HEART FAILURE Kalman Toth, M.D., Ph.D. Eszter Szabados M.D.

Pathophysiologie und
Therapie der chronischen
Herzinsuffizienz
Dr. Tamás Habon – Dr. László Czopf
I. Klinik für Innere Medizin
Universität Pécs,
Medizinische Fakultät
DEFINITION
ACC/AHA Definition:
Die Herzinsuffizienz ist ein komplexes klinisches
Syndrom verursacht von verschiedenen strukturellen
oder funktionellen Herzerkrankungen, die die Fähigkeit
des Herzens sich mit Blut zu füllen oder das Blut
auszupumpen hemmen.
Da nicht alle Patienten Volumenüberlastung
(Hypervoliämie) zur Zeit der ersten Untersuchung oder
später haben, der Fachausdruck „Herzinsuffizienz” ist
mehr geeignet, als die ältere Bezeichnung “kongestive
Herzinsuffizienz”.
HERZINSUFFIZIENZ-TYPEN
„Forward” (Vorwärts)
oder „backward” (Rückwärts) Herzinsuffizienz
Rechtsseitige
oder linksseitige Herzinsuffizienz
Akute oder chronische Herzinsuffizienz
„Low output”
oder „high-output” Herzinsuffizienz
Systolische oder diastolische Herzinsuffizienz
HERZINSUFFIZIENZ-URSACHEN
I. Grunderkrankungen
(kongenitale oder erworbene strukturelle Erkrankungen)
1. Erkrankungen des Myokards selbst:
myokardiale Ischämie (Myokardinfarkt)
Kardiomyopathien (HCM, DCM, RCM)
Myokarditis
2. Erhöhte Belastung des Herzens:
A/ Drucküberlastung: Hypertonie, Aorten- oder PulmonalStenose, hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie.
B/ Volumenüberlastung: Aortenklappeninsuffizienz,
Mitralklappeninsuffizienz, Trikuspidalklappeninsuffizienz,
kongenitale links-rechts Shunts.
Risiko der Herzinsuffizienz-Entstehung in der Gesellschaft
The Cardiovascular Health Study JACC 2000;35:1628
PTCA!
Auslöser der Herzinsuffizienz
1. Arrhythmien
A/ Tachyarrhytmien (Vorhofflimmern)
B/ Ausgeprägte Bradykardie
C/ Dissoziierte atriale und ventrikuläre Kontraktion
D/ Abnormale intraventrikuläre Erregungsleitung
2. Erhöhter Bedarf des Körpers ("high-output failure")
Thyreotoxikose (Hyperthyreose), Anämie, Schwangerschaft,
arteriovenöser Fistel.
3. Iatrogene Myokardschädigung:
A/ Medikamente:
–
–
–
–
antineoplastische Medikamente (Doxorubicin, Cyklophosphamid)
antiarrhythmische Medikamente (Ausnahme: Amiodaron)
Anästhetika
Salz- und Wasser-retinierende Medikamente
(Östrogene, Kortikosteroide, NSAID, COX-2 –Inhibitoren
B/ Radiationstherapie (Bestrahlung) (mediastinale Tumoren, HodgkinSyndrom)
Auslöser der Herzinsuffizienz
4. Toxine (Giftige Stoffe):
Alkohol
Kokain
5. Diät/Flüssigkeit-Abusus
6. Körperliche, emotionale und Umwelt-Belastungen
(Intensität, Dauer wichtig)
7. Lungenembolie
Risikofaktoren
Hypertonie, Rauchen, Diabetes mellitus, Adipositas
PATHOPHYSIOLOGIE DER HERZINSUFFIZIENZ
(Adaptationsmechanismen Kompensationsmechanismen)
1. Der Frank-Starling Mechanismus (Erweiterung und Dehnung erhöhen
die Kraft der Kontraktion bis eine bestimmte Grenze)
2. Aktivierung von neurohumoralen Systems
Der Ausmaß der Aktivierung vom autonomen Nervensystem und von
der endogenen Hormonproduktion scheint von der Schweregrad der
Herzinsuffizienz abhängig sein. (NYHA Klasse-IV Patienten haben
eine stärker erhöhte neurohumorale Aktivität als stabilere Patienten
mit weniger Symptome.)
A/Kreislaufreflexe (erhöhte Vasokonstriktor-Aktivität)
B/Aktivierung des sympathischen Nervensystems
C/Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Aktivierung
D/Natriuretische Peptide werden freigesetzt und
versursachen Natriurese und Vasodilatation.
E/Andere Hormone: Vasopressin, Prostaglandine, Bradykinin,
Histamin, EDRF (NO), Endothelin, u.s.w.
PATHOPHYSIOLOGIE DER HERZINSUFFIZIENZ
3. Myokardiale Remodelling (mit oder ohne Dilatation)
Myokardiale Remodelling und Hypertrophie entwickeln sich langsam, nach Wochen oder Monate,
und spielen eine wichtige Rolle in der Langzeit-Adaptation.
(Die erste zwei Adaptationen finden schnell, innerhalb von einigen Herzzyklen statt.)
Remodelling-Auslöser (Wandspannung, Zytokine, Neurohormone, oxidativer
–
–
–
–
–
–
Stress) verursachen die folgenden zellulären und molekulären Veränderungen:
Myozytenwachstum und -hypertrophie (weniger eine Hyperplasie)
veränderter extrazellulärer Matrix
Abnormalitäten der Energieversorgung
veränderte Kalzium-Transport Proteine (SERCA2, Phospholamban)
Myozyten-Tod durch Nekrose und Apoptose
fötale Genexpression
⇓
Zunahme der Myokardmasse
Herzhöhlen-Dilatation
Veränderte Geometrie (mehr spherikal)
Akkumulation des interstitialen Matrix (Fibrose)
⇓
SYSTOLISCHE UND/ODER DIASTOLISCHE DYSFUNKTION
CL1
10. dia
CL1
sarcoplasmic reticulum calcium ATP-ase type-2 isoform
Czopf László Dr.; 2009.04.14.
ERHÖHTE SYMPATHISCHE AKTIVITÄT
- Myokardiale Wirkungen
Reduzierte Beta-adrenerg-Rezeptor Densität
Verschlechterte Kontraktions-Antwort auf Beta-adrenerg-Agonisten
Downregulation von Beta-1-Rezeptoren (besonders bei ischämischer
Herzinsuffizienz)
Verlust von kardialen Norepinephrin-Speichern
Unmittelbare schädliche Wirkungen des NE auf Kardiomyozyten (Apoptose)
Arrhythmien
Veränderung des intenstitiellen Matrix durch eine Wirkung auf Fibroblasts
(erhöhte Fibrose)
- Renale Wirkungen
RAAS Aktivation
Erhöhte renale Vasokonstriktion
Verschlechterte natriuretische Antwort
- Vaskulare Wirkungen
Erhöhte periphäre Vasokonstriktion
- Erhöhter Ca2+-Spiegel in den Myozyten
Pathophysiologische Wirkungen von AT-II
↑PAI-1/
Abnormale
Vasokonstriktion Thrombose
Thrombozyten
-Aggregation
↑Kontraktilität
Aktiviertes SNS
Angiotensin II
↑Aldosteron
Superoxid
Produktion
Vaskuläre MuskelWachstum
↑Vasopressin
↑Endothelin
↑Kollagen
MyozytenWachstum
Verändert nach Burnier & Brunner Lancet 2000
NATRIURETISCHE PEPTIDE
BNP zeigt die Erkrankung des Myokards besser als ANP.
pro-BNP (der stabile Form von BNP) kann man benutzen:
• zur Diagnose einer Herzinsuffizienz
(Unterscheidung Verschiedener Dyspnoe-Ursachen)
• zur Kontrolle der Therapie-Wirkung
• zur Prognose-Einschätzung
Therapeutische Nutzung: rekombinantes humanes BNP (Nesiritid)
erhöht die Natriurese, Diurese und das Minutenvolumen (CO) und
bessert den klinischen Zustand des Patienten.
Progression einer Herzinsuffizienz (HI)
Adipositas
Diabetes
LVH
Diastolische
Dysfunktion
Hypertonie
KHK
Rauchen
Dyslipidämie
Diabetes
HI
MI
Normale
LV-Struktur
LVund Funktion Remodelling
Tod
Systolische
Dysfunktion
Subklinische
LVDysfunktion
Zeit: Jahrzehnten
symptomatische
Herzinsuffizienz
Zeit: Monaten
Überschuss von
Kompensationsmechanismen
1. Vasokonstriktion → verminderter Minutenvolumen (CO)
2. Erhöhte Herzfrequenz → erhöhter Energie-Verbrauch
3. Hormonale (renale) Antworte → exzessive FlüssigkeitsAnsammlung
4. Hypertrophie → Energie-Probleme, Ischämie
5. Erhöhte Kollagen-Menge → verschlechterte Relaxation
KLINISCHER BEFUND
Kriterien der Herzinsuffizienz-Diagnose
(Framingham Study)
Maior Kriterien
-
Paroxysmale nocturnale Dyspnoe oder Orthopnoe
Dyspnoe und Husten bei Belastung
Erweiterung der Halsvenen
Rasselgeräusche
Kardiomegalie
akutes Lungenödem
S3-Gallop
Erhöhter venöser Druck (mehr als 16 cmH2O)
Hydrothorax
Minor Kriterien
-
Knöchelödem
Nächtlicher Husten
Hepatomegalie
Pleuraerguss
Vitalkapazität mehr als 30% eingeschränkt
Tachykardie (Frequenz über 120/min)
Maior oder minor Kriterium
- Gewichtsverlust mehr als 4,5 kg innerhalb von
5 Tagen als Therapieantwort
DIAGNOSTISCHE UNTERSUCHUNGEN I.
EKG
- Bei einem normalen EKG sollte man die HerzinsuffizienzDiagnose sehr kritisch nachfragen.
- Der prediktive Wert eines normalen EKG zur Ausschluss
einer LV systolischen Dysfunktion überragt 90 %
Röntgen-Thorax
- Hilfreich für das Erkennen der Herzvergrößerung und der
pulmonalen Stauung.
- Herzgröße und venöse Lungenstauung sind nützliche
Zeichen einer pathologischen Herzfunktion bei chronischer
Herzinsuffizienz
- Kardiomegalie fehlt aber häufig bei akuter Herzinsuffizienz
und bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion
DIAGNOSTISCHE UNTERSUCHUNGEN II.
Echokardiographie
Als objektiver Beweis der Funktionsstörung des Herzens in der
Ruhe ist Echokardiographie unersetzbar.
Die erste Methode der Wahl für die Bestimmung der Herzfunktion
bei der Diagnose einer Herzinsuffizienz.
Bei einer bestätigten Diagnose, Echokardiographie kann dazu
beitragen, die Ätiologie der Herzinsuffizienz zu bestimmen.
Nuklearmedizinische Untersuchungen
Invasive Untersuchungen
Meistens nicht erforderlich zur Diagnose der chr.
Herzinsuffizienz, aber kann hilfreich sein in der Suche
nach Ursache und bei der Prognoseeinschätzung.
Cardio-CT und MRT (Kernspintomographie)
Erste / spätere Auswertung
Bestimmung der Herzerkrankung
Bestimmung der funktionalen Kapazität (Belastbarkeit)
(NYHA, 6-min-Walk)
Bestimmung des Volumenstatus: (Ödem,
Rasselgeräusche, Jugularvenen, Hepatomegalie,
Körpergewicht)
Laboruntersuchungen: Routine: Elektrolyten,
Nierenfunktion, wiederholte ECHO, Rö-Tx nur wenn der
funktionelle Zustand sich signifikant ändert
Bestimmung der Prognose
New York Heart Association
funktionelle Klassifikation
Klasse-I
Patienten mit Herzerkrankung, aber ohne
Einschränkung der alltäglichen körperlichen
Leistungsfähigkeit.
Klasse-II
Patienten mit Herzerkrankung und mit leichter
Einschränkung der alltäglichen körperlichen
Leistungsfähigkeit.
Klasse-III
Patienten mit Herzerkrankung und mit ausgeprägter
Einschränkung der alltäglichen körperlichen
Leistungsfähigkeit. Patienten haben keine Beschwerden
in der Ruhe.
Klasse-IV
Patienten mit Herzerkrankung unfähig jegliche körperliche
Aktivität durchzuführen. Symptome auch in der Ruhe.
Behandlungsziele
Überleben
Morbidität
Belastbarkeit
Lebensqualität
Neurohormonale Veränderungen
Verschlechterung der Herzinsuff.
Beschwerden
Stadien der Herzinsuffizienz (HI)
Herzinsuffizienz-Gefährdung:
STADIUM-A
Hoches Risiko der
Entwicklung einer HI
STADIUM-B
Asymptomatische
linksventrikuläre Dysfunktion
Herzinsuffizienz:
STADIUM-C
Symptomatische Herzinsuff.
(anamnestisch oder aktuell)
STADIUM-D
Herzinsuff. im Endstadium
Stadien der Herzinsuffizienz
• Die Stadien betonen die Möglichkeit einer
Prävention der Herzinsuffizienz
• Die Stadien heben die progressive Natur der
linksventrikulären Dysfunktion hervor
Stadien der Herzinsuffizienz
ERGÄNZUNG, KEIN ERSATZ DER NYHA-KLASSEN
•
NYHA-Klassen - ändern sich bei einem konkreten
Patient (als Therapieantwort und/oder als
Krankheitsprogression)
•
Stadien - Progression in eine Richtung als
Konsequenz der myokardialen Umbau („cardiac
remodelling”)
BEHANDLUNG DER HERZINSUFFIZIENZ
Behandlung der Grunderkrankung:
- Myokardischämie
- Hypertonie
- Diabetes mellitus
- Drogen-Missbrauch
- Hyperthyreose
Vermeidung mancher Medikamenten:
NSAID, antiarrhythmische Med. (Ausnahme
Amiodaron), Ca-Antagonisten (Ausnahme
Amlodipin, Felodipin), trizyklische Antidepressiva,
Steroide, Lithium, Zytostatische Stoffe,
Radiotherapie. Sorgfältiges Dosieren und
engmaschige kardiologische Kontrolle bei
zytostatischer Behandlung notwendig.
Bei ausgewählten
Patienten
Bei Allen
Therapie
• Prävention. Risikofaktor-Bekämpfung
• Lebensstil
• Behandlung von ätiologischen Faktoren und Ursachen
der Verschlechterung
• Medikamentöse Therapie
• Persönliche Begleitung/Pflege. Teamarbeit
•
•
•
•
•
•
•
Revaskularisation falls HI durch Ischämie verursacht
ICD (Implantierbarer Kardioverter Defibrillator)
Ventrikuläre Resynchronisation
mechanische Kreislaufunterstützung
Herztransplantation
Kunstherz
Neoangiogenese, Gen-Therapie
Nicht-pharmakologische Behandlung
allgemeine Hinweise
Patienten- und Familienbildung
Selbst-Gewichtsmessung
Adipositas - Gewichtsreduktion
Reisen: extreme Situationen vermeiden
(extreme geographische Höhe, Luftfeuchtigkeit und
Temperatur, lang-andauernde Reisen)
Emozionale und körperliche Belastungen (akute Phase)
Salzrestriktion (weniger als 3 g/Tag)
Wasser-Restriktion (1,5 l/Tag)
Alkohol-Restriktion
Körperlicher Training-Program in der chronischen Phase
Einschränkung der sexuellen Aktivität
(in ausgewählten Fällen)
Nikotin-Abstinenz
Vakzination
Kontrazeption
Das Renin-Angiotensin-System
ACE-unabhängige
Produktion
von ANG-II
Angiotensinogen
Renin
Bradykinin
ANG I
ACE
ACE
AT1-Rezeptoren-Blocker
a
Fr
ANG II
ANG II
AT1
AT2
g
m
en
te
Angiotensin Converting Enzym (ACE) Hemmer
ACE-Hemmer senken die Mortalität und die häufigkeit der
Krankenhaus-Behandlungen signifikant, sie erhöhen die
Lebensqualität, reduzieren die linksventrikuläre Hypertrophie
und die pathologische Umbau (Remodelling).
ACE-Hemmer werden als unbedingt notwendig angesehen in der
Therapie von Herzinsuffizienz, bei symptomatischer LVDysfunktion, oder bei kardiovaskulären Erkrankungen mit
erhöhtem Risiko der Herzinsuffizienz.
Die Dosierung sollte mindestens die in den HerzinsuffizienzStudien verabreichte Durchschnittsdosis erreichen.
Bei Kontraindikation Angiotensin-II-AT1-Rezeptoren-Blocker (ARB)
kann man benutzen.
Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Hemmer
Studien mit ACE-Hemmer
1. Chronische Herzinsuffizienz Studien
CONSENSUS (Enalapril/Placebo) 31 % RR-Reduktion in
Mortalität, Patienten mit NYHA-IV
SOLVD (Enalapril/Placebo) 16 % RR-Reduktion in
Mortalität, Patienten mit NYHA-I-IV
2. Post-MI Studien
SAVE (Captopril/Placebo)
18 % RR-Reduktion in
Mortalität
AIRE (Ramipril/Placebo)
22 % RR-Reduktion in
Mortalität
TRACE (Trandolapril/Placebo) 16 % RR-Reduktion in
Mortalität
CONSENSUS-STUDIE
Cumulative probability of death
Probability 0.8
0.6
0.4
0.2
Placebo
Enalapril
0.0
0
2
4
6
8
10
12
Months after randomization
Placebo: 126
Enalapril: 127
78
98
59
82
47
73
34
59
24
42
17
26
CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316:1429–35.
Potential effects of AT1-receptor blockade
olmesartan
eprosartan
telmisartan
candesartan
valsartan
irbesartan
losartan
ANG II
AT1
ANG II
ANGANG
II
II
ANG II
AT2
Vasodilation
Vasodilation??
Pathological growth
Pathological
Apoptosis
Growth
Sodium & water retention Apoptosis
Neurohumoral activation
Reactive oxygen species
Pro-inflammatory processes
Angiotensin-Rezeptoren-Blockers
Anwendung und Wirkungsmechanismus
ACE-Hemmer hemmen das Gewebe-gebundene
RAAS und ein “escape” kann auftreten. Eine
zusätzliche RAAS-Hemmer Strategie könnte das
Problem lösen mit ARB-s und AldosteronAntagonisten.
Studien:
• ELITE I-II (Losartan vs. Captopril),
• VAL-HeFT (Valsartan vs. Placebo),
• OPTIMAAL (Losartan vs. Captopril nach AMI + Herzinsuff.)
• CHARM (Candesartan vs. Placebo)
Antiadrenerg Wirkstoffe
Das insuffiziente menschliche Herz hat eine adrenerge
Aktivation um die Minutenvolumen
aufrechtzuerhalten. Dieser Prozess ist am Anfang
unterstützend, am Ende aber schädlich.
Biologische Antworte vermittelt durch adrenergen
Rezeptoren
- positiv-inotrope Antwort
- positiv-chronotrope Antwort
- Myozyten-Toxizität
- Kardiomyozyte-Wachstum
- fetale Geninduktion
- proarrhythmische Aktivität
Antiadrenerg Medikamente reduzieren diese
schädliche Wirkungen.
Antiadrenerg Stoffe
Beta-Blocker Studien durchgeführt bei chronischer Herzinsuffizienz
CIBIS-I
Carvedilol U.S.
CIBIS-II
MERIT-HF
Wirkstoff
NYHA
Klasse
Bisoprolol
Cardvedilol
Bisoprolol
Metoprolol
III-IV
II-III
III-IV
II-IV
20 %
66 %
33 %
35 %
III-IV
IV
10 %
38 %
32 %
BEST
Bucindolol
COPERNICUS
Carvedilol
Beta-blocker Summe
Post-MI Patienten
CAPRICORN
BEAT
COMET
CIBIS-III
12-Monaten Mortalität
Reduktion
Carvedilol
I
23 %
Bucindolol
I
12 %
Metoprolol tartrate (kurzwirksam, niedrige Dosierung) versus
hohe Dosis of Carvedilol → Carvedilol besser
BB oder ACE-Hemmer als Erstmedikation
Antiadrenerg Medikamente
Klinische Wirkungen von BetaAdrenozeptoren-Blockers
1. Reduktion der Gesamtmortalität
2. Reduktion der kardiovaskulären Mortalität
3. Reduktion der CV oder HI Kkh-Einweisungen
4. Verbesserte HI Symptomatik
5. Reduktion des Bedarfs an Herztransplationen
6. Reduktion von der Myokardinfarkt-Häufigkeit
Vasodilatatoren
Organische Nitrate
- starke Venodilatatoren
- milde arteriolelle Vasodilatatoren
- verbessern Koronardurchblutung
- erhöhen systolische und diast. ventrikuläre Funktion
- reduzieren ventrikulären Füllungsdruck
- reduzieren Wandspannung („wall stress”)
- reduzieren myokardialen Sauerstoff-Verbrauch
(Di)Hydralazin – Isosorbid-Dinitrat
-V-HeFT-I (Placebo oder Prazosin), VHeFT-II
(Enalapril)
-A-HeFT (bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe)
Diuretika
- verbessern Stauungsbeschwerden
- evtl. bremsen die Progression der ventrikulären Umbau
(Remodelling) durch die Reduktion von ventrikulären
Füllungsdruck und Wandspannung.
A/ Loop-Diuretika
(Furosemid, Ethakrynsäure, usw.)
B/ Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika
(Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Indapamid, usw.)
Loop-Diuretika und Thiazide können die neurohumorale Aktivität erhöhen.
Diuretika
C/ Kalium-sparende Diuretika
- Triamteren, Amilorid
- Spironolacton, Eplerenon (Aldosteron-Antagonisten)
Spironolacton hat antiandrogene Eigenschaften (Gynekomastie,
Impotenz, Menstruation-Unregelmäßigkeiten).
Eplerenon ist eine mehr selektive Aldosteron-Antagonist ohne SexHormon Nebenwirkungen.
Aldosteron-Antagonisten: reduzieren Mortalität bei Patienten in der
Klasse NYHA-III-IV
HF (RALES-Studie/Spironolacton – EPHESUS-Studie/Eplerenon).
Schädliche Wirkungen von Aldosteron: - Na+-Retention
- K+, Mg++--Verlust
- erhöht den Blutdruck
- Arrhythmogen
- verursacht myokardiale
Fibrose
- Barorezeptor-Dysfunktion
Diuretic resistance
Neurohormonal activation
Rebound Na+ uptake after volume loss
Hypertrophy of distal nephron
Reduced tubular secretion (renal failure,
NSAIDs)
Decreased renal perfusion (low output)
Altered absortion of diuretic
Noncompliance with drugs
DIGOXIN
– Giftig in der Natur (mit Digoxin kann man Tiere töten)
– positiv-inotroper Wirkstoff
– extrazelluläres K reduziert seine Bindungs-Affinität → K
reduziert Digoxin-Toxizität
– erhöht Vagus-Tonus
– reduziert die sympathisches-Nervensystem-Aktivität
– Anwendung bei Klasse-III und IV und bei
Vorhofflimmern
DIGITALIS STUDIEN
Digitalis-Entzug-Studien
RADIANCE Studie
PROVED Studie
Verschlechterung der Herzinsuffizienz und mehr
Krankenhauseinweisungen bei denen mit Digitalis-Entzug
Placebo-kontrollierte Mortalität-Studie
DIG Studie
(6800 Patienten, in den Klassen NYHA I-III, 37 Monaten
lang begleitet)
- Signifikant weniger stationäre Behandlungen
- Mortalität korrelierte direkt mit dem Serum-Digoxin-Spiegel
- 0,5-1,0 ng/ml ist der sichere Serum-Digoxin-Bereich
Adrenerg-Agonisten/Beta-Agonisten
(Dobutamin, Dopamin, Epinephrin, Isoproterenol, Norepinephrin,
Phenylephrin)
(Bei fortgeschrittener HI ist der Ausmaß der Beta-Adrenerg
Desensibilisierung ca. 50-60% der max. Kapazität)
- sie werden intravenös gegeben
- nur vorübergehend oder intermittierend (kurze Perioden)
- sie haben arrhythmogene Eigenschaften
- die niedrigste wirksame Dosis soll gegeben werden
- positive inotrope Wirkung
- positive chronotrope Wirkung
Phosphodiesterase Inhibitoren (PDEI)
(Amrinone, Milrinone, Enoximone)
- niedriges diastolisches Kalzium und erhöhtes syst. Kalzium-Spiegel
- erhöhte Kontraktilität
- starke Vasodilatatoren
- sie erhöhen die Mortalität (besonders hochdosiert)
- nur temporäre und niedrig dosierte Nutzung sinnvoll
Mit Kalzium-Sensitisierende Aktivität
(Pimobendan, Levosimendan)
- erhöhen die Empfindlichkeit von Troponin-C zu ionisiertem Ca →
- öffnen die ATP-sensitive K+-Kanäle
- keine Zunahme des myokardialen Säuerstoff-Verbrauchs
oder der Arrhythmien
Levosimendan
- RUSSLAN-Studie
Levosimendan/Placebo
- LIDO-Studie
Levosimendan/Dobutamin
- CASINO-Studie
Levosimendan/Dobutamin/Placebo
Antiarrhythmische Medikamente
- Klasse-I Antiarrhythmika erhöhen die Mortalität
- verwende nur Amiodaron (Nebenwirkungen)
- reduziere die arrhythmogene Faktoren
vor der Nutzung
* Arrhythmogene Wirkung der positiv-inotropen
Medikamenten
* Elektrolyten-Verschiebung
* Ischämie
* Erhöhte Katecholamine
* Myocardiale Schädigung und Wandspannung
* Hypotonie
* Proarrhythmische Wirkung der antiarrhythmischen
Medikamenten
Prävention systemischer und pulmonaler
Embolie
(chronische orale Antikoagulanz-Behandlung)
- HI-Patienten mit Vorhofflimmern
- Patienten mit ventrkulärem Thrombus
- Patienten mit anamnestischer Thromboembolie
- HI-Patienten mit Sinusrhythmus individuell
überlegen (< 35% EF kann sinnvoll sein)
Diastolische Herzinsuffizienz
Falsche HI-Diagnose
Ungenaue Bestimmung der LVEF
Primäre valvuläre Erkrankung
Restriktive (infiltrative) Kardiomyopathien (Amyloidose…)
Pericardiale Konstriktion
Episodische or reversible LV systolische Dysfunktion
Schwerwiegende art. Hypertonie, Ischämie
„High output” Situationen: Anämie, Thyreotoxikose, u.s.w.
Chronische Lungenerkrankung mit rechtsseitiger HI
Pulmonale Hypertonie
Atriales Myxom
LV-Hypertrophie
Diastolische Dysfunktion unklarer Genese
European Heart Journal (28) 2007.
Diastolische Herzinsuffizienz
Gleiche Behandlung als bei niedriger LVEF
Einstellung notwendig:
– Hypertonie
– Tachykardie
– Flüssigkeit-Retention
– Myokardiale Ischämie
Ergebnis folgt - CHARM, HEAAL, I-PRESERVE,
TOPCAT
„IN THE PIPELINE”
Renin-Inhibitoren (Aliskiren) ALOFT (BNP)
Endothelin-Inhibitoren
Vasopressin-Inhibitoren (Tolvaptan) EVEREST - Conivaptan
Natriuretische Peptide (Nesiritid) ASCEND, Urodilatin – SIRIUS II
Endopeptidase-Inhibitoren Omapatrilat vs Enalapril - OVERTURE
Vasopeptidase-Inhibitoren
Erythropoietin RED-HF
Matrix-Metalloproteinasen
Growth Hormone
L-Thyroxin
Inhibitoren des Enzyms Carnitine-Palmitoyltransferase-I
Dopamin-β-Hydroxylase-Inhibitoren
Prostaglandine (Bosentan) ENABLE STUDY
Etanercept (TNF-Alfa) RENNAISSANCE, RECOVER, RENEWAL
Ultrafiltration UNLOAD
Adenosine-1-Receptor Antagonist PROTECT-1 and -2
I-f-Blockade (Ivabradin) BEAUTIFUL, SHIFT
Nichtpharmakologische Behandlung
der Herzinsuffizienz
Empfehlung für die ICD Nutzung bei HI-Patienten
- überlebter plötzlicher Herztod (SCD)
- symptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie
- asymptomatische, nicht anhaltende
aber induzierbare VT (MADIT-I-Studie)
- auch ohne VT aber EF < 30%, und QRS breiter
als 120 ms (MADIT-II-Studie)
(In der MADIT-II-Studie 63%-ige Mortalitätsreduktion)
Nichtpharmakologische Therapie bei
Herzinsuffizienz
Biventrikuläres Pacing - CRT
(kardiale Resynchronisations-Therapie)
- empfohlen für Patienten mit intraventrikulärer Reizleitungsstörungen
gegen kardiale Dyssynchronie (atrio-ventrikulär, interventrikulär oder
intraventrikulär) REVERSE, PROSPECT
AHA/ACC Leitlinien für den biventrikulären Pacing
Klassen NYHA III-IV
EF ≤ 35%, LVDD 55 mm
QRS breiter als 130 ms. (elektrische Dyssynchronie)
Nichtpharmakologische Therapie bei HI
Ultrafiltration – UNLOAD-Studie
Intraaortische Ballon Pumpen
Revaskularisation
Herztransplantation
85-90% Überlebensrate
60-75% 5-Jahres Überlebensrate
Neoangiogenese, Gentherapie
Kardiomyoplastie
Partiale linksventrikuläre Resektion
Künstliches Herz und linksventrikuläres
Herzunterstützungssystem (LV Assist Device)
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
III. Nichtpharmakologische Behandlung der HI
6. Chirurgische Therapie
Herztransplantation
Ca. 10% der Patienten tatsächlich bekommt ein neues Herz
in den Vereinigten Staaten
1-Jahres-Überleben 85-90%
5-Jahres-Überleben 60-70%
CABG – Koronarbypass-Operation
Mitralklappen-Rekonstruktion
Left ventricular failure
Symptoms
Dyspnea
Orthopnea
Paroxysmal nocturnal dyspnea
Acute pulmonary edema
Fatigue
Nocturia as a symptom of edema
Signs
Enlargement of heart
Ventricular heave
Third heart sound (S3)
Fourth heart sound (S4)
Rales
Cheyne-Stokes respiration
Tachycardia
Pulsus alternans
Right ventricular failure
Symptoms
Fatigue
Dependent edema
Liver engorgement
Anorexia and bloating
Signs
Right ventricular hypertrophy
Right ventricular heave
Right atrial gallop (S3)
Murmurs
Chronic pulmonary signs (if RVF is secondary to chronic
lung disease)
Jugular pulse
Pulmonary second sound is accentuated
Pitting edema
Ascites
Hydrothorax
Diuretics III.
Mechanisms of diuretic resistance:
-alterations in intrarenal hemodynamics
-impaired renal function (seen in many patients with HF)
-negative sodium balance
-upregulation of the Na/Cl cotransporter in the distal tubule
-drugs: NSAIDs (including aspirin), high doses of
antibiotics, high doses of vasodilators.
Management of diuretic resistance:
-administer diuretics several times per day
-switch to intravenous treatment or i.v. infusion
-switch to other diuretic or combine them
-low doses of dopamine increase renal blood flow
-control sodium and potassium level
-think over concomittant drug therapy
Diuretics IV.
Potassium homeostasis in HF:
Maintain potassium level between 4.3 and 5 mEq/l (well up in the
normal range), because hypokalaemia:
-exacerbate the proarrhythmic effects of drugs like
digoxin, class III antiarrhythmics, beta-agonists,
PDEIs.
-elevate the risk for malignant ventricular arrhythmias
and sudden cardiac death.
Supplement potassium per os whenever possible (use i.v.
administration of potassium only in emergency.
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors IV.
recommended
recommended
starting dose (mg) target dose (mg)
captopril
enalapril
ramipril
perindopril
lisinopril
trandolapril
6,25
2,5-5
2,5
3x50
2x10
2x5
5
1
1x20
2x1-2
Angiotensin II AT1 Receptor-blocking Agents II.
-antagonise the effects of angiotensin II regardless of its
origin (ACE or chymase pathway)
-act on angiotensin 1 receptor with high affinity
-have less side effects then ACEIs (e.g cough)
-increase CO
-reduce pulmonary wedge and pulmonary artery pressure
-heart rate is not effected by them
-improve maximum exercise time
-combining with ACEIs there is an additive hemodynamic
effect
-combining with ACEIs they have only a modest (additive)
or no effect on mortality
-in ACEIs intolerance ARBs must be used
-but they are not superior to ACEIs (similar activity in HF)
-use ARBs, ACEIs and beta-blockers together only
exceptionally (results are controversial)
Angiotensin II AT1 Receptor-blocking Agents II.
Recommended starting and target doses of ARBs
Losartan
Valsartan
Candesartan
Irbesartan
Telmisartan
Starting dose (mg) target dose (mg)
25
50-100
40
80-160
4
16-32
75
150
20
80
Trials with ARBs
VALIANT
CHARM
valsartan
candesartan
Antiadrenergic agents II.
Classes of beta-adrenergic receptor-blocking agents
1. first/non-selective
2. second/selective beta1
3. third/beta-blockervasodilator
propranolol
metoprolol, bisoprolol
carvedilol, bucindolol,
nebivolol
Starting and target doses for beta-blockers
Starting dose
Target
dose
12.5-25 mg
200 mg
Metoprolol
Bisoprolol
1.25 mg
5-10 mg
Carvedilol
2x3.125 mg
2x25 mg
Antiadrenergic agents VI.
Limitations of beta-blocker therapy
1. Reactive airway disease
2. Sinus node or conduction system
disease with bradycardia
3. Advanced heart failure with
hemodynamic decompensation
4. Some patients do not respond to betablockers and they may
have a
worse outcome
5. Severe peripherial artery disease
Alterations in the cardiac matrix
Contractile protein alterations in the
failing heart
Reversion to fetal phenotype
– myosin heavy chain
– myosin light chain
– troponin I
– troponin T
No change in
- actin
- troponin C
- tropomysin
DIAGNOSTIC TESTS III.
Laboratory examinations
blood urea nitrogen and creatinine levels are often moderately
elevated due to reductions in renal blood flow
hyponatremia is common in severe heart failure
potassium level usually normal but hyperkalemia is also
common with patient receiving ACEIs, potassium sparing
diuretics and potassium supplementation
congestive hepatomegaly and cardiac cirrhosis are often
associated with impaired hepatic function.
anemia is common with HF
thyroid hormons should always be checked
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors I.
(ACEI-s were originally developed for vasodilator (in fact they
have relatively small vasodilator effect).
The inhibition of harmful neurohormonal system has the greatest effect in
the treatment of chronic HF.
Biological responses mediated by angiotensin II receptors in the human
cardiovascular system:
-cardiac myocyte growth (AT1 receptor)
-myocyta apoptosis (AT1, AT2 receptor)
-aldosterone release (AT1 receptor)
-norepinephrine release (AT1 receptor)
-cardiac myocyte toxicity (beta-adrenergic)
-fibroblast proliferation (AT1 receptor)
-smooth muscle proliferation (AT1 receptor)
-vasoconstriction (AT1 receptor)
ACEIs (and ARBs) inhibit these responses.
Antiadrenergic agents V.
Recommendations for the use of beta-blocking agents
in HF
1. use metoprolol, bisoprolol, carvedilol
2. use only long-acting drugs
3. begin with low starting doses and raise slowly
4. use target doses recommended in trials (if the
patient tolerate it)
5. In compensated HF beta-blockers are compulsory
6. In decompensated class III-IV HF they remain
contraindicated
Digoxin III.
Recommendations for the use of digoxin in HF
-for all patients with HF and atrial fibrillation to reduce
ventricular responses
-for HF patients with sinus rhythm probably beneficial if the
serum level is low
-reduce doses with azotemia
-digoxin has an extremely low therapeutic index so careful
monitoring and dosing is necessary
Digitalis toxicity
(Clinical toxicity emerge at serum level greater than 2 ng/ml)
-bradycardia (sinus bradycardia, bradyarrhythmia)
-bigeminia, VES arrhythmia
-block (1st-3d degree of AV blocks)
-neurological complaints
-gastrointestinal complaints
(boat formation at the ST segment is a normal digitalis effect)
II. Pharmacologic treatment
5. Digoxin IV.
Management of digitalis toxicity
-oral potassium administration is often useful
(although hyperkalaemia is often with renal failure)
-magnesium may be useful
-i.v. fluid administration with diuretics to get rid of
digitalis
-life-threatening digoxin toxicity can be reversed by
antidigoxin immunotherapy
RAAS ACTIVATION
II. Pharmacologic treatment
7. Adrenergic agonists/beta-agonists II.
Dobutamine is preferable to dopamine for most patients with advanced
decompensated HF.
-reduces systemic and pulmonary vascular resistance
-increases CO with 10-15 %.
Dopamine
-at lower doses dopamine causes a relatively selective dilation of
renal arteries.promoting renal blood flow and maintaining GFR
-at higher rate (5-20 ug/kg/min) peripheral vasoconstriction occurs
-in advanced HF should not be used as a positive inotropic agents
II. Pharmacologic treatment
8. Phosphodiesterase Inhibitors with Calcium
Sensitizer activity
(pimobendan, levosimendan)
-increase the sensitivity of Troponin C to ionized Ca→
-prolong contraction and improve diastolic function
-increase heart rate at higher doses
Levosimendan
-RUSSLAN study
levosimendan/placebo
-LIDO
study
levosimendan/dobutamine
-in this case levosimendan was better only in patients
receiving beta blockade
-the hemodynamic and clinical benefits extended at
least 1 month