Prof. Dr. Stephan Grabbe
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HAUTKLINIK Neue Behandlungsoptionen für das metastasierte maligne Melanom - eine therapeutische Revolution Stephan Grabbe Hautklinik der Universitätsmedizin Johannes Gutenberg Universität Mainz Symposium „Brennpunkt Haut“, Berlin, 20.11.2012 HAUTKLINIK 13.9.2011 23.11.2011 12.12.2011 … was ich in 5 Jahren nicht mehr sehen möchte … HAUTKLINIK Therapie-Revolution beim fortgeschrittenen Melanom 1. Spezifische Inhibition von mutierten Signaltransduktionswegen 2. Immuntherapie: “Checkpoint-Blockade” HAUTKLINIK Rezeptor Tyrosinkinase-vermittelte Signalwege Ligand PI3K SHC SOS JAK GRB2 PDK1/2 PTEN NRAS AKT BRAF mTOR MEK ERK Apoptose Proliferation STAT‘s HAUTKLINIK Rezeptor Tyrosinkinase-vermittelte Signalwege Imatinib Dasitinib Sunitinib etc. Ligand LY294002 Wortmannin BEZ235 BKM120 PI3K SHC SOS JAK GRB2 PDK1/2 PTEN NRAS AKT BRAF mTOR Sirolimus Temsirolimus Everolimus MEK ERK Apoptose Proliferation Vemurafenib Dabrafenib Sorafenib RAF265 STAT‘s GSK1120212 AZD6244 E6201 PD98059 U0126 AS703026 AS703988 HAUTKLINIK HAUTKLINIK Vemurafenib - PLX4032 - RG7204 Zelboraf® Selektiv für BRAFV600EKinase unter 70 gescreenten Kinasen PLX4032 IC50 (nM) 10-100 100-1000 1000-10000 • Max. tolerable Dosierung: 720 mg 2x tgl. • Selektive Wirkung auf die V600E Mutation Tsai et al. PNAS 2008 HAUTKLINIK Ansprechen auf Therapie unter Vemurafenib Flaherty et al. NEJM 2010 HAUTKLINIK Vemurafenib (Zelboraf®) Phase III-Studie - Therapieansprechen … >80 der Patienten profitieren Vemurafenib DTIC Chapman et al. NEJM 2011: 364: 2507-16 HAUTKLINIK Vemurafenib (Zelboraf®) Phase III-Studie - Therapieansprechen Verdreifachung der progressionsfreien Überlebenszeit Chapman et al. NEJM 2011: 364: 2507-16 HAUTKLINIK Vemurafenib (Zelboraf®) Phase III-Studie - Therapieansprechen Medianes Gesamtüberleben: + 2 Monate Chapman et al. NEJM 2011: 364: 2507-16 HAUTKLINIK Vemurafenib (Zelboraf®) Phase III-Studie - Therapieansprechen Chapman et al. NEJM 2011: 364: 2507-16 HAUTKLINIK Ein typischer Fall … Unter Therapie neu aufgetretene Hirnmetastase Vor Beginn der Therapie mit Vemurafenib … … nach 6 Wochen … … nach 8 Monaten … HAUTKLINIK Vemurafenib (Zelboraf®) • Therapie-Ansprechen bei > 80 % der Patienten • Auch weit fortgeschrittene Tumore sprechen an • Erheblicher und rascher Gewinn an Lebensqualität für die Patienten aber: • Zumeist nur temporäres Therapieansprechen • Wenige CR • Rückfall bei allen Patienten zu erwarten HAUTKLINIK Aktuelle Weiterentwicklung: Kombination von BRAFi und MEKi HAUTKLINIK Aktuelle Weiterentwicklung: Kombination von BRAFi und MEKi HAUTKLINIK Aktuelle Weiterentwicklung: Kombination von BRAFi und MEKi HAUTKLINIK HAUTKLINIK CTLA-4 Antikörper Hodi et al. NEJM 2010 HAUTKLINIK Immuntoleranz beim Melanom: • spontan ausgelöste Immunantworten sind häufig (“Regression”) Natürliche Immunantwort gegen Melanom ist vorhanden (aber ineffektiv) tumorspezifische T Zellen sind bei vielen Patienten spontan vorhanden, diese sind jedoch bei fortschreitender Erkrankung zunehmend inaktiviert. Regression HAUTKLINIK Tumor - Immuntherapie Erzeugung von Immunantworten Hemmung von Immuntoleranz Antigen-spezifisch (Impfung) Antigen-unspezifisch (Immunaktivierung) HAUTKLINIK Anti-CTLA-4 MHC DC TCR B7-1 CD28 B7-2 CTLA- 4 T Zelle + - Ipilimumab / Tremelimumab TH1 Zellteilung HAUTKLINIK Ipilimumab + DTIC vs. DTIC allein - Progressionsfreies Überleben - P = 0,006 Hazard ratio : 0,76 Robert et al. NEJM 364, 2517 (2011) HAUTKLINIK Ipilimumab + DTIC vs. DTIC allein - Gesamtüberleben P < 0,001 Hazard ratio : 0,72 Verdoppelung Medianes Gesamtüberleben: des Anteils der Langzeitüberleber + 2 Monate Robert et al. NEJM 364, 2517 (2011) HAUTKLINIK CTLA-4 Antikörper Ergebnisse: • Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit um 4 Monate Verdoppelung des Anteils der Langzeitüberleber Hodi et al.; N. Engl. J. Med. 363:711-23 (2010) HAUTKLINIK Ipilimumab – Ansprechen 12 Wochen nach Therapiebeginn LDH 1000 750 500 250 HAUTKLINIK Entwicklung des Ansprechens Patientenbeispiel Beim Screening (Nov 2006) Woche 12 Anfänglicher Zuwachs in gesamter Tumorlast (nach mWHO-Kriterien: Krankheitsprogression) Woche 16 Partielles Ansprechen Woche 130 Remission der Hautmetastasen 3+ Jahre unter Ipilimumab 10mg/kg (Erhaltungsphase) Dauerhaftes und anhaltendes partielles Ansprechen ohne Anzeichen von irAE (residuelles Tumorgewebe links dorsal) Mit Genehmigung von K. Harmankaya Dermatologie, Med. Univ. Wien, Österreich HAUTKLINIK … sogar Hirnmetastasen können ansprechen … Oktober 2010 April 2011 HAUTKLINIK Erste Daten zum sequentiellen Einsatz der neuen therapeutischen Optionen bei BRAF mut. Patienten Ackermann et al. J. Clin Oncol 30; 2012;(suppl abstr. 8569) HAUTKLINIK Anti-PD-1 PD-L1 wird oft von Tumoren selbst exprimiert und wirkt so immunsuppressiv. MHC TCR T Zelle DC B7H-1 PD-L1 B7-DC PD-L2 PD-1 Anti-PD-1 (Nivolumab) MK-3475 - TH1 Zellteilung HAUTKLINIK Anti-PD-1 Ansprechrate Insgesamt: PD-L1+ Tumore: PD-L1- Tumore: 28 % 0% 36 % Topalian et al. NEJM 2012 HAUTKLINIK Anti-PD-1 Topalian et al. NEJM 2012 HAUTKLINIK Anti-PD-L1 Ansprechrate Melanom: 18 % Brahmer et al. NEJM 2012 HAUTKLINIK Ipilimumab plus IL-2 erhöht möglicherweise die Ansprechrate Gesamtüberleben Prieto P A et al. Clin Cancer Res 2012;18:2039-2047 Ipilimumab (3 mg/kg) + high-dose IL-2 (up to 720,000 IU/kg, every 8 hours up to a maximum of 15 doses) Ipilimumab dose escalation (2 cycles 3 mg/kg 2 cycles 5 mg/kg 2 cycles 9 mg/kg) ©2012 by American Association for Cancer Research HAUTKLINIK Ansprechraten (CR, PR, SD) bei Melanom-Therapien - 6 Monate nach Therapiebeginn - ~70% ~40 % 28% ~20% DC ~20% ~20% IL-2 Chemo (DTIC) ~20% PeptidVakzine + Adjuvans AntiCTLA4 Chemo BRAF (Carbo/Tax) Inhibitor HAUTKLINIK Komplettremissionen Ansprechraten (CR, PR,(CR) SD)bei beiMelanom-Therapien Melanom-Therapien ~ 10% ? <10 % ~ 15% ~5% ~ 8% ~ 2% 9% DC IL-2 Chemo (DTIC) PeptidVakzine + Adjuvans AntiCTLA4 Chemo BRAF (Carbo/Tax) Inhibitor HAUTKLINIK Fazit Inhibitoren mutierter Signaltransduktionswege (z.B. Vemurafenib) … wirken bei einem großen Teil der Patienten mit nachgewiesener Mutation (bis zu 80%) … wirken rasch und führen bei einem hohen Prozentsatz der behandelten Patienten zu einer erheblichen Tumorregression und Besserung subjektiver Symptome … wirken i.d.R. nur passager, Erkrankungsprogress oft schon nach wenigen Monaten … Haupt-Nebenwirkung: Neoplasien der Haut (häufig) . HAUTKLINIK Fazit Immunaktivatoren (z.B. Ipilimumab, Yervoy®) … wirken nur bei einem vergleichsweise kleinem Teil der Patienten (10-20%) … führen bei Therapieansprechern zu einer dauerhaften und oft kompletten Tumorregression … zeigen oft einen verzögerten Wirkungseintritt … haben z.T. ungewöhnliche Autoimmunerkrankungen als Nebenwirkung . HAUTKLINIK Ergebnisse von Therapiestudien Alle Patienten profitieren temporär 100% Überlebensrate Überlebensrate 100% Subgruppe profitiert dauerhaft (Langzeitüberleber) 50% 50% 0% 0% Zeit Zeit HAUTKLINIK HAUTKLINIK Ausblick / These • Die gute Nachricht: Eine große Zahl neuer Therapeutika für das metastasierte Melanom wird derzeit entwickelt und getestet. • Die schlechte: Auch die neuen Therapeutika werden als Monotherapie das Melanom wohl nicht dauerhaft heilen können. • Kombinationstherapien könnten geeignet sein, eine minimale Resterkrankung zu beseitigen und ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. HAUTKLINIK Melanomtherapie Remission Heilung Inhibition mutierter Tyrosinkinasen Immuntherapie HAUTKLINIK HAUTKLINIK MAINZ