Die Gene - Evangelische Akademie Tutzing

Die Gene – Buch des Lebens ?
15. Februar 2001
16. Februar 2001
Alles Leben basiert auf DNS
DNS besteht aus den vier Buchstaben A, C, G und T
AATGCACTGATAGGGCTATCGTA...
TTACGTGACTATCCCGATAGCAT...
1944 Oswald Avery: Leben basiert auf DNS
Wo finden wir die DNS ?
Bakterienzelle
menschliche Zelle
DNS
einzelnes DNS-Molekül = Chromosom
Eine Bakterienzelle enthält in der Regel ein einziges
kreisförmiges Chromosom
Zellen höherer Organismen enthalten mehrere bis
viele lineare Chromosomen
Mensch: 46 Chromosomen; davon 23 von der Mutter
und 23 vom Vater
Frau: X + X
Mann: X + Y
Genom = die Gesamtheit aller Gene eines
Organismus
1977: Publikation von zwei verschiedenen Methoden, um die Abfolge der DNSBausteine zu bestimmen
Frederick Sanger
Walter Gilbert
Was kostet die Bestimmung der
Buchstabenabfolge ?
1977: mehrere Tausend US$ pro Buchstabe
2006: weniger als 1 Cent pro Buchstabe
Der Run auf die DNS Moleküle
Jahr Name des Genoms
Anzahl der Buchstaben
______________________________________________
1977
Virus φX174
1982
Virus λ
1995
Haemophilus influenzae
1997
Bäckerhefe
2000
Fruchtfliege
2001
Homo sapiens
5. 386
48. 502
~1. 800 000
~12. 100 000
~180. 000. 000
~3. 000. 000. 000
Historische Entwicklung
1984 Beginn der Diskussion zur Entschlüsselung des
menschlichen Genoms
1990 Gründung von HUGO (Human Genome
Organization)
Beteiligte Organisationen
Humangenomprojekt: 1990 – 2001
Celera Genomics: 1998 - 2001
Craig Venter
.
Juni 2000
12. Februar 2001
Craig Venter
Francis Collins
Das menschliche Genom ist entschlüsselt !
aber: das menschliche Genom gibt es nicht !
es gibt mehr als 6 Milliarden menschliche Genome
denn: alle Genome unterscheiden sich an etwa 60 000
Erbänderungen = Mutationen
Gene aus unserer Vergangenheit
Kinder mit
• Halsspalten
• zusätzlichen Brustwarzen
• verlängertem Steißbein
Hypertrichose
Kosten
Humangenomprojekt: ~ 3 Milliarden US$
2006: 20 Millionen US$
2009: 100 000 US$
2014: 1000-Dollar-Genom
Alltägliche Schlagzeilen
Sexualität: Gen-Mutation dosiert Begierde;
Gen DRD4
Gen CCR2: Anti-Aids Gen
Veranlagung für Lungenkrebs: 64 Gene beteiligt
Folgen für den Einzelnen
jeder kann sich über sein genetisches Schicksal
informieren
Medizin und Pharmaforschung können Medikamente
auf das persönliche Erbgutprofil abstimmen
Regelungen
• Datensicherheit
• Zugriffsrecht
• Eigentumsprobleme
Gliederung
1. Einführung
- Wieviel Gene sind zum Leben notwendig ?
- Was ist ein Gen ?
- Der Weg vom Gen zum Protein
2. Veränderungen in den Genen und ihre Folgen für den
Einzelnen
- Mutationen und ihre Folgen
- Pharmakogenetik: Medikamente ohne Nebenwirkungen
- Nutrigenomics: Gene und Ernährung
3. Gentherapie: Heilen mit Genen
4. Gene und die menschliche Unvernunft
1. Einführung
- Wieviel Gene sind zum Leben notwendig ?
- Was ist ein Gen ?
- Der Weg vom Gen zum Protein
2. Veränderungen in den Genen und ihre Folgen für
den Einzelnen
- Mutationen und ihre Folgen
- Pharmakogenetik: Medikamente ohne Nebenwirkungen
- Nutrigenomics: Gene und Ernährung
3. Gentherapie: Heilen mit Genen
4. Gene und die menschliche Unvernunft
Anzahl der Gene bei verschiedenen Organismen
Name des Organismus
Anzahl der Gene
__________________________________________
Mycoplasma genitalium
482
Escherichia coli
4289
Streptomyces coelicolor
virus PhiX174
virus M13
7897
11
10
Saccharomyces cerevisiae
6604
Drosophila melanogaster
~13 600
Homo sapiens
~25 000
Die Anzahl der Gene geben keine Auskunft
über die Komplexität des Lebens
Aufbau der DNS bei Bakterien
Gen A
Gen B
Gen C
Protein A
Protein B
Protein C
DNS besteht zu ~93% aus Genen
DNS
Aufbau der DNS bei höheren
Organismen
A
B
C DNS
menschliche DNS besteht zu ~7% aus Genen
Der Weg vom Gen zum Protein: Bakterium
Gen
RNS
Protein
Der Weg vom Gen zum Protein:
höhere Organismen
E1
I1
E2
I2
E3
I3
E4
I4
E5
RNS
Spleißen
Protein
Gene bei höheren Organismen sind
zerstückelt: alternatives Spleißen
E1
I1
E2
I2
E3
I3
E1
E2
E3
E4 E5
E1
E2
E3
E4
I4
E5
E1
E2
E3
I3
E4
I4
E4
I4
E5
Gen
Protein 1
Protein 2
E5
Protein 3
Alternatives Spleißen: Das αTropomyosin Gen der Ratte
fünf verschiedene Proteine
Aus dem Gen DSCAM bei Drosophila
können theoretisch 38 016 verschiedene
Proteine entstehen
Alternatives Spleißen bei menschlichen
Genen
Schätzung: etwa ein Drittel der Gene produzieren
mehr als ein Protein
Ein menschliches Gen kann die
Synthese von mehreren
verschiedenen Proteinen
veranlassen
Wieviel verschiedene Proteine können
wir in den menschlichen Zellen finden ?
1 Million ?
HUPO = Human Proteom Organization
Proteom = Summe aller Proteine in einer Zelle
Erzeugung von Vielfalt
RNS
Proteine können modifiziert werden
Beispiele:
• Anhängen von Phosphatgruppen
• Anhängen von Methylgruppen ( CH3 )
• etc.
Modifikationen ändern die
Eigenschaft von Proteinen
Die Menge an Proteine kann verändert
werden
Gen
viel Protein
Gen
wenig Protein
Zunahme der Komplexität
Gen
⇓
Protein(e)
⇓
Modifikation
⇓
Menge an Protein
⇓
Lebensdauer
1. Einführung
- Wieviel Gene sind zum Leben notwendig ?
- Was ist ein Gen ?
- Der Weg vom Gen zum Protein
2. Veränderungen in den Genen und ihre Folgen für den
Einzelnen
- Mutationen und ihre Folgen
- Pharmakogenetik: Medikamente ohne Nebenwirkungen
- Nutrigenomics: Gene und Ernährung
3. Gentherapie: Heilen mit Genen
4. Gene und die menschliche Unvernunft
Veränderungen in den Genen nennt
man Mutationen
Beispiel: Sichelzellanämie
normales Hämoglobin β:
ATG GTC CAC TTA ACA CCC CTC CTC
Met-Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-GluSichelzell-Hämoglobin β:
ATG GTC CAC TTA ACA CCC CAC CTC
Met-Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-
Es sind viele Hundert Erbkrankheiten
bekannt
Liste prominenter Erbkrankheiten:
- Rot-Grün-Blindheit
- Bluterkrankheit
- Phenylketonurie
- Mukoviszidose
- Muskeldystrophie
Ausserdem kennt man Dispositionen
Beispiele (Auswahl):
- Adipositas
- Allergien
- Bluthochdruck
- Herzinfarkt
- Schlaganfall
Viele Firmen suchen nach Mutationen
SNP = single nucleotide polymorphism
Beispiele:
BRCA1
BRCA2
⇓
Beide Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der
Reparatur von DNS
Wie häufig sind Mutationen in
BRCA1 und BRCA2 ?
bei Fällen von Brustkrebs in der Familie: 15-20%
bei Fällen von Brustkrebs und Ovarialkrebs in der
Familie: 60-80%
Wichtig: Nicht jede diagnostizierte Mutation führt
automatisch zum Brustkrebs !
Pharmakogenetik
Pharmokologie = Wechselwirkung zwischen Medikament und Organismus
Medikament: orale Aufnahme
⇓
Transport in Zellen (Transporter)
⇓
Verstoffwechselung in den Zellen = Um- und Abbau
(Cytochrom P450 Familie)
Ziel: Patienten-spezifische Medikamente
Die Familie der Cytochrom P450
Proteine
bislang insgesamt 53 Proteine beschrieben
Beispiel 1: CYP2D6
Umwandlung Codein (inaktiv) zu Morphin (aktiv)
etwa 10% der Menschen in unserer Bevölkerung
haben aufgrund einer Mutation eine geringe Aktivität
Beispiel 2: CYP3A4
gleichzeitige Einnahme von Lipobay® und Gevilon®
Symptome: Zerstörung des Muskelgewebes
Probleme für den Patienten
1. manche Mutationen verzögern den Abbau:
Medikament verbleibt länger im Körper und
wirkt länger
2. andere Mutationen beschleunigen den Abbau:
Medikament eventuell wirkungslos
Gentests sind teuer → 2-Klassen-Medizin ?
Nutrigenetik
erforscht Interaktion Gene – Ernährung im Hinblick
auf unsere Gesundheit
Ziel: Nahrungsmittel zur Krankheitsvorbeugung einsetzen = Entwicklung individueller Ernährungspläne
Der Abbau von Nahrungsbestandteilen
kann über toxische Zwischenstufen
verlaufen
Produkt = unschädlich
⇓ Protein 1
Zwischenprodukt = schädlich
⇓ Protein 2
Endprodukt = unschädlich
Umwandlung einer toxischen in
eine nicht-toxische Substanz
Homocystein (toxisch; Risikofaktor für HerzKreislauf-Erkrankungen)
⇓ MTHFR-Protein
Methionin (nicht-toxisch)
Mutation im MTHFR-Gen: langsame Umwandlung
kann durch Zugabe von Folsäure erhöht werden
Analyse von 19 Genen
US$ 252,00
1. Einführung
- Wieviel Gene sind zum Leben notwendig ?
- Was ist ein Gen ?
- Der Weg vom Gen zum Protein
2. Veränderungen in den Genen und ihre Folgen für den
Einzelnen
- Mutationen und ihre Folgen
- Pharmakogenetik: Medikamente ohne Nebenwirkungen
- Nutrigenomics: Gene und Ernährung
3. Gentherapie: Heilen mit Genen
4. Gene und die menschliche Unvernunft
Gentherapie: Heilen mit Genen
Ziel: Ersatz defekter Gene durch intakte Gene
Problem: direkter Austausch ist noch nicht möglich
Therapie: Hinzufügen eines intakten Gens, was an
einer beliebigen Stelle im Genom eingebaut wird
Frage: Wie bringe ich ein intaktes Gen in einen
Patienten ?
zwei Möglichkeiten: Ex-Vivo- und In-Vivo-Therapie
Somatische Gentherapie – Gentherapie
der Keimbahnzellen
somatische Gentherapie: Einfügen eines intakten
Gens in eine Körperzellen; entspricht Organtransplantation
Gentherapie der Keimbahnzellen: Einfügen eines
intakten Gens in eine befruchtete Eizelle
Die Ex-Vivo-Therapie
1. Entnahme von Zellen des Patienten, z. B.
Knochenmarkszellen
2. Anlegen einer Zellkultur
3. Einbringen des intakten Gens in die Zellen
- Infektion mit einem speziellen Virus
- Aufbringen der DNS auf die Zelloberfläche
4. Kultur der Zellen, die das intakte Gen aufgenommen haben
5. Refundierung der Zellen mit dem intakten Gen in
die Blutbahn des Patienten
6. Hoffnung, dass das intakte Gen die Synthese von
einer ausreichenden Menge an Protein veranlasst
Die In-Vivo-Therapie
1. Virus mit intaktem Gen konstruieren
2. Patient mit Virus infizieren
3. Virus dockt an Zielzellen an und injizierte seine
DNS mit dem intakten Gen in die infizierte Zelle
4. DNS gelangt in den Zellkern
5. intaktes Gen wird irgendwo in eines der 46
Chromosomen eingebaut
6. intaktes Gen veranlasst die Synthese einer
ausreichenden Menge an Protein
Heilung von Erbkrankheiten
1. ADA-SCID
2. OTCD
3. X-SCID
4. chronische Granulomatose
ADA-SCID
ADA = Adenosin-Desaminase
Problem:
Stoffwechselprodukt Desoxyadenosin wird in toxisches
Produkt Desoxyadenosin-Triphosphat umgewandelt;
schädigt T-Zellen
SCID = severe combined immunodeficiency
Gruppe von angeborenen Immundefekten
ADA-Gentherapie
September 1990:
zwei kranke Mädchen in den USA
Immunsysteme haben sich erholt
W. French Anderson
Jesse Gelsinger
OTCD Erbkrankheit
kein Abbau von Ammoniak
Therapie:
strikte Protein-arme Diät + 30
Pillen pro Tag
† 17.09.1999
Billionen Adenoviren mit
intaktem Gen
X-SCID
schwere Defiziens des Immunsystems
Gendefekt liegt auf dem X-Chromosom
vollständige Abwesenheit der NK- und T-Zellen
Bubble-Baby-Station im Pariser
Necker-Krankenhaus
SCID-Patient im Schutzzelt
Gentherapeuten Alain Fischer und
Marina Cavazzana-Calvo
Gentherapie: Nebenwirkung Krebs
Chronische Granulomatose
tödlich verlaufende Immunschwäche
mittlere Lebenserwartung: 25 Jahre
Gendefekt:
Fresszellen (Makrophagen) können aufgenommene
Bakterien + Pilze nicht mehr abtöten
transportieren die Erreger in alle Organe des
Körpers
Gentherapie
Gentherapeuten
Frankfurt: Dieter Hoelzer + Manuel Grez
Heidelberg: Christof von Kalle
Zürich: Reinhard Seger
Patienten
zwei junge Männer (25 und 26 Jahre): mehrere 100
Millionen genetisch-veränderte Blutstammzellen 2004
5-jähriger Junge 11 Monate später
einer der Männer verstarb am 10.04.2006 an einer Sepsis
Heilen mit Genen ist machbar
aber: sollte nur bei unheilbaren Patienten mit ihrer
Zustimmung eingesetzt werden
1. Einführung
- Wieviel Gene sind zum Leben notwendig ?
- Was ist ein Gen ?
- Der Weg vom Gen zum Protein
2. Veränderungen in den Genen und ihre Folgen für den
Einzelnen
- Mutationen und ihre Folgen
- Pharmakogenetik: Medikamente ohne Nebenwirkungen
- Nutrigenomics: Gene und Ernährung
3. Gentherapie: Heilen mit Genen
4. Gene und die menschliche Unvernunft
Nutzen die Menschen das Wissen
um ihre Gene ?
Diabetes Typ II
Diabetes Typ II
• Insulin regelt die Menge an für Zellen verfügbarem
Zucker in unserem Blut
• ist die Menge hoch, wird sie von Zellen (Leber,
Muskulatur) aufgenommen und in Glycogen
(Speicherform) umgewandelt
• Insulin bindet an Rezeptoren auf der Oberfläche
der Zielzellen (Schlüssel-Schloß-Prinzip)
• Diabetes Typ II: Insulin kann nicht mehr an die
Zielzellen binden (Insulin-Resistenz)
• Hauptursache: Übergewicht (Protein RBP4) und
mangelnde Bewegung
Die Spanne der Evolution war zu kurz,
um unsere Gene an unsere heutige
Lebensweise anzupassen
Dietary,
activity
change
Wenn bei einer 35-jährigen Frau
Diabetes Typ II diagnostiziert wird,
verliert
sie 27 Lebensjahre
30
25
20
Women
verlorene 15
Lebensjahre 10
Men
5
0
<35
35-44 45-54 55-64 65-74 75-84
Jahr der Diagnose
85+
Viele Eltern werden ihre Kinder
begraben
Das Genom des Schimpansen
• gleiche Anzahl von Buchstaben
• 95% Übereinstimmung
Gen FOXP2: an der Evolution der Spache beteiligt
Schimpanse: 2 Mutationen in FOXP2
Sollen Genveränderungen beim Schimpansen erlaubt
sein ?
Die Gene – Buch des Lebens ?
Gene plus Umwelt = Buch
des Lebens