Neurolite April 04

Fachinformation
Name des Präparates
NEUROLITE
Zusammensetzung
1. Fläschchen A:
Wirkstoffe:
- N,N'-(1,2-Ethylendiyl) bis-L-cystein diethylester
dihydrochlorid (Bicisatdihydrochlorid)
Hilfstoffe:
Zinn (II)-chlorid (SnCl2.2H20)
Natriumedetat (Na2EDTA.2H2O)
Mannitol
0,9 mg
0, 0 72 mg
0,36 mg
24,0 mg
Stickstoff
2. Fläschchen B:
Hilfsstoffe:
Natriummonohydrogen-phosphat-Heptahydrat
(Na2HPO4.7H2O)
Natriumdihydrogen-phosphat-Monohydrat
(NaH2PO4.H2O)
Wasser für Injektionszwecke
4,1 mg
0,46 mg
ad 1 ml
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Nach der Markierung mit Tc-99m-Pertechnetat liegt der Wirkstoff als Komplex
(N,N'-ethylenedi-L-cysteinato-(3-) oxo) (99m-Tc) Technetium (V), Diethyl-ester (Tc-99m Bicisat) in steriler,
klarer, wässriger Lösung vor.
Wirkstoffmenge Tc-99m Bicisat: 0,9 mg
Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
Erwachsene:
Diagnose und Lokalisation von regionalen zerebralen Perfusionsstörungen in Verbindung mit funktionellen
Beeinträchtigungen des Patienten bei Störungen im ZNS.
Dosierung / Anwendung
Erwachsene:
Soweit nicht anders verordnet, beträgt die empfohlene Dosis zur intravenösen Applikation nach Zubereitung
mit Natriumpertechnetat(Tc-99m) für einen Erwachsenen (70 kg) 740 MBq
Wenn es der Zustand des Patienten erlaubt, sollte der Patient nach der Injektion viel Flüssigkeit zu sich
nehmen und regelmäßig die Blase entleeren.
Wenn der Patient innerhalb von 2 Stunden nach der Injektion die Blase entleert, kann eine maximale Dosis
von 1700 MBq verabreicht werden. Ein Entleerungsintervall von 4,8 Stunden erlaubt eine maximale Gabe
von 700 MBq.
Kinder:
Verträglichkeit und diagnostischer Wert bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden bisher nicht
untersucht.
1
Strahlenbelastung
Die durchschnittliche Strahlenbelastung für Organe und Gewebe eines erwachsenen Patienten (70 kg) nach
intravenöser Injektion von Tc-99m-Bicisat ist in der folgenden Tabelle dargestellt:
1
Equivalenzdosis (µGy/MBq )
Organ
Gehirn
Gallenblasenwand
Untere Dickdarmwand
Dünndarm
Obere Dickdarmwand
Nieren
Leber
Lungen
Eierstöcke
Rotes Knochenmark
Knochenoberflächen
Hoden
Schilddrüse
Harnblasenwand
Gesamtkörper
2,0 Stunden Entleerungsintervall
5,53
24,4
12,7
9,43
16,5
7,27
5,28
2,04
5,94
2,34
3,50
2,16
3,50
29,7
2,40
Bei Verabreichung von MBq
1700
effektives Dosisäquivalent
13,6 mSv
1
)Strahlendosimetrie berechnet gemäß ICRP 60.
4,8 Stunden Entleerungsintervall
5,40
24,5
15,0
10,1
16,8
7,20
5,40
1,75
7,74
2,34
3,65
3,65
3,65
72,6
2,92
700
7,7 mSv
Kontraindikationen
•
•
Schwangerschaft
Stillzeit
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei jedem Patienten muss der Einsatz ionisierender Strahlung durch den erwarteten diagnostischen Nutzen
gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivität muss so gewählt sein, dass die Strahlendosis so gering wie
möglich ist, gleichzeitig aber erlaubt, das gewünschte diagnostische oder therapeutische Ergebnis zu
erzielen.
Die Menge des Tc-99m-Bicisat, die für klinische Untersuchungen zu diagnostischen Zwecken verabreicht
wird, ist relativ gering. Jedoch sollten die potentiellen Effekte einer Bestrahlung (Krebsrisiko, genetische
Schäden) in Betracht gezogen werden.
Interaktionen
Keine bekannt.
Schwangerschaft und Stillzeit
In der Schwangerschaft ist die Verabreichung von Tc-99m-Bicisat absolut kontraindiziert.
Stillzeit: Wegen des ungeklärten Risikos für den Säugling darf das Präparat während des Stillens nicht
verwendet werden. Bei einer stillenden Mutter ist vor einer Untersuchung mit Tc-99m-Bicisat zu erwägen, ob
die Untersuchung bis nach Abschluss der Stillzeit verschoben werden kann. Wird eine Untersuchung mit
Tc-99m-Bicisat während des Stillens als zwingend erforderlich betrachtet, müssen das Stillen für 24 Stunden
unterbrochen und die Muttermilch verworfen werden. Andere Untersuchungsmethoden, bei denen keine
ionisierenden Strahlen angewendet werden, sind in Betracht zu ziehen.
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Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen
Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt.
Durch Tc-99m-Bicisat ist keine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit, Maschinen zu
bedienen, zu erwarten, doch ist eine solche Beeinträchtigung durch die zugrundeliegende Krankheit, oder
unerwünschte Wirkungen möglich.
Unerwünschte Wirkungen
In klinischen Untersuchungen wurden selten Nebenwirkungen mit der Verabreichung von Technetium
Tc-99 m Bicisat in Zusammenhang gebracht. Nur aus einem Zentrum wurde Parosmie (unter 1 % aller
Probanden) als vorübergehender, milder angenehm aromatischer Geruch beschrieben. Beschwerden wie
Übelkeit, Synkope und Erregung traten in weniger als 1% der Fälle auf.
Überdosierung
Im Falle der Verabreichung einer exzessiven Aktivität an Tc-99m-Bicisat an den Patienten muss die
absorbierte Dosis verringert werden, indem die Elimination des Radionuklids aus dem Körper so weit wie
möglich gesteigert wird. Mögliche schädliche Wirkungen können durch häufige Miktionen sowie durch die
Auslösung von Diuresen und gastrointestinale Ausscheidungen vermindert werden.
Eigenschaften / Wirkungen
ATC-Code: V09A A02
Chemische Eigenschaften
Nach Rekonstitution des Neurolite-Kits mit Natriumpertechnetat (Tc-99m) Injektionslösung entsteht der
Komplex (N,N'-ethylenedi-L-cysteinato-(3-) oxo) (99m-Tc) Technetium (V), Diethyl-ester (Tc-99m Bicisat).
Dieser Komplex ist stabil und mindestens 8 Stunden haltbar. Die radiochemische Reinheit bleibt
unverändert.
Pharmakodynamik:
• Je nach der Stereochemie des Bicisatrestes kann Tc-99m Bicisat vier stereochemisch unterschiedlichen
Formen bilden. Untersuchungen haben ergeben, daß im Gehirn nur das L,L-Derivat selektiv
zurückgehalten und metabolisiert wird. Dagegen überschreitet der mit dem D,D-Isomer gebildete Tc99m-Komplex zwar die Blut-Hirn-Schranke wird aber vom Gehirn rasch wieder ausgeschieden, und führt
somit zu keiner nennenswerten Retention oder Metabolisierung dieses Derivats. Daher wird in
NEUROLITE® nur das "L,L-Isomer" verwendet.
Wirksamkeit:
•
Die Aufnahme und Retention von Tc-99m-Bicisat im Gehirn reicht aus, um qualitativ hochwertige
Szintigramme von SPECT aufzunehmen.
• In Untersuchungen am Menschen hat Tc-99m-Bicisat eine sehr gute Darstellung von zerebralen
Perfusionsstörungen im Vergleich zu Tc-99m Exametazim und Xenon Xe-133 gezeigt, welches als
Standard der zentralen Durchblutungsmessung gilt.
Pharmakokinetik:
Distribution:
Bei Untersuchungen an gesunden Versuchspersonen ergab sich eine gute anfängliche Aufnahme von
Tc-99m-Bicisat im Gehirn, wobei innerhalb weniger Minuten nach der Injektion, Werte im Bereich von 4,8 –
5,6 % der injizierten Dosis erreicht wurden. Tc-99m Bicisat, sowie dessen Hauptmetabolit sind nicht an
Serumproteine gebunden.
Metabolismus:
Technetium Tc-99m Bicisat wird enzymatisch metabolisiert, die Metabolite können in Blut und Urin
nachgewiesen werden. Es wurden keine Studien durchgeführt, die die Konzentration von Tc-99m Bicisat
und deren Metaboliten in normalen, ischämischen und Infarktzellen vergleichen. Siehe auch
Pharmakodynamik
Elimination:
• Tc-99m Bicisat wird aus dem Blut schnell ausgeschieden, wobei eine Stunde nach Verabreichung
weniger als 5% der injizierten Dosis im Blut nachgewiesen werden. Innerhalb von 5 Minuten nach
Verabreichung von Tc-99m Bicisat liegt der Hauptanteil der Aktivität im venösen Blut in Form von
3
•
Metaboliten vor, die die Blut-Hirn-Schranke nicht mehr passieren können.
Durchschnittlich 74% der injizierten Dosis werden innerhalb der ersten 24 Stunden nach Verabreichung
im Urin ausgeschieden, und bis zu 50% der injizierten Dosis innerhalb der ersten zwei Stunden nach
Verabreichung. Da die Harnblasenwand das für die kritische Dosis verantortliche Organ ist, und das
Technetium Tc-99m Bicisat schnell mit dem Urin ausgeschieden wird, kann die Strahlenbelastung durch
Erhöhung der Häufigkeit der Blasenentleerung vorteilhaft verringert werden.
Das Verteilungsmuster im Gehirn bleibt für mindestens 6 Stunden nach Injektion unverändert. Das
Technetium Tc-99m Bicisat wird nur sehr langsam aus dem Gehirn eliminiert.
Pharmakokinetik bei spezieller Patientengruppe:
• Eine Pharmakokinetikstudie mit Tc-99m-Bicisat wurde bei Patienten mit neurologischen Beschwerden
nicht durchgeführt.
Präklinische Daten
Akute und subchronische Toxizität Untersuchungen der Toxizität von Neurolite nach intravenös
verabreichten Einzel- und Mehrfachdosen bei Nagetieren, Hunden und Affen ergaben keine Anzeichen von
Toxizität bei Neurolite® Dosismengen von bis zur 123- bis 5882-fachen maximalen Humandosis (MHD). Bei
sehr hoher Dosis (>3000-fache MHD) wurden bei Hunden Bezirke mit fokaler Rötung der Blase und der
Harnröhre, sowie leichte Lungenentzündungen festgestellt. Bei Affen wurden leichte klinische Symptome
(Durchfall, Erbrechen sowie verringerte Nahrungsaufnahme) sowie leichte Lungenentzündungen bei
Verabreichung von Einzel- und Mehrfach-dosen von Neurolite in Höhe der 588-fachen MHD und mehr
beobachtet. Bei Kaninchen erwies sich die Formulierung bei intravenöser Gabe als leichter, aber reversibler
Reizstoff und bei perivaskulärer Gabe als milder Reizstoff.
Reproduktionstoxizität und Teratogenität
Untersuchungen zur Reproduktion und Teratogenität bei Tieren wurden mit Tc-99m Bicisat bisher nicht
durchgeführt.
Kanzerogenität und Mutagenität
Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, um das kanzerogene Potential zu untersuchen. Neurolite und
sein wirksamer Bestandteil, Bicisatdihydrochlorid, wurden in einer Reihe von sieben Mutagenitätstests
geprüft. Neurolite führte zu einer Erhöhung der unkontrollierten DNS-Synthese in Hepatozyten der Ratte
sowie zu in-vitro-Schwesternchromatidenaustausch in CHO-Zellen. Durch Neurolit wurden weder
Genmutationen beim Salmonellen/ Ames- und CHO/HPRT-Test noch in-vitro-Chromosomenaberrationen in
Lymphozyten verursacht. Beim Ames-Test führte Bicisatdihydrochlorid bei einer von vier getesteten
Salmonellenarten zu einer positiven Reaktion bei der höchsten Konzentration von 5 mg/Platte. Beim in-vivoMikronukleus Test zeigte Bicisatdihydrochlorid jedoch keine mutagene Aktivität bei der Maus bei intravenös
verabreichten Dosen von bis zu 25 mg/kg (>14000-fache maximale Humandosis).
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten:
In vitro: Die Markierungsreaktionen mit radioaktivem Technetium erfordert die Anwesenheit von Zinn(II)Ionen. Daher muß die Natriumpertechnetat (Tc-99m)-Injektionslösung, Ph.Eur., oxidantienfrei sein.
Um die Stabilität des Tc-99m-Komplexes nicht zu beeinträchtigen, dürfen Tc-99m Präparationen nicht mit
anderen Arzneimitteln oder Komponenten gemischt werden.
Haltbarkeit:
• Haltbarkeit des Markierungsbestecks vor der Aufbereitung (Rekonstitution): Verfalldatum beachten.
• Haltbarkeit nach Rekonstitution mit Natriumpertechnetat (Tc-99m)-Injektionslösung, Ph.Eur.: 8 Stunden
Besondere Lagerungshinweise:
Das Arzneimittel sollte bei Zimmertemperatur und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
1. Anleitung zur Markierung
Die Zubereitung des Technetium Tc-99m Bicisats aus dem Neurolite Kit erfolgt aseptisch nach der folgenden
Methode:
-
Vor der Zugabe der Natriumpertechnetat (Tc-99m) Injektionslösung zu Glasfläschchen B (Pufferlösung)
werden die geschätzte Aktivität, das Datum sowie die Zeit der Herstellung in die dafür vorgesehene
Spalte des Etiketts eingetragen. Danach wird das Strahlungssymbol abgezogen und am Flaschenhals
befestigt.
4
-
Während der Zubereitung sind wasserdichte Handschuhe zu tragen. Die Plastikkappen werden von
beiden Fläschchen entfernt und der Durchstechgummi wird jeweils durch Abreiben mit Alkohol
desinfiziert.
-
Glasfläschchen B, gekennzeichnet mit dem Datum, Zeitpunkt der Herstellung, Volumen und Aktivität, in
eine geeignete Abschirmung stellen.
-
Mit einer sterilen, abgeschirmten Spritze wird Fläschchen B max. 3,70 GBq steriles, pyro-genfreies,
oxidantienfreies Natriumpertechnetat (Tc-99m) in etwa 2 ml aseptisch zugesetzt.
-
Mit einer sterilen Spritze werden schnell 3,0 ml Natriumchloridlösung in Glasfläschchen A (lyophilisiertes Glasfläschchen) injiziert, um den Inhalt zu lösen. Anschließend das Glasfläschchen
einige Sekunden lang schütteln.
-
Mit einer weiteren sterilen Spritze wird sofort (innerhalb 30 Sekunden) 1,0 ml aus Glasfläschchen A
entnommen und Glasfläschchen B zugesetzt.
-
Das Glasfläschchen wird für einige Sekunden geschüttelt, und die Mischung für dreißig (30) Minuten bei
Zimmertemperatur stehen gelassen.
-
Bei ausreichendem Strahlenschutz muß geprüft werden, ob das Glasfläschchen mit der aufbereiteten
Lösung farblos und frei von sichtbaren Partikeln ist.
-
Die Radioaktivität wird mit einem geeigneten Aktivimeter bestimmt. Die Technetium (Tc-99m)Konzentration, das Gesamtvolumen, Testzeit und -datum, Verfallszeitpunkt sowie Chargenbezeichnung
werden auf das Etikett (radioaktiver Inhalt) übertragen und dieses auf dem Glasfläschchen befestigt.
-
Das Fläschchen mit dem Technetium Tc-99m Bicisat wird bis zur Verwendung bei Zimmertemperatur
o
(15-30 C) unter aseptischen Bedingungen aufbewahrt. Das Glasfläschchen enthält keine
Konservierungsmittel.
2. Hinweise:
• Das Produkt sollte innerhalb 8 Stunden nach seiner Markierung verwendet werden.
•
•
Die Patientendosen müssen vor jeder Applikation mit einem Aktivimeter gemessen und protokolliert
werden.
Das Präparates darf nur nach vorangegangener Bestimmung der radiochemischen Reinheit verabreicht
werden.
3. Bestimmung der radiochemischen Reinheit
Die Qualitätskontrolle sollte mit der folgenden dünnschichtchromatographischen Methode geprüft werden.
Materialien für das DC-Verfahren
- Baker-Flex-Silicagel IB-F, 2,5 x 7,5 cm, Baker #2/4463/03 oder entsprechende DC-Platten
Fließmittel: Ethylacetat, HPLC-Qualität
- Aktivimeter oder Gammazähler zur Messung der Radioaktivität
- DC-Wanne
- Spritzen und strahlengeschützte Glasfläschchen, wie oben dargestellt.
DC-Methode
Dünnschichtchromatographische (DC) Bestimmung der radiochemischen Reinheit der Injektionslösung unter
Verwendung von Baker-Flex-Silicagel-IB-F-Platten oder entsprechenden DC-Platten sowie einem
Fließmittel aus Ethylacetat.
Die DC-Wanne mit genügend frischem Ethylacetat als Fließmittel bis zu einer Höhe von 3 bis 4 mm füllen
und diese mit Parafilm verschließen. Anschließend wird die verschlossene DC-Wanne ca. 15 bis 30 Minuten
zur Seite gestellt, um eine ausreichende Kammersättigung sicherzustellen, da ansonsten
nichtreproduzierbare DC-Ergebnisse erhalten werden.
Hinweis: Ethylacetat ist ein schleimhautreizendes Mittel und sollte deshalb nur im Abzug verwendet werden.
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Mit einem Bleistift werden waagerechte Markierungen mit einem Abstand von 2 cm, 4,5 cm sowie 7 cm, vom
Boden der DC-Platte gemessen, angebracht. Ungefähr 5 µl der endgültigen Injektionslösung werden in der
Mitte der 2-cm-Markierung aufgetragen. Dies kann mit Hilfe einer Spritze und einer 25er oder 27er Kanüle
geschehen, indem man die Spritze senkrecht hält und abwartet, bis sich ein Tropfen gebildet hat. Der
Durchmesser des Flecks sollte nicht größer als 10 mm sein. Den Fleck 5 bis 10 Minuten, aber nicht länger,
trocknen lassen.
Die DC-Platte wird in die DC-Wanne gestellt und bis zu einer Höhe von 7,0 cm entwickelt (etwa 15 Minuten).
Die Platte herausnehmen und im Abzug trocknen.
Quantitative Bestimmung
Die DC-Platte wird entlang der 4,5 cm Markierung mit einer Schere durchgeschnitten. Die Radioaktivität
jedes Teilstückes wird mit einem Dosiskalibrator oder Gammazähler bestimmt. Der obere Teil enthält
Tc-99m-Bicisat, während der untere Teil alle radioaktiven Verunreinigungen enthält.
Die radiochemische Reinheit wird wie folgt berechnet:
At
% Tc-99m-Bicisat = ------------- x 100
At + Ab
mit At = Aktivität des oberen Teilstücks
und Ab = Aktivität des unteren Teilstücks
Kriterien
Technetium Tc-99m Bicisat besitzt einen R -Wert von 0,9 (+/- 0,1); das Kolloid, Pertechnetat [(TcO )-] sowie
f
4
Tc-99m-EDTA bleiben am Ausgangspunkt zurück. Beträgt die radiochemische Reinheit weniger als 90%,
darf die Zubereitung nicht verwendet werden und das Präparat muß verworfen werden.
Gesetzliche Bestimmungen / Strahlenschutzhinweis
Radiopharmazeutika sollten ausschliesslich durch Behörden authorisierten Ärzten angewendet werden. In
jedem Fall hat die Handhabung und Verabreichung unter den Kautelen des Strahlenschutzes stattzufinden.
Entsorgung des radioaktiven Abfalls:
Die Entsorgung der nicht verwendeten radioaktiven Lösung muß entsprechend den gesetzlichen Auflagen
vorgenommen werden.
Zulassungsvermerk
52441Swissmedic
Packungen
Packung mit je 1 Glasfläschchen A und B (A)
Zulassungsinhaberin:
Heider AG
Picardiestrasse 3
5040 Schöftland
Stand der Information:
April 2004
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