Vergiftungen und Erste Hilfe

02.02.2017
Vergiftungen und Erste Hilfe
Maßnahmen
Antidote
Ratschläge für das Medikationsmanagement
…
„dosis facit venenum“
Dr. Dirk Keiner
Zentralapotheke der SRH Zentralklinikum Suhl GmbH
Fachapotheker für Offizin-Pharmazie
Fachapotheker für Klinische Pharmazie
Kontakt: [email protected]
Interessenskonflikte: keine
LAK Hessen, 07.03.2017
Risikofaktor life-style ---> Angriffspunkte von Alkohol
„knochengesunde“ Mengen: < 1 (w: 13g) bis 2 Gläser (m: 20g)
Maurel DB et al.: Alcohol and bone: review of dose effects and mechanisms. Osteoporos Int 2012;23:1-16.
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Wirkungsmechanismen von Giften
 Störung der Sauerstoffversorgung
- Reizgase: HCl, NO2, COCl2, NH3
- Kohlenmonoxid (CO)
- Methämoglobinbildner: Nitrite, Nitrate, Chlorate
 Störung der Sauerstoffverwertung
- HCN und Cyanide
- H 2S
 Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung
- 4,6-Dintritro-o-cresol (DNOC, Herbizid)
 Blockierung des Citronensäurezyklus
- Monofluoressigsäure
 Blockierung von SH-Gruppen in Enzymen
- Giftige Metalle wie Pb, Cd, As, Hg
 Störung des Säure-, Base- , Wasser- oder Elektrolythaushaltes
- Methanol, Ethylenglycol, Oxalsäure
 Reaktionen mit spezifischen Rezeptoren
- illegale Drogen, Medikamente (Narkotika, Psychopharmaka, Analgetika)
 Zellschädigung durch reaktive Produkte der Biotransformation von Giften
Versorgungssituation „Antidote“
§ 15 Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) Abs. 1 (Notfallsortiment)
1. Analgetika/ Nicht-Opioidanalgetika sowie niederpotente Opioidanalgetika in peroraler
Darreichungsform
2. Betäubungsmittel ( Opioide zur Injektion; Opioide zum Einnehmen mit unmittelbarer
Wirkstofffreisetzung; Opioide zum Einnehmen mit veränderter Wirkstofffreisetzung
3. Glucocorticosteroide zur Injektion
4. Antihistaminika zur Injektion
5. Glucocorticoide zur Inhalation zur Behandlung von Rauchgas-Intoxikationen
6. Antischaum-Mittel zur Behandlung von Tensid-Intoxikationen (Lefax®)
7. Medizinische Kohle,
8. Tetanus Impfstoff 1 Fertigspritze Tetanol® pur oder Tetanus-Impfstoff Mérieux®
9. Tetanus-Hyperimmun-Globulin 250 I.E.
10. Epinephrin zur Injektion
11. 0,9% Kochsalzlösung zur Injektion
12. Verbandstoffe, Einwegspritzen und -kanülen, Katheter, Überleitungsgeräte
seit 2012 keine Antidota in der öffentlichen Apotheke (Anlage 3
weggefallen)
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Intoxikationsrisiko bei Arzneimitteln
Population
Säuglinge
(Klein)-Kinder
Jugendliche
Erwachsene
Therapeutische Breite
gering
groß
hoch
hoch
hoch
Genetischer
Polymorphismus
hoch
gering
hoch
Bsp.
ASS, Fentanyl
Codein
Fentanyl
Digitoxin
Paracetamol
MTX
Problem: individuelles Risiko (Hauptrisikofaktoren für erhöhte Komplikationsrate*:
hohes Alter, Suizidversuch und Medikamente als Vergiftungsursache)
Sehr unterschiedliche Konzentrationen (z. B. Letale Blutspiegel): Digoxin >
10 ng/ml, Fentanyl > 8 ng/ml, Salicylsäure >1 mg/ml
In der Mehrzahl der Fälle kann eine Vergiftung nicht äußerlich erkannt werden!
 Abweichende Pupillengröße
Weit: z. B. Atropin, Scopolamin, Cyanid, Methanol
Eng: Opiate, Nicotin, Phosphorsäureester
 Geruch: z. B. HCN, Alkohol, organische Lösungsmittel
Ansprechstellen: 9 Informationsstellen (8 GGIZ, Klinikum Nürnberg)
*Mühlberg W et al.: Akute Vergiftungen (sehr) alter Patienten: Longitudinale retrospektive Analyse bei 5883 Patienten einer
toxikologischen Intensivstation. Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 2005;3:182-189.
„Spitzenreiter“ bei Arzneimittel-Intoxikationen:
Psychopharmaka, Analgetika/Antirheumatika, Hypnotika/Sedativa, Antitussiva,
Beta-Blocker, Ca-Antagonisten, ACE-Hemmer
Hahn A, Begemann K, Stürer A: Vergiftungen in Deutschland. Bundesgesundheitsbl 2014; 57(6):638–649.
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Vergiftungsanfragen 2011
Zilker T: Akute Intoxikationen bei Erwachsenen – was Sie wissen sollten. Dtsch Med Wochenschr 2014;139: 31–46
Intoxikationen
Akut: etwa 1–2% der stationären Behandlungen, 5–10% aller Notarzteinsätze
Mortalität: < 1%.
Arzneimittel: ca. 40% (DDR: ca. 18 %)
Mischintoxikationen: ca. 20 % (meist bei Suiziden)
Pharmakokinetik: ist oft verändert (Toxikokinetik: Peristaltik )
Entgiftung:
 Antidote
 Medizinische Kohle ---> Wirkstoffe mit enterohepatischem Kreislauf
Amitriptylin, Digitalis, Disopyramid, Sotalol, Phenylbutazon, Piroxicam,
Knollenblätterpilz (Amanitin), Herbstzeitlose (Colchicin)
 Hämodialyse: Phenobarbital, Lithium, Salicylate, Theophyllin, Valproat,
Metformin, Methanol, Etyhlenglykol
Kielstein JT, Kielstein R: Extrakorporale Therapie von Vergiftungen. Nephrologe 2014;4:273-277.
Berger G: Zur Vergiftungsproblematik im Raum Thüringen von 1979 bis 1990 - Noxen, Vergiftungsmuster,
Fallbeschreibungen, Vergiftungsbehandlung. Dissertation Halle, 2009.
Zilker T: Akute Intoxikationen bei Erwachsenen – was Sie wissen sollten. Dtsch med Wochenschr. 2014;139:31-46.
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Unfälle bei Kindern und Jugendlichen
Risiko Vergiftungsunfälle Kinder, BfR 2009 (http://www.bfr.bund.de/cm/350/risiko-vergiftungsunfaelle-bei-kindern.pdf)
Intoxikation durch Behandlung der Mutter
Koren G et al.: Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed
mother. Lancet 2006;368:704
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Gründe für Verwechslung von Medikamenten
 Fluoridtablette (Kariesprophylaxe) ---> Schilddrüsen- oder Jodidtablette
des Erwachsenen
 Fieberzäpfchen ---> Anw. vom älteren Geschwisterkind
 Zäpfchen gg. Erbrechen ---> Anw. Erwachsenen-Zäpfchen
 Verwechslung des Betroffenen ---> gesunde Geschwisterkind erhält AM
des kranken Kindes
Hahn A, Begemann K, Stürer A: Vergiftungen in Deutschland. Bundesgesundheitsbl 2014; 57(6):638–649.
Häufige Antibiotika bei Kindern …
Intoxikation meist nicht gesundheitsschädlich:
Magen-Darm-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall,
Bauchschmerz)
Nebenwirkungen von AB ---> häufigste Ursache für
Notfallaufaufnahmen bei Kindern
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Medikationsmanagement:
Packungsbeilagen kritisch
lesen und Trockensäfte
möglichst in der Apotheke
für den Kunden zubereiten
(PZ 09/2003)
Serie Medikationsfehler
Krankenhauspharmazie 2014;35(4):127
Hahn A, Begemann K, Stürer A: Vergiftungen in Deutschland. Bundesgesundheitsbl 2014; 57(6):638–649.
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publizierte Giftmorde
(1900-2004)
 orale Gabe überwiegt
 zahlreiche Wirkstoffe
Fuhrmeister AC: Vergiftungen – Panoramawechsel der letzten Jahrzehnte. Ergebnisse einer Literaturstudie.
Dissertation, Bonn 2005.
Suizidale Vergiftungen (hier GGIZ Berlin)
Fuhrmeister AC: Vergiftungen – Panoramawechsel der letzten Jahrzehnte. Ergebnisse einer Literaturstudie.
Dissertation, Bonn 2005.
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USA: Naloxon Spray (20.01.2016)
Schaper A, Kaiser G: Kohle, Kali, Kinderklinik. Monatsschr Kinderheilkd 2014 · 162:546–554
Sieben wichtige Medikamentenvergiftungen bei Kindern
Acetylsalicylsäure (Ingestion von mehr als 75 mg/kg KG).
Vergiftungsanzeichen : abdominelle Beschwerden , Ohrgeräusche, Hörminderung,
Schwindel, Benommenheit, delirante Zustände oder Krämpfe, Leber- und Nierenschäden
Harnalkalisierung erhöht Salicylatausscheidung
Carbamazepin (Ingestion von mehr als 30 mg/kg KG sollte eine primäre Giftentfernung
erwogen werden)
Bezoarentfernung, Polyethylenglykol (MG 4000)
β-Rezeptoren-Blocker und Calciumantagonisten
Vergiftungsanzeichen: Kardiale Depression (Nifedipin-Typ: Reflextachykardie)
Flüssigkeit/Calcium/Glucogen/Insulin
abschwellende Nasentropfen (Ingestion von mehr als 0,1–0,2 mg/kg KG)
Vergiftungsanzeichen: Somnolenz, Erbrechen, Blässe, Tachykardie, seltener Hypertension
Paracetamol (Ingestion von mehr als 350 mg/kg KG)
Vergiftungsanzeichen: Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Schwitzen
Antidot: Acetylcystein i.v.
Opioide
Vergiftungstrias: Atemdepression, Koma, Miosis
Antidot: Naloxon i.v. (eine Halbwertszeit von 1–1,5 h),
Ovulationshemmer/Kontrazeptiva (Ingestion von mehr als eine Monatspackung)
Antidot: Kohle
Schaper A, Kaiser G: Kohle, Kali, Kinderklinik. Monatsschr Kinderheilkd 2014 · 162:546–554
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TOP-TEN Arzneimittel (Anfragestatistik GGIZ Erfurt: 2001-2010)
---> 65 % aller Anfragen betreffen Arzneimittel
Spitzenreiter: Paracetamol
Erwachsene
Kinder
Ca. zwei Drittel der in Deutschland gemeldeten Paracetamol-Vergiftungen
erfolgen suizidal
Paracetamol-Intoxikationen. DAZ 2012;152(1):34f.
Fallbeispiel
Junger Mann – starke Zahnschmerzen und Zahnarztangst
Eigenbehandlung: 50 Tabletten Paracetamol über 3 Tage
Folge: Notfallaufnahme
UAW: unendliche Schlappheit, das Weiße in seinen Augen war gelb
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Paracetamol-Metabolismus (Toxizitätsrisiko: F > M)
CYP2E1
(Induktion:
Alkohol, „Pille“)
Leberzelluntergang
Urin
modifiziert nach Brune K: Antipyretische Analgetika; In: Brune K, Beyer A, Schäfer M: Schmerz, Springer Verlag 2001, S. 61
Intoxikationssymptome Paracetamol und Behandlung
Innerhalb der ersten 24 Stunden: Übelkeit, Erbrechen, Blässe, Schwitzen,
Oberbauchbeschwerden, Lethargie
Danach Ikterus, Hypoglycämie, Anstieg der Leberwerte (Maximum 2.-4. Tag),
Abfall der Gerinnungsfaktoren abfallen
Nach etwa fünf Tagen kommt es zu Krämpfen, Kollaps und Koma
Tod 2 - 7 Tage nach Medikamentenexposition
Letalität 33 % (> 13g)
Antidot innerhalb der ersten 10 Stunden: Acetylcystein (Fluimicil®)
Initialdosis: 150 mg/kg KG in 5%iger Glucoselösung als Kurzinfusion über 60 min. Erhaltungsdosis:
50 mg/kg KG innerhalb von 3 h in 5%iger Glucoselösung, danach 100 mg/kg KG innerhalb von 16
h in 5%iger Glucoselösung.
Medikationsmanagement:
Schädigung durch zu hohe Einzeldosis oder durch zu häufige Gabe
Spiegelbestimmung!
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Digitalis-Intoxikationen
Frauen benötigen eine geringere Digitalis-Dosierung
kritische Spiegel: Digitoxin > 0,04 mg/l, Digoxin > 0,003 mg/l
Medikationsmanagement:
ZNS- Störungen wie Verworrenheit, Benommenheit, Kopfschmerzen,
Müdigkeit, Gelbsehen, GIT-Störungen
Mortalität steigt im Alter (F > M)
Antidot: Digifab 40 mg bindet 0.5mg Digoxin/Digitoxin.
a) Bekannte Glykosiddosis:
Pro mg Digoxin 64mg Fab (Bioverfügbarkeit von Digoxin Tabletten 80%).
Pro mg Digitoxin 80mg Fab (Bioverfügbarkeit von Digitoxin 100%)
b) Bekannte Plasmaspiegel:
Fab [mg/kg] = Digoxin [nmol/l] x 0.31
Fab [mg/kg] = Digitoxin [nmol/l] x 0.031
c) Unbekannte Glykosiddosis und unbekannter Plasmaspiegel:
400‐500mg Fab i.v. über 15‐30 min (14.000 – 17.000 €). Diese Dosis kann je nach
Symptomen wiederholt werden.
Dosierung: 80‐160mg als Bolus, danach 0.5mg/min über weitere 8‐24h
„Effekte“ von (Wohnungs-)Bränden
Verletzungen bei Bränden: Verbrennungen ca. 5% (4000 Brandverletzte
jedes Jahr), sonstige ca. 23 %, Rauchgasvergiftungen ca. 73 %
Todesursachen (400 - 1000 Tote jedes Jahr): 90 % durch Rauchgasvergiftung
[CO (92%), HCN (4%)]; 10 % Verbrennungstrauma
Brandursachen sehr heterogen (K: Kerzen, Feuerzeug; E: Zigarette, Heizdecke …)
Zwei Drittel aller Brandopfer werden nachts im Schlaf überrascht.
---> Rauchmelder in Wohnung (ab 01.01.2015 Pflicht)
„Pharmakolgie“: Bewußtlosigkeit ---> Ersticken
3 Hauptursachen: Sauerstoffmangel, Kohlenmonoxid (CO), Zyanid (HCN)
Das zeitgleiche Vorhandensein von Kohlenmonoxid und Blausäure erhöht das
tödliche Risiko auf das 10 fache.
Rauchgasvergiftung
Leitsubstanz: CO
Antidot: Corticoide (inhalativ)
Blausäurevergiftung
tödliche Dosis: 70–140mg HCN (200-350mg KCN)
Antidot: verschiedene
Totenflecke sind hellrot (CO, Cyanid)
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Respiratorische Reizstoffeinwirkung
oberes Syndrom
feuchte luftleitende Atemwege
wasserlösl. Substanzen
(NH3, Säuredämpfe, Formaldehyd)
Akutreaktion (sec./min.)
unteres Syndrom
gasaustauchendes Lungenepithel
lipophile Substanzen
(Aromate, Nitrose Gase, Isocyanate)
meist keine Sofortreaktion
Lungenödem (Latenz bis zu 24h)
Schleimfluß, Husten, Halskratzen
Halsschmerzen, Stimmritzenkrampf
Schleimhautschwellungen
Atemnot, Husten, Rasseln, Auswurf von
Schleim und Blut, Zyanose, Bewußtseinsstörungen, Tod
Behandlung:
Sauerstoffgabe (ggfs. Intubation und Beatmung)
Adrenalin inhalativ (3mg/10 ml NaCl)
low dose Sedierung (1 mg Midaolam)
Kortison inhalativ
Kohlenmonoxidvergiftung
Problem:
CO ist farb-, geschmack- und geruchlos, verursacht keine Schmerzen (beginnende
Rauchgasvergiftung daher oft nicht bemerkt!)
Wirkung:
(1) kompetitiver Sauerstoffantagonist (200-300 fach höhere Affinität zu Hb)
(2) Bindung an Myoglobin (30-40 fach höhere Affinität für Muskeln)
(3) Blockierung intrazellulärer Enzymsysteme (z.B. Cytochrom 3-Oxydase) mit Störung
des Zellstoffwechsels
Symptome:
akut – hypoxische Schäden (Herz: Herzinsuffizienz, Lungenödem, Arrhythmien; Gehirn:
Kopfschmerz, Verwirrtheit, Koma)
verzögert (Wo. bis Mo.) - neurologische (degenerative und Entmarkungszustände) und
psychovegetative Störungen bis zum Tod – auch nach leichten Intoxikationen möglich
(um 10 % CO-Hb)
Merke: Astrozyten sind empflindlicher gegenüber CO als Neurone. Bei Anämie steigt das
Gefährdungsrisiko!
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Blausäure blockiert Cytochromoxydase der Atmungskette
 3 Antidote bei Blausäurevergiftung
Chealtbildner
 Schwermetallvergiftungen
Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS, Dimaval®)
Einsatz bei Metallvergiftungen (Blei, Arsen, Quecksilber, Gold, Bismut,
Antimon, Chrom)
Off-label-Anwendung: kumulative Ablagerungen im Körper, die von Zahnmetallen
stammen (beispielsweise Amalgam und Metalle in Kronen, Brücken und Implantaten
Bei gleichzeitiger Gabe von DMPS und essentiellen Schwermetallen (z.B.
Zink und Kupfer) kommt es zu einer gegenseitigen Wirkungsaufhebung.
Eine Substitution nach der DMPS-Infusion (24 h später) ist sinnvoll.
Langsame Infusion (> 10 min) verringert kardiovaskuläre Reaktionen
(Blutdruckabfall, Schwindel, Schwäche --> 5 – 10 Minuten nach der
Infusion)
DMPS - Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung.
Oralisierung ist möglich.
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Chelatbildner
D-Penicillamin (Metalcaptase®)
 Vergiftung mit Blei, Quecksilber, Kupfer, Zink
 Therapie Morbus Wilson (genet. Kupferspeicherkrankheit)
Antagonist zu Vitamin B6 (Mangelzustände ausgleichen: Substitution)
Zwischen Chelatbildner und Zink mind. 1 Stunde Abstand halten.
Patientenbeispiel (m, 19 Jahre)
Transfusionsbedingte Eisenüberladung
Auftreten: bei längerfristiger Transfusionsbedürftigkeit (20 – 30 EKs)
Risiken: Organschäden durch Eisenablagerung (v.a. Herz: Herzinsuffizienz, Leber: LZ)
Therapie: konsequente Eisenentleerung mit Chelatbildnern
Kontrolle: Eisenspeicherproteins mind. alle 3 Monate
Apotheke: AM-Anwendung erklären (CAVE: Suspension)
Adhärenz!!!
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MTX – ein dosiskritischer Wirkstoff
stört Folatstoffwechsel (Hemmung der Dihydrofolatreduktase)
unterschiedliche Indikationen und Applikationen sowie Dosierungen
 onkologisch = hochdosiert (20-12000 mg/m2 i.v., 4-6mg/m2 p.o.)
 nicht-onkologisch = niedrigdosiert nur einmal wöchentlich
bei falscher Anwendung droht Multiorganversagen
Keine Kombination mit Allopurinol und Penicillinen (gleicher renaler
Ausscheidungscarrier)
CAVE: Nierenschäden durch NSAR
Erste Hilfe: Leucovorin Rescue
Pharmakovigilanz MTX (hier GGIZ Erfurt)
(31.08.09): korrekte
indikationsabhängige
Dosierung
(17.07.12): BfArM
Risiko versehentlicher
Überdosierungen
http://www.ggiz-erfurt.de/pdf/akt_press_14_september_methotrexat.pdf
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Pharmakovigilanz MTX
GGIZ-Erfurt: 21,8 % der MTX-Expositionen mit schweren Symptomen
1 Patient tödlicher Ausgang
Bereits 2 mg MTX über 6 Tage können tödlich sein (RHB 2009)!!!
Überdosierung = medizinischer Notfall
Medikationsmanagement:
Gabe von Folinat i.m. oder i.v. (Rescue-Spritze) binnen einer Stunde - Folsäure
ist wirkungslos
Voraxaze® (Carboxypeptidase G2) in den USA (2012) bei toxischem MTXSpiegel (> 1 μM) nach Hochdosis-MTX Therapie aufgrund einer
Nierenfunktionsstörung: 50IE/kg
http://www.ggiz-erfurt.de/pdf/akt_press_14_september_methotrexat.pdf
http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2009/infomethotrexat.pdf?__blob=publicationFile&v=1
AMTS-Empfehlungen zu MTX oral
Neueinstellung soll zusammen mit dem Patienten der Wochentag
festgelegt werden, an dem die einmal wöchentliche Einnahme erfolgt.
Jeder Patient soll einen Medikationsplan erhalten, aus dem eindeutig hervorgeht, wann die
Einnahme zu erfolgen hat; die ungewöhnliche Dosierung sollte besonders gekennzeichnet
werden.
Der Patient sollte über frühe Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sowie deren
Folgen umfassend aufgeklärt werden.
• Haut- und Schleimhautläsionen, z.B. im Mund
• Husten oder Brustschmerzen
• Grippeähnliche Symptome, z.B. Fieber
• Atembeschwerden
• Übelkeit, Erbrechen
• Benommenheit, Kopfschmerz
• Veränderungen des Blutbildes
Medikationsmanagement:
 den Medikationsplan regelmäßig aktualisieren,
 keine MTX-Tabletten kauen, mörsern oder teilen,
 Gesamtdosen aus Einzeldosierungen zusammensetzen,
 Patient muss genügend Flüssigkeit zu sich nehmen, um die Ausscheidung von MTX nicht
zu beeinträchtigen
 Keine Vorräte auf Klinikstationen („unit-dose“-Versorgung)
 MTX vor OP nicht absetzen (CAVE: Rheumaschub)
 s.c. hat viele Vorteile (höhere BV, bessere Wirksamkeit, weniger Fehler)
APS: Handlungsempfehlungen beim Einsatz von Hochrisikoarzneimitteln – oral appliziertes Methotrexat. Juli 2012
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Einheitlicher Medikationsplan
---> Risiko-AM bleiben risikobehaftet (Bsp. MTX)
20 % Medikationsfehler (AM-Stellen nach EMP)
43 %
Botermann L: Der Medikationsplan zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit in Deutschland: Analyse des Status quo
und Evaluation der Verständlichkeit bei Patienten mit Polymedikation. Dissertation Berlin, 2016.
05/2016
Lösung:
EMP kritisch
analysieren!
§ 39 Abs. 1a SBG V
(Entlassmanagement)
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02.02.2017
Hemmung von Abbauwegen
eines Krebsmedikamentes
Bsp. 2008, w (80 J.), mCRC
3g/d Capecitabin (14 Tage, 7 Tage
Pause)
3 Monate später: Zostex® 125mg/d
Abbau > 80 %
DPD-Hemmung:
> 90%
5-15 fache Konz.
Nach 1. Tbl.: Rötungen, Lippenödem,
Mundschleimhautentzündung
Nach 2. Tbl.: Therapiestopp
Tag 16: Klinikaufnahme (Exanthem,
schmerzhafte Mukositis, Erbrechen,
Diarrhoe, GFR: 34ml/min)
… Leukopenie, Thrombozytopenie,
Sepsis, Koma …
Tag 28: Patient verstirbt
Rätz Bravo AE, Hofer S, Krähenbühl , Ludwig C: Fatal drug-drug
interaction of brivudine and capecitabine.
Acta Oncol 2009;48(4):631-3.
Pharmakovigilanz zur Interaktion
seit Zostex-Zulassung 2000 KI in FI
mit Zulassungsverlängerung 2010 „boxed warning“
in FI und Beipackzettel, Packung mit Warnhinweisen
RHB vom 03.09.2012 (Flyer für die medizinischen Berufe)
parenteral anzuwendende 5-FU-Zubereitungen
(i.v. und topisch: Actikerall, Efudix)
Prodrugs: Capecitabin, Floxuridin und Tegafur u.a.
LETALITÄT: 10 der 15 Fallberichte
Prävalenz: in USA ca. 1300 Todesfälle durch
toxische 5-FU-Wirkungen
CAVE: DPD-Mangel durch DPD-Mutation
Risiko für Toxizität: 1-3 %
Außerhalb von Studien ist eine DPD-Mutationsanalyse
keine Standarduntersuchung.
Brixius P: Brivudin und 5-Fluoropyrimidine – eine potenziell tödliche Interaktion. Bulletin zur
Arzneimitteltherapiesicherheit 2012;3:3-7.
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02.02.2017
Überdosierung smKI: Imatinib ---> nicht fatal
weiblich, 21 Jahre, Philadelphia-positive CML (chronische Phase)
Therapie mit 400 mg/d (Remission nach 2 Monaten --> follow up 2 Jahre)
Suizidversuch: 16 Tabletten
Nebenwirkungen:
Tag 0: nach 6 h Übelkeit, dann Erbrechen (20-25 Epidosen, Folgetag: 8-10)
Bauchschmerzen (2 Tage)
Tag 3: Fieber und stationäre Aufnahme (Flüssigkeit, orale AB)
Gesichtsschwellungen (2 Tage)
Tag 5: Fieberfrei, Entlassung
UAW: Depression (selten)
Bhargav R, Mahapatra M, Mishra P, Kumar R: Overdose with 6400 mg of imatinib: is it safe? Ann Oncol 2007;18(10):1750-1751.
7 Warnhinweise zu transdermalen Systemen seit 2010
Infobrief Novartis
(22.04.2010):
Unsachgemäße Anwendung
und Medikationsfehler mit
Exelon®
(12.06.14)
Lebensbedrohliche
Folgen mit FentanylPflastern
AMK (20.08.13):
Sichere Entsorgung gebrauchter Fentanyl- u.
Buprenorphin-Pflaster
AMK (27.07.10):
Überdosierung bei transdermaler Anwendung von
Opioiden wie Fentanyl
Durogesic SMAT:
Serotonin-Syndrom
bei gleichzeitiger Anw.
serotonerger AM
AMK (17.04.12):
keine unkritische Anwendung von Fentanylpflastern
AMK (11.02.2016): Seife & Co. bei Opioid-Pflastern vermeiden
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Fentanylintoxikationen
Linearer Zusammenhang zwischen tödlicher Überdosierung und Dosisstärke
92 deaths: the age ranged from 13 to 86 years (52 males)
35 with multiple patches: two (16 cases), three (5 cases), four (5 cases), five (2 cases),
> six (7 cases)
Suicidal fatalities: one (50 µg/h) to 45 (100 µg/h)
Gill JR, Lin PT, Nelson L: Reliability of Postmortem Fentanyl Concentrations in Determining the Cause of Death. J Med
Toxicol 2013;9:34–41.
Hirsch A et al. Prescription Histories and Dose Strengths Associated with Overdose Deaths. Pain Medicine
2014;15(7):1187-1195
TTS-Fehler in online-Berichtssystemen, Netzwerken und Fallberichten
---> Anwendungsbezogene Risiken bei transdermalen therapeutischen
Systemen (TTS) sind schon länger bekannt und treten in allen Versorgungsbereichen auf.
Fehlerberichts- und Lernsystem
für
Hausarztpraxen
(www.jeder-fehler-zaehlt.de)
Altenpflege
(www.kritische-ereignisse.de)
Gesundheitswesen Schweiz
(www.cirrnet.ch)
Fallbericht
Fallbericht
Fehler und UAW
Sicherheitsdefizit
Quelle
48-jährige Patientin nimmt Fentanyl-PflasterRestbestand (100 µg) von verstorbenen
Familienangehörigen als Hautschutzpflaster
angewendet; UAW: Intoxikationserscheinungen
TTSRestbestand
von Familienmitglied
Reportnummer
198 (2005)
Fehlerhafte ambulante Nachverordnung von
Fentanyl-Pflaster durch nicht korrekte Dosisangabe
im Krankenhausentlassbrief;
UAW: Verstopfung (keine Intoxikationen)
Medikamentenangaben
Reportnummer
520 (2010)
Schmerzpflaster wurde geklebt, ohne das alte
Pflaster zu entfernen,
UAW: Müdigkeit (Intoxikation)
47-jähriger Patient, MRT Untersuchung mit
Schmerzpflaster,
UAW: Hautschäden
10-jähriger Junge, Schmerzpflaster als
Schürfwundenversorgung
UAW: Bewußtlosigkeit, Zyanose
58-jähriger Patient klebt Schmerzpflaster als
Wärmepflaster,
UAW: Hypotonie, Bradykardie, Miosis
Workflow
08/2009
Anamnese,
Aluminium-haltiges
TTS
TTSRestbestand
von Familienmitglied
Medikamentenangaben
(keine
Kennzeichnung)
Alert 18a
(2011)
Tüshaus et al.,
(2009)
Voigt (2013)
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02.02.2017
Transdermale Pflaster und Wärme
v.a. bei Schmerzpflastern problematisch
Cave: v.a. Sonne, Fieber
Bsp. 77 jährige Frau mit Fentanyl 50 µg im Südfrankreichurlaub - Körperkerntemperatur 41 °C
Risikofaktor Wärme
Sicherheitsrisiko
Körpertemperatur > 37,5 °C (Fieber), Sauna, Wärmflaschen,
Wärmedecken
Sonne, Solarium, Wassertemperatur (> 37 °C)
Sport
Sitzheizung
Sindali K, Sherry K, Sen S, Dheansa B: Life-threatening Coma and Full-thickness Sunburn in a Patient Treated With Transdermal Fentanyl Patches. A Case
Report. J Med Case Reports. 2012;6(220)
Analgetika
Gender-Aspekt!
CYP3A4
CYP2D6
Glucuronidierung
Sedierung,
Atemdepression
Therapeut.
Spiegel
Näf E: Evidence based use of fentanyl patches in adult cancer
patients. Schweitzer Krebsbulletin 2011;4:341-346
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Überdosierungssymptome bei transdermalen therapeutischen
Systemen
Erste Hilfe: TTS entfernen!
Wirkstoff
typische Überdosierungssymptome
Antidot verfügbar
Buprenorphin,
Fentanyl
Übelkeit, Erbrechen, verlangsamte Atmung
(Dyspnoe), allgemeine Schwäche oder
Schwindelanfälle, Schläfrigkeit, langsames
oder verwirrtes Sprechen, Miosis
Ja (Naloxon Amp.) --->
nur Fentanyl
Lidocain
Schwindel, Erbrechen, Somnolenz, Krämpfe,
Mydriasis, Bradykardie, Arrhythmie, Schock
Nein
Lidocain/Prilocain
Taubheit der Lippen und um den Mund,
Nein
Schwindel , verschwommenes Sehen, Unruhe
und Zittern, Störungen des Nerven- und des
Herz-Kreislauf-Systems
Oxybutynin
Zentralnervöse Erregung, Flush, Fieber,
Dehydratation, Erbrechen, Harnverhalten,
Herzrhythmusstörungen
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Hypertonie,
Halluzinationen, Bradykardie, Synkopen
Rivastigmin
Rotigotin
Scopolamin
Nein
Ja (Atropin Amp.)
Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Nein
Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit,
Krämpfe
Mydriasis, Unruhe, Erregungszustände,
Ja (Physostigmin Amp.)
Verwirrtheit, Delirium, Halluzinationen,
Krämpfe
Keiner D: TTS: Pflastern will gelernt sein. Pharm Ztg 2014;159(31):2452-2457.
Neues Antidot … aber off-label-use
Narcan Nasal Spray 4mg/0,1ml 2x0,1ml Vials
Hersteller: Adapt Pharma, Inc.; Herkunftsland: USA
Lieferzeit: ca. 10 Werktage
€ 165,40
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„Antidote“ bei Antikoagulantien
---> kritische Blutungen (intracerebral)
---> Risikofaktoren: Alter, Nierenfunktion, Geschlecht (F > M)
Arzneistoff
Antikoagulanz
Status
Vitamin K
Phenprocoumon (Marcumar,
Falithrom)
Konakion ®, Kavit ®
Protamin
Heparin, LMWH
Protamin ME 1000
IE/500 IE ®
Ciraparantag
(PER977)
Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban,
Dabigatran, Heparin, LMWH
Phase 1
ANDEXANET
(PRT064445)
Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban
Phase 2
Idarucizumab
Dabigatran
Praxbind 2,5mg ®
Ansell JE et al. use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014(Nov 5).[Epub ahead of print].
Lu G et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nature Medicine
2013;19(4):446-453.
Schiele F et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121(18):3554-3562.
Idarucizumab (Praxbind®)
M (64 J.)
OAK: Pradaxa 110 mg 1 - 0 – 1
6 Tage Teerstuhl, dann Notfallaufnahme (25.07.2016) ---> GFR 19,1 ml/min
Bei Pradaxa-Einnahme bei Arrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern erhielt der Patient
Praxbind (2x5mg).
Daraufhin wurde komplikationslos eine Gastroskopie durchgeführt, welche flache Ulzera
im Antrum (aktuell ohne Blutungszeichen), Ösophagusvarizen Grad 1 bei sonographisch
nachweisbarer Cirrhosis cardiaca bei chronischer Herzinsuffizienz NYHA IV und eine
portal-hypertensive Gastropathie zeigte.
Die Kontroll-Ösophagogastroduodenoskopie zeigte weitgehend abgeheilte Ulcera
ventriculi.
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NOAK – Nierenfunktionskontrolle
---> vor Therapiebeginn
---> unter der Therapie bei
GFR (ml/min)
20
30
40
50
Kontrolle alle …. Monate
2
3
4
5-6
Bergler-Klein J: NOAK zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern – ein
Vergleich. J Kardiol 2016;23(11-12):270-278
„Antidote“ bei Muskelrelaxantien
Neostigmin, Pyridostigmin
NW: Speichelfluss, Bronchospasmus, Bradykardie, Hypotonie
Sugammadex (Bridion®) 100mg/ml ---> Rocuronium > Vecuronium
NW: Husten, Hypotonie
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Loperamid - AMTS-Risiken
Dosierung: therapeutisch (OTC: bis 12 mg/d; Rp: bis 16 mg/d) < supratherapeutisch
Anwendungsdauer: akut (nicht länger als 2 d)< chronisch (4 mg/d: nicht länger als 4 Wo.)
Interaktionen: CYP3A4, p-Glykoprotein-Inhibitoren
Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin (Cave Chinin: Tonic, Bitter Lemon), Lidocain,
Propafenon
Immunsupressiva: Cyclosporin
Statine: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin
Calciumantagonisten: Verapamil, Diltiazem
Säureblocker: Lansoprazol, Omeprazol
Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin, Ofloxacin
Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol
Psychopharmaka: Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Maptrotilin, Phenothiazine,
Haloperidol, Fluphenazin
HIV-Proteasehemmer: Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir
Steroidhormone: Hydrocortison, Tamoxifen, Testosteron, Progesteron
Nahrungsmittel: Grapefruit, Grüner Tee, Knoblauch
Risiko Loperamid-Überdosierung
OBJECTIVE:
Loperamide, a non-prescription anti-diarrheal agent, is a peripheral mu-opioid receptor agonist that is excluded from the
blood-brain barrier by p-glycoprotein at therapeutic doses. Overdoses of loperamide penetrate the central nervous system
(CNS), leading to abuse. We report cardiac conduction abnormalities and dysrhythmias after ingestion of a recreational
supra-therapeutic dose of loperamide confirmed with an elevated blood loperamide concentration.
CASE DETAILS:
A 48-year-old woman with a history of alcohol and benzodiazepine abuse presented to the emergency department (ED)
with somnolence, weakness and slurred speech. She was taking 20 to 40 tablets of 2 mg loperamide 1-2 times/day
for weeks along with clonazepam and whiskey. Vital signs were: blood pressure (BP), 124/90 mmHg; heart rate (HR),
88/min; respiratory rate(RR), 20/min; T, 36.9 °C; O2 saturation 100% on room air (RA). Glucose was 6.4 mmol/L.
Electrocardiogram (ECG) had a ventricular rate of 58/min, QRS 164 ms, QT 582 ms with no discernable p-waves. Lactate
was 3.5 mmol/L and potassium was 6.2 mEq/L. Labs were notable for an anion gap of 20 mEq/L, ethanol of 3.9 mmol/L,
creatinine of 2.3 mg/dL and loperamide concentration of 210 ng/mL (average therapeutic plasma concentration
1.2 ng/mL). She became hypotensive, but responded to fluids.
Following treatment for hyperkalemia with calcium, insulin, dextrose, and hypertonic sodium bicarbonate a repeat ECG
had a ventricular rate of 66/min, QRS 156 ms, and QT 576 ms. Magnesium was given and pacer pads were placed. During
the infusion of magnesium, her BP fell to 92/58 mmHg with a HR of 54/min, RR 14/min, O2 saturation of 97% on RA so
the infusion was stopped. The ECG after the magnesium infusion had a ventricular rate of 51/min, QRS of 134 ms, and QT
614 ms. In the ICU she had multiple runs of non-sustained ventricular tachycardia that did not require therapy. Over the
next 48 h she improved and was transferred to a floor bed. On day four of hospitalization the patient left against medical
advice. At that time, her ECG showed sinus tachycardia with a heart rate 114/min, QRS 82 ms, QT 334 ms.
DISCUSSION:
Loperamide produces both QRS and QT prolongation at supra-therapeutic dosing. A blood loperamide concentration of
210 ng/mL is among the highest concentrations reported. Supra-therapeutic dosing of loperamide is promoted on multiple
drug-use websites and online forums as a treatment for opioid withdrawal, as well as for euphoric effects. With the
current epidemic of prescription opioid abuse, toxicity related to loperamide, an opioid agonist that is readily available
without a prescription is occurring more frequently. It is important for clinicians to be aware of the potentially lifethreatening toxicity related to loperamide abuse in order to provide proper diagnosis, management and patient education.
KEYWORDS:
Drug abuse; dysrhythmia; loperamide
Wightman RS et al.: Not your regular high: cardiac dysrhythmias caused by loperamide. Clin Toxicol (Phila). 2016
Jun;54(5):454-8.
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Intoxikationen bei Schwangeren
---> Behandlung wie eine Nichtschwangere
---> Fetusrisiken erst wenn Mutter vital bedroht ist und nicht adäquat mit
Entgiftungsmaßnahmen oder unterstützende Therapie versorgt ist
---> Kontrolle der Fetusentwicklung (Vitalität, HF, Bewegungsmuster,
Organfehlbildungen und Wachstumsverzögerung)
---> Abbruch i.A. nicht gerechtfertigt
Fallberichte: Carbamezepin (SW 32), Colchicin (SW 33), Valproinsäure (RHB)
Fallserien:
Eisenüberdosierung (n=85) – meist Desferoxamin (n=41)
Ibuprofen (n=100)
Paracetamol (n=450) – Acteylcystein (auch als Antidot für Fetus wirksam und verträglich)
NSMRI (n=18) – keine Teratogenität
Andere Noxen:
CO – reife Fetus reagiert empfindlicher als der Embryo während der Organogenese
(PK: verzögertes Anfluten beim Fetus mit 14 – 24 h, Eliminations-HWZ von 4,5 h um das
4-5 fache verlängert) ---> hyperbare Sauerstofftherapie (3 atm) mit 100 % O2 (HWZ ca.
20 min)
Methanol (Azidose!) – Ethanol – Hämodialyse – Alkalisierung (besser Ethanol, dann ab Tag
2 Fomepizol)
Schaefer C, Hoffmann-Walbeck P: Intoxikationen bei Schwangeren. Med Klin Intensivmed Notfallmed 2012;107(2):118-122.
Allgemeine Hinweise zur Vermeidung von Vergiftungsunfällen
 Kinder
Lagerung/Entsorgung
Medikamente in einem abschließbaren Medikamentenschrank
aufbewahren (auch bei Oma und Opa!)
Putzmittel, Pflanzenschutzmittel und Produkte für Hobby, Keller und
Garage außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren
niemals Haushaltsmittel, Chemikalien oder ähnliches in
Lebensmittelgefäße (z.B. Flaschen) umfüllen
TTS im Hausmüll
(Hexal, 1A Pharma)
Vigilanz
Giftpflanzen im häuslichen Umfeld (vermeiden)
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02.02.2017
Allgemeine Hinweise zur Vermeidung von Vergiftungsunfällen
 Kinder
Arzneimittelauswahl (Konservierungsmittel, Darreichungsform)
Geringe Enzymaktivität (Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen) und
Konjugation
---> Propylenglykol nicht bei Kindern unter 4 Jahren, Kumulation im Körper
[Toxizität: Krampfanfälle, Herzarrhythmien, Leberschäden und sogar der Tod]
---> Benzoesäure/Natriumbenzoat nicht bei Kindern bis zu zwei Jahren die
Konjugation zum Metaboliten Hippursäure noch nicht vollständig funktioniert, kann
Benzoesäure kumulieren [Toxizität: Enzephalopathien und einer schweren
Atmungsbeeinträchtigung mit Todesfolge (Gasping-Syndrom: Schnappatmung,
Blutdruckabfall, Bradykardie, metab. Azidose, Herz-Kreislauf-Kollaps )] Bsp.
Benzylbenzoat (Antiscabiosum®) Cave Hautschäden
---> Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen und Kinder bis 3 Jahre (Benzoesäure
kumuliert) Bsp. Clindamycin-Amp., Clexane multi
---> Bei Neugeborenen und Kleinkindern (bis 2 Jahre) liegt die Haut stark
hydratisiert vor (geringere Penetrationsbarriere) Bsp. TTS
Merke: Je kleiner der Patient und je kränker, desto höher ist der off-labelAnteil in der medikamentösen Therapie und das Risiko von unerwünschten
Wirkungen, die nicht selten auch unerkannt bleiben!
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Allgemeine Hinweise zur Vermeidung von Vergiftungsunfällen
 Erwachsene
Medikationsmanagement ist wichtig
--->
--->
--->
--->
Gendereffekte berücksichtigen („AM-Konsum“: F>M)
individualisierte Therapie
regelmäßige Therapiekontrollen (Medikationsplan)
UAW Kenntnis (Patient, Angehörige, Pflegedienst)
EXTRIP – EXtracorporeal TReatments In Poisoning
(http://extrip-workgroup.org/)
TOXNET (http://toxnet.nlm.nih.gov/)

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Fallbeispiel – Patient (83 Jahre)
Accidentelle orale Aufnahme von Sterlium ®(Propanol) auf Station – was
tun?
---> Giftlexikon (Schrenk/Seeger/Neumann; 6. Aufl., 2015)
Im allgemeinen Teil (Teil 1) finden sich Empfehlungen zu Ethanol – keine Aktivkohle.
Eine Monographie gibt es nicht.
---> GGIZ Erfurt
Wasser zu trinken geben – Niere kontrollieren, Patient überwachen
---> BfR-App (Propranol/Isopropanol)
1. Mund waschen.
2. Süßen Saft oder Tee zu trinken geben
3. Schläfriges Kind aufrechthalten und ein GGIZ anrufen.
Vergiftungsbild: keine Vergiftung, evtl. leichtes Stimmungshoch und gerötet Wangen;
größerer Mengen: Gangunsicherheit, Übelkeit, Erbrechen und zunehmende
Schläfrigkeit
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20. März Tag des Vergiftungsschutzes für Kinder im Haushalt
Hilfe aus der Apotheke - die Notfallbox gegen Vergiftungen bei Kindern
LAV Baden-Württemberg:
Box, Flyer, Plakate
Kundenvortrag mit 23 Folien
http://www.lav-sofomarkt.de/apothekenbedarf/streuartikelaktionsartikel/notfallbox-gegen-vergiftungen-bei-kindern
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