CHARAKTERISTIK DES ARZNEIMITTELS Protaminsulfat

CHARAKTERISTIK DES ARZNEIMITTELS
1. NAME DES ARZNEIMITTELS
Protaminsulfat 1 %
Lösung zur intravenösen Injektion
10 mg/ml
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
0 ml der Lösung enthält:
10 mg Protaminsulfat
5 ml der Lösung enthält:
50 mg Protaminsulfat
Die komplette Zusammenstellung der Hilfssubstanzen, siehe 6.1
3. PHARMAZEUTISCHE FORM
Injektionslösung
4. BESONDERE KLINISCHE DATEN
4.1 Anwendungshinweise
Protaminsulfat wird zur schnelle Aufhebung der antikoagulativen Heparin-Wirkung
angewendet.
4.2 Dosierung und Verabreichung
Dosierung
1 mg Protaminsulfat neutralisiert die antikoagulative Wirkung von ca:
• 90 Einheiten des Sodasalzes des Heparins, das aus Rinderlungengewebe gewonnen
wird,
• 100 Einheiten des Kalziumsalzes des Heparins, das aus der Eingeweideschleimhaut
vom Schwein gewonnen wird.
Die Heparinkonzentration im Serum geht wegen ihrer kurzen Halbdauer schnell zurück.
Die Protaminsulfat-Dosis 1% hängt von dem zeitlichen Abstand ab der Verabreichung und
Menge des Heparins ab.
Zur Aufhebung der Wirkung von ca 100 IE braucht man ca 1 Protamin.
Es wird empfohlen, die Dosierung von Protaminsulfat auf Basis des durch Heparin-Titration in
vitro gemessenen Protamin-Gehalt mit gleichzeitigem Gerinnungszeittest zu berechnen
(ACT).
Verabreichung:
Ausschließlich zur intravenösen Anwendung.
Protaminsulfat, das anders verabreicht wird, hebt die Heparin-Wirkung nicht.
Unabhängig von der Verabreichungsform des Heparins (intravenös, intra- oder subdermal)
ist der volle Ampullengehalt (5 ml) von Protaminsulfat 1% intravenös einzuspritzen.
Im Notfall darf die Injektion ein oder mehrere Male in Zeitabständen von 10 bis 15 Minuten
wiederholt werden.
Nach der subdermalen oder intermuskulären Heparin-Injektion, also wenn ihre verlängerte
Wirkung eintritt, soll die Injektion von Protaminsulfat nach 3 Stunden wiederholt werden.
Die Zusatzdosierung ist auf Basis der Gerinnungszeittests (aPTT, ACT zu berechnen und zu
verabreichen; es wird empfohlen, die Tests innerhalb von 5 bis 15 Minuten nach der
Verabreichung von Protaminsulfat 1% durchzuführen.
4.3 Gegenanzeige
Protaminsulfat 1% darf bei den Patienten,
• bei denen die Intoleranz gegen dieses Präpart nach der vorhergehenden Injektion
festgestellt wurde,
• die die Antikörper gegen Protamin im Blut aufweisen,
• mit Fischallergie,
verabreicht werden.
Das Arzneimittel soll Diabetikern, die proteinhaltige Präparate bekommen oder bekommen
haben, nicht verabreicht werden.
Bei diesen Patienten besteht ein hohes Risiko der akuten und sogar anaphylaktischen
Nebenwirkungen.
Sollte die Notwendigkeit eines kardiochirurgischen Eingriffs bei den Patienten mit möglicher
Intoleranz gegen Protaminsulfat bestehen, so ist eine andere Methode zur Aufhebung der
Heparin-Wirkung anzuwenden, und ein anderes Arzneimittel zur Aufhebung der HeparinWirkung zu verabreichen.
4.4 Besondere Warn- und Sicherheitshinweise bezüglich der Anwendung
Die Geschwindigkeit der Verabreichung darf nicht überschritten werden.
• 10 mg/ml nicht schneller wie 3 Minuten
• 50 mg/ml nicht schneller wie 10 Minuten
Die Abstände zwischen den nacheinander folgenden Dosierungen in Höhe von 50 mg
Protaminsulfat sollen nicht länger als 10 ÷ 15 Minuten sein.
Eine zu schnelle Dosierung kann die Nebenwirkungen hervorrufen oder sogar akut
verschärfen.
In den ersten 10 Minuten darf die Dosis von 50 mg Protaminsulfat nicht überschritten
werden, damit das Risiko der Nebenwirkungen vermindert werden kann.
Das Präparat ist langsam zu verabreichen: eine zu schnelle Injektion erhöht das Risiko der
Nebenwirkungen. Es wird empfohlen, die meist angewendete Dosis von 50 mg innerhalb
von 10 Minuten zu verabreichen (nicht schneller).
4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Interaktionen
Protaminsulfat 1% weist Nichtübereinstimmung mit einigen Antibiotika, meistens mit
Penicillinderivaten, Cephalosporinen und mit der Amidotrizoesäure und mit loxaglic acid und
ihren in der Diagnostik angewendeten Derivaten auf.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Die Untersuchungen bezüglich der Anwendung des Arzneimittels Protaminsulfat 1% in der
Schwangerschaft und in der Stillzeit liegen nicht ausreichend vor.
Bei der Verschreibung dieses Medikaments an schwangere und stillende Frauen wird
besondere Vorsicht geboten.
4.7 Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Trifft nicht zu, da die Patienten, denen Protaminsulfat 1% verabreicht wird, nach den
kardiovasalen Eingriffen hospitalisiert werden.
4.8 Nebenwirkungen
Nach der Verabreichung von Protaminsulfat 1% können kurzdauernde und geringintensive
Nebenwirkungen, meistens seitens des kardiovasalen Systems.
Am häufigsten sind:
- Hypotonie – Blutdrucksenkung, in der Regel eine geringe und vorübergehende,
- Hypotonie mit Bradykardie (Langsamherzigkeit) – meistens eine geringe und
vorübergehende Änderung des Herzschlages.
- Verlangsamte Herztätigkeit,
- Rötungen, Hitzegefühl,
- Kurze Störungen der Hämodynamik (des Blutreislaufes)
Der Mechanismus dieser Reaktionen bleibt unbekannt.
Es kann zum Zerfall des Heparin-Protamin-Komplexes kommen, infolge dessen ein Übermaß
an Heparin und Blutungen entstehen. Die Heparinbefreiung aus dem Komplex aktiviert
koagulationshemmende Antithrombin. Die Reaktion tritt innerhalb von 30 Minuten bis zu 18
Stunden nach der Herzoperation. Um der Heparinbefreiung entgegenzuwirken, sollte man
eine zusätzliche Dosis von Protaminsulfat verabreichen, deren Menge auf Basis des Tests der
Blutkoagulation des Patienten festzulegen ist.
Es wird geschätzt, dass der Zerfall des Heparin-Protamin-Komplexes in ca. 50 % der Fälle
nach den Herzoperationen auftritt.
Trotz vieler Untersuchungen bleibt der Mechanismus dieser Reaktion unbekannt.
Es wurde beobachtet, dass der Zerfall des Heparin-Protamin-Komplexes viel seltener auftritt,
wenn Protaminsulfat 1% in einer geringen Überdosis (als dies aus der Titration hervorgeht)
kurz nach der Beendung des extrakorpolaren Kreislaufs verabreicht wird.
Sehr selten und vorübergehend:
• Leukopenie und Thrombozytopenie,
• Müdigkeit,
• Rückenschmerzen,
• Übelkeitsgefühl,
• Erbrechen,
• Atemnot,
• Schnaufen,
• Bronchalkrampf,
• Urtikaria,
• Hautrötung,
• Selten können auch Lungenschwellungen, Hypertonie in Verbindung mit Verengung
der Lungengefäße.
• Bei den Patienten mit Intoleranz gegen Protamin und bei den Diabetikern, denen
Protamininsulin verabreicht wurde, besteht auch Risiko einer anaphylaktischen
Reaktion.
Diese Reaktionen kommen nach der Injektion von 15 bis 35 mg Protaminsulfat 1% vor.
Bei diesen Patienten ist Hauttest auf Allergie gegen Protamin durchzuführen.
Sollte die Intoleranz gegen Protaminsulfat festgestellt werden, so ist eine andere Methode
zur Aufhebung der Heparin-Wirkung anzuwenden, und ein anderes Arzneimittel zur
Aufhebung der Heparin-Wirkung zu verabreichen.
In Allergiefällen zeigt sich die Anwendung von Adrenalin und Kortikosteroiden sehr effektiv.
Die anaphylaktischen Reaktionen kommen zu 3% bei den Diabetikern, die Protamininsulin
einnehmen, vor,und zu ca.0,2% - bei den Patienten, die kein Protamin bekommen haben.
4.9 Überdosis
Es wurde eine leicht übermäßige Anwendung des Arzneimittels angenommen. Eine allzu
große Überdosis kann allerdings das antikoagulative Effekt verstärken.
Es wurde keine Überdosierung gemeldet.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
Protaminsulfat 1% ist eine Mischung aus einfachen basischen Polypeptiden. Dieses Eiweiß ist
aus Aminosäuren, und hauptsächlich aus Arginin, denn zu 65%, gebaut. Arginin ist für die
hohe Alaklizität des Protaminsulfat, Alanins und Serins verantwortlich. Die meisten
Protamine enthalten Prolin, Walin und viele von ihnen auch Glyzin und Isoleuzin. Sie
enthalten kein Tyrosin und kein Tryptophan.
Als Aminosäuren-Polykation-Komplex bindet sich Protaminsulfat sehr leicht mit Heparin, das
als Mukopolysaccharid durch Aktivierung des Antithrombin II antikoagulativ wirkt.
Die Heparin-Wirkung wird in der Chirurgie während der Operationen am offenen Herzen, am
Hauptgefäßsystem oder an den Lungen mit Anwendung des extrakorpolaren Herz-LungenKreislaufssystems genutzt.
Zur Aufhebung der antikoagulativen Heparinwirkung wird das Präparat direkt nach der
Abschaltung der Herz-Lungen-Maschine Protaminsulfat angewendet.
Durch Interaktion mit den Blutplättchen, dem Fibrinogen und anderen Eiweißstoffen im Blut
zeigt es auch koagulationshemmende Wirkung, allerdings eine schwächere als die der
Heparin.
Diese Wirkung soll bei der Bestimmung der Dosis von Protaminsulfat 1% beachtet werden.
Sie soll ganz minimal sein, aber ausreichend, um die Heparinwirkung aufheben zu können. Es
wird allgemein angenommen, dass 1 mg Protaminsulfat 100 Heparin-Einheiten neutralisiert.
Die Halbdauer der Heparin-Wirkung ist von der Dosis abhängig; z. B.: 100 Einheiten/kg der
Körpermaße verliert ihre Wirkung bereits nach 1 Stunde nach der intravenösen Injektion.
Protamin hebt aber die Wirkung der niedermolekularen Heparin nicht ganz auf.
5.1 PHARMAKODYNAMISCHE EIGENSCHAFTEN
Pharmatherapeutische Gruppe: Antidot, Code ATC: V03A B14
Protaminsulfat hebt die Heparin-Wirkung auf, indem es ein Heparin-Protamin-Komplex
bildet.
Die Protamin-Wirkung gegenüber der Heparin tritt innerhalb von 5 Minuten nach der
intravenösen Injektion des Präparats auf.
Das Präparat ist vor der Abschaltung in die Pumpe des extrakorpolaren Kreislaufs hinein zu
spritzen. Das Aufheben der Heparin-Wirkung ist unter strengster Arzt- und Laboraufsicht
durchzuführen, dies betrifft insbesondere die Phase Teilgenerierung von Thromboplastin
(APTT) und der Generierung der Koagulation (ACT), damit eine normale, physiologische
Koagulation, dh. Blutgerinnung wiederhergestellt werden kann.
5.2 PHARMAKOKINETISCHE EIGENSCHAFTEN
Allgemeine Charakteristik der durchgeführten Studien
Protaminsulfat 1% wird seit über 30 Jahren angewendet. Die Untersuchenden in vitro und in
vivo bezüglich der Aufhebung der Heparinwirkung sind reichlich veröffentlicht worden. In
den 70er und 90er Jahre trotz Meinungs- und Ergebnisunterschiede wurde festgestellt, dass
1 mg Protaminsulfat die Wirkung von 100 Heparineinheiten im Durchschnitt aufheben kann.
Es wurde auch nachgewiesen, dass die Höhe der Dosis von Protaminsulfat 1% je nach
Zeitabstand von der letzten Heparinverabreichung, deren kurze Halbdauer von 1 bis zu 3
Stunden beträgt, zu berechnen ist.
In Anlehnung an Ergebnisse der langjährigen klinischen Studien wurde die Intensivität der
Nebenwirkungen wie auch Behandlung des Patienten in diesen Fällen bestimmt.
Der Mechanismus der Nebenwirkungen, des Metabolismus und der Exkretion von Protamin
beleibt allerdings weiterhin unbekannt.
Absorption
Protaminsulfat dringt in den Blutkreislauf sofort nach der intravenösen Injektion hinein.
Verteilung
Mit dem Kreislauf. Das Präparat wirkt im Gefäßsystem, indem es sich mit dem Heparin
bindet.
Metabolismus
Der Metabolismus des Protamin/Heparin-Komplexes beleibt nach wie vor unbekannt. Es wird
angenommen, dass dieser Komplex und Protamin entweder mit der Überdosis an Protamin
zerfallen werden oder, dass sie im fibrinolytischen System (durch Fibrinolyse) zersetzt
werden.
Eliminierung/Exkretion
Der Mechanismus bleibt unbekannt.
5.3 VORKLINISCHE DATEN ÜBER SICHERHEIT
Das Präparat wird seit 40 Jahren angewendet.
Seine Fähigkeiten, die Heparinwirkung aufzuheben, sind gut erforscht und werden in der
kardiovasalen Chirurgie im extrakorpolaren Herz-Lungen-Kreislaufssystem genutzt. Die
Nebenwirkungsarten sind ebenso gut erforscht, insbesondere im Bereich der
vorübergehenden hämodynamischen Reaktionen. Die an Tieren geführten Untersuchungen
bezwecken meistens die Erforschung des Mechanismus der unerwünschten Wirkungen und
die mögliche Ersetzung des Heparins und Protamins durch Verbindungen von gleichen
Eigenschaften.
Die klinische Untersuchungen an Menschen bezwecken die Bestimmung der minimalen, aber
gleichzeitig zur Befreiung des Heparins aus dem Heparin/Protamin-Komplex ausreichende
Dosis, die Verminderung der Intoleranz gegen Protamin und die mögliche Ersetzung dieser
Bindung durch eine andere.
6. PHARMAZEUTISCHE DATEN
6.1 ZUSAMMENSTELLUNG HILFSSUBSTANZEN
Injektionswasser
6.2 PHARMAZEUTISCHE NICHTÜBEREINSTIMMUNG
Protaminsulfat darf mit anderen Arzneimitteln nicht angewendet werden. Protaminsulfat 1%
weist Nichtübereinstimmung mit einigen Antibiotika, meistens mit Penicillinderivaten,
Cephalosporinen und mit der Amidotrizoesäure und mit loxaglic acid und ihren in der
Diagnostik angewendeten Derivaten auf.
6.3 BENUTZUNGSDAUER
2 Jahre
Nach dem Ablauf des Verfalldatums nicht verwenden!
6.4 BESONDERE SICHERHEITSMAßNAHMEN BEI DER AUFBEWAHRUNG
Unter 250C lagern. Nicht im Kühlschrank aufbewahren. Nicht einfrieren.
6.5 ART UND INHALT DER VERPACKUNG
Glasampulle, 3 ml im Karton
6.6 BESONDERE SICHERHEITSMAßNAHMEN BEZÜGLICH DER BESEITIGUNG UND DER VORBEREITUNG DES
ARZNEIMITTELS ZUR ANWENDUNG
intravenöse Injektion
Jegliche Reste des unbenutzten Arzneimittels oder seine Abfälle sind gemäß den lokalen
Vorschriften zu entsorgen.
7. DAS SUBJEKT, DER FÜR DIE ZULASSUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN DES ARZNEIMITTELS HAFTET
Wytwórnia Surowic i Szczepionek BIOMED Sp. z o.o.
ul. Chełmska 30/34
00-725 Warszawa
Tel.: 0048 22 841 40 71
8. NUMMER DER ZULASSUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN DES ARZNEIMITTELS
1. August 1968
17. Juni 1999
23. September 2004
24. Mai 2005
9. DATUM DER AUSSTELLUNG DER ERSTZULASSUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN DES ARZNEIMITTELS/DATUM
DER VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
DATUM DER BESTÄTIGUNG ODER DER TEILÄNDERUNG DES TEXTES BEZÜGLICH DER CHARAKTERISTIK DES ARZNEIMITTELS