superior ast

Bewährte und neue
Therapieoptionen bei
Pankreaskarzinom
Dr. Jürgen Sigloch
Innere Klinik I
Karl-Olga-Krankenhaus
Pankreaskarzinom: Statistik
In Deutschland:
• 2-3% aller bösartigen Neubildungen beim Erwachsenen
• Ca. 14000 Neuerkrankungen pro Jahr
• mittleres Erkrankungsalter: 69 (Männer) bzw. 76 (Frauen)
• Histologie: > 95% sind duktale Adenokarzinome
• ca. 70 % entstehen im Kopf
• zur Zeit dritthäufigste Krebstodesursache
• 2030 nach Hochrechnungen zweithäufigste Todesursache aufgrund
zunehmender Inzidenz und verbesserter Prognose anderer
Tumorerkrankungen
– Schlechte Prognose wegen
• insuffizienten Screeningverfahren
• späten Symptomen
• früher Metastasierung
• geringen Therapiemöglichkeiten
Erworbene Risikofaktoren
•
•
•
•
•
Rauchen
Diabetes mellitus Typ 2
chronische Pankreatitis (äthyltoxisch)
Adipositas
Bewegungsmangel
Genetisch bedingtes Erkrankungsrisiko
• Angehörige von Risiko-Familien oder Personen
mit einer bekannten, genetischen Prädisposition
– Familien mit mindestens zwei Verwandten ersten Grades mit
Pankreaskarzinom (familiäres Pankreaskarzinom (FPC))
– FAMMMPC-Syndrom (familiäres atypisches multiples Muttermalund Melanom-Pankreaskarzinom-Syndrom) mit
Keimbahnmutationen im CDKN2A Gen (Synonyme: p16ink4a,
MTS1)
– Peutz-Jeghers-Syndrom mit Keimbahnmutationen im STK11 Gen
– hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom mit
Keimbahnmutationen im BRCA1 oder BRCA2 Gen
– familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)
– hereditäre Pankreatitis
Therapie-Algorithmus DGHO Leitlinie 2010
1 AZ - Allgemeinzustand
2 ECOG - Score nach ECOG / WHO / Zubrod
zur Klassifikation des Allgemeinzustandes
3 R - Klassifikation des Zustands nach chirurgischer Resektion des Primärtumors
4 BSC - Best Supportive Care
5 lokal fortgeschritten, nicht metastasiert
Aktuelle Therapiestrategie
• Nach Abschluß der Diagnostik Einteilung in metastasierte
•
und lokal begrenzte Pankreaskarzinome
Lokal begrenzte in
– Primärtumor resektabel,
– grenzwertig (borderline) resektabel,
– nicht resektabel
NCCN: Radiologische Kriterien zur Resektabilität
• Resektabel:
– Kein Tumorkontakt mit Truncus
coeliacus (TC), A. mes. sup.
(AMS), A. hep. comm. (AHC), V.
mes. sup. (VMS), Pfortader (PA);
– Venös max. Kontakt von <180°
der Gefäßcircumferenz ohne
veränderte Venenkontur erlaubt
• Grenzwertig resektabel:
– Veneninfiltration/-ummauerung/thrombosierung, solange
Rekontruktion möglich
– Ummauerung von AMS, TC, AHC
<180° der Circumferenz ohne
Infiltration, solange
Rekonstruktion möglich
– Kein Tumorkontakt mit Aorta, 1.
jejunalem Ast der AMS/VMS, A.
coeliaca
Ansonsten nicht resektabel
T = Tumor
SMA = A. mesenterica superior
SMV = V. mesenterica superior
Therapie des resektablen Pankreas-Ca
(ca. 15-20% der Pat.)
• Chir. Standardverfahren:
– Kopf: pyloruserhaltende partielle Pankreatoduodenektomie
(weniger funktionelle Beschwerden als bei klass. Whipple-Op)
– Schwanz: subtotale Pankreaslinksresektion
– Kopf + Corpus: subtotale Duodenopankreatektomie
– Schwanz + Corpus: subtotale Pankreaslinksresektion
• Ziel: kurative R0-Resektion: größtmöglicher Sicherheitsabstand,
mind. > 1 mm (R0 wide), Entfernung von ≥ 24 Lk, erweiterte
Lymphadenektomie ohne Zusatznutzen
• Stent-Indikation prä-op. bei Ikterus:
– Cholangitis, neoadj. Th., Op nicht zeitnah möglich (< 2 Wo.),
Leberfunktionsstörung
• Prognose: med. Überleben ca. 11-23 Monate; 5-JahresÜberleben ca. 20 %
Adjuvante Chemotherapie
CONKO 001-Studie: Oettle, H., et al., Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing
curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA, 2007. 297(3): p. 267-77
Adjuvante Chemotherapie
• Standard: 6 Monate Gemcitabin nach R0/R1Resektion
• Med. Gesamtüberleben: ca. 24 Monate
• 5-Jahres-Überleben: ca. 20% vs. 10 %
(alleinige Op)
• DFS signifikant besser, OS (22,1 vs. 20,2
Monate) nicht
• 5-FU/Folinsäure gleich wirksam (ESPAC-3Studie), wegen besserer Verträglichkeit
Gemcitabin vorziehen
Adjuvante Chemotherapie: ESPAC-4-Studie, PhaseIII-Studie, ASCO 2016
Adjuvante Chemotherapie: ESPAC-4-Studie, PhaseIII-Studie, ASCO 2016
• randomisiert prospektive, multizentrische Phase-III-Studie mit 730
•
Patienten
mittlerer Überlebensvorteil von 2,5 Monaten (25,5 Monate vs. 28
Monate; p = 0,03) für Gem+Cap vs. Gem
– Signifikanzniveau nur bei R0-resezierten erreicht
• annähernde Verdopplung des 5-Jahresüberlebens von 16% auf 29%
• moderate Zunahme der Grad-3/4-Toxizität für Diarrhoe (2% vs.
•
•
5%) und Hand-Fuß-Syndrom (0% vs. 7%) im Kombinationsarm
Gemcitabin + Capecitabin wird wahrscheinlich neuer Standard in der
adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms
Einschränkung: Für eine entgültige Einordnung der Ergebnisse
fehlen Daten zur langfristigen Überlebensrate, zum rezidivfreien
Überleben (unabhängig von weiterführender Therapie) und zur
Lebensqualität
Perioperative Chemotherapie: AGITG-GAP-Studie
• Einarmige Phase-II-Studie
• nab-Paclitaxel+Gemcitabin perioperativ bei 42 Patienten mit
•
resektablem, lokal begrenztem Pankreaskarzinom
Rationale:
– Anhebung der RO-Resektionsraten, R0-Resektion mit längstem
Gesamtüberleben assoziiert
– Hoher histolog. Regressionsgrad unter neoadj. Chemo mit höherem
med. Überleben assoziiert (OS: 30,6 vs. 16,5 Monate, p = 0,008,
Alvarez-Gallego R. et al.,JCO 34, 2016)
• Ergebnisse:
– bei 30 Patienten (73 %) Pankreaskarzinom operabel
– R0-Resektionsrate: 85 % (bei Ansprechen in der Bildgebung RO-Rate
2,45-fach erhöht)
Pilotstudie: mFOLFIRINOX perioperativ bei
resektablem Pankreas-Ca
(de Wilton Marsh R et al., JCO 34, 2016)
•
•
•
•
•
17 von 21 Pat. resektabel (16 Pat. R0, 1 Pat. R1)
59 % mit histologischem Therapieansprechen
Med. Überleben: 33,4 Monate
Grad 3/4-Toxizitätsrate: 25 %
Chemotherapierate: 95 % präop. vs. 67 %
postop. (ähnliche Ergebnisse in der AGITG-GAPStudie: 93 % vs. 60 %)
Intensivierte Therapien werden präop.
besser toleriert als postop., klarer Vorteil der
neoadjuvanten Therapiekonzepte
Aktuelle (Neo-)Adjuvanzstudien
bei resektablem Pankreas-Ca
• Ziel: weitere Intensivierung der (neo-)adjuvanten Therapie
zur Verbesserung des DFS/OS
• Fragestellungen:
- perioperative besser als adjuvante Chemotherapie?
- Welches Schema ist zu bevorzugen?
• APACT-Studie: adjuvant Gem vs. Gem+nab-Paclitaxel
• PRODIGE/UNICANCER-Studie: adjuvant Gem vs. mFOLFIRINOX
• SWOG S1505: Random. Phase-II-Studie: perioperativ mFOLFIRINOX vs.
•
Gemcitabin/nab-Paclitaxel
NEONAX-Studie: Random. Phase-II-Studie (AIO)
• Perioperative vs. adjuvante Systemtherapie mit Gem + nab-Paclitaxel
2 Zyklen präop., 4 Zyklen postop. vs. 6 Zyklen postop.
Therapie des lokal fortgeschrittenen
Pankreas-Ca
• Radiochemotherapie sinnvoll?
• Chauffert B et al., ASCO 2006 (2000-01
FFCD/SFRO-Studie):
– Randomisierte Phase-III-Studie
• Bestrahlung/5-FU/Cisplatin, Erhaltungsth. mit
Gemcitabin vs. durchgehend Gemcitabin Mono
• Signifikant schlechteres med. Überleben in der
Radiochemo-Gruppe: 8,4 vs. 14,3 Monate
Studie wurde vorzeitig gestoppt
Erklärung der Autoren: schlechtes Ergebnis aufgrund
erhöhter Toxizität und schlechter Durchführbarkeit
ihres Therapieprotokolls
Retrospektive Analyse aus GERCOR Phase II/III-Studien
Einfluß der Radiochemoth. bei lok. fortgeschrittenem Pankreas-Ca nach
Krankheitskontrolle unter Chemotherapie (Huguet F et al, JCO 2007)
Chemoprotokolle:
FOLFUGEM,
GEMOX, GEM
Retrospektive Analyse aus GERCOR Phase II/III-Studien
• Ergebnisse:
– Nach 3 Monaten Chemotherapie:
• 29,3 % hatten Metastasen
• Nicht-metastasierte Pat. erhielten eine
Fortführung der bisherigen Chemo oder
Radiochemotherapie
•
– PFS: 10,8 Monate (RCT) vs. 7,4 Monate (CT)
p=0,005
– OS: 15 Monate (RCT) vs. 11,7 Monate (CT)
p=0,0009
Schlußfolgerung:
– Mittels dieser Strategie bessere Auswahl von
Patienten, die von einer Radiochemotherapie profitieren
• nur Patienten ohne Metastasen nach 3
Monaten Chemotherapie eine
Radiochemotherapie erhalten
– Aber: die Ergebnisse stammen nur
aus retrospektiven Kohortenstudien
Überprüfung der Ergebnisse in
einer prospektiv randomisierten Studie
Randomisierter Vergleich Radiochemotherapie vs. Chemotherapie bei
lokal fortgeschrittenem Pankreas-Ca (Chemotherapiearm ± Erlotinib)
Phase-III LAP 07-Studie: Hammel et al., J Clin Oncol 31, 2013
1. Randomisation
4 Monate
2. Randomisation
2 Monate
Erhaltungstherapie mit Erlotinib im Arm 2 und 4 bis Progress
LAP 07Studie
LAP 07Studie
Fazit: LAP 07-Studie
• Vorteile im Radiochemotherapiearm:
– Bessere lokale Kontrolle (signifikant), pos. Trend im PFS,
Chemo-freie Zeit länger (5,2 vs. 3,2 Monate)
höhere Lebensqualität ??
(leider nicht geprüft)
• Besseres Gesamtüberleben bei RCT mit wirksamerer
Systemtherapie?? (GEM/nab-Paclitaxel oder
FOLFIRINOX)
– Derzeit nicht geprüft
• Anhand der derzeitigen Datenlage:
Radiochemotherapie und/oder Erlotinib bei lokal
fortgeschrittenem Pankreas-Ca nicht empfohlen
Erste multizentrische Studie beim borderline resektablen
PDCA
Preoperative mFOLFIRINOX followed by chemoradiation for borderline
resectable PDAC: Initial results from Alliance Trial A021101 (N=22)
Katz M et al.,
ASCO 2015
Laufende Studien bei LAPC (incl. borderline)
Laufende Studie bei LAPC (excl. borderline)
Einschlußkrit.: histolog. Adeno-Ca Pankreas,
inoperabel, keine Fernmetastasen/
Peritonealkarzinose, guter AZ
Neoadjuvante Therapiekonzepte beim LAPC
- Zusammenfassung und Wertung -
• präzise und einheitliche Definitionskriterien des
lokalisierten PDAC essentiell
•derzeit kein Standard für die neoadjuvante Therapie des
lokal fortgeschrittenen oder borderline resektablen PDAC
etabliert
•Systemische Kombinationstherapien (FOLFIRINOX,
Gem/nab-Paclitaxel) zeigen vielversprechende Ergebnisse
in Pilotstudien (= „Off-label use“)
-> Neoadjuvante Therapie von LAPC-Patienten in
Studien (CONKO-007, NEOLAP)
Palliative Therapie:
metastasiertes Pankreas-Ca
• Überleben ohne adäquate Therapie:
•
•
•
ca. 3-4 Monate
Überleben mit Chemotherapie (GEM):
ca. 6-8 Monate
Langjähriger Standard: Gemcitabin
Primäre Behandlungsziele:
–
–
Symptomkontrolle
Verlängerung des Überlebens
CBR: 23.8% vs.
(Clinical benefit response)
Gemcitabin vs. 5-FU:
Burris H A, et al.: JCO 15: 2403, 1997
4.8% p=0.0022
Palliative Therapie: Gemcitabin + Erlotinib
Moore MJ et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1906
Korrelation von RASH und Overall Survival
Grad
0 (n=79)
1 (n=108)
2 (n=103)
Med. OS
(Monate)
5,29
5,75
10,51
1-JahresÜberleben (%)
16
11
43
HR (rash) 0.71, p<0.0001
Vergleichbare Wirksamkeit von
Gemcitabin + Erlotinib und
Capecitabin + Erlotinib
GEM + E: mehr Leukopenien
CAP + E: mehr Hand-Fuß-Syndrom
(Boeck SH et al. ASCO 2010)
Erlotinib absetzen, falls kein Rash innerhalb von 8 Wo. Therapie
Therapie bei Hauttoxizität unter Erlotinib
• Akute akneiforme Phase: antibiotikahaltige
Gele z.B. Erydermec ® 2% Gel,
Schwarzteekompressen; falls ausgeprägt top.
Glukokortikoid (Hydrocortisoncreme 1%),
system. Antibiose (z.B. Doxycyclin 1-2 x 100
mg/d)
• Übergangsphase (Pusteln trocknen ein):
Erythromycinhaltige Linola Emulsion
• Xerotische Phase (Kusten lösen sich):
Bepanthensalbe® (Gesicht); Eucerin 10% Urea
Lotio® (Körper)
Palliative Therapie: Nab-Paclitaxel/GEM,
MPACT-Studie
Subgruppenanalysen der
MPACTStudie:
•Überlegenheit nab-Paclitaxel + Gemcitabin
Toxizität:
35% vs 27% Neutropenie
3% vs 1% febrile Neutropenie
17% vs 1% Neuropathie
17% vs 7% Fatigue
unabhängig von Tumorlast, Primärtumorsitz
und Metastasenlokalisation
•Dauer des progressionsfreien Überlebens
und des Gesamtüberlebens unter nabPaclitaxel+Gemcitabin unabhängig von
Stentanlage
Weitere Studien zu nab-P + Gem:
Italienische multizentrische retrospek-tive
Analyse (Giardano G et al. J Clin Oncol 33,
2015):
•Gleiche Wirksamkeit von nab-Paclitaxel +
Gemcitabin bei älteren (≥ 70 Jahre) und
jüngeren Patienten
von Hoff, NEJM 2013
A GERCOR randomized phase II study
(Hammel P et al., JCO 34, 2016):
•nab-Paclitaxel mit Gem oder mit 5-FU/LV
nahezu gleich wirksam
•nab-P + 5-FU/LV: OS sogar tendenziell besser
(9,2 Monate vs. 11,4 Monate) bei mäßig
erhöhtem Toxizitätsprofil
Palliative Therapie: FOLFIRINOX
med. Alter: 60 J
PS 0: 38 %
Bili <1,5 ULN
Conroy, NEJM 2011
Metastasierte/lokal fortgeschrittenes Pankreas-Ca: Benefit durch Modifikation des FOLFIRINOX-Schemas
(Irinotecan 165 mg/m², kein 5-Fluorouracil-Bolus, Reduktion aller Substanzen um 20–25 %)
-> ORR und PFS gleich, OS tendenziell besser, NW (Diarrhoe, Fatique) signifikant besser bei mod. Dosis
(Italienische multizentrische retrospektive Analyse: Vaccaro V, J Clin Oncol 33, 2015)
Modifiziertes FOLFIRINOX
Prospektive Phase II Studie, Stein et al., JCO 2016 (34)
• 31 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und 44 Patienten mit
•
•
•
•
•
metastasiertem Pankreaskarzinom in der Erstlinie
Irinotecan und der 5-FU-Bolus jeweils um 25% reduziert
Alle Pat. erhielten pegyliertes G-CSF
Nebenwirkungen, objektive Ansprechrate (RR), PFS und OS mit der
historischen Kontrolle (Conroy et al. NEJM 2011 [21]) verglichen
Signifikante Abnahme von Neutropenie (p < 0,0001), Erbrechen (p < 0,001)
und Fatigue (p = 0,01)
Med. PFS und OS nicht signifikant verschieden
Zweitlinientherapie
• Definition Tumorprogression
– Größenzunahme Primärtumor oder
Metastase(n)
– Anstieg Tumormarker (CA19-9) ohne sonstige
Erklärung
– Kein Tumormarkerabfall nach 2 Chemo-Zyklen
– Durch Karzinom verursachter Gewichtsverlust
Zweitlinientherapie: OFF (Oxaliplatin, 5-FU/Folinsäure):
Standard nach Therapieversagen unter Gemcitabin (± Erlotinib oder nab-PAC)
• CONKO-003-Studie:
Best supportive care (BSC) vs.
oxaliplatin, 5-FU, Leukovorin
(OFF) for second-line
advanced pancreatic cancer
– 46 Patienten randomisiert
– Mittleres „second-line“ Überleben:
4.82 versus 2.30 Monate
– Mittleres Gesamtüberleben
Sequenz GEM-OFF vs. GEM-BSC:
9.09 vs. 7.90 Monate
Nach CONKO-003-Studiengruppe:
XELOX äquivalent zu OFF
U. Pelzer et al. Eur. J. Cancer 2011; 47: 1676-81
Zweitlinientherapie: Nanopartikel-gebundenes
liposomales Irinotecan (Napoli-1-Studie)
• Dreiarmige randomisierte Phase-III-Studie:
–
•
MM-398 + 5-FU/LV vs. 5-FU/LV:
–
–
–
•
liposomales Irinotecan (MM-398) vs. 5-FU/LV
vs. MM-398 + 5-FU/LV als Zweit- oder Drittlinientherapie bei metastasiertem Pankreas-CA nach
Vortherapie mit Gemcitabin
Gesamtüberleben signifikant verlängert:
6,1 Monate vs. 4,2 Monate; HR: 0,57;
p = 0,0009)
Nebenwirkungen: > Grad 3 (Komb.):
• Fatigue (14 %),
• Diarrhoe (13 %),
• Übelkeit (8 %)
• Erbrechen (11 %)
• Neutropenien (20 %)
Dosisreduktion bei 33 % und Therapieverschiebung
bei 62 % der Pat. mit Kombinationschemotherapie
MM-398 vs. 5- FU/LV:
–
keinen Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben:
4,9 Monate vs. 4,2 Monate; p = 0,55
MM-398 + 5-FU/LV ist eine wirksame
Therapieoption in der Zweit- und
Dritttherapie des fortgeschrittenen
Pankreas-CA
Nur Patienten des 5-FU/LV-Armes, die nach der Erweiterung eingeschlossen wurden
(n = 119), wurden als Kontrollkollektiv für den Kombinationsarm herangezogen
Zweitlinientherapie:
Studienergebnisse
• GEM + nab-PAC nach FOLFIRINOX-Versagen
(Franz. prosp. Studie: Portal A et al, ASCO 2015)
– n=57: OS: 8,8 Monate, PFS: 5,1 Monate, Krankheitskontrolle: 58 %,
ORR: 17, 5 %
• GEM + nab-PAC nach Gemcitabin oder 5-FU in der Zweit- oder Drittlinie:
(Ital. retrospektive Analyse: Palacio S et al., J Clin Oncol 33, 2015);
Vortherapie mit Gemcitabin ohne Einfluß auf OS oder PFS
– n=59: med. Überleben: 6,5 Monate; PFS 4,6 Monate
• 5-FU-haltigen Zweitlinientherapie nach GEM + nab-PAC
(Retrospektive Analyse: Giordano G et al., J Clin Oncol 34, 2016)
– Bei 55% von 240 Patienten möglich
– Therapiefähige Pat.:
• signifikant besseres OS (13,5 Monate vs. 6,8 Monate; p < 0,0001).
• kein signifikanter Vorteil bezüglich OS für eine spezifische Zweitlinientherapie
–
–
–
–
FOLFOX/XELOX: 12,9 Monate
FOLFIRI: 13,2 Monate
FOLFIRINOX: 13,8 Monate
andere: 12,3 Monate
Palliative Therapie:
metastasiertes/Lokal fortgeschrittenes Pankreas-Ca
Therapiealgorithmus
• Therapiestrategie abhängig von Alter, AZ, Komorbidität, Bili und Patientenwunsch
PS 0 (1), <75J., Bili <1,5xON
PS 0-2, >75J., Bili <1,5xON
PS 0-2, Bili auch >1,5xON
PS ≥3
GEM-Mono (Met. Stad.:
1st line
FOLFIRINOX
GEM + nab-PAC
2nd line
GEM + nab-PAC
OFF/XELOX o.
Nal-IRI + 5-FU/LV
± Erlotinib,
falls Rash
innerhalb 8 Wo.)
OFF/XELOX o. Nal-Iri + 5-FU/LV
o. GEM + nab-PAC, wenn sinnvoll
ggf. Drittlinientherapie (PS <3) oder aktive symptomorientierte Therapie: Nutritive Substitution, Schmerztherapie,
ggf. Coeliacusblockade, Drainage (Stent, PTC), Anämiebehandlung, Psychoonkologie, u.a.
Lebenserwartung nach Diagnose Pankreas-CA
abhängig von der Therapie
• 5 Jahres Gesamtüberleben
– alle Patienten: 0.4%
– nach Resektion und adj. Chemotherapie: 26%
• Medianes Überleben
–
–
–
–
–
–
–
–
‚best supportive care‘: 4-5 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabine: 6 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabine plus Capecitabine: 7 Monate
Chemotherapie mit Nab-Paclitaxel plus Gemcitbaine: 8.5 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabine plus Erlotinib (falls rash): 10 Monate
Chemotherapie mit FOLFIRINOX: 11 Monate
Resektion ohne adjuvante Chemotherapie: 16 Monate
Resektion mit adj. Chemotherapie (Gemcitabine oder 5 Fluoruracil): 23
Monate
Personalisierte Tumortherapie:
Rolle der hENT1 (human Equilibrative
Nucleoside Transporter-1)-Expression für
die Therapie mit Gemcitabin
Prädiktiver Biomarker??
hENT1-vermittelte intrazelluläre Aufnahme von Gemcitabin als
Resistenzmechanismus für Gemcitabin-Therapie
In mehreren Studien:
– niedrige zelluläre Expression von hENT1 = negativer
prädiktiver Marker für das Überleben unter Gemcitabin
Gesamtüberleben unter adjuvanter Gemcitabin-Therapie in
Abhhängigkeit von hENT1-Expression: kanadische
Kohortenstudie, retrospektive Analyse
• 57 Patienten mit adjuvanter Gemcitabin-
Therapie bei kurativ operiertem
Pankreaskarzinom
• Untersuchung auf hENT1-Expression
mittels TMA (Tissue Microarray)
• signifikant längeres medianes Überleben
in der hENT1-High-Gruppe im Vergleich
zur hENT1-Low-Gruppe
• mediane Überlebenszeit nicht erreicht
vs. 20,9 Monate; pLogRank= 0,04
hENT1 Prädiktor für GemcitabinAnsprechen?
Im palliativen Setting ähnliche Ergebnisse
Renouf et al., JCO 33, 2015
möglicher molekularer Marker
für die Therapieauswahl?
Analyse der CONKO 001-Pat.: kein
signifikanter Unterschied zwischen hENT1Low- und hENT1-High-Gruppe
Prospektive Studien erforderlich
Personalisierte Tumortherapie:
BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation
• Mutationen in den DNA-Reparaturgenen BRCA1/2 sind relevant für die
•
•
Karzinogenese und Therapie des Pankreas-Ca
Bei ca. 3 % aller Pankreaskarzinome sind vererbte Prädispositionen
ursächlich, eine relevante Rolle spielen die Keimbahnmutationen im BRCA1und BRCA2-Gen
Retrospektive Analyse von Pankreas-Ca-Pat. mit BRCA1/2-Mutation (Golan
et al., JCO 33, 2015)
– 20 Pat. mit kurativ operiertem Pankreas-Ca und BRCA1/2-Genmutation wurden
mit 40 Pat. mit nicht hereditärem PACA verglichen (1:2 Fallkontrollstudie)
– Kein Unterschied bzgl. OS und DFS
• Klinisch relevant ist aber die gehäuft mit BRCA-Genmutationen assoziierte
genetische Instabilität
Therapien mit Platinderivaten oder mit dem PARP-Inhibitor
Rucaparib zeigen eine höhere Wirksamkeit
Experimentelle Therapieansätze:
Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter
rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20)
Grundüberlegung:
• Hoher Hyaluronsäureanteil im Tumorstroma verschlechtert beim
Pankreas-Ca die Permeabiltät für Zytostatika
ungünstiger klinischer Verlauf
• Pegylierte rekombinante humane Hyaluronidase (PEGPH20) soll
Permeabilität und somit Zytostatikawirkung verbessern
Experimentelle Therapieansätze:
Modifikation des Tumorstromas mit PEGylierter
rekombinanter humaner Hyaluronidase (PEGPH20)
•
•
•
randomisierte Phase-II-Studie des Fred
Hutchinson Cancer Center, Seattle
(Hingorani SR et al., JCO 34, 2016):
Nicht vorbehandelte metastasierte Pat.
erhielten nab-Paclitaxel + Gemcitabin mit oder
ohne PEGPH20
Hyaluronstatus wurde in den Tumorgeweben
retrospektiv untersucht
Ergebnisse:
Ansprechraten
Hohe Hyaluronankonz.
im Tumor
Niedrige Hyaluronankonz. im Tumor
Nab-P + Gem
(61 Pat.)
24%
37%
Nab-P + Gem +
PEGPH20
(74 Pat.)
52%
38%
•
•
•
Alle Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und einer
hohen Hyaluronan-(Hyaluronsäure-)konzentration im Tumorstroma
Verbessertes PFS und ORR sowie Trend zu einem besseren medianen Überleben
unter PEGPH20 bei hoher Hyaluronankonzentration im Tumorstroma (s. Abb.)
Gute Verträglichkeit der pegylierten rekombinanten Hyaluronidase,
Reduktion thrombembolischer Ereignisse unter niedermolekularem Heparin
Globale Phase-III-Studie zu PEGPH20 bei der Therapie des metastasierten
nicht vorbehandelten Pankreaskarzinoms geplant
Experimentelle Therapieansätze:
Tumorstammzellinhibition durch Hemmung des STAT3-Signalwegs
• Resistenz einer Krebserkrankung gegen Chemotherapeutika wegen Tumorstammzellen
• BBI608, die erstbeschriebene Substanz aus der Gruppe der Stammzellinhibitoren
–
–
wirkt über eine Hemmung des STAT3-Signalwegs
antitumorale Wirkung in Kombination mit Paclitaxel
• Phase-Ib/II-Studie (Bekaii-Saab et al., JCO 34, 2016)
–
–
–
–
41 Patienten mit Pankreaskarzinom
durchschnittlich zwei Vortherapien wie FOLFIRINOX (71%), Gemcitabin+nab-Paclitaxel
(44%), Irinotecan (73%) oder Gemcitabin (90%)
Therapie: BBI608 (240 mg 2 x tgl.) + nab-Paclitaxel
Nebenwirkungen Grad 3
• Diarrhoe (n = 2; 4,9%),
• abdominelle Schmerzen (n = 2; 4,9%)
• Übelkeit (n = 1; 2,5%)
–
–
–
–
Ansprechrate (PR und CR): 7%
Disease-Control-Rate (SD, PR und CR): 52%
PFS: 10 Wochen
Med. OS: 30 Wochen
Stammzellinhibitoren zeigen beachtliches Ansprechen bei intensiv
vorbehandelten Patienten mit guter Verträglichkeit, Phase-III-Studien geplant
Experimentelle Therapieansätze:
Immuntherapie
•Grundproblematik:
 Beeinträchtigung der T-zelluläre Immunantwort bei Tumorerkrankungen durch:
 Immunoediting (Mutationen mit deutlich niedrigerer Immunogenität)
 Wirt(T-Zell)/Tumor-Immunsuppression mit Entwicklung einer peripheren
Immuntoleranz
Immuncheckpoint-Inhibitoren (CTLA-4- oder PD-1/-L1-monoklonale Antikörper) sollen periphere Immuntoleranz aufheben
– Immuncheckpointinhibitoren nur bei ausreichender T-Zellinfiltration des
Tumorstromas wirksam
– Hohe T-Zell-Infiltration bei Mismatch-Reparatur (MMR)-defizienten
Tumoren
• Grund: viele Mutationen erzeugen viele Neoantigene, die wiederum die TZell-vermittelte Immunabwehr stimulieren
MMR-Defizienz wichtiger Biomarker für Ansprechen auf eine
Antikörper-vermittelte Blockade des PD-1
– Inzidenz der MMR-Defizienz variiert bei GI-Tumoren zwischen 2% und
20% und ist beim Pankreas-Ca auch eher gering
Experimentelle Therapieansätze:
Immuntherapie
Fazit:
Beim Pankreas-Ca in der Regel geringe Wirkung einer alleinigen PD-1Inhibition bei
zumeist wenig erkennbaren Tumor-Neoepitopen und somit geringer
Stroma-infiltration mit T-Zellen
Zusätzliche Vakzinierung gegen
Tumorepitope erforderlich
Experimentelle Therapieansätze:
Immuntherapie
Tierexperimentelle Untersuchung (Winograd et
al., Cancer Immunol Res 3, 2016):
–
–
Chemotherapie, z.B. Gemcitabin ± nab-Paclitaxel,
und nachfolgende Gabe agonistischer monoklonaler
anti-CD-40-Antikörper
gesteigerte Aktivierung dendritischer Zellen durch
Freisetzung von Tumorantigenen und AntiCD-40-AK führt zu einer Tumorinfiltration durch TLymphozyten gegen tumorspezifische Neoepitope
im Sinne einer Vakzinierung
Es zeigte sich eine Verbesserung des medianen OS
unter anti-PD-1-AK um 30%, bei Hinzunahme eines
anti-CTLA-4-AK um 60%
Chemotherapie in Kombination mit einem
anti-CD-40-Antikörper führt im TumorNeoepitop-armen Pankreaskarzinom
tierexperimentell zu einer hochsignifikanten
Sensibilisierung gegen Immuncheckpointinhibitoren
In weiteren Phase-I/-II-Studien wird das
Therapieprinzip am Menschen geprüft
Aktivierung antigenpräsentierender dendritischer Zellen (APZ)
durch agonistische monoklonale anti-CD-40-Antikörper zur
Generierung von T-Zellen gegen tumorspezifische Neoepitope
Experimentelle Therapieansätze:
Immunoprävention
• Zielpersonen: hohes Rezidivrisiko nach kurativ intendierter Resektion
•
•
•
eines Pankreaskarzinoms und Individuen mit hohem Risiko für die
Neumanifestation dieser Erkrankung wegen genetischer Disposition
(BRCA1/2mt)
Therapieprinzip: Immunisierung gegen hTERT (humane Telomerase
reverse Transkriptase) mittels Vakzinierung
– hTERT = immunogenes Protein, in nahezu allen humanen Tumoren
exprimiert, wichtige Rolle in der Onkogenese
Anwendung: 4-malige Applikation i.m. in monatlichem Intervall im
Rahmen einer Phase-I-Studie
Ziel: Einsatz zur Immunoprävention u.a. des Pankreas-Ca bei HochrisikoGenträgern (z.B. BRCA1/2-mt),
Generell sinnvoll bei Tumorentitäten ohne vernünftige Surveillance
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit