellt werden.
Diskussion – Studienarm B
4.2
55
Detektion bzw. Ausschluss von Lebermetastasen bei Patienten
mit kolorektalem Karzinom (Studienarm B)
4.2.1
Methodendisskusion (siehe Kapitel 4.1.1)
4.2.1.1
Computer- und Magnetresonanztomographie
Bei der Detektion von Lebermetastasen ist die MRT dem CT überlegen. In einem
statistisch signifikantem Ergebnis konnte in einer Studie von Hosch et. al. gezeigt
werden, dass die Sensitivität der Lebermetastasendetektion mittels MRT bei 97%
und bei der CT bei 93% sowie die Spezifität beim MRT bei 97% und beim CT bei
83% lag [35].
4.2.1.2
Nativer Ultraschall
Der native Ultraschall zeigte sich bei der Detektion von Lebermetastasen in zwei
Studien gegenüber CT und MRT unterlegen. Hier lag die Sensitivität der
Sonographie zwischen 63 und 85%, während die CT eine Sensitivität von >90% und
die MRT von bis zu 99% aufwies [13,28].
4.2.1.3
Kontrastmittelverstärkte Sonographie (siehe Kapitel 4.1.1.3)
4.2.2
Ergebnisdiskussion
4.2.2.1
Zusammensetzung des Patientenkollektivs (siehe Kapitel 4.1.2.1)
56
Diskussion – Studienarm B
4.2.2.2
Ergebnisse der kontrastmittelverstärkten Sonographie
Die qualitativen Ergebnisse aus dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall wurden im
Ergebnisteil besprochen.
Die Zuverlässigkeit der kontrastmittelverstärkten Sonographie bei der Detektion von
Lebermetastasen konnte in mehreren Studien gezeigt werden. In einer Studie von
Dietrich et. al. konnte z. B. für die Detektion von Lebermetastasen mittels
kontrastverstärkter Sonographie eine Accuracy von 91,2% im Gegensatz zum
nativen Ultraschall (81,4%) erreicht werden, und sogar eine etwas bessere Accuracy
gegenüber dem CT (89,2%) gezeigt werden.
4.2.2.3
Vergleich der Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungsmethoden
Während und nach den Studienuntersuchungen waren bereits vergleichbare Studien
mit dem Ultraschallkontrastverstärker SonoVue® veröffentlicht worden. Vergleichbar
bedeutet, dass SonoVue® mit niedrigem mechanischen Index im Puls-InversionsVerfahren bei der Detektion von Lebermetastasen bei Patienten mit kolorektalem
Karzinom untersucht wurden. Larsen et al. untersuchten mit diesem Verfahren 461
Patienten mit einem kolorektalen Karzinom oder dem Lokalrezidiv eines kolorektalen
Karzinoms. Alle Patienten bekamen einen nativen Ultraschall gefolgt von einem
kontrastmittelverstärkten Ultraschall. Im Anschluss wurde eine Spiral-CT sowie im
Falle einer Operation ein intraoperativer Ultraschall der Leber durchgeführt. In
suspekten
bzw.
unklaren
Fällen
wurde
zusätzliche
eine
Feinnadelbiopsie
durchgeführt. Als Ergebnis dieser Studie zeigte sich eine signifikante Verbesserung
der Sensitivität der Detektion von Lebermetastasen bei Patienten mit einem
kolorektalen
Karzinom.
In
fast
der
Hälfte
der
Fälle
konnten
mit
der
kontrastmittelgestützten Sonographie mehr Metastasen detektiert werden als mit der
konventionellen Sonographie [43]. Grundsätzlich müssen auch die im Studienarm B
erzielten Prozentwerte für Sensitivität und Spezifität, Accuracy sowie positiver
prädiktiver Wert in den verwendeten diagnostischen Verfahren in anbetracht der
57
Diskussion – Studienarm B
geringen Fallzahl und der daraus resultierenden großen 95%-Konfidenzintervallen
kritisch betrachtet werden. Bei Betrachtung der zufallskorrigierten Übereinstimmung
Cohen´s Kappa für die Vierfeldertafeln des Studienarmes B lässt sich ein Anstieg
von nativem Ultraschall (K = 0,61) zum kontrastverstärkten Ultraschall (K = 0,64)
beobachten. Auch hier erkennt man, dass der kontrastverstärkte Ultraschall weniger
dem Zufall unterliegt als der native Ultraschall alleine.
Es gibt zurzeit unter anderem zwei aktuelle Studien, die Sensitivitäten von nativem
und kontrastverstärktem Ultraschall bezüglich der Frage, ob eine metastatische
Lebererkrankung vorliegt oder nicht, angeben. Genau dies ist Gegenstand der
Forschung, nachdem die Sensitivität der Anzahl entdeckter Metastasen pro Patient
nachweislich erhöht wurde. In diesen Studien wird unter Anwendung des
Kontrastverstärkers SonoVue® mit niedrigem Mechanischen Index kontinuierlich
untersucht, was einen Vorteil gegenüber früher, als man mit Levovist® mit hohem
Mechanischen Index auf die Spätphase beschränkt war, darstellt. Eine wichtige
aktuell veröffentlichte Studie von Larsen et. al. wurde bereits weiter oben
beschrieben. Eine erst neulich erschienene Arbeit von Konopke et. al zeigt ebenfalls
eine
deutliche
signifikante
(p=0,004)
Verbesserung
der
Sensitivität
der
Lebermetastasendetektion bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom von 56,3%
im nativen Ultraschall zu 83,8% im kontrastverstärkten Ultraschall mit SonoVue® [41].
Unsere Ergebnisse der nativen Sonographie mit einer Sensitivität von 57,1% für den
nativen Ultraschall und einer Sensitivität von 71,4% für den kontrastverstärkten
Ultraschall stimmen eher mit denen aus älteren Studien überein [22,70,46(,56,48].
Die Spezifität vom nativen Ultraschall liegt bei 81,8%, die des kontrastverstärkten
Ultraschalls bei 90,9%. Bezüglich der Accuracy muss Bezug auf ältere Studien
genommen werden, da sie in neueren Studien nicht angegeben ist. Sie wird
zwischen 72% und 92% angegeben. Mit 75% für nativen und 83,3% für den
kontrastverstärkten Ultraschall liegen unsere Werte in diesem Bereich [46,56,48].
Vergleicht man die Werte der Sensitivitäten von Ultraschall mit denen von CT und
MRT, dann sieht man, dass der kontrastverstärkte Ultraschall gegenüber dem CT
und dem MRT unterlegen ist. Einige Studien geben vergleichbare Ergebnisse von
kontrastverstärkter Sonographie und Computertomographie an, sowohl bei der
Diskussion – Studienarm B
58
Anzahl entdeckter Metastasen, als auch für die Detektion oder den Ausschluss einer
metastatischen Lebererkrankung [2,9,19,51]
Die weiter oben genannten Beispiele zeigen, dass die kontrastverstärkte Ultraschalluntersuchung in unserem Kollektiv z. T. einen diagnostischen Zugewinn erbringt,
auch wenn sich dies statistisch nicht zeigen lässt.
Diskussion
4.3
59
Diskussion (Gesamte Studie betreffend)
Klinische Anwendung von Ultraschallkontrastverstärkern und Ausblick
Das Hauptanwendungsgebiet der Ultraschallkontrastverstärker im Bereich der
Abdomensonographie ist die Leber und hier vor allem die fokalen Läsionen. Zum
Einsatz kommen sie jedoch bisher vor allem an universitären Zentren, und auch dort
meistens im Rahmen von klinischen Studien aber auch schon häufiger in der
Routinediagnostik. Immer mehr klinische Studien verhelfen der KontrastmittelSonographie sich in der klinischen Routinediagnostik zu etablieren. Immer mehr
Untersuchungen zeigen, dass die Anwendung von Kontrastverstärkern zu einer
Verbesserung der diagnostischen Wertigkeit führen. Dies betrifft zum einen die
Charakterisierung von fokalen Leberläsionen und zum anderen die Detektion von
Lebermetastasen, wie in dieser Arbeit beschrieben [43,41,64,12,66,45,14,61].
Benigne Leberläsionen sind in der normalen Bevölkerung mit einer Prävalenz in
einer Autopsie-Studie von mehr als 20% relativ häufig [39]. Auch bei Tumorpatienten
sind Läsionen kleiner als 2 cm zu 50% benigne [42,38]. Häufig werden diese
Läsionen zufällig bei Routineuntersuchungen mittels Ultraschall entdeckt. Bei der
weiteren Abklärung und definitiven Charakterisierung könnte der kontrastverstärkte
Ultraschall eingesetzt und zusätzliche Untersuchungen wie Computer- oder
Magnetresonanztomographie oder die Punktion zumindest zum Teil vermieden
werden. Dies käme den Patienten zugute (keine Strahlenbelastung, keine
Röntgenkontrastmittel, keine invasive Diagnostik), und würde zusätzlich die Kosten
senken [12].
Konopke et al., Soye et al. und Hohmann et al. kommen in einem Übersichtsartikel
zu dem Schluss, dass die kontrastverstärkte Sonographie aufgrund der Fortschritte
in den letzten Jahren und aktuell jetzt zum Einsatz in der klinischen Routine geeignet
ist [41,61,33]. Bis zu 40% mehr Metastasen könnten mit der kontrastverstärkten PulsInversions-Low-MI-Sonographie im Vergleich zur nativen Sonographie entdeckt und
die richtige Charakterisierung von zufällig entdeckten Leberraumforderungen
verdoppelt werden [7]. Weiterhin werden Studien zur weiteren Evaluation und zur
Erhöhung der Validität der Kontrastmittel-Sonographie durchgeführt.
60
Diskussion
Schlussfolgerung
In Kollektiv des Studienarmes A und B konnten aufgrund der kleinen Fallzahlen und
des geringen Anteils an Patienten mit Lebermetastasen bzw. mit Raumforderungen
unterschiedlicher Entität keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen
nativem Ultraschall, Farb-Doppler-Ultraschall und kontrastverstärktem Ultraschall
zum einen, sowie zwischen nativem, Farb-Doppler- und kontrastverstärktem
Ultraschall und der Computertomographie/MRT zum anderen, erzielt werden. In
Studienarm
A
hatte
die
kontrastverstärkte
Sonographie
die
meisten
Übereinstimmungen (bester Cohen´s Kappa-Wert) mit der Referenzdiagnose. In
Studienarm B hat die SonoVue®-verstärkte Low-MI-Puls-Inversions-Sonographie
eine bessere Sensitivität als die native Sonographie. In Einzellfällen kann die
SonoVue®-verstärkte Low-MI-Puls-Inversions-Sonographie gegenüber der nativen BBild-Sonographie bei der Detektion oder dem Ausschluss einer metastatischen
Lebererkrankung und bei der Charakterisierung von unklaren Lebertumoren einen
diagnostischen Zugewinn erbringen.
Applikationsmenge von SonoVue
®
®
Die Standartdosis von SonoVue liegt bei 4,8 ml. In der Regel genügt diese Dosis
zur kompletten Beurteilung von der Leber bzw. von Leberraumforderungen. In
Einzelfällen
wird
bei
schwierigen
Untersuchungsbedingungen
(Adipositas,
mangelnde Compliance des Patienten) eine zweite Applikation von 4,8 ml SonoVue
durchgeführt.
®
61
Zusammenfassung
5
Zusammenfassung
Nativer Ultraschall ist bei der Detektion von Lebermetastasen und bei der
Charakterisierung
von
zufällig
entdeckten
fokalen
Leberläsionen
anderen
bildgebenden Verfahren wie Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) unterlegen. Mit Hilfe von Ultraschallkontrastmittel wie SonoVue®
in Kombination mit der Puls-Inversions-Sonographie konnte die Anzahl entdeckter
Metastasen bzw. richtiger Zuordnung von Lebertumoren pro Patient deutlich
gesteigert werden.
In unserer Studie wurden zum Einen für den Studienarm A 25 Patienten mit einer
zufällig entdeckten Leberraumforderung mit der Indikation zur Abklärung der
Leberraumforderung, und zum Anderen für den Studienarm B 18 Patienten mit
einem bekannten kolorektalen Karzinom mit der Indikation zur Abklärung bezüglich
Lebermetastasen aufgenommen. Im Studienarm A wurden bei jedem Patienten eine
native B-Bild-Sonographie, Farb-Doppler-Sonographie, SonoVue®-verstärkte LowMI-Puls-Inversions-Sonographie
und
3-Phasen-Spiral-CT
oder
MRT
oder
Histologie/Zytologie durchgeführt. Im Studienarm B wurden bei jedem Patienten eine
native Sonographie, SonoVue®-verstärkte Low-MI-Puls-Inversions-Sonographie und
3-Phasen-Spiral-CT oder MRT durchgeführt. Aus den Ergebnissen der CT und/oder
MRT in Zusammenschau mit ggf. durchgeführten zyto- bzw. histologischen
Untersuchungen
und/oder
operativ
gewonnenen
Erkenntnissen
wurde
die
Referenzdiagnose gestellt.
Ergebnisse von Studienarm A (Charakterisierung zufällig entdeckter fokaler
Leberläsionen): Von den 25 ausgewerteten Patienten hatten 13 Patienten einen
Hämangiom (52%), 4 Patienten (16%) eine fokal noduläre Hyperplasie, 3 Patienten
(12%) Leberzysten, 1 Patient (4%) ein Adenom und 3 Patienten (12%) hatten ein
HCC. Der native Ultraschall alleine hatte eine schlechte Übereinstimmung mit der
Referenzmethode (Cohen`s Kappa [zufallskorrigierte Übereinstimmung] = -0,032).
Der kontrastverstärkte Ultraschall zeigte hingegen eine ausreichende Konkordanz
mit der Referenzmethode (Cohen`s Kappa = 0,395) und ist somit gegenüber dem
nativen Ultraschall überlegen.
Ergebnisse von Studienarm B (Detektion bzw. Ausschluss von Lebermetastasen bei
Patienten
mit
kolorektalem Karzinom):
Hinsichtlich
der
Spezifität
war
der
kontrastverstärkte Ultraschall mit 90,9% (10/11) gegenüber der nativen Sonographie
Zusammenfassung
62
allein mit 81,8% (9/11) das beste Verfahren. Für die Accuracy ergaben sich folgende
Werte: Native Sonographie 75% und kontrastverstärkte Sonographie 83,3%. Die 7
erkrankten Patienten hatten insgesamt 16 Metastasen. Davon konnten im nativen
Ultraschall 6 (37,5%), im kontrastverstärkten Ultraschall 9 (56,3%) und bei der
Goldstandarduntersuchung (CT oder MRT) 14 (87,5%) richtig erkannt werden. Der
Cohen`s Kappa vom nativen Ultraschall ergab 0,61, also eine beachtliche
Übereinstimmung mit der Referenzmethode. Der kontrastverstärkte Ultraschall hatte
sogar einen etwas hören Kappa-Wert von 0,64.
In Einzelfällen kann die SonoVue®-verstärkte Low-MI-Puls-Inversions-Sonographie
gegenüber der nativen B-Bild-Sonographie bei der Charakterisierung von unklaren
Leberläsionen und bei der Entdeckung oder dem Ausschluss einer metastatischen
Lebererkrankung bei Patienten mit kolorektalem Karzinom einen diagnostischen
Zugewinn erbringen, auch wenn dieser bei unserem Kollektiv aufgrund der geringen
Patientenzahlen und des geringen Anteils an Patienten mit Lebermetastasen keine
statistische Relevanz hat.
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Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. G. Adler für die Überlassung des Themas und die Aufnahme als
Doktorand in seine Abteilung.
Herrn Prof. Dr. med. Wolfgang Kratzer für die hervorragende Betreuung, fachlich
sowie menschlich. Vielen Dank für die Ausbildung in der Oberbauchsonographie und
Vermittlung klinischer Medizin.
Herrn Mark Hänle für die fachliche und logistische Unterstützung sowie für die
Ausbildung im Ultraschall.
Herrn Prof. Dr. med. Gerngroß, Herrn Dr. med. von Boyen, Frau Dr. Mönich, für die
freundliche und kooperative Zusammenarbeit beim Einschluss von Patienten aus der
Gastro-Onkologischen-Ambulanz der Klinik für Innere Medizin I bzw. aus der
Chirugischen Abteilung des Bundeswehrkrankenhauses Ulm.
Frau Rose Fink, Frau Susanne Hagel und Frau Inge Reitmaier aus der
Ultraschallambulanz für ihr Verständnis und ihre Unterstützung bei der Durchführung
von Kontrastverstärkeruntersuchungen.
Der Radiologischen Abteilung oberer Eselsberg für die unkomplizierte Kooperation
bei der Durchführung der CT- bzw. MRT-Untersuchungen.
Allen Co-Doktoranden von Herrn Prof. Dr. med. Wolfgang Kratzer für das freundliche
und hilfsbereite Miteinander sowie die gegenseitige Unterstützung und Motivation.
Abschließend danke ich meinen Eltern für den emotionalen Rückhalt und die positive
Unterstützung während dieser Arbeit. Ohne euch wäre dies nicht möglich gewesen.