Siltuximab

Pharmazeutische Chemie - Siltuximab
Siltuximab (Sylvant®)
Die Castleman-Krankheit (CD) ist eine seltene Erkrankung die Lymphknoten
betreffend. Es kommt zu einer Hypertrophie und Hyperplasie der Lymphknoten. Im
Gegensatz zur lokalisierten, unizentrischen Form dieser Erkrankung - nur ein
einzelner bzw. eine Gruppe von Lymphknoten in derselben Körperregion ist betroffen
- sind bei der multizentrischen Castleman-Erkrankung (MCD) mehrere Lymphknoten
in verschiedenen anatomischen Bereichen betroffen. Während die lokalisierte Form
bei ca. der Hälfte der Erkrankten gar keine Symptome verursacht, sind systemische
Komplikationen sowie in einigen Fällen Begleiterkrankungen wie z.B. maligne
Lymphome, Kaposi-Sarkome bei der multizentrischen Form die Regel. Die
multizentrische Form kann auch im Rahmen einer HIV-Infektion auftreten. Die
Ursache der Castleman-Erkrankung ist bislang noch ungeklärt, vermutet wird ein
Zusammenhang mit einer Infektion durch das humane Herpesvitus Typ 8 (HHV-8),
das auch als Auslöser für die Entstehung von Kaposi-Sarkomen vermutet wird. HHV8 wurde bei 60-100% der Patienten mit HIV-assoziierter CD nachgewiesen. Das
Virus befindet sich u.a. in CD20-positiven B-Lymphozyten der Lymphknoten und
verursacht eine Produktion des viralen Interleukin-6-Homologs vIL-6 (Waterston und
Bower 2004, Kaplan 2013).
Die Diagnose CD wird nach Biopsie getroffen. Die Therapie basiert oftmals nur auf
veröffentlichten Einzelfallerfahrungen, da es keine randomisierten Studien zur
Therapie gibt. Die operative Entfernung des befallenen Lymphknotens spielt
eigentlich nur bei der lokalisierten Form der Erkrankung eine Rolle. Für die MCD
wurden systemische pharmakologische Therapien beschrieben, die eine
Kombination
aus Glucocorticoiden,
Virustatika,
Chemotherapeutika
und
Immunmodulatoren beinhalteten und mit denen teilweise temporäre Remissionen
erreicht werden konnten.
Für die CD wird ein Zusammenhang mit Interleukin-6 vermutet. Eine Überproduktion
des IL-6 in betroffenen Lymphknoten wird für die systemischen Komplikationen der
Erkrankung verantwortlich gemacht (Yoshizaki et al. 1989). Studien an MCDPatienten mit dem eigentlich zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis entwickelten
Antikörper Tocilizumab führten zu einer Verbesserung der systemischen
Komplikationen. Tocilizumab ist ein humanisierter monoklonaler IL-6-RezeptorAntikörper, der die IL-6-Signalkaskade stoppt, indem er sowohl an die lösliche als
auch an die membrangebundene Form des IL-6-Rezeptors bindet und ihn somit
blockiert (Nishimoto et al. 2000, Nishimoto et al. 2005).
Siltuximab (Sylvant®) ist nun das erste Arzneimittel, das als Orphan Drug speziell zur
Behandlung der MCD bei Erwachsenen zugelassen ist. Voraussetzung ist, dass die
Patienten HIV-negativ und HHV-8-negativ sind (Fachinformation Sylvant® 2014).
Siltuximab ist ein chimärer (murin-humaner) monoklonaler IgG1-kappa-Antikörper
(Endung: „-ximab“) mit einer hohen Bindungsaffinität und -selektivität für das humane
IL-6 (1Van Zaanen et al. 1998, 2Van Zaanen et al. 1998, Trikha et al. 2003). Der
Antikörper ist als FAM Sylvant® in Form eines 100mg- und 400mg-Konzentrates pro
Vial verfügbar. Siltuximab (Sylvant®) wird alle drei Wochen als intravenöse Infusion
gegeben. Endpunkt der Therapie ist ein Therapieversagen, d.h. der Antikörper wird so ist der Plan - über einen möglichst langen Zeitraum gegeben. Hämatologische
Parameter werden während der ersten 12 Monate vor jeder Infusion und danach bei
jedem dritten Therapiezyklus bestimmt (Fachinformation Sylvant® 2014). Bedingt
durch den hohen murinen Anteil des Siltuximab als chimärer Antikörper ist die
vorgesehene, zeitlich nicht begrenzte Therapiedauer hinsichtlich der Verträglichkeit
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CA 17.8.2014
Pharmazeutische Chemie - Siltuximab
natürlich ein Problem. Humanisierte (5 bis 10% muriner Anteil) oder vollständig
humane Antikörper sind nun mal verträglicher!
Siltuximab bindet an das lösliche humane Interleukin-6 an einem Epitop an Helix D
im C-Terminus des Moleküls, bildet mit diesem stabile Komplexe, fängt es also ab
und verhindert somit die Bindung des IL-6 an sowohl den löslichen IL-6- als auch den
membrangebundenen IL-6-Rezeptor. Siltuximab kann demnach auch als IL-6Antagonist bezeichnet werden und blockiert die systemischen Effekte des IL-6
(Fachinformation Sylvant® 2014).
Literatur:
Fachinformation Sylvant® 2014, Janssen-Cilag International NV
Kaplan, L.D. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013, 2013, 103
Nishimoto, N. et al. Blood 2000, 95, 56
Nishimoto, N. et al. Blood 2005, 106, 2627
Trikha, M. et al. Clin Cancer Res 2003, 9, 4653
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Van Zaanen, H.C.T. et al. Br J Haematol 1998, 102, 783
2
Van Zaanen, H.C.T. et al. Leuk Lymphoma 1998, 31, 551
Waterston, A. und Bower, M. Acta Oncol 2014, 43, 698
Yoshizaki, K. et al. Blood 1989, 74, 1360
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