1 2 8 3 4 5 6 7 Seltene Erkrankungen

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2
Prof. Dr. Bernhard Manger
Universität Erlangen-NürnbergMed. Klinik III mit Poliklinik
Krankenhausstr. 12
91054 Erlangen
[email protected]
Tel.: +49 9131 85-33717
Fax: +49 9131 85-34770
Freitag, 29. Februar 2008
17.50 – 18.40 Uhr
Seltene Erkrankungen
3
4
5
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7
• Metabolische Arthritiden
• Periodisches Fieber und Amyloidose
• M. Behçet
• Sarkoidose
• Weitere seltene rheumatische Erkrankungen
8
Seltene Erkrankungen, B. Manger
8
SELTENE ERKRANKUNGEN
8.1
8.1.1
8.1.1.1
8.1.1.2
8.1.2
8.1.3
Metabolische und endokrine Arthritiden
Gicht
Epidemiologie, Klinik und Diagnostik
Therapie
Chondrocalcinose
Rheumatische Manifestationen bei Niereninsuffizienz
8.2
8.2.1
8.2.2
8.2.3
8.2.4
Periodische Fiebersyndrome und Amyloidose
Adulter M. Still
Familiäres Mittelmeerfieber
Amyloidose
Andere autoinflammatorische Syndrome
8.3
8.3.1
8.3.2
M. Behçet
Klinik und Diagnostik
Therapie
8.4
8.3.1
8.3.2
Sarkoidose
Klinik und Diagnostik
Pathogenese
8.5
8.5.1
8.5.2
Rheumatische Manifestationen bei Malignomen
Paraneoplastische rheumatologische Erkrankungen
Direkte Tumormanifestationen am Bewegungsapparat
8.6
8.6.1
8.6.2
8.6.3
Andere seltene rheumatische Erkrankungen
Hypermobilitätssyndrome
Palindromer Rheumatismus
Hämochromatose
8.7
Literatur
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
8.1
Metabolische und endokrine Arthritiden
8.1.1
Gicht (1-39)
8.1.1.1 Epidemiologie, Klinik und Diagnostik (1-25)
Eine Reihe epidemiologischer Studien in verschiedenen Ländern zeigte, dass
die Prävalenz der Gicht ansteigende Tendenz zeigt. Hierfür ist insbesondere
die Altersgruppe der über 75-jährigen verantwortlich, in der die Prävalenz von
2,1 auf 4,1% in den USA anstieg. Die Gesamtprävalenz in Europa über alle
Altersgruppen liegt bei 1,4%, das Verhältnis von männlichen zu weiblichen
Patienten bei 3,6:1 (1).
Kommentar: Als Ursachen für diesen Trend kommen neben der generellen
Altersstruktur der Bevölkerung auch Veränderungen im Hinblick auf
Alkoholgenuss, Übergewicht, Häufigkeit des metabolischen Syndroms und die
vermehrte Verschreibung von Diuretika sowie erfolgreiche Nierentransplantationsprogramme in Frage (2).
Die enge Assoziation zwischen Gicht und metabolischem Syndrom wurde
in einer epidemiologischen Studie mit über 8800 Befragten bestätigt. Bei 63 %
aller Patienten mit einer Arthritis urica findet sich auch ein metabolisches
Syndrom, etwa 3x so häufig wie bei einem Kontrollkollektiv ohne Gicht. Im
Einzelnen fand sich eine Adipositas bei 63%, eine Hypertriglyceridämie bei
54%, ein niedriges HDL-Cholesterin bei 47%, eine arterielle Hypertonie bei
69%, und ein latenter bzw. manifester Diabetes mellitus bei 48% aller
Gichtpatienten (3).
Kommentar: In Anbetracht dieser sehr hohen Prävalenz sollte das
Management von Gichtpatienten immer auch die Abklärung und Therapie von
assoziierten Erkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren beinhalten (3).
In einer großen Erhebung bei 22500 Gichtpatienten aus Taiwan fanden sich
bei 1,7% im EKG Zeichen für einen durchgemachten Myokardinfarkt (QZacken). Insbesondere die Höhe der Harnsäurespiegel stellt einen Risikofaktor
für eine Myokardischämie dar; neben der Höhe der Serumharnsäure sind die
Anwesenheit von Tophi und eine Arthritis von mehr als einem Gelenk weitere
unabhängige Risikofaktoren. In der Subgruppe weiblicher Gichtpatienten
fanden sich diese Assoziationen nicht (4).
Kommentar: Es bestätigen sich die Ergebnisse früherer Studien, dass
Hyperurikämie und klinisch manifeste chronische Gicht tatsächlich Risikofaktoren für akute koronare Ereignisse sind, die unabhängig von den
Begleiterkrankungen im Rahmen des metabolischen Syndroms zu sehen sind
(5).
Eine weitere interessante epidemiologische Studie untersuchte den Kaffeekonsum von über 45.000 gesunden Männern, bei denen über einen
Beobachtungszeitraum von 12 Jahren 757 Fälle von Gicht auftraten. Es zeigte
sich, dass die Gruppe mit dem höchsten Kaffeekonsum von ≥ 6 Tassen/Tag
ein um 59% geringeres Risiko hatte, eine Gicht zu entwickeln als die NichtKaffeetrinker (6). Auch die Mittelwerte der Serumharnsäurespiegel lagen in der
Gruppe mit hohem Kaffeekonsum um 0,43 mg/dl niedriger (7). Jedoch auch
koffeinfreier Kaffee war bei einem Konsum von ≥ 4 Tassen/Tag mit einem 30%
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
niedrigerem Gichtrisiko
protektiven Effekt.
assoziiert,
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dagegen
hatte
Teekonsum
keinen
Kommentar: Offensichtlich sind andere Inhaltstoffe des Kaffees als das
Koffein für die harnsäuresenkende und gichtprotektive Wirkung verantwortlich.
Auch in diesem Jahr gibt es wieder zahlreiche Fallbeschreibungen von
ungewöhnlichen Manifestationen einer tophösen Gicht, wie etwa in Form
von uratgefüllten Blasen an den Fußsohlen (8), eines Pseudotumors an der
Patella (9), einer Osteolyse mit pathologischer Fraktur des Schenkelhalses
(10) oder einer Sakroiliitis (11). Auch drei Fälle von Carpaltunnel-Syndrom
durch Uratablagerungen wurden beschrieben (12).
Kommentar: Es gibt wohl keine Region des Bewegungsapparates wo es nicht
zu Ausbildungen von Tophi kommen kann, daher sollte man bei jeder unklaren
Schwellung oder Entzündung an eine Punktion und die relativ einfache
Untersuchung von Aspirationsmaterial auf Uratkristalle denken (12a).
Durch die Verfügbarkeit neuer Antiphlogistika (z.B. Etoricoxib) für die
Behandlung der Gicht, wie auch neuer harnsäuresenkender Substanzen,
besteht seit kurzem ein verstärktes Interesse diagnostische Kriterien und
Outcome-Parameter für die Arthritis urica zu validieren und zu standardisieren.
Es gibt internationale Bestrebungen einen „Core Set“ von Outcome-Kriterien
für die chronische Gicht zu definieren. Diese beinhalten neben dem
Harnsäurespiegel auch Schubhäufigkeit, Tophusgröße, Gelenkdestruktionen
sowie patientenbezogene Parameter, wie Gelenkfunktion Lebensqualität und
Therapieverträglichkeit (13,14).
Insbesondere auf dem Gebiet der bildgebenden Verfahren gab es eine Reihe
ausgezeichneter Veröffentlichungen in Hinblick auf diagnostische Kriterien und
auf die Verlaufsbeurteilung bei Patienten mit Arthritis urica (15). Thiele und
Schlesinger untersuchten Finger- und Zehengrundgelenke von je 23
Gichtpatienten und Kontrollen mit anderen Gelenkerkrankungen mit hoch
auflösendem Ultraschall. Tophöses Material konnte bei allen Gichtpatienten
aber bei keiner Kontrollperson nachgewiesen werden. Als spezifisches,
diagnostisches Kriterium bestätigte sich das „Doppelkonturzeichen“, d. h. eine
Calciumurat-Ablagerung in Form eines echoreichen irregulären Bandes
entlang der Oberfläche des hyalinen Gelenkknorpels. Dieses zeigte sich bei
92% aller Gichtpatienten und bei keinem Kontrollpatienten (16). Diese Befunde
wurden bestätigt durch Wright et al., die zudem zeigen konnten, dass der hoch
auflösende Ultraschall dem konventionellen Röntgen insbesondere in Hinblick
auf die Sensitivität des Nachweises von Erosionen und Tophi am Großzehengrundgelenk deutlich überlegen ist (17).
Kommentar: Das sonographische Erscheinungsbild von periartikulären Tophi
und das Doppelkonturzeichen sollten alle kennen, die in der Praxis gelenksonographische Untersuchungen durchführen.
Die Einschätzung eines Therapieerfolges bei der tophösen Gicht in klinischen
Studien und im medizinischen Alltag macht eine möglichst exakte Größenbeurteilung von Tophi im zeitlichen Verlauf erforderlich. Die Ansätze zur
exakten Quantifizierung von Tophi reichen von äußerlichen Messungen (18)
über sonographische Quantifizierung (19) bis zum Einsatz von Magnetresonanztomographie (MRT)(20) und Computertomographie (CT)(21).
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
Kommentar: Interessante Möglichkeiten bietet die CT durch dreidimensionale
Rekonstruktion von Tophi (22) und durch den Einsatz von dualen
Strahlenenergien zur Differenzierung von Uratablagerungen und resultierender
Entzündungsreaktion (23).
Zur weiteren Verbesserung der Outcome-Diagnostik bei der chronischen
Arthritis urica wurde ein modifizierter radiologischer Index validiert, der in
Anlehnung an den Sharp/van der Heide-Score Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen beurteilt. Die Intra- und Inter-Untersucher-Reproduzierbarkeit
war hoch, und der Score war in der Lage, zwischen frühen und
fortgeschrittenen Krankheitsstadien zu diskriminieren (24).
Bei der Erfassung der Lebensqualität als patientenbezogenem OutcomeParameter konnte eine deutliche Einschränkung für Patienten mit chronischer
Gicht nachgewiesen werden, die zu einem erhebliche Teil auf assoziierte CoMorbiditäten zurückzuführen ist. Jedoch auch nach Kontrolle für diese CoMorbiditäten zeigt sich eine Verminderung der Lebensqualität durch
körperliche Einschränkungen aufgrund der Arthritis urica selbst (25).
Kommentar: Wie in den letzten 10 Jahren bei der rheumatoiden Arthritis gibt
es jetzt auch für die chronische Arthritis urica eine Vielzahl von Aktivitäten, um
den Outcome der Erkrankung besser zu erfassen und um neue therapeutische
Interventionen in klinischen Studien besser auf ihre Wirksamkeit überprüfen zu
können.
8.1.1.2 Therapie (26-39)
Zur Behandlung des akuten Gichtanfalles hat die British Society for
Rheumatology folgende Richtlinien herausgegeben (26):
a) Die betroffenen Gelenke sollten geschont und eine antiphlogistische
Therapie unmittelbar begonnen und für 1-2 Wochen durchgeführt
werden.
b) Schnell wirkende orale nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) in
maximaler Dosis sind Mittel der Wahl falls keine Kontraindikationen
bestehen.
c) Bei Patienten mit erhöhtem gastrointestinalem Risiko sollten zusätzlich
Gastroprotektiva verschrieben werden.
d) Colchicin ist eine Alternative, wirkt jedoch langsamer als NSAR, es
sollte in Dosen von 2 bis 4 x täglich 500 µg eingesetzt werden.
e) Allopurinol sollte nicht während eines akuten Anfalles begonnen
werden; bei Patienten die bereits mit Allopurinol behandelt werden,
sollte die Behandlung fortgesetzt werden.
f)
Opiatanalgetika können unterstützend eingesetzt werden.
g) Intraartikuläre Kortikosteroide sind hoch effektiv bei akuter Monarthritis;
Kortikosteroide sind generell auch systemisch wirksam bei Patienten
die NSAR nicht vertragen oder therapierefraktär sind.
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
h) Eine Diuretikatherapie zur Behandlung einer arteriellen Hypertonie
sollte auf alternative Antihypertensiva umgesetzt werden, eine
diuretische Therapie zur Behandlung einer Herzinsuffizienz sollte nicht
abgesetzt werden.
Aufgrund der Komorbiditäten und des kardiovaskulären Risikoprofils von
Gichtpatienten ist der Einsatz von NSAR nicht unproblematisch. Aus diesem
Grund sind sowohl Colchicin als auch Kortikosteroide eine wichtige Alternative.
Wie die Realität in der Behandlung der akuten Gicht bei hospitalisierten
Patienten aussieht, zeigt eine Erhebung in amerikanischen Krankenhäusern.
Dort erhielten 22% aller Patienten mit akuter Gicht eine Monotherapie mit
NSAR, 14% eine Monotherapie mit Colchicin, 16% eine Kombination
NSAR/Colchicin, 23% eine Kombination Colchicin/Steroide und 13% eine
Kombination NSAR/Steroide (27).
Kommentar: Dies zeigt, dass Colchicin weiterhin eine wichtige Rolle in der
Therapie der akuten Gicht spielt. Neben der akuten gastrointestinalen
Unverträglichkeit sei daher hier nochmals auf die potentiell knochenmarks- und
muskeltoxischen Effekte des Colchicins hingewiesen, besonders bei Patienten
mit Niereninsuffizienz. Ein Fall einer schweren Colchicin-induzierten
Rhabdomyolyse wurde aktuell berichtet (28).
In einer offenen Pilotstudie wurden 10 Patienten mit akuter Gicht mit dem
Interleukin (IL) 1-Inhibitor Anakinra für 3 Tage in einer Dosis von 100 mg/Tag
behandelt. Es zeigte sich eine gute Verträglichkeit und bei allen Patienten kam
es zum raschen Rückgang der Arthritis innerhalb von 24 - 48 Stunden (29).
Kommentar: Aufgrund des häufig selbstlimitierenden Charakters von
Gichtanfällen ist hier sicherlich ein randomisierter Studienansatz erforderlich,
dennoch handelt es sich möglicherweise um eine interessante therapeutische
Alternative. Ein weiteres Beispiel einer erfolgreichen Behandlung der Arthritis
bei einem Patienten mit chronischer Gicht durch Infliximab wurde ebenfalls vor
kurzem beschrieben (30).
In der Behandlung der chronischen Gicht ist eine langfristige Senkung der
Serumharnsäure die vorrangige Aufgabe. Ziel ist es, Werte unter 6 mg/dl zu
erreichen, um die Auskristallisierung von Harnsäure zu vermeiden. Patienten,
die diese Zielwerte nicht erreichen, haben ein um 59% höheres Risiko erneute
Gichtanfälle zu erleiden (31). Jedoch nicht nur zur Vermeidung von
arthritischen Schüben ist eine Harnsäuresenkung anzustreben, auch auf die
Erhaltung der Nierenfunktion wirkt sich dies positiv aus. In einer Studie bei
asymptomatischer Hyperurikämie mit milder bis mäßiger Niereninsuffizienz
(Kreatinin >1,35 mg/dl) erhielten randomisiert eine dosisadaptierte AllopurinolTherapie oder keine Harnsäuresenkung. In der behandelten Gruppe blieb über
ein Jahr bei 84% aller Patienten die Nierenfunktion stabil, in der unbehandelten
Gruppe war dies nur bei 54% der Patienten der Fall (32).
Kommentar: Diese Studie ist ein gewichtiges Argument für die Behandlung
einer asymptomatischen Hyperurikämie, zumindest bei eingeschränkter
Nierenfunktion. Allerdings sollten die Ergebnisse zunächst an größeren
Kollektiven bestätigt werden, da diese Studie mit insgesamt 54 Patienten doch
recht klein war.
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
Die Richtlinien der British Society for Rheumatology zur harnsäuresenkenden
Therapie lauten (26):
a) Die Serumharnsäure sollte unter 5 mg/dl gehalten werden.
b) Bei unkomplizierter Gicht sollte eine harnsäuresenkende Therapie
begonnen werden, wenn zwei oder mehr Anfälle innerhalb eines
Jahres auftreten.
c) Eine harnsäuresenkende Therapie sollte auch Patienten mit Tophi,
Niereninsuffizienz,
Harnsäuresteinen
und
bei
kontinuierlich
erforderlicher Diuretikatherapie eingesetzt werden.
d) Eine harnsäuresenkende Therapie sollte erst 1-2 Wochen nach
Abklingen einer akuten Arthritis begonnen werden.
e) Die Therapie der ersten Wahl ist Allopurinol, beginnend mit einer Dosis
von 50-100 mg/d und Steigerung in 50-100 mg Schritten alle paar
Wochen, angepasst an die Nierenfunktion, bis die Zielserumharnsäure
erreicht ist (Maximaldosis 900 mg/Tag).
f)
Urikosurika können als Medikamente 2. Wahl eingesetzt werden, bei
Patienten, die vermindert Harnsäure ausscheiden, die Allopurinol nicht
vertragen oder hierauf nicht ausreichend ansprechen.
g) Colchicin 2 x 0,5 mg/d sollte mit Beginn einer harnsäuresenkenden
Therapie parallel für 6 Monate verschrieben werden. Als Alternative
kommt ein NSAR oder Coxib in Frage, die Behandlungsdauer sollte
hier jedoch 6 Wochen nicht überschreiten.
h) Niedrig dosiertes Aspirin hat keinen nennenswerten Effekt auf die
Serumharnsäure und sollte, soweit erforderlich, zur kardiovaskulären
Prophylaxe eingesetzt werden. Aspirin in analgetischen Dosen
interferiert mit der Harnsäureausscheidung und sollte vermieden
werden.
Allopurinol ist weiterhin der Goldstandard der harnsäuresenkenden Therapie
und wird bei über 80% aller Patienten mit Gicht eingesetzt (33). Die beiden
Hauptprobleme bei der Allopurinol-Therapie sind zum einen das Auftreten von
Hypersensitivitätsreaktionen, die in Einzelfällen auch fatal verlaufen können
(34). Zum anderen ist häufig das Ausmaß der erzielten Harnsäuresenkung mit
einer Allopurinol-Therapie alleine nicht ausreichend.
Aus diesem Grunde ist die Entwicklung neuer therapeutischer Alternativen
zur Harnsäuresenkung eine lohnende Aufgabe. Ein neuer nicht-purinanaloger,
selektiver Inhibitor der Xantinoxidase, das Febuxostat hat bereits in einer
Phase III-Studie eine effiziente harnsäuresenkende Wirkung gezeigt und steht
vor der Zulassung (35,36). Die zweite Neuentwicklung ist eine rekombinante
pegylierte Uricase, die in einer Phase I-Studie bei 24 Patienten mit
symptomatischer Gicht und Hyperurikämie eingesetzt wurde. Die PEG-Uricase
wurde in verschiedenen Dosen als einmalige Infusion verabreicht. Bei Dosen
zwischen 4 und 12 mg zeigte sich ein rascher bis zu 21 Tage post infusionem
anhaltender harnsäuresenkender Effekt. Neun Patienten entwickelten
Antikörper gegen die PEG-Uricase, allergische Reaktionen wurden allerdings
nicht beobachtet. Die Autoren folgern, dass Bioverfügbarkeit, Effektivität und
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
Verträglichkeit der i.v.-verabreichten PEG-Uricase besser sind als in einer
früheren Studie mit s.c.-Injektionen (37).
Kommentar: Vor allem bei Patienten mit Uratablagerungen in Form von
größeren Tophi könnte dies eine interessante therapeutische Alternative sein,
wobei sicherlich die Immunogenität des Wirkstoffs bei wiederholter Anwendung
das größte noch zu überwindende Problem sein wird.
In einer interessanten Studie mit ¼-jährlichen Punktionen asymptomatischer
Gelenke wurde untersucht, wie lange es nach Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie dauerte, bis die Synovialflüssigkeit frei von
Uratkristallen war. Es zeigte sich, dass dies bei den meisten Patienten nach 6
Monaten der Fall war, in Einzelfällen jedoch Kristalle bis zu 33 Monate nach
Therapiebeginn nachweisbar waren. Die Dauer bis zum Verschwinden der
Kristalle im Gelenkpunktat korrelierte mit der Krankheitsdauer bis zum Beginn
der Studie (38).
Kommentar: Diese Beobachtungen bestätigen das Konzept eines
Harnsäurereservoirs des Körpers, das sich erst nach mehrmonatiger Therapie
reduziert. Erst dann nimmt daher die Schubhäufigkeit ab. Das macht eine
Anfallsprophylaxe mittels Colchicin oder NSAR in den ersten Monaten einer
harnsäuresenkenden Therapie erforderlich.
Insgesamt sind Studien selten, die untersuchen, was nach dem Absetzen von
Medikamenten bei chronischen Erkrankungen in der Rheumatologie passiert.
Umso bemerkenswerter ist eine Untersuchung von Perez-Ruiz et al., die das
Intervall vom Absetzen einer harnsäuresenkenden Therapie bis zum
Wiederauftreten von Gichtsymptomen untersuchten. Es zeigte sich, dass die
mittleren Serumharnsäurespiegel vor dem Absetzen der Therapie gut mit dem
symptomfreien Intervall nach Absetzen korrelierten. Bei Patienten, die unter
Therapie Harnsäurewerte von < 5,05 mg/dl hatten, blieben im Mittel mehr als
vier Jahre ohne Behandlung beschwerdefrei. Die Autoren argumentieren, dass
Patienten mit einer guten Kontrolle der Serumharnsäurewerte eine
intermittierende Behandlung mit mehrjährigen therapiefreien Intervallen
anstelle einer lebenslangen Behandlung angeboten werden kann (39).
Kommentar: Dies spricht erneut für das Konzept eines Harnsäurereservoirs,
das nach erfolgreicher Depletion wiederum Jahre zum Füllen benötigt, bevor
es zum Auftreten neuer Symptome kommt. Es bleibt die Frage, wie gut sich
Patienten mit chronischer Gicht aufgrund ihrer Persönlichkeitsstruktur auf diese
Weise führen lassen.
8.1.2
Chondrocalcinose (40-43)
Die allgemein verwendeten Kriterien nach Ryan und McCarthy von 1997 für
eine durch Calciumpyrophosphat-Dihydrat (CPPD)-induzierte Arthritis
beinhalten den Nachweis von CPPD-Kristallen im Punktat und den
radiologischen Nachweis einer typischen Chondrocalcinose für eine definitive
Diagnosestellung (40). Filippou et al. konnten zeigen, dass auch die
Gelenksonographie in der Hand eines erfahrenen Untersuchers eine Spezifität
von 96,4% und eine Sensitivität von 86,7% für den Nachweis von CPPDAblagerungen aufweist. Gute charakteristische Bildbeispiele von CPPDAblagerungen in der Synovialmembran, im hyalinen Knorpel und in Menisci,
sowie an Sehnenansätzen sind in dieser Arbeit dargestellt (41).
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
Kommentar: Aufgrund der Häufigkeit einer Chondrocalcinose sollten die
sonographischen Charakteristika dieser Erkrankung auch in Abgrenzung zur
Gicht jedem vertraut sein, der Gelenkultraschall in der Praxis durchführt (42).
CPPD-Kristallablagerungen sind häufig asymptomatisch, können jedoch
sowohl akute Arthritiden im Sinne einer Pseudogicht, wie auch chronische,
sehr therapieresistente, destruierende Arthritiden verursachen. Außer nichtsteroidalen Antiphlogistika und in manchen Fällen Colchicin ist das
Behandlungsrepertoire äußerst limitiert. In einer offenen Pilotstudie aus der
Schweiz wurden fünf Patienten mit einer solchen chronischen Arthritis mit
niedrig dosiertem Methotrexat (MTX, 5 - 20 mg/Woche) über im Mittel 50
Monate behandelt. Alle hatten einen Nachweis von CPPD-Kristallen in der
Synovialflüssigkeit und wiesen radiologisch eine charakteristische Chondrocalcinose auf. Alle Patienten zeigten eine deutliche, teils dramatische Besserung
ihrer Synovitis und ihrer Entzündungsparameter. Bei drei Patienten wurde
aufgrund einer Remission der Beschwerden das MTX abgesetzt, worauf
wieder Arthritiden auftraten, die dann auf eine erneute MTX-Gabe wieder
nachließen (43).
Kommentar: Dieser Effekt wird auf die möglichen anti-inflammatorischen
Wirkungen des MTX zurückgeführt und stellt eine interessante therapeutische
Option für eine schwer zu behandelnde Arthritisform dar. Eine Bestätigung
dieser Beobachtung durch eine kontrollierte Studie wäre wünschenswert. Auch
ein Einsatz von Methotrexat bei einer Hämochromatosearthropathie oder gar
bei einer erosiv verlaufenden Fingergelenkspolyarthrose ist in Anbetracht
dieser Ergebnisse zu diskutieren.
8.1.3
Rheumatische Manifestationen bei Niereninsuffizienz (44-60)
Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Dialysetherapie leiden in
erheblichem Maße unter muskuloskelettalen Problemen. Ein Übersichtsartikel
von Ramaswamy et al. benennt zwei vorrangige therapeutische Problembereiche, in denen es in den letzten Jahren therapeutische Fortschritte
gegeben hat. Der erste ist das Management des sekundären
Hyperparathyreoidismus (HPT). Zur Vermeidung einer auslösenden Hyperphosphatämie stehen heute calcium- und aluminiumfreie Ionenaustauscher
(Sevelamer) zur Verfügung, sowie neue Vitamin D-Analoga, die den
Parathormonspiegel effizient unterdrücken können, ohne selbst eine
Hypercalcämie oder Hyperphosphatämie zu induzieren. Auch die
calcimimetische Substanz Zincalet senkte das Parathormon und das
Calcium/Phosphat-Produkt in einer kontrollierten Studie (44).
Das zweite therapeutische Problem bei Dialysepatienten ist das Risiko der
Entwicklung einer ß2-Amyloidose, das durch die Verwendung
biokompatibler Dialysemembranen, spezieller Dialysatflüssigkeiten und eine in
Serie geschaltete Adsorptionssäule drastisch verringert werden kann.
Kommentar: Es bleibt abzuwarten welche dieser therapeutischen
Innovationen von unseren nephrologischen Kollegen für das Routinemanagement bei Dialysepatienten umgesetzt werden (45).
Mehrere Fallberichte in der rheumatologischen Literatur weisen auf die
Bedeutung der Calciphylaxie in der Differentialdiagnose vaskulitischer
Syndrome hin (46,47). Es handelt sich um schmerzhafte, noduläre, manchmal
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
livedo-artig erscheinende Hautläsionen, meist an den unteren Extremitäten, die
schnell ulzerieren und häufig zu Superinfektion, Sepsis und Amputation führen.
Die Letalität wird mit 80% angegeben. Meist, jedoch nicht immer sind Patienten
mit terminaler Niereninsuffizienz, Diabetes, erhöhtem Calcium/PhosphatProdukt und/oder HPT betroffen. Aber auch bei Protein S- und Protein CErniedrigung, Malignomen, M. Crohn und Lebercirrhose wurden Calciphylaxien
bereits beschrieben. Histologisch findet sich eine Kleingefäßvaskulopathie mit
Mediakalzifizierung, Intimaproliferation und Mikrothrombosen mit nur geringer
Infiltration von Entzündungszellen. Therapeutische Ansätze beinhalten die
Gabe von Natriumthiosulfat, hyperbarem Sauerstoff oder von Bisphosphonaten
die jeweils in einigen Fällen zu deutlichen Besserungen führten (48).
Kommentar: Auch bei zwei Patienten gesicherter Riesenzellarteriitis kam es
fünf bzw. sieben Monate nach Induktion einer Remission durch Steroidtherapie
zu einer letal verlaufenden Calciphylaxie (49). Beide Patienten hatten normale
Calcium- und Phosphatspiegel sowie eine intakte Nierenfunktion und erhielten
neben Prednisolon eine Vitamin D- und Calciumsubstitution und eine Therapie
mir Cumarinen. Mögliche pathologische Beziehungen zwischen Riesenzellarteriitis und Calciphylaxie werden in dieser Arbeit diskutiert (Riesenzellen als
pathologische Fremdkörperreaktion auf „normalen Gefäßkalk“ im höheren
Lebensalter).
Hamada et al. beschreiben ein weiteres Problem das sich bei 1,9% (8 von 423)
ihrer Hämodialyse-Patienten beobachten konnten, die urämische tumoröse
Calcinose (50). Hierbei handelt es sich um solitäre oder multifokale
Weichteilkalzifizierungen die Schwellungen, Schmerzen, Juckreiz und
Exulzerationen verursachen können. Alle Patienten wiesen ein erhöhtes
Phosphat oder ein erhöhtes Calciumphosphatprodukt auf, nur einer hatte aber
einen sekundären HPT. Die chemische Analyse der Ablagerungen ergab, dass
diese überwiegend aus Calcium-Carbonat-Apatit bestehen, welches im
Gegensatz zum praktisch unlöslichen Calcium-Hydroxyapatit um ein Vielfaches
leichter löslich ist (50a). Die Autoren halten daher neben chirurgischen
Maßnahmen durchaus auch bei großen Ablagerungen einen Auflösungsversuch mit konservativen Maßnahmen (Phosphatbinder, Phosphatrestriktion,
Dialysate mit niedrigen Calciumgehalten oder Natriumthiosulfat) für sinnvoll.
Kommentar: Die tumoröse Calcinose kann selten auch bei Nierengesunden
entweder genetisch bedingt oder auch idiopathisch auftreten (M.
Teutschländer). Histologisch zeigen sich um das noduläre kalzifizierende
Material herum Histiozyten und mehrkernige Riesenzellen (51).
Die nephrogene systemische Fibrose (NSF) ist ein erstmals im Jahr 2000
beschriebenes Krankheitsbild bei niereninsuffizienten Patienten unter DialyseTherapie. Cowper et al. beobachteten 15 Patienten, die eine ausgeprägte
subkutane Fibrose vorwiegend an den Extremitäten (Oberarm bis Handgelenk
und Oberschenkel bis Sprunggelenk), seltener auch am Stamm entwickelten
(52). Klinisch imponierte dies als irreguläre Verhärtungen und subkutane
Knotenbildungen mit rötlich-brauner Verfärbung und Einziehungen der Haut
(53). Die histologischen Veränderungen zeigen eine Vermehrung von
spindelförmigen Fibroblasten-artigen Zellen in der Dermis, verdickte und
gewundene Kollagen-Bündel und Mucinablagerungen. In der Folge wurde
schnell klar, dass es sich um eine prognostisch ungünstige Erkrankung mit
hoher Mortalität handelt, was auf einer häufigen viszeralen Beteiligung beruht.
So betrifft der Fibroseprozess nicht nur die Haut, sondern auch Faszien,
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Muskulatur (Diaphragma und Psoas), Herz und Lunge (54). Da das
Krankheitsbild früher auch an großen nephrologischen Zentren noch nicht
beobachtet worden war, lag es nahe, dass ein relativ neues exogenes Agens
hier verantwortlich zu machen war. 2006 gelang schließlich der entscheidende
Durchbruch für die Entschlüsselung der Pathogenese. In einer kleinen Fallserie
aus Wien berichtet Grobner über 9 Dialysepatienten bei denen eine
Magnetresonanz-Angiographie mit dem Kontrastmittel Gd(Gadolinium)-DTPA
durchgeführt worden war, von denen fünf innerhalb von 2 bis 4 Wochen die
NSF-typischen Hautveränderungen entwickelten (55). Diese Beobachtung
wurde danach durch eine Reihe anderer Zentren bestätigt (56,57). In
Hautbiopsien aus betroffenen Arealen konnte die Ablagerung von Gd nicht nur
nachgewiesen sondern auch quantifiziert werden (58).
Erstmals lässt sich nun in retrospektiven Analysen großer Patientenkohorten
das tatsächliche Risiko für die Entwicklung einer NSF abschätzen. Die
Inzidenz und unabhängige Risikofaktoren wurden an einem Zentrum ermittelt,
an dem über 4000 Patienten innerhalb eines Jahres Gd-Kontrastmittel erhalten
hatten. Es wurden in diesem Zeitraum 6 Fälle von NSF registriert, diese traten
nur bei stationären Patienten mit einer errechneten glomerulären Filtrationsrate
< 60ml/min/1,73m2 auf, bei denen es zusätzlich zu einer Gewebsazidose durch
thromboembolische Komplikationen, chirurgische Eingriffe mit Gefäßrekonstruktionen oder systemische Infektionen kam. Dieser Risikogruppe gehörten
insgesamt 131 Patienten an, so dass für diese von einer Inzidenz von 4,6%
auszugehen ist (59).
Kommentar: Auch im 21. Jahrhundert treten noch „neue seltene Krankheitsbilder“ auf. Im Falle der NSF konnten Ätiologie und Pathogenese durch
medizinische Detektivarbeit innerhalb von nur 6 Jahren entschlüsselt werden
(60).
8.2
Periodische Fiebersyndrome und Amyloidose
8.2.1
Adulter M. Still (61-78)
Die Prognose von Patienten mit adultem M. Still (adult onset Still´s syndrome,
AOSD) stellt sich in zwei aktuell publizierten Arbeiten besser dar als früher in
der Literatur berichtet (61, 62). In zwei Beobachtungsstudien mit insgesamt 42
Patienten, die in den letzten 10 Jahren betreut wurden, kam es nur noch in
16,6% zu einem chronischen Verlauf mit progredienter Arthritis, was deutlich
niedriger war als die in Studien bis 1995 veröffentlichten 33 bis 71%
chronischer Verläufe. Die Autoren führen dies darauf zurück, dass das
Krankheitsbild heute bekannter ist und die diagnostischen Möglichkeiten
besser sind als noch vor 10 Jahren, so dass die Patienten rascher eine
effektive immunsuppressive Therapie erhalten.
Kommentar: Trotz des insgesamt besseren Outcomes soll nicht übersehen
werden, dass bei AOSD jederzeit ein akut lebensbedrohlicher Verlauf durch
den Übergang in ein Hämophagozytose-Syndrom (Makrophagen-AktivierungsSyndrom) auftreten kann (62, 63).
Die aktuellen pathogenetischen Vorstellungen und die daraus resultierenden
diagnostischen Möglichkeiten sind in einem aktuellen Übersichtsartikel
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
dargestellt (64). Neben den proinflammatorischen Zytokinen IL-1ß, IL-6 und
TNFα wurden beim AOSD auch sehr hohe Werte für IL-18 und das
Adhäsionsmolekül ICAM-1 im Serum gemessen, was auch diagnostisch
einsetzbar ist. Stark erhöhte Ferritinwerte (> 5-fach oberer Normwert) finden
sich bei etwa der Hälfte aller Patienten mit aktivem AOSD (61,65). Im Zweifelsfalle empfiehlt sich die Bestimmung des glykosylierten Ferritins, was eine
noch höhere Spezifität aufweist. Bei AOSD liegt der glykosylierte Anteil bei <
20% des Gesamtferritins, bei anderen systemisch entzündlichen Erkrankungen
um 20-50%, und bei Gesunden um 50-80% (66,67). Ein neuer Serummarker
bei AOSD könnte auch die induzierbare Hämoxigenase I sein, deren
Serumspiegel in Korrelation zur jeweiligen Krankheitsaktivität erhöht sind (68).
Kommentar: In Einzelfällen können extrem hohe Ferritinwerte und ein stark
erhöhtes IL-18 diagnoseweisend sein, wie bei einer 83(!)-jährigen Patientin mit
Fieber unklarer Genese aus Japan (69).
In mehreren Fallberichten werden ungewöhnliche klinische Manifestationen
bei AOSD beschrieben wie eine crico-thyreoidale Perichondritis (70), eine
Myokarditis (71), eine pulmonale Hypertonie (72) oder eine Purtscher-ähnliche
Retinopathie mit retinalen Blutungen und Cotton-Wool-Herden (73,74).
Bezüglich der Therapie des AOSD setzten sich in der Literatur die positiven
Berichte über den IL-1 Antagonisten Anakinra in kleinen Pilotstudien auch im
Jahr 2007 fort. Bei weiteren acht Patienten wurde ein rasches Ansprechen aller
Symptome innerhalb von Stunden bis Tagen nach der ersten Injektion von
Anakinra beschrieben (75,76). Parallel zum klinischen Ansprechen konnte ein
deutlicher Rückgang der proinflammatorischen Zytokine IL-1ß und IL-18
nachgewiesen werden. Somit sind weltweit bislang 38 AOSD-Patienten in der
Literatur beschrieben, die erfolgreich mit Anakinra behandelt wurden.
Kommentar: Beachtenswert sind jedoch auch zwei Berichte über
Komplikationen bei AOSD unter Anakinra-Therapie. Bei einem Patienten trat
nach 3-monatiger, primär erfolgreicher Therapie mit Anakinra eine rasch letal
verlaufende dilatative Kardiomyopathie auf. Allerdings bestanden auch schon
vor der Gabe von Anakinra Zeichen einer kardialen Dysfunktion, die sich
möglicherweise trotz des initialen Ansprechens der Symptome weiter
verschlechterte (77). Bei einem weiteren Patienten wurde eine Anakinrainduzierte, nach Absetzen reversible Thrombozytopenie berichtet (78).
8.2.2
Familiäres Mittelmeerfieber (79-87)
Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung
mit Mutationen im MEFV-Gen, das für das Protein Pyrin kodiert. Sie tritt
vorwiegend im östlichen Mittelmeerraum bei Türken, Armenien, Arabern und
sephardischen Juden auf. Klinisch ist sie gekennzeichnet durch selbstlimitierende, febrile Attacken mit Polyserositis und Arthritis von einigen Tagen
in unregelmäßigen Intervallen. In etwa der Hälfte der Patienten kündigen
konstitutionelle Prodromalsymptome (Angst, Reizbarkeit, Müdigkeit, Übelkeit,
generalisierte oder lokale muskuloskelettale Schmerzen) etwa 24 Stunden im
Voraus einen kommenden Schub an (79). Selten werden auch kontinuierliche
über mehrere Wochen anhaltende heftige abdominelle Schmerzen mit hohen
serologischen Entzündungszeichen berichtet (80,81).
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
Die extrem hohen Werte von Akut-Phase-Proteinen während eines Schubes
beim FMF sind häufig beschrieben, jedoch auch in den symptomfreien
Intervallen finden sich bei der Mehrzahl der Patienten über dem
Referenzbereich liegende Werte für Serum-Amyloid A (SAA) und auch öfters
für CRP, Blutsenkungsgeschwindigkeit oder Fibrinogen (82,83).
Kommentar: Ein Schub beim FMF repräsentiert sozusagen die „Spitze des
Eisberges“ der Entzündung. Eine subklinische Entzündungsaktivität zwischen
Schüben findet sich häufig bei diesen Patienten und ist wohl entscheidend
verantwortlich für die Entwicklung einer AA-Amyloidose.
Die AA-Amyloidose stellt die schwerwiegendste Komplikation des FMF dar. In
einer großen multinationalen Studie mit fast 2500 Fällen fand sich eine renale
Amyloidose bei 11,4%. Interessanterweise ist neben dem Typ der MEFVMutation insbesondere das Herkunftsland für das Amyloidoserisiko
entscheidend. Am höchsten ist dies in der Türkei, Armenien und arabischen
Ländern, nur sehr gering in Israel oder bei FMF-Patienten, die in den USA oder
Europa aufgewachsen waren (84).
Kommentar: Neben der individuellen Genetik scheinen Umgebungsfaktoren,
wie etwa eine frühe und wiederholte Exposition gegenüber Pathogenen, für
den permanenten inflammatorischen Status und damit für den Übergang in
eine Amyloidose eine wichtige Rolle zu spielen.
Colchicin ist der Goldstandard in der Therapie bei FMF. Bei 60% aller
Patienten reduziert es die Schubhäufigkeit oder verhindert Schübe komplett
und kann die Progression zur Amyloidose oft wirkungsvoll verhindern. In
therapierefraktären Fällen wurde in den letzten Jahren wiederholt über den
erfolgreichen Einsatz Infliximab berichtet. Es zeigte sich nicht nur ein
Ansprechen von Fieber und Arthritis (85), sondern auch bei zwei Patienten mit
renaler Amyloidose ein signifikanter Rückgang der Proteinurie nach 1-2jähriger Infliximabtherapie (86,87).
Kommentar: Die Blockade von Tumornekrosefaktor scheint nicht nur durch
den anti-inflammatorischen Effekt die Neubildung von Amyloidablagerungen
verhindern zu können. Es ist sogar in Einzelfällen eine Rückbildungstendenz
bei bereits manifester renaler Amyloidose zu beobachten.
8.2.3
Amyloidose (88-94)
Neben den periodischen Fiebersyndromen sind heute die rheumatoide Arthritis
(RA), die juvenile idiopathische Arthritis und Spondylarthritiden die häufigsten
Ursachen für eine AA-Amyloidose. Bei indischen Patienten mit einer
Spondylitis ankylosans mit Krankheitsdauer von über 5 Jahren konnte in
Aspiraten aus dem Bauchfettgewebe eine Amyloidose in 7% der Fälle
nachgewiesen werden, was früher berichteten Häufigkeiten in Spanien
entspricht (88).
Kommentar: Die Bedeutung dieser asymptomatischen Amyloidablagerungen
ist noch nicht wirklich geklärt. Es scheint sich bei etwa der Hälfte dieser
Patienten im Laufe der nächsten 5-10 Jahre eine klinisch manifeste
Amyloidose zu entwickeln. Diese Studie zeigt auch, dass die Fettgewebsaspiration als wenig invasive Screeningmethode gut geeignet ist (89,90).
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
Bei 524 Patienten mit RA und einer Krankheitsdauer von mehr als 5 Jahren
wurden Duodenalbiopsien als Suchtest durchgeführt und in 53 Fällen
Amyloidablagerungen gefunden. Bei 38 dieser Patienten konnte auch eine
renale Amyloidose bioptisch bestätigt werden. Jedoch nur bei 27 Patienten
waren speziell glomeruläre Amyloiddepots nachweisbar. Nur bei diesen war
die Prognose bezüglich Nierenfunktion und 5-Jahres Überlebensrate (41%)
deutlich schlechter, verglichen mit den übrigen 11 Patienten mit rein
vaskulären Amyloidablagerungen (5-Jahres Überlebensrate 91%) (91).
Kommentar: Die mikroskopische Lokalisation des Amyloids hängt von
Unterschieden in der enzymatischen Spaltung des SAA und damit der Größe
der entstehenden Amyloid-Fragmente ab. Insbesondere die glomerulären
Amyloidablagerungen sind mit einem ungünstigen klinischen Verlauf und einer
deutlich erhöhten Mortalität assoziiert (92).
Eine ausgezeichnete englische Veröffentlichung aus dem Jahre 2007
untersucht die klinischen Manifestationen und den Verlauf einer AAAmyloidse bei 374 Patienten (davon 224 mit chronischen Arthritiden und 32 mit
periodischen Fiebersyndromen) über einen Beobachtungszeitraum von 15
Jahren (93). Bei diesen Patienten wurde jährlich die Gesamtmenge von
Amyloidablagerungen und deren Verteilung mittels einer Ganzkörperszintigraphie gemessen (123J-Serumamyloid P). Interessanterweise waren im
Verlauf bei 39% aller Patienten die nachgewiesenen Amyloidablagerungen
rückläufig (durch erfolgreiche Therapie der Grunderkrankung), bei 30% zeigte
sich sogar eine Besserung der renalen Funktion. Es bestand eine klare
Korrelation der Zu- oder Abnahme der Gesamt-Amyloidablagerungen im
Körper zur Höhe des SAA-Spiegels im Verlauf. Die 25% der Patienten mit den
höchsten SAA-Werten (> 87 mg/l) hatten eine um mehr als 17-fach höhere
Mortalitätsrate verglichen mit Patienten mit SAA < 4 mg/l.
Kommentar: Die Ablagerung von AA-Amyloid ist kein irreversibler Prozess.
Wenn es gelingt, die zugrunde liegende Entzündungsreaktion zu unterdrücken,
und damit nachhaltig die SAA-Werte zu normalisieren, ist eine Wiederauflösung von Amyloid-Depots und eine Verbesserung der Organfunktion
möglich.
In einer placebo-kontrollierten Studie mit 183 AA-Amyloidosepatienten wurde
der Effekt einer Therapie mit Eprodisat über 2 Jahre untersucht. Dies ist ein
neuer Wirkstoff mit strukturellen Ähnlichkeiten zu Heparansulfat, der in
experimentellen Modellen die Ablagerungen von AA-Amyloid verhindern
konnte. Es zeigte sich, dass die Abnahme der Nierenfunktionen der
behandelten Gruppe verlangsamt werden konnte, die Überlebensrate und die
Rate an terminalen Niereninsuffizienzen war jedoch nicht signifikant
unterschiedlich (94).
Kommentar: Obwohl eindeutig positive Trends in der Gruppe der Eprodisatbehandelten Patienten zu sehen sind, wurden die primären Outcome-Kriterien
in dieser Studie nicht erreicht.
8.2.4
Andere autoinflammatorische Syndrome (95-98)
Weitere genetische autoinflammatorische Syndrome manifestieren sich meist
im Kindesalter und werden daher im Kapitel „Kinderrheumatologie“ abgehandelt. Ein (erworbenes?) autoinflammatorisches Syndrom des Erwachsenen ist
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
das Schnitzler-Syndrom mit einem mittleren Erstmanifestationsalter von 51
Jahren. De Koening et al. fassen in einem ungewöhnlichen Artikel alle (!) in
den vergangenen 40 Jahren veröffentlichten 94 Fälle mit ihren klinischen
Charakteristika und ihrem Verlauf zusammen (95). Für die Diagnose dieser
Erkrankung sind als Hauptkriterien ein chronisches urtikarielles Exanthem und
der Nachweis eines IgM-Paraproteins unbedingt gefordert. An weiteren
Symptomen finden sich häufig ein periodisches Fieber, Arthralgien und
Knochenschmerzen, Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie. Die
Langzeitüberlebensrate unterscheidet sich nicht von der Normalbevölkerung,
aber ein Übergang in ein Non-Hodgkin-Lymphom (meist Makroglobulinämie
Waldenström) nach 10 Jahren wird bei 15% der Patienten beschrieben. Die
Therapie war lange Jahre unbefriedigend, Spontanremissionen wurden nicht
beschrieben. Heute steht mit dem IL-1-Antagonisten Anakinra ein Wirkstoff zur
Verfügung, der bei allen 11 Patienten, bisher damit behandelt und veröffentlicht
wurden, zu einer rasch anhaltende Remission führte (95, 96, 97, 98).
Kommentar: TNF-Antagonisten und Rituximab scheinen bei diesem seltenen
Krankheitsbild dem Anakinra unterlegen zu sein (97, 98).
8.3
M. Behçet
8.3.1
Klinik und Diagnostik (99-104)
Zentralnervöse Manifestationen beim M. Behçet sind vielfach beschrieben und
weithin bekannt. Zwei aktuelle Publikationen befassen sich nun mit der
Beteiligung des peripheren Nervensystems bei dieser Erkrankung (99,100).
Untersuchungen der Nervenleitgeschwindigkeit wurden an motorischen und
sensorischen Nerven der oberen (N. medianus und ulnaris) und unteren (N.
peroneus, tibialis und suralis) Extremität durchgeführt. Es ließen sich in 18,8
bzw. 14,3% aller Patienten Hinweise für eine subklinische axonale Polyneuropathie vorwiegend der sensorischen Nerven der unteren Extremitäten finden.
Kommentar: Die prognostische Bedeutung dieser subklinischen, nur elektrophysiologisch nachgewiesenen Neuropathie ist unklar. Es besteht keine
Assoziation zur Krankheitsaktivität oder anderen Organmanifestationen.
Erneut finden sich auch im vergangenen Jahr in der Literatur zahlreiche
Beschreibungen von arteriellen Aneurysmen in unterschiedlichen Gefäßarealen, wie an der Aortenwurzel (101), der A. subclavia (102) oder der A.
carotis interna (103). Mittels hochauflösender CT konnten bei 9 von 16
Patienten zum Teil sehr kleine und peripher gelegene aneurysmatische
Veränderungen der Pulmonalarterien nachgewiesen werden (104).
Kommentar: Hämoptysen bei Patienten mit M. Behçet sollten durch CT
abgeklärt werden, da differentialdiagnostisch neben einer Thromboembolie
auch Pulmonalarterienaneurysmen in Frage kommen (cave: Antikoagulation!).
8.3.2
Therapie (105-112)
In einer retrospektiven Studie wurde die Komplikationsrate abdomineller
oder thorakaler Operationen bei Patienten mit M. Behçet untersucht. Gehäuft
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
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fanden sich postoperative Probleme bei gefäßchirurgischen Eingriffen und bei
Patienten mit positivem Pathergie-Test. Signifikant weniger Komplikationen
traten bei den Patienten auf, die postoperativ Immunsuppressiva und Steroide
erhalten hatten, verglichen mit denen, die keine Therapie oder nur Steroide
bekamen (105).
Kommentar: Nach chirurgischen Eingriffen sollten Patienten mit M. Behçet
eine Therapie mit Immunsuppressiva und Steroiden erhalten.
Wie auch schon in den Vorjahren belegen erneut mehrere Pilotstudien und
Fallberichte die Wirksamkeit einer TNF-Inhibition bei M. Behçet in therapierefraktären oder gar lebensbedrohlichen Situationen (106-109). Dies hat dazu
geführt, dass im Jahr 2007 von einer internationalen Expertengruppe die
Evidenz für eine solche Therapie bewertet und darauf beruhend
Empfehlungen zum Einsatz von TNF-Blockern bei dieser Erkrankung
veröffentlicht wurden (110):
Organmanifestation
Voraussetzung für TNF-Blocker Therapie
Empfehlung
Uveitis posterior
Unilateral mit Visus < 0,2
oder bilateral
oder ≥ 2 Schübe/Jahr unter Therapie mit Aza,
CsA oder Interferon α + Predn.
-
INX
ZNS Beteiligung
Ineffektivität von Puls-Cyclophosphamid + Predn.
oder Schub unter Therapie mit Aza + Predn.
INX
Intestinale Beteiligung
Ineffektivität von 2 Immunsuppressiva + Predn.
INX
Uveitis anterior
Beteiligung großer
Gefäße
-
Nicht empfohlen
Daten nicht
ausreichend
Mukokutane Symptome
Reduzierte Lebensqualität trotz Therapie mit Aza,
Colchicin oder Thalidomid + Predn.
ETC oder INX
Arthritis
Ineffektivität von 2 Immunsuppressiva (eines
davon MTX) + Predn.
ETC oder INX
INX = Infliximab 5mg/kg; ETC = Etanercept 25mg 2x/Woche; Aza = Azathioprin
2,5mg/kg; CsA = Ciclosporin A 3-5mg/kg; Predn. = Prednisolon 7,5mg/d.
Kommentar: Zum Zeitpunkt, als diese Empfehlungen erstellt wurden, waren
die Erfahrungen mit Adalimumab noch sehr begrenzt. Nachdem in der
Zwischenzeit auch für diesen TNF-Blocker gute Therapieerfolge bei M. Behçet
beschrieben wurden (111, 112), sollten diese Empfehlungen wohl in
absehbarer Zeit aktualisiert werden.
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
8.4
Sarkoidose
8.4.1
Klinik und Diagnostik (113-120)
In einer türkischen Arbeit wurden retrospektiv 100 Fälle von Erythema
nodosum aus den vergangenen 12 Jahren in Hinblick auf Grunderkrankung
und klinischen Verlauf analysiert. Bei 47 Patienten konnte eine Genese
identifiziert werden (11 x Poststreptokokkeninfekt, 10 x Tuberkulose, 10 x
Sarkoidose, 6 x M. Behçet, 5 x medikamenten-induziert, 3 x entzündliche
Darmerkrankung, 2 x Schwangerschaft), der Rest blieb idiopathisch.
Interessanterweise rezidivierten die idiopathischen E. nodosa bei 62% der
Patienten etwa einmal jährlich, bei denen mit bekannter Genese nur bei einem
Patienten mit M. Behçet (113).
Kommentar: In Deutschland ist die Sarkoidose häufigster Auslöser für ein E.
nodosum, die infektiologischen Ursachen sind deutlich seltener.
In Australien wurde bei 4 Patienten die „Sprunggelenks-Arthritis“ bei LöfgrenSyndrom kernspintomographisch untersucht. Es zeigte sich entzündliche
Veränderungen ganz überwiegend im subkutanen Gewebe perimalleolär,
Knochen, Knorpel, Bänder und Sehnen waren völlig unbeteiligt. Vereinzelt
bestanden minimale Flüssigkeitsansammlungen in Sehnenscheiden oder im
Gelenk, jedoch ohne Synovialverdickung oder Synovitis (114).
Kommentar: Die Sprunggelenksschwellung bei Löfgren-Syndrom ist keine
Arthritis und auch keine Entzündung anderer gelenkassoziierter Strukturen,
sondern ein konfluierendes, perimalleoläres (kontusiformes) E. nodosum. Dies
bestätigt frühere sonographische Untersuchungen aus Deutschland (115).
Das Auftreten einer pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) im Rahmen einer
Sarkoidose war Gegenstand mehrerer aktueller Veröffentlichungen. Diese
potentiell lebensbedrohliche Komplikation findet sich bei etwa 5% aller
Sarkoidose-Patienten, in fortgeschrittenen Krankheitsstadien deutlich häufiger.
Interessanterweise lässt sich bei bis zu 40% der Patienten mit PAH keine
Lungenfibrose nachweisen, so dass hier wohl auch noch andere
Pathomechanismen, wie vasoaktive Faktoren eine Rolle spielen (116,117). In
Einzelfällen wurden auch bereits Erfolge einer Behandlung der sekundären
PAH bei Sarkoidose mir i.v. Epoprostenol (118) oder Bosentan beschrieben
(119,120).
Kommentar: Bei chronischer Sarkoidose scheint wohl, ähnlich wie bei der
Sklerodermie, auch bei asymptomatischen Patienten eine echokardiographisches Screening zur Früherkennung einer (behandelbaren) PAH sinnvoll zu
sein.
8.4.2
Pathogenese (121-124)
Auch 2007 wurden wieder insgesamt 5 Patienten (mit RA oder
Spondyloarthritis) publiziert die unter einer Therapie mit TNF-Blockern (1 INX,
4 ETC) eine Sarkoidose-ähnliche Erkrankung der Lunge mit granulomatösen
Infiltraten und Lymphadenopathie entwickelten. Nach Absetzen des TNFBlocker und teils zusätzlicher Steroidtherapie bildeten sich diese
Veränderungen wieder komplett zurück (121-124).
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
Kommentar: Dies ist eine sehr interessante, immunpathologisch jedoch völlig
ungeklärte Beobachtung, da TNF-Blocker sonst eher eine „granulomauflösende“ Wirkung (therapeutischer Effekt bei Sarkoidose, Reaktivierung von
granulomatös abgekapselten Mykobakterien) besitzen.
8.5
Rheumatische Manifestationen bei Malignomen
8.5.1
Paraneoplastische rheumatische Erkrankungen (125-130)
Paraneoplastische Syndrome in der Rheumatologie können sich mit einer
großen Vielfalt von klinischen Erscheinungsbildern manifestieren (125):
Autoimmune und
vaskulitische Syndrome:
Dermatomyositis/Polymyositis, Lupus-ähnliche Syndrome,
Sklerodermie-ähnliche Syndrome, vaskulitische Syndrome
Osteoarthropathien:
Hypertrophe Osteoarthropathie, Carcinom-Polyarthritis,
RS3PE-Syndrom, rezidivierende Polychondritis, sekundäre
Gicht, palmare Fasziitis und Polyarthritis, Tumor-induzierte
Osteomalazie, nicht-metastatische Hypercalcämie,
Sonstige:
Algodystrophie, Eosinophile Fasciitis, Pannikulitis,
Erythromelalgie, late onset Raynaud-Syndrom
Die Assoziation von inflammatorischen Muskelerkrankungen und
Malignomen ist seit langem gut bekannt. Die „Standard incidence ratio“ für
das Risiko des Vorliegens eines bösartigen Tumors im Vergleich mit der
Normalbevölkerung beträgt 3,0 für die Dermatomyositis, 1,4 für die
Polymyositis (126). In einer Studie mit 102 Patienten mit bioptisch gesicherter
Myositis wurde die Wertigkeit von Tumormarker-Bestimmungen (CEA, CA15-3,
CA19-9, CA125) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass ein erhöhtes
CA125 zu Beginn und im Verlauf hochsignifikant mit der Entwicklung eines
Malignoms innerhalb von 5 Jahren assoziiert war, für CA19-9 zeigte sich
ebenfalls ein deutlicher Trend. Bei insgesamt 10 Patienten trat im
Beobachtungszeitraum ein solider Tumor auf (127).
Kommentar: Die Bestimmung von CA19-9 und CA125 zum Zeitpunkt der
Diagnosestellung einer Myositis und im weiteren Verlauf ist geeignet, um
Risikopatienten zu identifizieren. Der Nachweis von Myositis-Autoantikörpern
(Jo-1, Mi-2, PM-Scl, u. a.) ist hingegen mit einem reduzierten Malignomrisiko
assoziiert (128).
Zur paraneoplastischen Arthritis beschreibt eine aktuelle Arbeit die
Charakteristika von 26 Patienten, die maximal zwei Jahre vor bis zu zeitgleich
mit dem Auftreten eines Malignoms eine „undifferenzierte“ Oligo- oder
Polyarthritis entwickelt hatten. Zwanzig Patienten hatten einen soliden Tumor,
sechs eine hämatolymphatische Neoplasie. Die häufigste Lokalisation war die
Lunge (bei 13 Patienten), der häufigste histologische Typ ein Adeno-Ca (bei 12
Patienten). 14 Patienten hatten einen akuten Beginn ihrer Arthritis, nahezu alle
wiesen hohe Entzündungsparameter auf. Bei 20 Patienten kam es zu einer
Remission der Arthritis nach Tumortherapie, jedoch nur bei einem Viertel war
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
ein Tumorrezidiv von einem Arthritisrezidiv begleitet. Insgesamt wiesen die
Mehrzahl der Patienten mit Paraneoplasie bei Diagnosestellung keine
Fernmetastasen (meist T2N2M0) und eine günstige Langzeitüberlebensrate
auf (129).
Kommentar: Paraneoplastische rheumatische Symptome können zur Erkennung von Malignomen in einem früheren, prognostisch günstigen Stadium
beitragen; sie sind jedoch kein zuverlässiger Indikator für das Auftreten eines
Rezidivs.
Als mögliche Folge der Behandlung eines Malignoms beschreiben Kim et al.
18 Patienten (17 mit soliden Tumoren, 1 mit Lymphom) mit Chemotherapieassoziierter Arthritis. Die meisten erhielten Kombinationstherapien mit 5Fluorouracil, Cyclophosphamid und Cisplatin und entwickelten innerhalb der
ersten Monate der Behandlung Arthritiden überwiegend der kleinen Gelenke
und Morgensteifigkeit. Ein gutes Ansprechen der Gelenksymptomatik auf orale
Steroide, Hydroxychloroquin und Sulfasalazin wird beschrieben (130).
Kommentar: Diese Arbeit ist sehr vage was die Genese und die Beschreibung
der Symptomatik angeht, der Hinweis auf die gute Therapierbarkeit ist jedoch
im Einzelfall vielleicht von klinischem Nutzen.
8.5.2.
Direkte Tumormanifestationen am Bewegungsapparat (131-136)
Knochenschmerzen und Arthralgien/Arthritiden durch LymphoblastenInfiltration von Gelenkstrukturen ist ein häufiges Symptom der akuten
lymphatischen Leukämie im Kindesalter oder jungen Erwachsenen (12-65%)
(131). Jedoch auch bei Patienten über 65 Jahre wurden Knie- und
Sprunggelenksarthritiden bei myelomonozytären Leukämien im Rahmen eines
myelodysplastischen Syndroms beschrieben (132,133). Eine Metastasierung
solider Tumoren ins Gelenk ist selten und bislang wurden erst 37 solcher Fälle
in der Literatur berichtet (134). Hinzu kommen nun ein Fall einer
Schultergelenksmetastase bei Rektum-Ca (134), ein Fall von beidseitigen
carpalen Filiae bei Magen-Ca (135) und zwei Fälle einer sternalen
Metastasierung bei Lungentumoren (136).
Kommentar: The oncologist will always feel the rumor is tumor, for the
rheumatologist, there may only be the rumor of the tumor´s humor. (K. Hardy).
8.6
Andere seltene rheumatische Erkrankungen
8.6.1
Hypermobilitätssyndrome (137-145)
Hypermobilitätssyndrome sind nicht selten, werden aber selten diagnostiziert.
Die Literatur beschreibt ein weites Spektrum von genetisch bedingten
schweren Bindegewebserkrankungen, wie Marfan-Syndrom, Osteogenesis
imperfecta und Ehlers-Danlos-Syndrom (verschiedene Subtypen) bis zum
benignen Gelenk-Hypermobilitätssyndrom („benign joint hypermobility
syndrome“, BJHS) ohne viscerale Beteiligung (137). Die genaue Prävalenz ist
unklar, da große Unterschiede bezüglich Alter, Geschlecht und Herkunft
bestehen, und da unterschiedliche Klassifikations- und Diagnosekriterien
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
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angewandt wurden. Allgemein akzeptiert sind heute zur Diagnose des BJHS
die Brighton-Kriterien mit den Major-Kriterien 1) Überstreckbarkeit in Finger-,
Hand-, Ellbogen-, Kniegelenken und Wirbelsäule eingehen (Beighton-Score),
und 2) Polyarthralgien in ≥ 4 Gelenken für > 3 Monate (138,139).
In Kollektiven von BJHS-Patienten, die diese validierten und gut reproduzierbaren Kriterien erfüllen, findet sich nicht nur eine erhöhte Häufigkeit von
Asthmabeschwerden und spontanem Pneumothorax (140,141). Es wird auch
ein gestörtes neuromuskuläres Reflexverhalten und ein signifikant häufigeres
Auftreten einer Fibromyalgie beschrieben (142,143). Die Assoziation von
Hypermobilität und späterer Entwicklung einer Osteoarthrose ist jedoch noch
umstritten (144).
Kommentar: Doch hypermobil zu sein, hat nicht nur Nachteile. Die familiäre
Hypermobiltität kann auch zu ganz besondere Fingerfertigkeit befähigen, so
dass hierfür auch die Bezeichnung „Paganini-Syndrom“ vorgeschlagen wurde
(145).
8.6.2
Palindromer Rheumatismus (146-148)
Der palindrome Rheumatismus ist definiert als plötzlich auftretende, rezidivierende, afebrile Attacken akuter Arthritis, die einige Stunden bis maximal
1 Woche anhalten und wieder komplett abklingen, ohne Destruktionen an den
betroffenen Gelenken zu hinterlassen. Es handelt sich typischerweise um sehr
schmerzhafte Monarthritiden von Hand-, Finger- oder Kniegelenken, seltener
auch von Schultern- oder Sprunggelenken. Ein simultanes Auftreten in
mehreren Gelenken ist möglich, und in 30% werden die Arthritiden von
deutlichen periartikulären Rötungen begleitet. Drei unterschiedliche Verlaufsformen des palindromen Rheumatismus sind möglich:
a) komplette Remission der Attacken
b) intermittierender Verlauf mit beschwerdefreien Intervallen
c) in einem Drittel bis der Hälfte aller Fälle ein Übergang in eine chronisch
entzündliche Erkrankung, meist eine RA.
Für eine Basistherapie mit Chloroquin werden positive Effekte auf Häufigkeit
und Intensität der Attacken sowie eine Verminderung des Risikos für den
Übergang in eine RA beschrieben (146). In einer aktuellen Publikation wurden
61 Patienten mit palindromem Rheumatismus beschrieben, von denen 29 in
eine RA übergingen, je einer einen SLE, eine PSA bzw. eine M. Behçet
entwickelten. 29 Patienten hatten auch nach in Mittel 8,9 Jahren keine
eindeutig zuordenbare rheumatologische Krankheit entwickelt. Den höchsten
prädiktiven Wert für die Entwicklung einer RA hatte in diesem Kollektiv der
Nachweis von Antikörpern gegen cyclische citrullinierte Peptide (CCPAk)(147).
Kommentar: „Palindromer Rheumatismus“ ist
vielmehr eine Beschreibung von Symptomen,
Zeitpunkt nicht einer Krankheitsentität zuordnen
des Risikos eines Überganges in eine RA ist
hilfreich (147,148).
weniger eine Diagnose als
die sich zum betreffenden
lassen. Für die Abschätzung
der Nachweis von CCP-Ak
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
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Seltene Erkrankungen, B. Manger
8.6.2
Hämochromatose (149-151)
Bei einer initialen Arthritis der Fingergrundgelenke stellt sich grundsätzlich
die Differentialdiagnose zwischen rheumatoider Arthritis und Hämochromatose-Arthropathie. Auch für diese Differenzierung kann die Bestimmung von
CCP-Ak hilfreich sein. Bei 87 Patienten mit hereditärer Hämochromatose
wurden nur in einem Fall CCP-Ak nachgewiesen (1,1%). Dagegen fanden sich
Rheumafaktoren in signifikantem Titer bei 11,5% dieser Patienten (149).
Aufgrund der Häufigkeiten von RA und Hämochromatose kann es auch nicht
überraschen, dass es gelegentlich zu einer Koinzidenz beider Erkrankungen
bei einem Patienten kommen kann, was dann erhebliche differentialdiagnostische Probleme bereiten kann (150).
Kommentar: Bei atypischen oder therapierefraktären RA-Verläufen sollte man
auch einmal an ein zusätzliches Hämochromatose–Screening denken.
Interessant ist das resultierende radiologische Mischbild, beim dem die
hakenförmigen Osteoproliferationen der Hämochromatosearthropathie durch
RA-Erosionen wieder abgebaut werden können – „Rheumatologic Irony“ (151).
Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.
Seltene Erkrankungen, B. Manger
8.7
Literatur
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Besonders wichtige Arbeiten sind im Text und im Literaturverzeichnis fett gedruckt.