Statistische Überlegungen: Eine kleine Einführung in das 1 x 1

Statistische Überlegungen:
Eine kleine Einführung in das 1 x 1
PD Dr. Thomas Friedl
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Universitätsklinikum Ulm
München, 23.11.2012
PD Dr. Thomas Friedl, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Inhaltsübersicht
• Allgemeine Bemerkungen
• Begriffsklärungen:
Testhypothesen, Prüfgröße, p-Wert, Signifikanzniveau,
Fehler 1. und 2. Art
• Fallzahlberechnung
• Beispiel einer einfachen Fallzahlberechnung
Statistische Überlegungen: Inhaltsübersicht
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Zu empfehlen:
Statistische Überlegungen
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Allgemeine Bemerkungen
• Statistische Tests machen meist Aussagen zum Vergleich
zwischen zwei oder mehr Stichproben
• Diese Aussagen werden aufgrund der Daten der Stichproben
getroffen, sollen aber für die Grundgesamtheiten gelten
Stichprobe: Menge aller Beobachtungseinheiten, die im Versuch
tatsächlich beobachtet werden
Grundgesamtheit: Menge der Beobachtungseinheiten, über die anhand
der Ergebnisse eines Versuchs Aussagen gemacht werden sollen
• Mit Hilfe der schließenden Statistik sollen anhand einer
Stichprobe Aussagen über die Grundgesamtheit gemacht
werden. Die berechneten Parameter der Stichprobe liefern dabei
eine Schätzung für die wahre Verteilung in der Grundgesamtheit
Statistische Überlegungen: Allgemeine Bemerkungen
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Formulieren von Hypothesen
• Diejenige Hypothese, auf Grund derer eine Untersuchung
überhaupt durchgeführt wird, bezeichnet man als
Alternativhypothese H1
(meist ein postulierter Unterschied bzw.
Behandlungseffekt, welcher mit der Studie belegt werden
soll)
• Die dazu komplementäre Hypothese (kein Unterschied,
kein Behandlungseffekt) bezeichnet man als
Nullhypothese H0
Statistische Überlegungen: Formulieren von Hypothesen
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Prüfgröße und p-Wert
Berechnen der Prüfgröße aus den vorliegenden Daten mit
einem für die Fragestellung und die Daten geeigneten
statistischen Test
Bestimmung des durch die Prüfgröße gegebenen p-Werts
(anhand von Tabellen oder mit einer Statistiksoftware)
p-Wert  Irrtumswahrscheinlichkeit
(Die Wahrscheinlichkeit, mit der man einem Irrtum
unterliegt, wenn man die Nullhypothese ablehnt)
Statistische Überlegungen: Prüfgröße und p-Wert
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Signifikanzniveau α
Legt fest, ab welchem p-Wert (also ab welcher
Irrtumswahrscheinlichkeit) die Nullhypothese abgelehnt
werden kann
(„Wenn die Wahrscheinlichkeit gering ist, mich zu irren,
wenn ich die Nullhypothese ablehne, kann ich sie ablehnen
und damit die Alternativhypothese annehmen.“)
In Biologie und Medizin legt man normalerweise das
Signifikanzniveau auf α = 0.05 (bzw. α = 5%) fest.
 das Risiko einer Fehlentscheidung bei der Ablehnung
der Nullhypothese beträgt dann 5%
Statistische Überlegungen: Signifikanzniveau α
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Testentscheidung
Wirklichkeit
Testentscheidung
H0 richtig
H1 richtig
für H0
Richtige Entscheidung
1-α
Falsch negativ
Fehler 2. Art
β
für H1
Falsch positiv
Fehler 1. Art
α
Richtige Entscheidung
1-β
Statistische Überlegungen: Testentscheidung
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Fehler 1. und 2. Art
Fehler 1. Art (α – Fehler, falsch positive Entscheidung):
Annahme der Alternativhypothese (d.h. Postulierung eines
Unterschieds bzw. Effekts) wenn in Wirklichkeit die
Nullhypothese richtig ist (also kein Unterschied bzw. Effekt
existiert)
Fehler 2. Art (β – Fehler, falsch negative Entscheidung):
Beibehaltung der Nullhypothese (kein Unterschied bzw.
Effekt) obwohl in Wirklichkeit die Alternativhypothese
richtig ist (also tatsächlich ein Unterschied bzw. Effekt
existiert); Teststärke („Power“) = 1 - β
Statistische Überlegungen: Fehler 1. und 2. Art
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Fallzahlberechnungen
Internationale Standards zur Durchführung von klinischen
Studien mit Medikamenten/Medizinprodukten schreiben
Fallzahlplanungen vor.
Gesucht wird jeweils die notwendige Fallzahl
(= Stichprobengröße), um einen
vorher bestimmten medizinisch relevanten Unterschied
auf einem
vorher bestimmten Signifikanzniveau (α)
mit einer
vorher bestimmten Teststärke (1 - β)
nachweisen zu können.
Statistische Überlegungen: Fallzahlberechnungen
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Fallzahlberechnungen - Beispiel
In einer zweiarmigen klinischen Studie soll an
Patienten mit akutem Herzinfarkt eine neue Therapie
mit der Standardtherapie verglichen werden
(zwei unabhängigen Gruppen: Patienten mit
Standardtherapie oder mit neuer Therapie)
Zielkriterium ist die Hospitalmortalität nach 28 Tagen
(dichotomes Merkmal – gestorben ja / nein)
 χ2-Vierfelder-Test
Statistische Überlegungen: Fallzahlberechnungen - Beispiel
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Exkurs - Prinzip des χ2-Vierfelder-Tests:
Vergleich der beobachteten Häufigkeiten mit den unter der
Nullhypothese H0 zu erwartenden Häufigkeiten
Tod innerhalb von 28 Tagen
ja
nein
Randsummen
Standardtherapie
a
b
n1 = a + b
Neue Therapie
c
d
n2 = c + d
Randsummen
a+c
b+d
n=a+b+c+d
Statistische Überlegungen: Exkurs χ2-Vierfelder-Test
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Statistische Überlegungen: Fallzahlberechnungen - Beispiel
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Fallzahlberechnungen - Beispiel
Mortalität unter Standardtherapie 20%  P2 = 0.2
Medizinisch relevanter Unterschied, den man mit der Studie
nachweisen will: Senkung der Hospitalmortalität um 8%
 P2 - P1 = 0.08  P1 = 0.12
Q1 = 1 – P1  Q1 = 0.88
Q2 = 1 – P2  Q2 = 0.8
P = (P1+ P2)/2  P = 0.16
Q = 1 – P  Q = 0.84
Statistische Überlegungen: Fallzahlberechnungen - Beispiel
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Fallzahlberechnungen - Beispiel
Statistische Überlegungen: Fallzahlberechnungen - Beispiel
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Fallzahlberechnungen - Beispiel
Formulierung dieser Fallzahlkalkulation für das
Studienprotokoll:
„Es wird angenommen, dass die Hospitalmortalität nach einem
Herzinfarkt bei Behandlung mit der Standardtherapie bei etwa
20% liegt (Referenz). In dieser Studie soll mit einem
vorgegebenen Signifikanzniveau von α = 5% eine Verringerung
der Hospitalmortalität bei Behandlung mit der neuen Therapie um
8% auf 12% mit einer Teststärke von 80% entdeckt werden
können. Zur Überprüfung der Hypothese mittels eines
χ2-Vierfelder-Tests ist eine Fallzahl von ca. 328 Patienten pro
Behandlungsarm erforderlich.“
Statistische Überlegungen: Fallzahlberechnungen - Beispiel
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Fallzahlberechnungen
Folgende Faktoren beeinflussen den Stichprobenumfang:
• Signifikanzniveau α: Je kleiner α desto größer n (meist α = 0.05
bzw. 0.01)
• Teststärke 1 - β: Je größer die Teststärke 1 - β desto größer n
(meist 0.8 bzw. 0.9)
• Mittelwertsunterschied: je kleiner der klinisch relevante
Unterschied desto größer n.
Statistische Überlegungen: Fallzahlberechnungen
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Fallzahlberechnungen
P1
P2
(Wahrscheinlichkeit für Ereignis
nach neuer Therapie)
(Wahrscheinlichkeit für Ereignis
nach Standardtherapie)
0.05
0.10
≈ 435
0.08
0.10
≈ 3210
0.10
0.20
≈ 200
0.12
0.20
≈ 328
0.15
0.20
≈ 904
0.18
0.20
≈ 6032
0.80
0.90
≈ 200
0.85
0.90
≈ 686
0.88
0.90
≈ 3840
Statistische Überlegungen: Fallzahlberechnungen
Benötigtes n
pro Gruppe